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1
RPC EASL 2009RPC EASL 2009
Pr Albert TranPr Albert TranHôpital l’Archet 2, NiceHôpital l’Archet 2, Nice
EPU Réseau Hépatite C Côte d’Azur EPU Réseau Hépatite C Côte d’Azur 6 juin 20096 juin 2009
2
Un peu d’histoire….Un peu d’histoire….
• Corticoïdes et azathioprine…Corticoïdes et azathioprine…• Vidarabine IV : 3 semaines IV…Vidarabine IV : 3 semaines IV…• Vidarabine IMVidarabine IM• InterféronInterféron• AnaloguesAnalogues
– 11èreère génération : Amélioration des cirrhoses génération : Amélioration des cirrhoses décompenséesdécompensées
– 22èmeème génération génération • ADN VHB indétectable > 90 % à 1 an (AgHBe-)ADN VHB indétectable > 90 % à 1 an (AgHBe-)• Très bonne toléranceTrès bonne tolérance• Très peu de résistanceTrès peu de résistance
3
Le VHB : Une forte prévalence Le VHB : Une forte prévalence dans le mondedans le monde(1,2)(1,2)
500.000 à 1.200.000 décès chaque année dus à des complications du 500.000 à 1.200.000 décès chaque année dus à des complications du VHB dans le mondeVHB dans le monde
• Près de la moitié de la population mondiale vit dans une région Près de la moitié de la population mondiale vit dans une région à forte endémie de VHBà forte endémie de VHB
Environ 25 % meurent d’une cirrhose ou d’un cancer du foie
Population mondiale 6 milliards
2 milliards de personnes exposées au virus
350 millions atteints d’hépatite chronique BChine : > 10 % de la population
1. Lavanchy D; Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measure; J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107.
2. WHO. World Health Organization, Department of communicable Disease Surveillance and response. Hepatitis B. 2002; 1-76.
4
- Portage de l’AgHBs : 0,68 % - 300 000 porteurs chroniques de l’AgHBs
- Bénéficiaires de la CMU : 2,1 %
- 51 % des sujets AgHBs+ ignoraient leur séropositivité
Epidémiologie de l’infection VHB en France
INVS 2005
5
En France, en 2001En France, en 2001
1507 décès associés au VHB1507 décès associés au VHB
1327 décès imputables au VHB1327 décès imputables au VHB
- Présence d’une cirrhose dans 93 % des cas- Présence d’une cirrhose dans 93 % des cas
- Présence d’un CHC dans 35 % des cas- Présence d’un CHC dans 35 % des cas
- Alcool et HIV : co-morbidités importantes- Alcool et HIV : co-morbidités importantes
F.Péquigot et al. Estimation nationale de la mortalité associée et imputable à l’hépatite C et à l’hépatite B en France métropolitaine en 2001. J.Hepatol 2008 (48) : 200-207
Épidémiologie française Épidémiologie française quelques chiffresquelques chiffres
6
36.2%
23.5%
9.8%
5.9%4.5%
Participants (n=3,582)
.4
.3
.2
.1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Cu
mu
lati
ve in
cid
ence
live
r ci
rrh
osi
s
Années de suivi
HBV DNA basal (copies/mL)
≥106
105–<106
104–<105
300–<104
<300
Adapté de Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678–86
REVEAL : charge virale et cirrhoseREVEAL : charge virale et cirrhose
7
REVEAL : Charge virale et CHCREVEAL : Charge virale et CHC
>106cp/ml
105-106cp/ml
104-105cp/ml
300-104cp/ml < 300cp/ml
15%
1.3%
RR=11
JAMA 2006;295:65-73
années
0
2
4
6
8
10
12
14
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Inci
denc
e cu
mul
ativ
e de
CH
C %
8
Bénéfice à long terme de la lamivudine Bénéfice à long terme de la lamivudine chez les malades cirrhotiqueschez les malades cirrhotiques
%
1 an 2 ans 3 ans
Placebop = 0,001
21 %
9 %
%
1 an 2 ans 3 ans
Placebo
LAM
p = 0,047 10 %
5 %
Progression de la maladie en ITT Survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC)
LAM
N Engl J Med 2004;351:1521-31
9
Progression maladie hépatiqueProgression maladie hépatique et mutation YMDD et mutation YMDD
LamivudineLamivudine
YMDD – YMDD +YMDD – YMDD +
N = 221 N = 209N = 221 N = 209
PlaceboPlacebo
N = 214N = 214
↑↑Child Pugh ≥ 2Child Pugh ≥ 2 1 (< 1 %)1 (< 1 %) 14 (7 %)14 (7 %) 19 (9 %)19 (9 %)
N Engl J Med 2004;351:1521-31
10
CV moyenneà baseline
ADN VHB indétectable à 48 semaines* ADN VHB indétectable à 48 semaines* Patients AgHBe(-)Patients AgHBe(-)
88%
71%72%
93%90%
63%
7.6 7.6 7.4 7.7 7.0 6.9
N= 313
N= 325
N= 224
N= 222
N= 125
N= 250
ADVETVLVD LVD LdT TDF
Collecte des données disponibles à ce jour
p<0.001p<0.001 p<0.001p<0.001 p<0.001p<0.001
††<400 copies/mL††<300 copies/mL ††<300 copies/mL
Lamivudine vs. entecavir1 Lamivudine vs. telbivudine2 Adefovir vs. tenofovir3
*52 semaines
0
20
40
60
80
100
Po
urc
enta
ge
avec
AD
N V
HB
P
ou
rcen
tag
e av
ec A
DN
VH
B
ind
étec
tab
le†
ind
étec
tab
le†
(%)
1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-20. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88 3. Adapted from Marcellin P, et al. AASLD, November 2–6, 2007, Boston, USA. Oral LB2 (Hepatol 2007;46(suppl 1):290A).
11
ADN VHB indétectable à 48 semaines* ADN VHB indétectable à 48 semaines* Patients AgHBe(+)Patients AgHBe(+)
1. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006;354:1001-10. 2. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2007;357:2576-88. 3. Adapted from Heathcote J, et al. AASLD, November 2–6, 2007, Boston, USA. Poster LB6 (Hepatology 2007; 46(suppl 1):231A).
0
20
40
60
80
100
9.69.7 9.5 9.5 8.9 8.6
60%
40%36%
76%67%
13%N= 355
N= 354
N= 463
N= 458
N= 90
N= 176
ADVETVLVD LVD LdT TDF
p<0.001p<0.001 p<0.001p<0.001 p<0.001p<0.001
CV moyenne
à baseline
††<400 copies/mL††<300 copies/mL ††<300 copies/mL
Po
urc
enta
ge
avec
AD
N V
HB
P
ou
rcen
tag
e av
ec A
DN
VH
B
ind
étec
tab
lein
dét
ecta
ble
†† (
%)
*52 weeks
Lamivudine vs. entecavir1 Lamivudine vs. telbivudine2 Adefovir vs. tenofovir3
Collecte des données disponibles à ce jour
12
Proportion de Patients atteignant un ADN Proportion de Patients atteignant un ADN du VHB < 300 copies/mL à 5 ansdu VHB < 300 copies/mL à 5 ans
0
20
40
60
80
100
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
(%
) H
BV
DN
A <
300
cop
ies/
mL
55%
Year 1
83%
Year 2
89%
Year 3
67%
n = 236/354
Year 4
91%
80/146 116/140 116/131 98/108
Year 5
88/94*
94%Year 1
ETV-022 HBeAg(+) ETV Long-term Cohort (ETV-022→ETV-901)
* 5 patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M)* 5 patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M)AASLD 2008, San Francisco. S Han et al. Poster 893
13
PegIFNα2a/b LAM ADV ETV LdT TDFAgHBe + -+ - + -+ - + +
AD
N V
HB
(L
og
co
p/m
L)
Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003;
Efficacité antivirale des traitements (à 1 an)
14
Distribution of Knodell Necroinflammatory Scores at Distribution of Knodell Necroinflammatory Scores at Baseline, Year 1, and Years 3–7Baseline, Year 1, and Years 3–7
n=57
Knodell Necroinflammatory Score
0–3
4–6
7–9
10–14
Missing
0
10
20
30
40
50
60
Baseline Week 48 Long-term
Pat
ien
ts (
n)
AASLD 2008, San Francisco. Liaw YF, et al. Poster 894
Mean change from baseline in Knodell necroinflammatory score : -6,37 pts
15
Ishak Fibrosis Score
1
2
3
4
Distribution of Ishak FibrosisDistribution of Ishak FibrosisScores at Baseline, Year 1, and Years 3–7Scores at Baseline, Year 1, and Years 3–7
5
6
Missing
0
n=570
10
20
30
40
50
60
Baseline Week 48 Long-term
Pat
ien
ts (
n)
AASLD 2008, San Francisco. Liaw YF, et al. Poster 894
10 Fibroses mutilantes dont 4 cirrhoses : toutes ont régressé10 Fibroses mutilantes dont 4 cirrhoses : toutes ont régresséRégression moyenne du score de fibrose : - 3 ptsRégression moyenne du score de fibrose : - 3 pts
16
Ces essais ont été menés dans des populations différentes avec des critères de non inclusion différents et des critères d ’évaluations* les données à 96 semaines présentées à l’AASLD 2008
Incidence cumulée de résistance du VHB Incidence cumulée de résistance du VHB chez des patients non traités auparavantchez des patients non traités auparavant
0% 0%*4%0%
24%
0.2%
22%
3%
38%
0.5%
11%
49%
1.2%
18%
67%
1.2%
29%
70%
1.2%0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
LAM ADV ETV LdT TDF
Année 1
Année 2
Année 3
Année 4
Année 5
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Objectifs du traitement de l’hépatite B Objectifs du traitement de l’hépatite B chroniquechronique
• AméliorerAméliorer la qualité de vie et la survie la qualité de vie et la survie en prévenant la en prévenant la progression de la maladie vers :progression de la maladie vers :
– la cirrhose,la cirrhose,– la cirrhose décompensée, la cirrhose décompensée, – une hépatopathie au stade terminal, une hépatopathie au stade terminal, – un carcinome hépatocellulaire un carcinome hépatocellulaire – le décèsle décès
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ADN VHBnégatif
SeroconversionHBe
SeroconversionHBs
13 2
HBsAg SEROCONVERSION HBs HBsAg SEROCONVERSION HBs LE CHAMPION DES CRITÈRESLE CHAMPION DES CRITÈRES
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TEMPS
AgHBenégatif
ADN VHBnégatif
Anti-HBe+
AgHBsnégatif
Anti-HBs+
Amélioration de la survie
Améliorationhistologique
OBJECTIFS DU TRAITEMENT
20
Buts du traitement de l’hépatite B chroniqueButs du traitement de l’hépatite B chronique
• RéduireRéduire au maximum le taux d’ADN du VHB, dans l’idéal au- au maximum le taux d’ADN du VHB, dans l’idéal au-dessous du seuil de détection (dessous du seuil de détection (10-15 UI/ml10-15 UI/ml))
• Obtenir une Obtenir une réduction persistanteréduction persistante du taux d’ADN du VHB à du taux d’ADN du VHB à une valeur indétectableune valeur indétectable, afin de réduire le risque de , afin de réduire le risque de résistancerésistance
• Chez les patients AgHBe positif et AgHBe négatifChez les patients AgHBe positif et AgHBe négatifBut idéal = But idéal = négativation de l’AgHBsnégativation de l’AgHBsA défaut :A défaut : ADN VHB indétectableADN VHB indétectable
• Chez les patients AgHBe positifChez les patients AgHBe positifBut satisfaisant =But satisfaisant = séroconversionséroconversion HBeHBeA défaut :A défaut : ADN VHB indétectableADN VHB indétectable
21
Indication des traitementsIndication des traitementsIdentique pour Identique pour AgHBe positif et AgHBe négatifAgHBe positif et AgHBe négatif
• ADN VHB > ADN VHB > 2000 UI/ml2000 UI/ml (environ 10 000 copies/ml) (environ 10 000 copies/ml)
et/ouet/ou
• ALAT > ALAT > LSNLSN
etet
• Biopsie hépatique (ou marqueurs non invasifs quand validés) Biopsie hépatique (ou marqueurs non invasifs quand validés) avec nécro-inflammation active modérée à sévère et/ou fibroseavec nécro-inflammation active modérée à sévère et/ou fibrose((A2 ou F2A2 ou F2 au score METAVIR) au score METAVIR)
22
RésuméRésumé
• Le seuil d’ADN VHB pour débuter un traitement chez les patients AgHBe(+) Le seuil d’ADN VHB pour débuter un traitement chez les patients AgHBe(+) et AgHBe(-) a été abaissé à et AgHBe(-) a été abaissé à 2000 UI/ml2000 UI/ml,, soit environ 10 000 copies/ml soit environ 10 000 copies/ml
• Chez le patient naïf de traitement, l’EASL09 recommande un traitement en Chez le patient naïf de traitement, l’EASL09 recommande un traitement en monothérapiemonothérapie d’un des deux NUC les plus puissants et ayant une d’un des deux NUC les plus puissants et ayant une haute barrière génétique :haute barrière génétique :– TénofovirTénofovir ou ou Entécavir Entécavir sont tous deux recommandés en monothérapie de sont tous deux recommandés en monothérapie de
première intention, y compris chez les patients atteints de cirrhose compensée première intention, y compris chez les patients atteints de cirrhose compensée ou décompenséeou décompensée
• L’objectif le plus abouti du traitement est la L’objectif le plus abouti du traitement est la négativation de l’AgHBsnégativation de l’AgHBs
• Le groupe d’expert mentionne la classification FDA relative à la grossesseLe groupe d’expert mentionne la classification FDA relative à la grossesse – TenofovirTenofovir et Telbivudine sont en catégorie B et Telbivudine sont en catégorie B – Entécavir, Lamivudine et Adéfovir sont en catégorie C.Entécavir, Lamivudine et Adéfovir sont en catégorie C.
• Un ensemble considérable de données sur la sécurité d’emploi a été Un ensemble considérable de données sur la sécurité d’emploi a été recueilli chez des femmes enceintes infectées par le VIH ayant reçu recueilli chez des femmes enceintes infectées par le VIH ayant reçu ténofovirténofovir