1. NAZIV LIJEKA 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 3 ... · Lupron depo 3,75 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju u napunjenoj štrcaljki 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI

1/26

SAŢETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Lupron depo 3,75 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka sadrţi 3,75 mg leuprorelinacetata

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Opis proizvoda: bijeli prašak i otapalo: bistra, bezbojna otopina (svaki zasebno u komori, u

štrcaljki).

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

(i) Metastatski rak prostate.

(ii) Lokalno uznapredovali rak prostate, kao zamjena za kiruršku kastraciju.

(iii) Kao adjuvantno liječenje uz radioterapiju u bolesnika s visokorizičnim lokaliziranim ili

lokalno uznapredovalim rakom prostate.

(iv) Kao adjuvantno liječenje uz radikalnu prostatektomiju u bolesnika s lokalno uznapredovalim

rakom prostate s visokim rizikom od progresije bolesti.

(v) Liječenje endometrioze, uključujući liječenje boli i smanjenje endometriotičkih ţarišta.

(vi) Priprema endometrija prije intrauterine operacije, uključujući ablaciju i resekciju

endometrija.

(vii) Liječenje fibroida maternice prije operacije, radi smanjenja njihove veličine i s njima

povezanog krvarenja.

(viii) Liječenje raka dojke kod premenopauzalnih i perimenopauzalnih ţena kod kojih je

indicirana hormonska terapija.

Djeca:

Liječenje centralnog prijevremenog puberteta (djevojčice mlaĎe od 9 godina, dječaci mlaĎi od 10

godina).

(Vidjeti dio 5.1)

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

2/26

Rak prostate: Uobičajena preporučena doza je 3,75 mg u jednoj subkutanoj ili intramuskularnoj

injekciji jedanput na mjesec. Većina bolesnika reagira na tu dozu. Kada nastupi remisija ili

poboljšanje, terapija Lupronom se ne smije obustavljati. Kao i kod primjene ostalih lijekova koji

se primjenjuju kronično injekcijom, valja povremeno mijenjati mjesto primjene.

Odgovor na liječenje Lupronom moţe se pratiti pomoću kliničkih pokazatelja i mjerenjem

serumskih razina testosterona i kisele fosfataze. Klinička su ispitivanja pokazala da su u većine

bolesnika, u kojih nije obavljena orhidektomija, razine testosterona rasle tijekom prva četiri dana

nakon primjene lijeka. Potom su se sniţavale i za 2-4 tjedna dosegnule kastracijske vrijednosti.

Nakon što su postignute, kastracijske vrijednosti su se odrţavale tijekom cijelog trajanja liječenja.

Katkada rano tijekom liječenja doĎe do prolaznog povišenja razina kisele fosfataze, no do

četvrtog tjedna terapije one se normaliziraju, ili se pribliţe normalnim vrijednostima.

Endometrioza: Preporučena doza je 3,75 mg u jednoj subkutanoj ili intramuskularnoj injekciji

jedanput na mjesec, tijekom samo 6 mjeseci. Liječenje treba započeti unutar prvih 5 dana

menstrualnog ciklusa.

Pokazalo se da uvoĎenje hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL – estrogen ili progestagen) u

ţena koje u terapiji endometrioze primaju GnRH analoge, ublaţava gubitak mineralne gustoće

kosti i vazomotorne simptome. Stoga, ako je potrebno, Lupron se moţe davati istodobno s HNL-

om pri čemu valja procijeniti koristi i rizike primjene jednog i drugog lijeka.

Priprema endometrija prije intrauterinih operacija: Jednokratna doza od 3,75 mg subkutanom ili

intramuskularnom injekcijom 5-6 tjedana prije operacije. Liječenje treba započeti unutar prvih 3-

5 dana menstrualnog ciklusa.

Liječenje fibroida maternice prije operacije: Preporučena doza je 3,75 mg u jednoj subkutanoj ili

intramuskularnoj injekciji jedanput na mjesec, obično tijekom 3-4 mjeseca, no najviše do šest

mjeseci.

Liječenje raka dojke: Preporučena doza je 3,75 mg u jednoj subkutanoj ili intramuskularnoj

injekciji jedanput na mjesec.

Stariji: Kao i odrasli.

Pedijatrijska populacija

Liječenje djece leuprorelinacetatom mora biti pod sveukupnim nadzorom pedijatrijskog

endokrinologa.

Doziranje se mora prilagoditi individualno.

Preporučena početna doza ovisi o tjelesnoj teţini.

Djeca tjelesne težine ≥ 20 kg

1 ml (3,75 mg leuprorelinacetata) suspenzije od 44,1 mg mikrokapsula s produljenim

oslobaĎanjem u otopini od 1 ml primjenjuje se jednom mjesečno kao pojedinačna potkoţna

injekcija.

Djeca tjelesne težine 20 kg

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

3/26

U ovakvim rijetkim slučajevima moraju se u skladu s kliničkom aktivnošću centralnog

prijevremenog puberteta primijeniti sljedeće doze:

0,5 ml (1,88 mg leuprorelinacetata) primjenjuje se jednom mjesečno kao pojedinačna potkoţna

injekcija.Sav neiskorišteni lijek, upotrijebljeni materijal i pribor treba zbrinuti na odgovarajući

način u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada (vidjeti dio 6.6).

Mora se pratiti djetetovo dobivanje na teţini.

Ovisno o aktivnosti centralnog prijevremenog puberteta, u slučaju neodgovarajuće supresije

moţda će biti potrebno povećanje doze (temeljem kliničkih dokaza, primjerice točkasto krvarenje

ili neodgovarajuća supresija gonadotropina kod LHRH testa). Najniţa djelotvorna mjesečna doza

se u tom slučaju treba odrediti uz pomoć LHRH testa.

Učestala je pojava sterilnog apscesa na mjestu primjene kada se leuprorelinacetat primjenjuje

intramuskularno u višim dozama od preporučenih. Stoga se u takvim slučajevima lijek treba

primijeniti supkutano (vidjetio dio 4.4).

Preporučuje se primijeniti najmanji mogući volumen kako bi se smanjila neugoda povezana s

intramuskularnom/supkutanom injekcijom.

Trajanje liječenja ovisno je o kliničkim vrijednostima na početku ili tijekom liječenja

(predviĎanje krajnje visine, brzina rasta, zrelost kostiju i/ili ubrzano sazrijevanje kostiju) o

kojima odlučuje pedijatar zajedno sa zakonskim skrbnikom i, ukoliko je prikladno, liječenim

djetetom. Tijekom liječenja se mora pratiti sazrijevanje kostiju u razdobljima od 6-12 mjeseci.

U djevojčica sa zrelošću kostiju većom od 12 godina i dječaka sa zrelošću kostiju većom od 13

godina trebao bi se razmotriti prekid liječenja uzimajući u obzir kliničke vrijednosti.

U djevojčica se mora prije početka liječenja isključiti trudnoća. Pojava trudnoće tijekom liječenja

se u pravilu ne moţe isključiti. U takvim slučajevima se mora zatraţiti savjet liječnika.

Napomena:

Interval doziranja morao bi biti 30 ± 2 dana kako bi se spriječilo ponovno pojavljivanje simptoma

prijevremenog puberteta.

Način primjene

Lupron se sastoji od štrcaljke s dvije komore i igle 25 G za štrcaljku. Prednja komora sadrţi 3,75

mg leuprorelinacetata u formi praška, a straţnja komora sadrţi 1 ml otapala.

Lupron je potrebno čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakiranju, zaštićenom od

svjetlosti. Lijek treba pripremiti neposredno prije uporabe.

1. Kako biste pripremili štrcaljku zavrnite bijeli klip u straţnji dio štrcaljke dok se straţnji gumeni

čep ne počne vrtjeti (slika 1). Tijekom postupka pripreme suspenzije drţite štrcaljku cijelo

vrijeme uspravno, a klip ne izvlačite prema van. TakoĎer, ne skidajte zaštitni pokrov igle sve dok

suspenzija ne postane homogena.

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

4/26

Slika 1.

2. Drţite štrcaljku u uspravnom poloţaju, s vrhom igle usmjerenim prema gore. Pomiješajte

otopinu i prašak laganim pritiskom na klip dok prednji dio klipa ne doĎe do plave linije na sredini

komore (pritisak bi trebao trajati oko 6 do 8 sekundi) (slika 2). Ne pritišćite klip prebrzo i ne

izvlačite ga prema van, jer to moţe dovesti do istjecanja suspenzije.

Slika 2.

3. Drţeći je uspravno, protresite štrcaljku laganim udaranjem o dlan dok ne dobijete homogenu

suspenziju (slika 3). Izbjegavajte jako udaranje štrcaljkom kako se ne bi stvorili mjehurići.

Slika 3.

4. Drţeći štrcaljku uspravno drugom rukom uklonite zaštitni pokrov igle povlačenjem prema gore

(bez vrtnje) i pritisnite klip kako biste uklonili zrak iz štrcaljke (slika 4).

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

5/26

Slika 4.

5. Očistite mjesto primjene i primijenite otopinu. Ne primjenjujte lijek na istom mjestu više puta.

6. Suspenziju primijenite potkoţno ili intramuskularno (slika 5). Suspenzija se počinje taloţiti

ubrzo nakon pripreme. Stoga se leuprorelinacetat mora izmiješati i primijeniti odmah.

Slika 5.

7. Bacite štrcaljku u odgovarajući otpad. Materijal je biološki opasan.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na bilo koji sastojak lijeka, na sintetski gonadotropin oslobaĎajući hormon (Gn-

RH) ili na derivate Gn-RH-a.

Ţene: Lupron je kontraindiciran u ţena koje su trudne ili bi mogle zatrudnjeti za vrijeme liječenja

Lupronom. U ţivotinja je primjena jednokratne doze Luprona dovela do porasta učestalosti

fetalnih malformacija (vidjeti dio 5.3.)

Lupron ne smiju primati dojilje ni ţene s nedijagnosticiranim abnormalnim (nefiziološkim)

vaginalnim krvarenjem.

Muškarci: Nema poznatih specifičnih kontraindikacija za primjenu Luprona u muškaraca.

U djevojčica s centralnim prijevremenim pubertetom:

- trudnoća i dojenje

- nedijagnosticirano vaginalno krvarenje

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

6/26

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kao što se očekuje s obzirom na klasu lijeka, moguća je pojava ili pogoršanje dijabetesa, stoga

dijabetičarima treba tijekom liječenja Lupronom češće kontrolirati razinu glukoze u krvi.

Prijavljeni su slučajevi disfunkcije jetre i ţutice s povišenim vrijednostima jetrenih enzima, stoga

je nuţno paţljivo praćenje bolesnika i poduzimanje primjerenih mjera, bude li potrebno.

Prijavljeni su i slučajevi prijeloma kralješnice, paralize i hipotenzije.

U bolesnika liječenih agonistima GnRH postoji povećani rizik od pojave depresije (koja moţe biti

teška). Bolesnici moraju biti obaviješteni o tome i prikladno zbrinuti u slučaju pojave simptoma.

Kod nekih bolesnika na početku liječenja pojavljuje se privremeni porast razine enzima kisele

fosfataze, ali se ta razina obično vraća na normalu ili blizu normalne unutar jednog mjeseca

nakon početka liječenja.

Konvulzije

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi pojave konvulzija u bolesnika koji su

primali leuprorelinacetat. To se odnosilo na ţensku i pedijatrijsku populaciju te bolesnike s

anamnezom napadaja, epilepsije, cerebrovaskularnih poremećaja, anomalija u središnjem

ţivčanom sustavu ili tumora, kao i na bolesnike koji su istovremeno uzimali lijek za koji se zna

da je povezan s konvulzijama, kao što je bupropion i inhibitor ponovne pohrane serotonina.

Konvulzije su takoĎer zabiljeţene i u bolesnika koji nisu imali niti jedan od gore navedenih

uvjeta.

Muškarci: U početnom stadiju liječenja mogu se prolazno povisiti razine testosterona,

dihidrotestosterona i kisele fosfataze. To u nekim slučajevima moţe biti povezano s

''rasplamsavanjem'' ili pojačavanjem tumorskog rasta i za posljedicu moţe imati privremeno

pogoršanje bolesnikova stanja. S nastavkom liječenja ti simptomi obično prolaze. U nekim se

slučajevima ''rasplamsavanje'' moţe očitovati sistemskim ili neurološkim simptomima.

Kako bi se smanjio rizik od ''rasplamsavanja'', moţe se tri dana prije početka liječenja

leuprorelinom, primijeniti antiandrogen čija se primjena moţe nastaviti tijekom prva dva ili tri

tjedna liječenja leuprorelinom. Objavljeno je da se time sprječavaju posljedice početnog porasta

razine serumskog testosterona.

Primjenu lijeka u bolesnika s rizikom od opstrukcije uretre ili kompresije kralješnične moţdine

treba paţljivo procijeniti i bolesnike pozorno pratiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja. U

tih bolesnika valja razmotriti mogućnost profilaktičke primjene antiandrogena. Nastupe li

urološke/neurološke komplikacije, treba ih liječiti primjerenim, specifičnim mjerama.

Primjenjuje li se antiandrogen tijekom duljeg vremena, valja posvetiti duţnu pozornost

kontraindikacijama i mjerama opreza povezanima s njegovom produţenom primjenom.

Premda je u nekih ţivotinjskih vrsta pri ispitivanjima kronične toksičnosti uočen razvoj adenoma

hipofize pri primjeni visokih doza, u dugoročnim kliničkim ispitivanjima s leuprorelinacetatom to

nije zamijećeno.

Zabiljeţeni su hiperglikemija i povišeni rizik od razvoja dijabetesa kod muškaraca koji primaju

GnRH agoniste. Hiperglikemija moţe predstavljati razvoj dijabetesa ili pogoršanje glikemijske

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

7/26

kontrole u bolesnika s dijabetesom. Periodično treba pratiti razine glukoze u krvi i/ili glikozilirani

hemoglobin (HbA1c) kod bolesnika koji primjenjuju GnRH agoniste i liječiti hiperglikemiju ili

dijabetes sukladno trenutnoj praksi.

Zabiljeţen je povišeni rizik od infarkta miokarda, iznenadne srčane smrti i moţdanog udara

povezan s primjenom GnRH agonista kod muškaraca. Na temelju prijavljenih omjera šansi (OR),

rizik se čini niskim i treba se paţljivo razmotriti zajedno s čimbenicima kardiovaskularnih rizika

prilikom propisivanja liječenja za bolesnike s rakom prostate. Kod bolesnika koji primaju GnRH

agoniste treba pratiti simptome i znakove koji ukazuju na razvoj kardiovaskularnih bolesti i

postupiti u skladu s trenutnom kliničkom praksom.

Liječenje s učinkom deprivacije androgena moţe produljiti QT interval.

U bolesnika s produljenjem QT intervala u anamnezi ili onih kod kojih postoje čimbenici rizika

za produljenje QT intervala te kod bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji mogu produljiti

QT interval (vidjeti dio 4.5), liječnici moraju prije započinjanja liječenja Lupronom razmotriti

omjer koristi i rizika, uključujući mogućnost pojave Torsade de pointes.

Ţene: U slučaju prijeoperacijskog liječenja fibroida treba, prije početka primjene Luprona,

obavezno vizualno laparoskopijom, ultrazvukom ili drugom primjerenom metodom potvrditi

dijagnozu fibroida i isključiti mogućnost prisutnosti ovarijske mase.

U početnom stadiju liječenja mogu se prolazno povisiti razine spolnih steroidnih hormona zbog

fiziološkog učinka lijeka. Stoga se u prvim danima liječenja mogu pojačati klinički znaci i

simptomi bolesti, koji s nastavkom liječenja prolaze.

Zbog izazvanog hipoestrogenizma tijekom liječenja dolazi do malog smanjenja gustoće kostiju,

dijelom moţda i nepovratno. Stupanj demineralizacije kostiju zbog hipoestrogenemije razmjeran

je vremenu i zbog te se nuspojave trajanje liječenja ograničava na 6 mjeseci. Općenito

prihvatljiva razina smanjenja gustoće kostiju tijekom primjene LHRH analoga, poput Luprona,

iznosi 5%. U kliničkim ispitivanjima leuprorelinacetata ta se razina kretala izmeĎu 2,3% i 15,7%,

ovisno o metodi mjerenja. Tijekom jednog 6-mjesečnog razdoblja liječenja taj gubitak kosti ne bi

trebao biti značajan. No u bolesnika sa značajnim čimbenicima rizika za smanjenje mineralne

gustoće kostiju, primjerice onih koji kronično konzumiraju alkohol i/ili puše, onih s izraţenom

osteoporozom u obiteljskoj anamnezi, te onih koji kronično uzimaju lijekove koji mogu smanjiti

koštanu masu, kao što su primjerice antikonvulzivi i kortikosteroidi, liječenje Lupronom moţe

predstavljati dodatni rizik. U tih bolesnika treba prije početka liječenja Lupronom paţljivo

odvagnuti rizike i koristi. To je napose vaţno u ţena s fibroidima maternice, u kojih je moţda već

započeo proces gubitka koštane mase povezan s dobi.

Stoga prije početka primjene Luprona radi prijeoperacijskog liječenja fibroida maternice u

bolesnica s glavnim čimbenicima rizika za smanjenje mineralne gustoće kostiju (vidjeti gore)

treba izmjeriti gustoću koštane mase i, ako nalazi ne budu uredni (5. percentila vrijednosti

dobivene DXA denzitometrijom), liječenje Lupronom ne treba započinjati.

U ţena sa submukoznim fibroidima prijavljena su jaka krvarenja pri primjeni Luprona, koja su

bila posljedica akutne degeneracije fibroida. Bolesnice treba upozoriti na mogućnost pojačanog

krvarenja ili boli, u slučaju da je potrebna ranija kirurška intervencija.

Lupron moţe povećati otpor vrata maternice, zbog čega će ga moţda biti teţe rastegnuti ga pri

izvoĎenju intrauterinih kirurških zahvata.

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

8/26

Pokazalo se da uvoĎenje HNL-a (estrogena i progesterona) u ţena koje za liječenje endometrioze

primaju GnRH analoge, ublaţava gubitak mineralne gustoće kosti i vazomotorne simptome.


Prije početka liječenja neophodno je postaviti preciznu dijagnozu idiopatskog i/ili neurogenog

centralnog prijevremenog puberteta.

Liječenje je dugotrajno i individualno prilagoĎeno. Lupron depo 3,75 mg se mora primijeniti što

je točnije moguće u pravilnim mjesečnim razmacima. Iznimno, odgoda primjene injekcije od

nekoliko dana (30 2 dana) ne utječe na ishod liječenja.

U slučaju pojave sterilnog apscesa na mjestu primjene (uglavnom zabiljeţenog nakon

intramuskularne injekcije u višim dozama od preporučenih) moţe biti smanjena apsorpcija

leuprorelinacetata iz depoa. U tom se slučaju moraju pratiti vrijednosti hormona (testosteron,

estradiol) u dvotjednim intervalima (vidjet dio 4.2).

Liječenje djece s progresivnim tumorom mozga mora uslijediti nakon pomne individualne

procjene rizika i koristi.

U djevojčica, pojava vaginalnog i točkastog krvarenja i vaginalnog iscjetka nakon prve injekcije

moţe biti znak povlačenja hormona. Vaginalno krvarenje nakon prvog/drugog mjeseca liječenja

mora se dalje istraţiti.

Mineralna gustoća kostiju (engl. bone mineral density, BMD) moţe se smanjiti tijekom liječenja

centralnog prijevremenog puberteta agonistima GnRH. MeĎutim, nakon prekida liječenja očuvan

je prirast koštane mase, a izgleda da liječenje ne utječe na vršnu koštanu masu u kasnijoj

adolescenciji.

Nakon prestanka GnRH liječenja moţe se primjetiti pomak epifize femura. Predloţena teorija je

da niske koncentracije estrogena tijekom liječenja GnRH agonistima slabe epifiznu ploču.

Povećenje brzine rasta poslije prestanka liječenja posljedično rezultira smanjenjem smične sile

potrebne za pomak epifize.

Mjere opreza

Muškarci: Bolesnike s urinarnom opstrukcijom i one s metastazama u kralješnici treba pozorno

nadzirati tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja Lupronom.

Ţene: Budući da se očekuje da kod primjene učinkovitih doza Luprona menstruacija izostane,

bolesnica mora obavijestiti svog liječnika ako i dalje ima redovite menstruacije.

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija leuprorelinacetata. Mala je vjerojatnost pojave interakcije s

drugim lijekovima jer je leuprorelinacetat peptid kojeg primarno razgraĎuju peptidaze, a ne

citokrom P-450 enzimi. Nadalje, stopa vezanja leuprorelinacetata na proteine plazme je manja od

50%.

Budući da liječenje s učinkom deprivacije androgena moţe produljiti QT interval, mora se pomno

razmotriti istodobna primjena Luprona i lijekova koji produljuju QT interval ili lijekova koji

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

9/26

mogu dovesti do pojave Torsade de pointes poput antiaritmika skupine IA (npr. kinidin,

disopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadona,

moksifloksacina, antipsihotika itd. (vidjeti dio 4.4).

Kod ţena, primjena leuprorelinacetata koji se modificirano otpušta, dovodi do supresije hipofize.

Funkcija hipofize se vraća na razinu prije liječenja unutar tri mjeseca nakon prekida terapije.

Stoga, rezultati mjerenja sekrecije hipofiznih gonadotropina kao i razina hormona mogu biti laţni

i do tri mjeseca nakon prekida terapije leuprorelinacetatom.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Neškodljivost primjene leuprorelinacetata u trudnoći nije klinički ispitana.

Ispitivanja u ţivotinja pokazala su reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3). Prije početka

liječenja Lupronom valja isključiti mogućnost trudnoće. Bilo je prijava malformacija fetusa pri

primjeni Luprona u trudnoći.

Nije poznato izlučuje li se leuprorelinacetat u majčino mlijeko, stoga se Lupron ne smije davati

dojiljama.

Pri primjeni jedanput na mjesec u preporučenoj dozi, Lupron obično inhibira ovulaciju i sprječava

menstruaciju. No to ne znači da Lupron osigurava kontracepciju te je tijekom liječenja nuţno

koristiti nehormonske metode kontracepcije.

Bolesnice valja upozoriti da, propuste li uzimanje uzastopnih doza, moţe nastupiti probojno

krvarenje ili ovulacija te stoga postoji i mogućnost začeća. TakoĎer ih treba upozoriti da se jave

liječniku, ukoliko posumnjaju na trudnoću. Zatrudni li bolesnica tijekom liječenja, primjenu lijeka

treba prekinuti. Bolesnicu valja s tim upoznati, kao i s činjenicom da potencijalni rizik za fetus

nije poznat.

Vidjeti dio 4.3 Kontraindikacije.

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima moţe biti umanjena zbog poremećaja vida i

pojave omaglice.

4.8. Nuspojave

Sljedeće nuspojave Luprona su najvećim dijelom posljedica farmakološkog djelovanja na

steroidogenezu:

Muškarci:

Dobroćudne, zloćudne i nespecifične novotvorine (uključujući ciste i polipe): širenje tumora

prostate, napredovanje karcinoma prostate

Poremećaji metabolizma i prehrane: dobivanje na teţini, gubitak teţine

Psihijatrijski poremećaji: gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida

Poremećaji ţivčanog sustava: glavobolja, mišićna slabost

Krvoţilni poremećaji: vazodilatacija, valovi vrućine, hipotenzija, ortostatska hipotenzija

Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva: suha koţa, hiperhidroza, osip, urtikarija, poremećaj rasta kose

i dlaka, poremećaj kose i dlaka, noćno znojenje, hipotrihoza, poremećaj pigmentacije, hladno

znojenje, hirzuitizam

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

10/26

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: ginekomastija, osjetljivost u prsima, erektilna

disfunkcija, bol u testisima, povećanje prsiju, bol u prsima, bol u prostati, oticanje penisa,

poremećaj penisa, atrofija testisa

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: suhoća sluznica

Pretrage: povećana razina PSA (prostata specifičnog antigena), smanjenje gustoće kostiju

Dugotrajna izloţenost (od 6 do 12 mjeseci): diabetes mellitus, poremećaj tolerancije na glukozu,

povećanje ukupnog kolesterola, povećanje LDLa, povećanje triglicerida, osteoporoza.

Ţene:

Poremećaj metabolizma i prehrane: dobivanje na teţini, gubitak teţine

Psihijatrijski poremećaji: gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida, emotivna labilnost

Poremećaji ţivčanog sustava: glavobolja

Krvoţilni poremećaji: valovi vrućine, vazodilatacija, hipotenzija

Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva: akne, seboreja, suha koţa, urtikarija, nenormalan miris koţe,

hiperhidroza, poremećaj rasta kose i dlaka, hirzuitizam, poremećaj kose i dlaka, ekcem,

poremećaj noktiju, noćno znojenje

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: vaginalno krvarenje, dismenoreja, poremećaj

menstruacije, povećanje dojki, prenapunjenost dojki mlijekom, atrofija dojki, genitalni iscjedak,

vaginalni iscjedak, galaktoreja, bol u grudima, metroragija, simptomi menopauze, bol tijekom

snošaja, poremećaj maternice, vaginitis, menoragija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: osjećaj vrućine, iritabilnost

Pretrage: smanjenje gustoće kostiju

Dugotrajna izloţenost (od 6 do 12 mjeseci): diabetes mellitus, poremećaj tolerancije na glukozu,

povećanje ukupnog kolesterola, povećanje LDLa, povećanje triglicerida, osteoporoza.

U sljedećem su odjeljku navedene sve nuspojave uočene u kliničkim studijama kao i nakon

stavljanja lijeka na trţište.

Muškarci

Karcinom prostate

U većine bolesnika razine testosterona porasle su tijekom prvog tjedna terapije. Razine

testosterona vratile su na početnu vrijednost ili su se spustile ispod te razine do kraja drugog

tjedna terapije.

Moguće pogoršanje znakova i simptoma bolesti tijekom prvih nekoliko tjedana terapije izaziva

zabrinutost u bolesnika s metastazama u kralješnici i/ili urinarnom opstrukcijom ili hematurijom

koje, ukoliko se pogoršaju, mogu dovesti do neuroloških problema poput privremene slabosti i/ili

parestezije donjih udova ili pogoršanja urinarnih simptoma (vidjeti dio 4.4).

Tablica 1. prikazuje nuspojave prijavljene tijekom liječenja karcinoma prostate iz kliničkih

studija i njihovu učestalost (vrlo česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); manje česte (≥1/1000 do

<1/100)). Tablica 2. prikazuje nuspojave liječenja karcinoma prostate prijavljene nakon stavljanja

lijeka u promet čija se učestalost ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka.

Tablica 1.

Organski sustav Učestalost Nuspojava

Infekcije i infestacije manje česte rinitis, gljivična infekcija koţe

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

11/26

Dobroćudne, zloćudne i

nespecifične novotvorine

(uključujući ciste i polipe)

manje česte neoplazme

Poremećaji metabolizma i

prehrane

česte

manje česte

anoreksija

hiperglikemija, nenormalno

povećanje tjelesne teţine

Psihijatrijski poremećaji česte

manje česte

slabljenje libida

nesanica, poremećaj spavanja,

depresija

Poremećaji ţivčanog sustava manje česte

omaglica, parestezija,

somnolencija

Poremećaji oka manje česte ambliopija

Poremećaji uha i labirinta manje česte bol u uhu, tinitus

Srčani poremećaji manje česte aritmija, angina pektoris,

ventrikularna ekstrasistola

Krvoţilni poremećaji vrlo česte

manje česte

vazodilatacija, navala vrućine

angiopatija, hipertenzija, loša

periferna cirkulacija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

i sredoprsja

česte

manje česte

dispneja

epistaksa, hemoptiza, emfizem

Poremećaji probavnog sustava česte mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji koţe i potkoţnog

tkiva

česte

manje česte

hiprehidroza, pruritus

alopecija, osip, makulo-

papularni osip, poremećaj

kose i dlaka, noćno znojenje

Poremećaji mišićno-koštanog

sustava i vezivnog tkiva

česte

manje česte

artralgija

bol u kostima, mijalgija,

mišićna slabost, bol u

ekstremitetima

Poremećaji bubrega i mokraćnog

sustava

manje česte

disurija, polakiurija,

hematurija, urinarna retencija,

poliurija

Poremećaji reproduktivnog

sustava i dojki

česte

manje česte

erektilna disfunkcija, atrofija

testisa

ginekomastija, povećanje prsa

Opći poremećaji i reakcije na

mjestu primjene

česte

manje česte

periferni edem, bol na mjestu

primjene, bol, umor,

otvrdnuće na mjestu primjene

bol u prsima, astenija, upala na

mjestu primjene, eritem na

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

12/26

mjestu primjene, iritacija na

mjestu primjene, zimica

Pretrage vrlo česte

česte

manje česte

povećana razina laktat

dehidrogenaze u krvi

povećana razina alkalne

fosfataze u krvi, povećana

razina aspartat

aminotransferaze (AST) u krvi

smanjena razina hemoglobina,

povećana razina ureje u krvi,

povećana razine mokraćne

kiseline u krvi, povećana

razina kalcija u krvi, povećana

razina alanin aminotransferaze

(ALT) u krvi, povećana razina

gama glutamiltransferaze u

krvi, smanjen broj trombocita,

prisutnost proteina u mokraći,

povišena razina leukocita,

povišena razina retikulocita

Tablica 2.

S obzirom da Lupron ima više indikacija, a time i populacija pacijenata, neke od nuspojava

zabiljeţenih nakon stavljanja lijeka u promet neće se odnositi na svakog bolesnika. Za većinu tih

nuspojava nije utvrĎen uzročno-posljedični odnos.

Organski sustav Nuspojava

Infekcije i infestacije infekcija, infekcija mokraćnog sustava, faringitis,

pneumonija




rak koţe

Poremećaji krvi i limfnog sustava anemija

Poremećaji imunološkog sustava anafilaktička reakcija

Endokrini poremećaji gušavost, apopleksija hipofize


prehrane

diabetes mellitus, povećanje apetita, hipoglikemija,

dehidracija, hiperlipidemija, hiperfosfatemija,

hipoproteinemija

Psihijatrijski poremećaji promjene raspoloţenja, nervoza, povećanje libida,

nesanica, poremećaj spavanja, depresija, anksioznost,

deluzija, suicidalne ideje, pokušaji suicida

Poremećaji ţivčanog sustava omaglica, glavobolja, parastezija, letargija, oštećena

sposobnost pamćenja, poremećaj osjeta okusa,

hipoestezija, sinkopa, periferna neuropatija,

cerebrovaskularni incident, gubitak svijesti, prolazni

ishemički napadaj (TIA), paraliza, neuromiopatija,

konvulzije

Poremećaji oka zamućen vid, poremećaj oka, oštećenje vida, ambliopija,

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

13/26

suho oko

Poremećaji uha i labirinta tinitus, oštećenje sluha

Srčani poremećaji kongestivno zatajenje srca, aritmija, infarkt miokarda,

angina pektoris, tahikardija, bradikardija, iznenadna

srčana smrt

Krvoţilni poremećaji limfoedem, hipertenzija, flebitis, tromboza, hipotenzija,

varikozne vene


i sredoprsja

trenje poplućnice, plućna fibroza, epistaksa, dispneja,

hemoptiza, kašalj, pleuralni izljev, plućna infiltracija,

poremećaj dišnog sustava, kongestija sinusa, plućna

embolija, intersticijska plućna bolest

Poremećaji probavnog sustava zatvor, mučnina, povraćanje, krvarenje probavnog

sustava, proširenje abdomena, proljev, disfagija, suha usta,

duodenalni ulkus, poremećaj probavnog sustava, peptički

ulkus, polipi na debelom crijevu

Poremećaji jetre i ţuči teško oštećenje jetre, poremećaj funkcije jetre, ţutica


tkiva

alopecija, ekhimoza, osip, suha koţa, reakcije

fotoosjetljivosti, urtikarija, dermatitis, nenormalan rast

kose i dlaka, svrbeţ, poremećaj pigmentacije, lezije na

koţi



mijalgija, oticanje kostiju, artropatija, artralgija,

ankilozantni spondilitis, tenosinovitis


sustava

urinarna inkontinencija, polakiurija, urgencija mokrenja,

hematurija, spazam mokraćnog mjehura, poremećaj

urinarnog trakta, opstrukcija urinarnog trakta


sustava i dojki

ginekomastija, osjetljivost prsa, atrofija testisa, bol u

testisima, bol u prsima, poremećaj testisa, oticanje penisa,

poremećaj penisa, bol u prostati


mjestu primjene

bol, edem, astenija, vrućica, reakcija na mjestu primjene,

upala na mjestu primjene, bol na mjestu primjene,

otvrdnuće na mjestu primjene, sterilni absces na mjestu

primjene, hematom na mjestu primjene, zimica, noduli,

ţeĎ, upala, fibroza zdjelice

Pretrage povećana razina ureje u krvi, povećana razina mokraćne

kiseline u krvi, povećana razina kreatinina u krvi,

povećana razina kalcija u krvi, nenormalan EKG, znakovi

ishemije miokarda na EKG-u, poremećaj funkcije jetre,

smanjen broj trombocita, smanjena razina kalija u krvi,

povišena razina leukocita, smanjena razina leukocita,

produţeno protrombinsko vrijeme, produţeno aktivirano

parcijalno tromboplastinsko vrijeme, šum na srcu,

povećana razina LDL-a, povećana razina triglicerida u

krvi, povećana razina bilirubina u krvi, produljenje QT

intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije

prijelom kralješnice

Ţene

Endometrioza, fibroidi maternice i rak dojke

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

14/26

Tablice 3., 4. i 5. prikazuju nuspojave tijekom liječenja endometrioze, fibroida maternice i raka

dojke iz kliničkih studija i njihovu učestalost ((vrlo česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); manje

česte (≥1/1000 do <1/100)). Tablica 6. prikazuje nuspojave liječenja edometrioze i fibroida

maternice prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet čija se učestalost ne moţe procijeniti iz

dostupnih podataka.

Zabiljeţeni su ozbiljni slučajevi venske i arterijske tromboebolije, uključujući duboku vensku

trombozu, plućnu emboliju, infarkt miokarda, moţdani udar i prolazni ishemijski napadaj. Iako je

u nekim slučajevima zabiljeţena vremenska povezanost, većina slučajeva moţe se povezati s

faktorima rizika ili istodobnom primjenom lijekova. Nije poznato postoji li uzročna povezanost

izmeĎu tih dogaĎaja i primjene GnRH agonista.

Promjene u gustoći kostiju

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima sudjelovale su pacijentice s endometriozom (6 mjeseci

terapije) ili fibroidom maternice (3 mjeseca terapije) liječene leuprorelin depo pripravkom u dozi

3,75 mg. U bolesnica s endometriozom gustoća vertebralne kosti, mjerena DXA-metodom (Dual

Energy X-ray Absorptiometry), nakon terapije smanjila se 3,9% u odnosu na vrijednosti prije

početka terapije. Kod bolesnica kojima je gustoća kosti mjerena 6 ili 12 mjeseci nakon prekida

terapije, srednja gustoća kostiju bila je unutar 2% od vrijednosti prije početka terapije. Kada su

bolesnice dobijale Leuprorelin Depo 3,75 mg zbog fibroida maternice kroz period od 3 mjeseca,

mineralna gustoća kosti vertebralnih trabekula, mjerena QDR-metodom (Quantitative digital

radiography), pokazala je srednje smanjenje gustoće kostiju od 2,7% u odnosu na početne

vrijednosti. Šest mjeseci nakon prekida terapije, uočen je trend oporavka gustoće kostiju.

Tablica 3. Endometrioza


Infekcije i infestacije manje česte infekcija, pijelonefritis,

furunkuli


prehrane

vrlo česte

česte

manje česte

nenormalno dobivanje na

teţini

hiperkolesterolemija,

nenormalan gubitak teţine

anoreksija, povećanje apetita

Psihijatrijski poremećaji vrlo česte

česte

manje česte

emotivna labilnost, nervoza,

smanjenje libida, nesanica,

depresija, nervoza/anksioznost

velika depresija, anksioznost,

zbunjeno stanje, neprijateljsko

raspoloţenje

poremećaj osobnosti, deluzije,

abnormalne misli, euforija,

apatija

Poremećaji ţivčanog sustava vrlo česte

česte

omaglica, glovobolja

parastezija, migrena,

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

15/26

manje česte

hipertonija

somnolencija, amnezija,

sinkopa, ataksija

Poremećaji oka česte

manje česte

oštećenje vida, ambliopija

poremećaj oka, bol u oku

Poremećaji uha i labirinta česte vrtoglavica

Srčani poremećaji česte

manje česte

palpitacije

tahikardija

Krvoţilni poremećaji vrlo česte vazodilatacija


i sredoprsja

manje česte

epistaksa, disfonija

Poremećaji probavnog sustava vrlo česte

česte

manje česte

mučnina

zatvor, mučnina s

povraćanjem, proljev, suha

usta, bol u abdomenu

proširenje abdomena,

dispepsija, nadutost, gastritis,

krvarenje gingive

Poremećaji jetre i ţuči manje česte osjetljivost jetre


tkiva

vrlo česte

česte

manje česte

akne

alopecija, ekhimoza, seboreja,

osip, suha koţa, hiperhidroza,

hirzuitizam

makulo-papularni osip,

reakcije fotoosjetljivosti,

poremećaj kose i dlaka



česte

manje česte

artropatija, artralgija, bol u

leĎima, ukočenost vrata, bol u

vratu

mijalgija, artritis


sustava

česte

manje česte

disurija

inkontinencija urina,

polakiurija


sustava i dojki

vrlo česte

česte

manje česte

vaginitis

atrofija dojki, genitalni

iscjedak, bol u dojkama, bol u

zdjelici

povećanje dojki,

prenapunjenost dojki

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

16/26

mlijekom, galaktoreja


mjestu primjene

česte

manje česte

bol, bol u prsima, edem,

periferni edem, astenija, bol na

mjestu primjene, zimica, ţeĎ

edem lica, generalizirani

edem, reakcija na mjestu

primjene, tvorba na mjestu

primjene, preosjetljivost na

mjestu primjene

Tablica 4. Fibroidi maternice


Infekcije i infestacije manje česte rinitis, vulvovaginalna

kandidijaza, influenca


prehrane

česte

manje česte

nenormalno dobivanje na

teţini, nenormalan gubitak

teţine

povećanje apetita

Psihijatrijski poremećaji česte

manje česte

emotivna labilnost, nervoza,

smanjenje libida, nesanica,

depresija

anksioznost


česte

manje česte

glavobolja

omaglica, parastezija,

hipertonija

poremećaj osjeta okusa,

migrena

Poremećaji oka manje česte konjunktivitis

Srčani poremećaji manje česte tahikardija

Krvoţilni poremećaji vrlo česte vazodilatacija

Poremećaji probavnog sustava česte

manje česte

mučnina, proljev, nadutost,

bol u abdomenu

zatvor, povraćanje, mučnina s

povraćanjem, suha usta


tkiva

česte

manje česte

osip, suha koţa, hiperhidroza

nenormalan miris koţe,

hirzuitizam, poremećaj

noktiju, diskoloracija koţe,

bulozni dermatitis



česte

artropatija, artralgija, bol u

leĎima

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

17/26

manje česte mijalgija


sustava i dojki

vrlo česte

česte

manje česte

vaginitis

bol u dojkama

poremećaj menstruacije, bol u

zdjelici, metroragija,

menoragija


mjestu primjene

česte

manje česte

bol, periferni edem, astenija,

bol na mjestu primjene, zimica

bol u prsima, edem, tvorba na

mjestu primjene, pogoršanje

stanja

Pretrage česte

manje česte

nalazi pretraga jetrene funkcije

izvan granica normale

nalazi laboratorijskih pretraga

izvan granica normale

Tablica 5. Rak dojke


Infekcije i infestacije česte

manje česte

infekcija mokraćnog sustava,

nazofaringitis

infekcija gornjih dišnih putova

Poremećaji krvi i limfnog sustava česte

manje česte

anemija uzrokovana manjkom

ţeljeza

leukopenija


prehrane

vrlo česte

česte

manje česte

povećanje apetita, nenormalno

dobivanje na teţini,

nenormalan gubitak teţine

smanjenje apetita

anoreksija

Psihijatrijski poremećaji vrlo česte

česte

promjene raspoloţenja,

nervoza, nesanica, depresija

emotivna labilnost, poremećaj

spavanja, anksioznost


česte

omaglica, glavobolja

posturalna omaglica,

parestezija, somnolencija,

tremor, lokalne konvulzije

Poremećaji oka česte zamućen vid, konjunktivitis

Poremećaji uha i labirinta česte tinitus

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

18/26

Srčani poremećaji česte palpitacije

Krvoţilni poremećaji vrlo česte navala vrućine


i sredoprsja

česte

epistaksa, dispneja, kašalj,

orofaringealna bol

Poremećaji probavnog sustava vrlo česte

česte

mučnina

zatvor, povraćanje, proljev,

bol u abdomenu, bol u

gornjem dijelu abdomena, bol

u donjem dijelu abdomena,

stomatitis, suho povraćanje,

nelagoda u abdomenu,

poremećaj jezika


tkiva

vrlo česte

česte

hiperhidroza

eritem, alopecija, akne,

urtikarija, noćno znojenje,

poremećaj pigmentacije



vrlo česte

česte

artralgija, bol u leĎima

bol u kostima, bol u vratu,

mišićna slabost, mišićno-

koštana ukočenost, periartritis


sustava

česte polakiurija, noćno mokrenje


sustava i dojki

česte

dismenoreja, metroragija,

simptomi menopauze,

vaginitis, menoragija


mjestu primjene

vrlo česte

česte

astenija, bol na mjestu

primjene, otvrdnuće na mjestu

primjene, opće pogoršanje

zdravlja, osjećaj vrućine

bol u prsima, edem, periferni

edem, umor, vrućica, reakcija

na mjestu primjene, svrbeţ na

mjestu primjene, eritem na

mjestu primjene, krvarenje na

mjestu primjene, iritabilnost,

slabost

Pretrage manje česte povišenje tjelesne temperature

Tablica 6.

S obzirom da Lupron ima više indikacija, a time i populacija pacijenata, neke od nuspojava

zabiljeţenih nakon stavljanja lijeka u promet neće se odnositi na svakog bolesnika. Za većinu tih

nuspojava nije utvrĎen uzročno-posljedični odnos.

Organski sustav Nuspojava

Infekcije i infestacije infekcija, infekcija mokraćnog sustava, faringitis,

pneumonija

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

19/26




rak koţe

Poremećaji krvi i limfnog sustava anemija

Poremećaji imunološkog sustava anafilaktička reakcija

Endokrini poremećaji gušavost, apopleksija hipofize


prehrane

diabetes mellitus, povećanje apetita, hipoglikemija,

dehidracija, hiperlipidemija, hiperfosfatemija,

hipoproteinemija

Psihijatrijski poremećaji promjene raspoloţenja, nervoza, povećanje libida,

nesanica, poremećaj spavanja, depresija*, anksioznost,

deluzija, suicidalne ideje, pokušaji suicida

Poremećaji ţivčanog sustava omaglica, glavobolja, parestezija, letargija, poremećaj

pamćenja, poremećaj osjetila okusa, hipoestezija, sinkopa,

periferna neuropatija, cerebrovaskularni incident, gubitak

svijesti, prolazni ishemijski napadaj (TIA), paraliza,

neuromiopatija, konvulzije

Poremećaji oka zamućen vid, poremećaj oka, oštećenje vida, ambliopija,

suho oko

Poremećaji uha i labirinta tinitus, oštećenje sluha

Srčani poremećaji kongestivno srčano zatajenje, aritmija, infarkt miokarda,

angina pektoris, tahikardija, bradikardija

Krvoţilni poremećaji limfoedem, hipertenzija, flebitis, tromboza, hipotenzija,

varikozne vene


i sredoprsja

trenje poplućnice, plućna fibroza, epistaksa, dispneja,

hemoptiza, kašalj, pleuralni izljev, plućna infiltracija,

poremećaj dišnog sustava, kongestija sinusa, plućna

embolija, intersticijska plućna bolest

Poremećaji probavnog sustava zatvor, mučnina, povraćanje, krvarenje iz probavnog

sustava, proširenje abdomena, proljev, disfagija, suha usta,

duodenalni ulkus, poremećaj probavnog sustava, peptički

ulkus, rektalni polip

Poremećaji jetre i ţuči teško oštećenje jetre, poremećaj funkcije jetre, ţutica


tkiva

alopecija, ekhimoza, osip, suha koţa, reakcije

fotoosjetljivosti, urtikarija, dermatitis, poremećaj rasta

kose i dlaka, svrbeţ, poremećaj pigmentacije, lezije na

koţi



mijalgija, oticanje kostiju, artropatija, artralgija,

ankilozantni spondilitis, tenosinovitis


sustava

urinarna inkontinencija, polakiurija, neodgodiv nagon za

mokrenjem, hematurija, spazam mokraćnog mjehura,

poremećaj mokraćnog sustava, opstrukcija mokraćnog

sustava


sustava i dojki

osjetljivost dojki, vaginalno krvarenje, poremećaj

menstruacije, bol u dojkama, metroragija


mjestu primjene

bol, edem, astenija, vrućica, reakcija na mjestu primjene,

upala na mjestu primjene, bol na mjestu primjene,

otvrdnuće na mjestu primjene, sterilni absces na mjestu

primjene, hematom na mjestu primjene, zimica, noduli,

ţeĎ, upala, fibroza zdjelice

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

20/26

Pretrage povećana razina ureje u krvi, povećana razina mokraćne

kiseline u krvi, povećana razina kreatinina u krvi,

povećana razina kalcija u krvi, nenormalan EKG, znakovi

ishemije miokarda na EKG-u, nalazi pretraga jetrene

funkcije izvan granica normale, smanjen boj trombocita,

smanjena razina kalija u krvi, povećana razina leukocita,

smanjena razina leukocita, produţeno protrombinsko

vrijeme, produţeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko

vrijeme, šum na srcu, povišena razina LDL-a, povećana

razina triglicerida u krvi, povećana razina bilirubina u krvi

Ozljede, trovanja i proceduralne

komplikacije

prijelom kralješnice


Tijekom početne faze liječenja moţe se pojaviti kratkotrajno povišenje razina spolnih hormona

(tzv. nalet hormona), nakon čega slijedi sniţenje razina na vrijednosti unutar pretpubertetskog

raspona. Zbog ovog farmakološkog učinka mogu se pojaviti nuspojave, osobito na početku

liječenja.

Poremećaji imunološkog sustava:

Vrlo rijetko: opće alergijske reakcije (vrućica, osip, npr. svrbeţ, anafilaktičke reakcije)

Psihijatrijski poremećaji:

Često: emocionalna nestabilnost

Poremećaji živčanog sustava:

Često: glavobolja

Kao i kod ostalih lijekova ove skupine, vrlo rijetko su zabiljeţeni slučajevi apopleksije hipofize

nakon prve primjene u bolesnika s adenomom hipofize.

Poremećaji probavnog sustava:

Često: bolovi u abdomenu / grčevi u abdomenu, mučnina/povraćanje

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

Često: vaginalno krvarenje, točkasto krvarenje, vaginalni iscjedak

Napomena:

Općenito, pojavu točkastog krvarenja tijekom nastavka liječenja (nakon mogućeg krvarenja u

prvom mjesecu liječenja zbog povlačenja) mora se istraţiti jer moţe biti znak poddoziranja.

Supresija hipofize se potom treba odrediti uz pomoć LHRH testa.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često: reakcija na mjestu injekcije

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

21/26

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi

da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

navedenog u Dodatku V.

4.9. Predoziranje

Nema kliničkih iskustava s učincima akutnog predoziranja leuprorelinacetatom.

U animalnim ispitivanjima, pri dozama oko 133 puta većima od onih preporučenih za ljude,

uočeni su dispneja, smanjena aktivnost i lokalna iritacija na mjestu primjene. Bolesnike u slučaju

predoziranja treba pozorno pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i potporno.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija; Analozi gonadotropin-otpuštajućeg hormona

(GnRH agonisti)

ATK oznaka: L02AE02

Leuprorelinacetat je sintetski, nonapeptidni analog prirodnog gonadotropin oslobaĎajućeg

hormona (GnRH), koji djeluje snaţnije od prirodnog hormona. Leuprorelinacetat je peptid i stoga

nije srodan steroidima. Pri kroničnoj primjeni inhibira proizvodnju gonadotropina, čime se

potiskuje lučenje steroida iz jajnika i testisa. Nakon obustave lijeka, taj učinak nestaje.

Na početku primjene leuprorelinacetata povise se razine cirkulirajućih gonadotropina, zbog čega

se privremeno povise i razine spolnih steroida i u muškaraca i u ţena. S nastavkom primjene

leuprorelinacetata razine gonadotropina i spolnih steroida se sniţavaju. Razine testosterona u

muškaraca, koje se najprije povise kao odgovor na rano oslobaĎanje luteinizacijskog hormona

(LH), nakon otprilike 2-4 tjedna, snize se do vrijednosti jednakih onima nakon kastracije. U

predmenopauzalnih se ţena razine estradiola unutar mjesec dana od početka liječenja snize do

vrijednosti jednakih onima u postmenopauzi.

Lijek se nakon subkutane ili intramuskularne primjene dobro apsorbira, veţe se na receptore

luteinizirajućeg oslobaĎajućeg hormona (LHRH) i brzo se razgraĎuje. Pri navedenim načinima

primjene, početna visoka razina leuprorelina u plazmi postiţe se unutar 3 sata, nakon 24-48 sati

snizi se do odrţavajućih vrijednosti od 0,3 do 0,8 ng/mL i potom se nastavlja sporo sniţavati.

Učinkovite razine odrţavaju se 30-40 dana nakon jednokratne doze.

Leuprorelinacetat nije učinkovit ako se uzme peroralno.

Provedeno je randomizirano, otvoreno, komparativno, multicentrično ispitivanje učinkovitosti i

sigurnosti doza od 3,75 mg i 11,25 mg leuprorelina u depou. Uključeno je 48 % bolesnika s

lokalno uznapredovalom (T3N0M0) i 52 % bolesnika s metastatskom bolešću. Nakon mjesec

dana srednja razina testosterona u serumu snizila se ispod praga pri kemijskoj kastraciji (0,5

ng/mL) i nastavila se dalje sniţavati te se stabilizirala pri vrijednosti niţoj od praga pri kastraciji.

Sniţenje razine serumskog testosterona bilo je u obje skupine praćeno i sniţenjem razine

serumskog PSA.

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

22/26

Dugoročna učinkovitost i sigurnost leuprorelina ispitana je u otvorenom, prospektivnom

kliničkom ispitivanju s 205 ispitanika koji su primali 3,75 mg leuprorelina jedanput na mjesec za

liječenje raka prostate. Razine testosterona odrţavale su se ispod praga pri kastraciji tijekom 63

mjeseca praćenja. Medijan vremena preţivljenja iznosio je 42,5 mjeseci u ispitanika koji su

primali leuprorelin kao monoterapiju, a 30,9 mjeseci u onih koji su primali leuprorelin u

kombinaciji s antiandrogenima (ta je razlika bila posljedica razlika izmeĎu dviju skupina na

početku ispitivanja).

Meta-analiza koja je obuhvatila prvenstveno bolesnike s metastatskom bolešću pokazala je da nije

bilo statistički značajne razlike u preţivljenju izmeĎu bolesnika liječenih LHRH analozima i onih

liječenih orhidektomijom.

Drugo je randomizirano, otvoreno, multicentrično, komparativno ispitivanje pokazalo da je

leuprorelin u kombinaciji s flutamidom značajno produţio razdoblje bez bolesti i preţivljenje,

kada se davao kao adjuvantno liječenje uz radioterapiju u 88 bolesnika s visokorizičnim,

lokaliziranim (T1-T2 i PSA najmanje 10 ng/mL ili Gleasonov skor najmanje 7) ili lokalno

uznapredovalim (T3-T4) rakom prostate. Optimalno trajanje dopunske terapije nije utvrĎeno. U

tom ispitivanju provedenom u SAD-u davala se veća doza leuprorelina (7,5 mg na mjesec), što je

terapijski ekvivalentno dozi u kojoj je lijek registriran u Europi.

Primjena LHRH agonista moţe se razmotriti i u odabranih bolesnika s visokim rizikom od

progresije bolesti nakon prostatektomije. Nema podataka o razdoblju bez bolesti ni o preţivljenju

pri primjeni leuprorelina u tih bolesnika.


Dolazi do reverzibilne supresije otpuštanja gonadotropina iz hipofize iz čega proizlazi smanjenje

razina estradiola (E2) ili testosterona na pretpubertetski raspon vrijednosti.

Početna stimulacija gonada (spolni hormoni mogu „buknuti“) moţe dovesti do vaginalnog

krvarenja u djevojčica koje su postmenarhne na početku liječenja. Krvarenje zbog povlačenja

moţe se pojaviti na početku liječenja. Krvarenje obično prestaje s nastavkom liječenja.

Mogu se pojaviti sljedeći terapijski učinci:

- Supresija bazalnih i stimuliranih razina gonadotropina do predpubertetskih razina;

- Supresija prijeveremeno povišenih razina spolnih hormona na pretpubertetske razine i

zaustavljanje preuranjene mjesečnice;

- Zaustavljanje/involucija somatskog pubertetskog razvoja (Tannerova skala);

- Poboljšanje/normalizacija odnosa kronološke dobi i zrelosti kostiju;

- Sprječavanje progresivnog dozrijevanja kostiju;

- Smanjenje i normalizacija brzine rasta;

- Povećanje krajnje visine.

Ishod liječenja je supresija patološke, preuranjene aktivacije osi hipotalamus-hipofiza-gonade, u

skladu s pretpubertetskom dobi.

U dugotrajnom kliničkom ispitivanju u djece liječene leuprorelinom u dozama do 15 mg

mjesečno tijekom >4 godine, nakon prekida liječenja zabiljeţena je ponovna progresija puberteta.

Praćenje 20 ispitanica do odrasle dobi pokazalo je normalne menstrualne cikluse u njih 80% te 12

trudnoća u 7 od 20 ispitanica, uključujući i višestruke trudnoće u njih 4.

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

23/26

5.2. Farmakokinetička svojstva

Nakon subkutane primjene, bioraspoloţivost leuprorelinacetata je usporediva s intramuskularnom

primjenom. Procijenjena apsolutna bioraspoloţivost nakon doze od 7,5 mg je 90%.

U bolesnika s rakom prostate, koncentracije leuprorelinacetata u plazmi bile su 0,7 ng/ml i 1,0

ng/ml jedan mjesec nakon 3,75 mg i 7,5 mg subkutanih i intramuskularnih pojedinačnih doza.

Nije postojao dokaz nakupljanja lijeka. U ispitivanju provedenom u kastriranih muškarcaca,

koncentracija leuprorelina u plazmi odrţavala se više od jednog mjeseca nakon intramuskularne

injekcije s postupnim otpuštanjem lijeka (7,5 mg).

Koncentracije leuprorelinacetata u serumu izmjerene su nakon 12 tjedana od primjene 3,75 mg

doze kod 11 bolesnica koje su bile u stanju prije menopauze i imale su rak dojke. Nakon četiri

tjedna, koncentracija je bila preko 0,1 ng/ml, i ostala je stabilnom tijekom 8 i 12 tjedana nakon

ponavljanja injekcije. Nije postojao dokaz nakupljanja lijeka.

Od 3,25 mg doze leuprorelinacetata primjenjenog na troje pacijenata, manje od 5% bilo je

izlučeno u urinu kao leuprorelinacetat i metabolit i tijekom razdoblja od 27 dana.

Farmakokinetika leuprorelinacetata nije proučena na pacijentima s hepatičkom ili renalnom

insuficijencijom.


Slika 1 prikazuje kretanje razine leuprorelina u serumu djece nakon jednokratne supkutane

primjene leuprorelinacetata depo u dozi od 30 µg/kg tjelesne teţine. Vršne koncentracije u

serumu postignute su šezdeset minuta nakon primjene (7,81 ± 3,59 ng/ml). AUC0-672 je 105,78 ±

52,40 ng·h/ml.

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

24/26

Slika 1: Razine leuprorelina u serumu nakon jednokratne supkutane primjene 30 µg/kg

tjelesne teţine leuprorelinacetata u obliku depo formulacije (n=6) (Srednja

vrijednost SD)

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja u ţivotinja pokazala su da leuprorelinacetat ima visok faktor sigurnosti pri akutnoj

primjeni. Pri višekratnoj primjeni nisu uočene veće toksikološke poteškoće. Premda je u nekih

ţivotinjskih vrsta pri ispitivanjima kronične toksičnosti uočen razvoj adenoma hipofize pri

primjeni velikih doza, u dugoročnim kliničkim ispitivanjima to nije zamijećeno.

U studiji provedenoj na zečevima, leuprorelinacetat se primjenio šestog dana trudnoće u dozi od

0,00024, 0,0024 i 0,024 mg/kg (1/600 – 1/6 humane doze) te je prouzrokovao povećanu pojavu

teških fetalnih malformacija koje su bile ovisne o dozi. U poredbenoj studiji sa štakorima, nije

postojala pojava malformacija fetusa. Učinci na fetalni mortalitet su logična posljedica promjene

razina hormona uzrokovane lijekom. Stoga se mogu pojaviti spontani pobačaji ako se lijek koristi

tijekom trudnoće.

Lupron moţe smanjiti plodnost muškaraca i ţena. Primjena leuprorelinacetata na muţjacima i

ţenkama štakora u dozi od 0,024, 0,24 i 2,4 mg/kg jednom mjesečno u razdoblju od 3 mjeseca

(1/300 procijenjene mjesečne ljudske doze) uzrokovala je atrofiju reproduktivnih organa i

supresiju reproduktivne funkcije.

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

25/26

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

Prašak za injekciju:

poli (laktatna kiselina/glikolatna kiselina) (PLGA),

manitol,

ţelatina.

Otapalo:

karmelozanatrij,

manitol,

polisorbat 80,

acetatna kiselina, ledena,

voda za injekcije.

6.2. Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3. Rok valjanosti

3 godine.

Nakon rekonstitucije, dokazana je fizikalno-kemijska stabilnost lijeka tijekom 24 sata na

temperaturi 25ºC. S mikrobiološkog stajališta, pripremljena suspenzija se mora upotrijebiti

odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme čuvanja do uporabe i uvjete čuvanja odgovoran je

korisnik.

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25ºC.

Čuvati u originalnom pakiranju, zaštićeno od svjetlosti.

Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5. Vrsta i sadrţaj spremnika

Pakiranje sadrţi:

Jednu štrcaljku s dvije komore (staklena, Ph. Eur tip I) i iglu 25G. Čep je napravljen od silikonske

klorbutilne gume, klip je izraĎen od propilena. Vrh klipa je opremljen s čepom od etilen-vinil

acetata ili polivinil alkohola koji resorbira vodu. Jedna vlaţna maramica za dezinfekciju

natopljena 70%-tnim izopropilnim alkoholom.

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lupron (leuprorelinacetat za depo suspenziju) sadrţi jednu štrcaljku s 2 komore i iglu. Jedna

komora sadrţi 3,75 mg leuprorelinacetata u obliku praška, a druga komora sadrţi 1 mL otapala.

Suspenzija za injekcije pripravlja se drţanjem štrcaljke u uspravnom poloţaju. Prašak i otapalo se

trebaju polako i paţljivo miješati tako da se lijek ravnomjerno suspendira. Postoji izbočina sa

strane štrcaljke koja olakšava suspendiranje. Pripremljeni lijek treba odmah primijeniti.

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

26/26

Pripremljeni lijek je bijela suspenzija čijim stajanjem nastaje bijeli talog koji se mućkanjem

odmah resuspendira.

Sav neiskorišteni lijek, upotrijebljeni materijal i pribor nakon primjene lijeka treba odloţiti u

zatvorene vrećice koje se odlaţu u spremnike s oznakom ”Antineoplastici” i zbrinjavaju na

odgovarajući način u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie d.o.o.

Strojarska cesta 20

10000 Zagreb

Republika Hrvatska

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET

HR-H-336013585

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

24. veljače 2010./27.05.2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Veljača 2017.

H A L M E D

27 - 02 - 2017O D O B R E N O

Documents

1. NAZIV LIJEKA 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 3 ... · Lupron depo 3,75 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju u napunjenoj štrcaljki 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI