1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus-SLE) là một

bệnh tự miễn, trong đó các tế bào và tổ chức bị tổn thương bởi sự lắng đọng

các tự kháng thể bệnh lý và phức hợp miễn dịch. Bệnh thường gặp ở nữ giới,

nhiều nhất ở độ tuổi cho con bú. Cho đến nay căn nguyên bệnh SLE vẫn còn

nhiều vấn đề chưa được biết rõ, nhưng nhiều nghiên cứu khác nhau đã gợi ý

rằng các yếu tố di truyền, miễn dịch, hoóc môn giới tính và môi trường là

những yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh SLE[61],[71].

Tỷ lệ mắc bệnh SLE rất khác nhau tùy theo từng nước, từng chủng tộc

và thời điểm nghiên cứu. Ở nước Mỹ tỷ lệ mắc bệnh thay đổi từ 15-

50/100000 dân. Tỷ lệ mắc cao nhất ở nhóm người Mỹ gốc Phi[71].

Biểu hiện lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống đa dạng do bệnh gây

tổn thương ở nhiều cơ quan nội tạng của cơ thể[40],[71]. Thận là nội tạng hay

bị tổn thương nhất trong bệnh SLE chiếm khoảng 20%-60% số bệnh nhân

lupus tùy từng nghiên cứu[30],[32],[41],[71]. Biểu hiện tổn thương thận có ý

nghĩa đặc biệt trong tiên lượng bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Bệnh có thể có

những đợt kịch phát nặng xen kẽ những đợt bệnh ổn định dài hay

ngắn[18],[40]. Trong những đợt kịch phát, biểu hiện thận có thể là hội chứng

cầu thận cấp, hội chứng thận hư (HCTH) có hoặc không có kết hợp với suy

thận[19]. Ở giai đoạn bệnh ổn định biểu hiện tổn thương thận thường là

protein niệu dai dẳng về sau tiến triển thành suy thận và bệnh thận giai đoạn

cuối cho dù có hay không được điều trị đầy đủ. Tổn thương mô bệnh học thận

trong SLE chủ yếu là tại cầu thận, ống thận và tổ chức thận kẽ hoặc mạch

máu[18],[89].

Rối loạn về miễn dịch dịch thể đã được chứng minh là một trong những

2

rối loạn bệnh học đặc trưng của bệnh SLE. Một trong những rối loạn miễn

dịch quan trọng này là sự xuất hiện các tự kháng thể kháng lại các thành phần

kháng nguyên nhân của cơ thể trong đó có hai kháng thể quan trọng nhất là

kháng thể kháng chuỗi kép DNA (ds-DNA) và kháng thể kháng nhân (ANA).

Do vậy các tự kháng thể này đã được các nhà khoa học đưa vào tiêu chuẩn

chẩn đoán SLE[28],[70],[71]. Giảm bổ thể C3, C4 cũng là biểu hiện rối loạn

miễn dịch quan trọng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán và tiên

lượng bệnh SLE. Nồng độ C3, C4 có thể giảm trước khi xuất hiện các đợt cấp

và thường trở về bình thường trong giai đoạn bệnh ổn định do đó cùng với sự

thay đổi hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA sự thay đổi nồng độ các thành

phần bổ thể C3, C4 đã được nhiều tác giả sử dụng không chỉ trong chẩn đoán

và tiên lượng bệnh mà còn cả trong việc đánh giá hiệu quả điều trị bệnh

SLE[42],[47],[74],[94].

Về điều trị trong những năm gần đây đã có khá nhiều nghiên cứu sử

dụng các thuốc gây độc tế bào khác nhau để điều trị lupus thận nhằm các mục

đích hạn chế tử vong, duy trì chức năng thận, giảm nguy cơ tiến triển đến

bệnh thận giai đoạn cuối. Mặc dù vậy corticoid vẫn có vai trò quan trọng

trong điều trị lupus thận đặc biệt là trong các đợt cấp[28],[71].

Methylprednisolon liều cao truyền tĩnh mạch, chúng tôi gọi tắt là MP-

TM (Methylprednisolon truyền tĩnh mạch) thuật ngữ tiếng Anh gọi là liệu

pháp “pulse therapy” được sử dụng đầu tiên để điều trị thải ghép thận[86]. Về

sau nhiều nhà y học trên thế giới đã sử dụng MP-TM để điều trị một số bệnh

có cơ chế tự miễn. Đối với tổn thương thận trong bệnh lupus MP-TM được

chỉ định điều trị các đợt cấp[71],[94]. Ở nước ngoài đã có nhiều công trình

nghiên cứu về việc sử dụng methyl-prednisolon liều cao đường tĩnh mạch

3

(MP-TM) trong điều trị tổn thương thận do lupus thu được những kết quả

nhất định[36],[41],[72],[82],[83],[86],[101].

Ở Việt nam đã có một vài nghiên cứu sử dụng MP-TM trong điều trị

lupus ban đỏ hệ thống[8],[10]. Các nghiên cứu này được thực hiện trên số ít

bệnh nhân hoặc chỉ thực hiện trên bệnh nhân lupus có tổn thương nội tạng

chung chưa có công trình nào nghiên cứu hiệu quả điều trị lupus ban đỏ hệ

thống có đợt cấp tổn thương thận bằng methylprednisolon đường tĩnh mạch

liều cao được công bố. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm 2 mục tiêu

sau đây:

1. Đánh giá hiệu quả điều trị lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn

thương thận bằng methylprednisolon đường tĩnh mạch liều cao.

2. Khảo sát sự thay đổi một số yếu tố miễn dịch dịch thể trước và sau

điều trị methylprednisolon đường tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân lupus ban

đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận.

4

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. SINH BỆNH HỌC CỦA SLE

Cho đến nay nguyên nhân gây bệnh SLE vẫn còn chưa được biết rõ.

Tuy vậy phần lớn các nghiên cứu gợi ý rằng các yếu tố như: di truyền, hoóc

môn giới tính, môi trường đóng vai trò quan trọng trong bệnh nguyên

SLE[33],[71].

1.1.1. Vai trò yếu tố gen

Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai trò

quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của lupus. Tỉ lệ mắc bệnh lupus khác nhau

có ý nghĩa giữa các chủng tộc do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khác nhau.

Người vùng Địa trung hải có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3-6 lần so với

người da trắng (Reveille và cộng sự 1998)[103]. Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh

đôi cho thấy tỉ lệ trẻ cùng mắc bệnh lupus ở những đứa trẻ sinh đôi cùng

trứng là 34% trong khi đó ở trẻ sinh đôi khác trứng chỉ là 3% và tỉ lệ đồng

dương tính kháng thể kháng nhân ở trẻ sinh đôi cùng trứng cũng rất cao,

khoảng 90% (Wakeland và cộng sự 2001)[120]. Ở những người có chị hoặc

em ruột bị mắc bệnh lupus thì nguy cơ mắc bệnh cao gấp 15-20 lần so với

người bình thường trong cộng đồng. Bên cạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễ

chứng minh vai trò của gen trong cơ chế sinh bệnh của lupus. Một tỉ lệ nhỏ số

bệnh nhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen), còn

hầu hết bệnh nhân lupus là do sự tương tác đa gen gây nên. Người ta đã xác

định được những vị trí trên nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh sinh lupus

ban đỏ hệ thống như: 1q23-24, 1q41-42, 2q37, 4p15-16, 6p11-22, 16q12-13

và 17p13; [33],[54],[71].

5

Vai trò của HLA (human leukocyte antigen) trong cơ chế bệnh sinh của

lupus đã được nghiên cứu và chứng minh hơn 30 năm trước. Nhóm gen DR2

và DR3 có mối liên quan chặt chẽ với bệnh lupus ở chủng tộc người da trắng

và những người mang 2 nhóm gen trên có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3

lần so với nhóm chứng (Graham và cộng sự)[68]. Các nhóm gen DR2 và DR3

cũng liên quan đến sự hiện diện của một số tự kháng thể như: kháng thể

kháng Smith (anti-Sm), kháng Ro (anti-Ro), kháng La (anti-La) và kháng thể

kháng chuỗi kép DNA (anti ds-DNA) (Schur 1996)[109]. Tuy nhiên, các gen

này lại không có mối liên quan bệnh sinh và mang tính hệ quả thật sự thuyết

phục ở bệnh nhân thuộc chủng tộc khác không phải người da trắng (Wakeland

và cộng sự 2001)[120]. Giải thích cho hậu quả này là do sự mất cân bằng

trong quá trình gắn kết giữa các vùng của nhiễm sắc thể. Ngoài ra, một số giả

thuyết đề cập mối liên quan của một vài gen MHC III như TNFα (tumor

necrosis factor alpha), gen TAP (transporters with antigen processing) và

HSP70 (heat shock protein) có thể gây ra tình trạng rối loạn gắn kết với các

gen khác của HLA hoặc có thể lấn át một vài gen[33],[71].

Hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợp

miễn dịch và quá trình chết theo chương trình các tế bào. Sự thiếu hụt mang

tính di truyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển (C1q, C2,

C4) có thể gây ra SLE (Carroll, 2004; Slingsby và cộng sự 1996)[29],[51],

[112]. Các kháng thể tự miễn lưu hành trong bệnh SLE đã được xác định bao

gồm ANA, kháng thể kháng ds-DNA, kháng thể kháng RNP, kháng thể kháng

phospholipid, kháng thể kháng Clq... (Sherer và cộng sự 2004)[110]. FcγR

(Fc gamma receptor) gắn với mảnh Fc của IgG có thể hoạt hóa (FcgRI, IIa,

IIIa, IIIb, và IV) hoặc ức chế (FcgRIIb) (Nimmerjahn, 2006)[98] cũng liên

quan đến yếu tố di truyền[33],[71].

6

1.1.2. Vai trò của yếu tố môi trường

Mặc dù yếu tố gen và hoóc môn là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạy

cảm và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu của

bệnh có lẽ là hậu quả kích thích của các yếu tố môi trường và các yếu tố

ngoại sinh.

Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE

Các yếu tố hóa lý

Các amin thơm

Thuốc: hydralazin, procainamid, chlorpromazin.

Isoniazid, penicillamine

Thuốc tránh thai

Thuốc lá

Thuốc nhuộm tóc

Tia cực tím

Chế độ ăn chất béo no (mỡ động vật)

L-canavanin (mầm các củ)

Các yếu tố nhiễm khuẩn

DNA vi khuẩn

Nội độc tố

Virus

Người ta đã tiến hành thực nghiệm gây tổn thương lupus trên da bằng

cách chiếu liên tục liều cao tia cực tím bước sóng B (UVB-Ultraviolet light

B) lên cùng một vị trí. Tia UV, đặc biệt là UVB liều cao làm gia tăng bệnh

SLE thông qua một số cơ chế: làm thay đổi DNA và các protein nội bào biến

7

chúng thành các kháng nguyên hoặc thay đổi các kháng nguyên nhân khác

thông qua quá trình chết theo chương trình (Apoptosis), giải phóng interferon-

anpha (INFα) từ các tế bào tua gai (Dendritic cells)[33],[54].

Một số thuốc như: hydralazin, procainamid... có thể gây ra bệnh lupus do

thuốc. Hút thuốc lá thành phần có chứa procainamid, một số loại thức ăn có

mầm chứa L-cavananin có thể gây ra bệnh cảnh gống lupus (Lupus-like)[49].

Một số nghiên cứu tìm các yếu tố nguy cơ gây bệnh SLE cho thấy tỷ lệ bệnh

nhân SLE có nhuộm tóc trước khi chẩn đoán bệnh khá cao[113].

Vai trò gây bệnh của virus vẫn còn chưa rõ ràng nhưng những đợt cấp

của bệnh thường có liên quan với tình trạng nhiễm virus trước đó và ở những

bệnh nhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein- Barr virus cao hơn hẳn nhóm chứng

không phải lupus [33],[54],[57].

1.1.3. Yếu tố hoóc môn.

SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tỷ lệ nữ:nam = 9:1 và tình trạng này liên

quan đến sự khác biệt về hoóc môn giữa nam và nữ. Hơn nữa tỷ lệ mắc bệnh

thường gặp cao nhất ở độ tuổi cho con bú, bệnh hiếm khi khởi phát trước tuổi

dậy thì và sau tuổi mãn kinh. Những bệnh nhân có hội chứng Klinefelter’s,

đặc trưng bởi tình trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tố nam có nguy

cơ cao mắc SLE (Kotzin, 1996)[84]. Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho

thấy mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc tránh thai và liệu pháp hoóc môn

thay thế với việc gia tăng bệnh lupus[71]. Trên thực nghiệm gây bệnh lupus

cho chuột người ta thấy rằng estrogen làm tăng sản xuất các tự kháng thể

(Carlsten và cộng sự 1990)[50]. Một số nghiên cứu tương tự cũng chỉ ra hiệu

quả bảo vệ của testosteron trong bệnh lupus (Gordon và cộng sự 2008)[67].

Theo Kanda và Tamaki (1999)[80] estrogen làm sinh tế bào B, tăng sản xuất

8

kháng thể trên invitro và ở bệnh nhân lupus, tăng sản xuất các tự kháng

thể[33].

Tăng prolactin máu cũng được phát hiện khá phổ biến ở các bệnh nhân

SLE. Nồng độ prolactin cao liên tục trong máu liên quan đến hoạt động bệnh

ở bệnh nhân SLE (Jara và cộng sự 1992)[79]. Trong một nghiên cứu khác ở

các bệnh nhân không phải SLE nhưng có tình trạng tăng prolactin trong máu

dẫn đến ANA dương tính và làm thay đổi tính đáp ứng IL-2, tất cả những rối

loạn này trở về bình thường khi tình trạng prolactin trong máu bình thường

(Vidaller và cộng sự 1986)[33],[119].

1.2. TỔN THƯƠNG THẬN TRONG BỆNH LUPUS.

1.2.1. Dịch tễ học tổn thương thận lupus và tiên lượng điều trị

Tỷ lệ viêm thận lupus phụ thuộc vào chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoán

lupus. Tỷ lệ viêm thận lupus cộng dồn cao nhất ở chủng tộc châu Á khoảng

55% - 70%, châu Phi (51%) và người vùng Địa trung hải (43%), tỷ lệ thấp

nhất là người Caucasians (14%). Mức độ nặng của viêm thận lupus cũng thay

đổi theo chủng tộc và mang tính cá thể chủ yếu ở người da đen, người vùng

Địa trung hải và người dân châu Á. Hơn nữa, tình trạng viêm thận lupus nặng

hay gặp ở lứa tuổi trẻ và ít gặp hơn ở người lớn tuổi[78],[100].

Nhìn chung, tổn thương thận class III, IV và class V hỗn hợp class III

hoặc class IV thường là loại tiến triển nặng và tiên lượng xấu trong viêm thận

lupus và là nguyên nhân chủ yếu gây hội chứng thận hư. Tổn thương viêm

cầu thận tăng sinh lan tỏa (class IV) khoảng 70% có thể tiến triển thành bệnh

thận giai đoạn cuối (ESRD) sau 5 năm khởi phát bệnh. Tuy nhiên, trong

những năm gần đây, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân viêm thận lupus class IV đã

có cải thiện đáng kể. Tỷ lệ sống ở nhóm bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh

9

lan tỏa chỉ khoảng 30% trong những năm đầu thập kỷ 70, tăng đến 50% trong

những năm giữa thập kỷ 70 và trong 20 năm gần đây tỷ lệ này đã tăng lên đến

80%. Có được sự cải thiện trên là nhờ sự tiến bộ trong hiểu biết và áp dụng có

hiệu quả thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh nhân lupus nói chung và

bệnh nhân viêm thận lupus nói riêng. Ngoài ra, nhờ việc áp dụng rộng rãi kỹ

thuật lọc máu chu kỳ và những tiến bộ trong ghép thận cũng góp phần quan

trọng làm gia tăng có ý nghĩa tỷ lệ sống cho bệnh nhân viêm thận lupus class

IV[100].

Trong vòng 30 năm qua, đã có nhiều nghiên cứu đánh giá yếu tố nguy cơ

có vai trò tiên lượng trong bệnh nhân lupus đã được công bố. Mặc dù có đến

hơn 20 yếu tố nguy cơ có liên quan với tình trạng tiến triển của suy thận đã

được đánh giá nhưng chỉ có 14 yếu tố tiên lượng độc lập được xác định bằng

việc sử dụng thuật toán phân tích đa biến và có hiệu chỉnh. Những yếu tố

nguy cơ này có thể chia làm 2 nhóm:[100]

- Nhóm yếu tố tiên lượng không thay đổi được đó là: giới, chủng tộc

người da đen, người Địa trung hải, tuổi mắc bệnh trẻ thường dưới 24, tăng

sinh hình liềm trên 50% tổng số cầu thận trên sinh thiết và chỉ số mạn tính cao

(chronicity index – CID). Chỉ số mạn tính cao (CID) có vai trò như một yếu

tố tiên lượng và nó chỉ ra rằng việc sàng lọc cũng như điều trị sớm là cần thiết

để giảm nguy cơ tiến triển bệnh thận giai đoạn cuối[100].

- Nhóm yếu tố tiên lượng có thể thay đổi được: việc điều trị corticoid đơn

độc cho bệnh nhân tổn thương cầu thận IV, tình trạng creatinine tăng cao ngay từ

đầu và không trở về bình thường sau khi điều trị, hội chứng thận hư không cải

thiện sau điều trị, tái phát bệnh, tăng huyết áp, bệnh nhân không tuân thủ điều trị,

thiếu máu và có sự hiện diện của kháng thể kháng phospholipid [100].

10

Tình trạng không đáp ứng khi điều trị có lẽ là yếu tố tiên lượng quan

trọng nhất cho quá trình tiến triển đến suy thận. Các yếu tố tiên lượng cho đáp

ứng điều trị bao gồm tình trạng protein niệu 24 giờ thấp, creatinin máu bình

thường, chủng tộc người da trắng (Caucasian), bệnh khởi phát muộn ở người

già, bệnh nhân được điều trị sớm trong vòng 3 tháng sau chẩn đoán viêm thận

lupus. Tình trạng tái phát cũng là yếu tố tiên lượng quan trọng khác cho quá

trình tiến triển suy thận ở bệnh nhân viêm thận lupus. Sau thời gian điều trị

pha cấp hoặc sau khi bệnh nhân có đáp ứng với liệu pháp tấn công, các yếu tố

tiên lượng cho tái phát bệnh bao gồm: sự đáp ứng không hoàn toàn sau liệu

pháp điều trị, các chủng tộc khác không phải người da trắng, tình trạng bệnh

hoạt động biểu hiện trên tổn thương mô bệnh học khi sinh thiết thận lại, tăng

huyết áp, tình trạng bổ thể giảm kéo dài và nồng độ kháng thể kháng ds- DNA

cao trong máu[100].

1.2.2. Tổn thương mô bệnh học viêm thận lupus và mối liên quan với các

biểu hiện lâm sàng.

Biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân SLE thường xuất hiện sớm sau

khi được chuẩn đoán trong vòng 6-36 tháng. Mặc dù có đến 30% bệnh nhân

tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối nhưng những bằng chứng về tình trạng

suy giảm chức năng thận trong những năm đầu tiên được chẩn đoán thường

không phổ biến.

1.2.2.1. Viêm thận lupus câm (Silent lupus nephritis).

Một số nghiên cứu, trong đó sinh thiết thận đã được thực hiện ở những

bệnh nhân lupus mà không có bất kỳ bằng chứng lâm sàng nào của tổn

thương thận đã phát hiện thấy tổn thương viêm cầu thận gian mạch, viêm cầu

thận ổ, lan tỏa ở nhiều bệnh nhân nghiên cứu. Kết quả các xét nghiệm sinh

11

học ở các bệnh nhân này cũng cho thấy những thay đổi mô bệnh học thận còn

đi kèm với sự tăng rõ rệt hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA và giảm nồng độ

các thành phần bổ thể C3, C4 trong huyết thanh. Những trường hợp này được

định nghĩa là viêm thận lupus câm[118]. Trong trường hợp này những bệnh

nhân không có biểu hiện lâm sàng kéo dài và là một yếu tố tiên lượng tốt.

Zabaleta-Lanz và cộng sự tiến hành sinh thiết thận cho 42 bệnh nhân lupus

không có biểu hiện viêm thận trên lâm sàng kết quả 41/42 trường hợp có tổn

thương mô bệnh học thận trong đó 26 trường hợp có tổn thương claas II, 15

trường hợp có tổn thương từ class III đến class V. Tuy nhiên sự thay đổi các

chỉ số sinh học trước khi có biểu hiện lâm sàng và liệu có nên sử dụng thuốc

ức chế miễn dịch cho những bệnh nhân này vẫn chưa được khẳng định[118].

1.2.2.2 Viêm cầu thận lupus

Hầu hết bệnh nhân viêm thận lupus biểu hiện bệnh cầu thận liên quan

đến sự hình thành và lắng đọng phức hợp miễn dịch. Trong hai thập kỷ vừa

qua, nhờ có nỗ lực của nhiều Hiệp hội khoa học và đặc biệt là của Tổ chức y

tế thế giới 2 hệ thống phân loại tổn thương cầu thận lupus đã được đề xuất đó

là: hệ thống phân loại tổn thương cầu thận của WHO năm 1995 và hệ thống

phân loại tổn thương cầu thận của Hội quốc tế thận học (International Society

of Nephrology -ISN) và Hội bệnh học thận (Renal Pathology Society - RPS)

năm 2004 trên cơ sở kế thừa bảng phân loại của WHO năm 1995[106].

Theo bảng phân loại của ISN/RPS năm 2004 tổn thương mô bệnh học thận

được phân thành 6 loại (Class)[100].

Viêm cầu thận lupus màng tổn thương tối thiểu (Minimal mesangial

lupus nephritis - Class I): lắng đọng phức hợp miễn dịch ở vùng gian mạch

thấy được trên kính hiển vi huỳnh quang đơn thuần hoặc cả trên kính hiển vi

điện tử. Không thấy tổn thương trên kính hiển vi quang học. Viêm thận lupus

12

class I là loại tổn thương sớm nhất và nhẹ nhất trong các dạng viêm cầu thận.

Viêm cầu thận tăng sinh gian mạch (Mesangial proliferative lupus

nephritis - Class II): Trên kính hiển vi quang học tổn thương quan sát thấy là

tình trạng tăng sinh tế bào gian mạch (ở mọi mức độ) và sự phát triển của mạng

lưới gian mạch. Có tình trạng lắng đọng dưới nội mạch và hình ảnh sẹo cầu thận

thành dải hoặc ổ nguyên nhân là do tình trạng tăng sinh nội mao mạch trước đó

hoặc do tổn thương hình liềm và không tương xứng với chẩn đoán.

Biểu hiện tổn thương Class II trên lâm sàng là tình trạng đái máu hoặc

protein niệu vi thể, tăng huyết áp hiếm gặp. Hội chứng thận hư và suy thận thì

hầu như không bao giờ gặp. Bệnh nhân tiên lượng rất tốt và không cần điều

trị đặc hiệu trừ khi bệnh thận tiến triển nặng hơn trên lâm sàng.

Viêm cầu thận tăng sinh ổ (Focal lupus nephritis - Class III): Tổn

thương < 50% cầu thận trên kính hiển vi quang học với tình trạng tổn thương

thành đoạn hoạt động hoặc không hoạt động hoặc tổn thương viêm cầu thận

nội mao mạch hoặc ngoài mao mạch. Tổn thương thường là hình ảnh lắng

đọng phức hợp miễn dịch dưới nội mạc. Tổn thương gian mạch cũng được

thấy trên tổn thương mô bệnh học. Các dưới nhóm của viêm cầu thận tăng

sinh ổ gồm:

- III (A), tổn thương ở dạng hoạt động. Dưới nhóm này cũng được gọi là

viêm thận lupus tăng sinh ổ.

- III (A/C), tổn thương cả ở dạng hoạt động và mạn tính. Dưới nhóm này

được gọi là viêm cầu thận lupus xơ hoá và tăng sinh ổ.

- III (C), tổn thương dạng mạn tính. Dưới nhóm này được gọi là viêm thận

lupus xơ hoá ổ.

Hơn nữa tổn thương mô bệnh học còn bao gồm tỉ lệ cầu thận bị hoại tử

13

xơ và tổn thương hình liềm; có hoặc không có tổn thương ống thận kẽ hay bất

thường mạch máu. Trên kính hiển vi điện tử thấy hình ảnh lắng đọng của

phức hợp miễn dịch ở lớp dưới nội mô thành mao mạch cầu thận cũng như

phần gian mạch. Mặc dù trên kính hiển vi quang học chỉ <50% cầu thận bị tổn

thương nhưng trên kính hiển vi huỳnh quang thấy hầu hết các cầu thận lắng

đọng C3 và IgG một cách đồng dạng. Tiên lượng của class III là rất thay đổi

do không xác định được chính xác tỉ lệ cầu thận bị tổn thương.

Biểu hiện lâm sàng của tổn thương class III xuất hiện ở 10-20% các

trường hợp. Đái máu và protein niệu được thấy trong hầu hết các bệnh nhân,

một số bệnh nhân có hội chứng thận hư, tăng huyết áp và một số có nồng độ

creatinin huyết thanh tăng cao. Rối loạn chức năng thận tiến triển trong viêm

thận lupus tăng sinh ổ hiếm khi xuất hiện (ít nhất trong năm năm đầu mắc

bệnh) nếu <25% số cầu thận bị tổn thương trên kích hiển vi quang học và hầu

hết cầu thận chỉ tổn thương tăng sinh thành dải. Nếu tổn thương lan rộng hơn

hoặc nặng hơn (40-50% cầu thận bị tổn thương và có vùng hoại tử hoặc có

tăng sinh hình liềm) thì thường xuất hiện hội chứng thận hư và kèm theo có

tăng huyết áp. Điều này liên quan với tiên lượng xa và xấu giống như trong

tổn thương cầu thận tăng sinh lan toả class IV.

Viêm cầu thận lupus tăng sinh lan toả (Diffuse lupus nephritis –

Class IV): Tổn thương trên 50% cầu thận biểu hiện tình trạng viêm cầu thận

trong mao mạch hoặc ngoài mao mạch; tổn thương gian mạch cũng có thể

xuất hiện. Viêm cầu thận lupus lan tỏa liên quan với tình trạng lắng đọng

phức hợp miễn dịch, ít nhất là trong pha hoạt động. Nếu tổn thương lắng đọng

phức hợp miễn dịch ở ống thận vùng quai mà không hoặc có rất ít cầu thận

tổn thương tăng sinh thì vẫn được coi là class IV. Cũng giống như tổn thương

class III các dưới nhóm của tổn thương class IV gồm:

14

- IV (A) với các tổn thương hoạt động. Điều này cũng được gọi là viêm

thận lupus tăng sinh thành dải lan toả.

- IV(A/C) liên quan đến tổn thương hoạt động và mạn tính. Dạng này được

gọi là viêm thận lupus xơ hoá và tăng sinh thành dải lan toả.

- IV (C) gồm các tổn thương mãn tính không hoạt động với những vết sẹo.

Dạng này được gọi là viêm thận lupus xơ hoá dải lan toả.

Khi bệnh hoạt động, các tổn thương tăng sinh, hoại tử và tổn thương hình

liềm có thể đều thấy trên sinh thiết thận, tổn thương trên 50% cầu thận trên

kính hiển vi quang học. Lắng đọng phức hợp miễn dịch và bổ thể dày đặc trên

thành của mao mạch cầu thận giống như tổn thương viêm cầu thận tăng sinh

màng. Những tổn thương này đặc trưng bởi sự xâm nhập của dòng tế bào tiền

viêm (mono, tế bào T gây độc / ức chế), đôi khi gây ra hình ảnh liềm tế bào.

Class IV là tổn thương phổ biến nhất và nghiêm trọng nhất của viêm thận

lupus. Trong một nghiên cứu 135 bệnh nhân tổn thương thận loại IV trên sinh

thiết, 65% tăng sinh toàn bộ và 35% tăng sinh thành dải lan toả đã được quan

sát thấy.

Đái máu và protein niệu gần như xuất hiện ở tất cả các trường hợp, hội

chứng thận hư, tăng huyết áp và suy thận là rất thường gặp. Bệnh nhân có

tăng hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA và giảm nồng độ các thành phần bổ

thể C3, C4 trong máu rất rõ ràng đặc biệt là trong đợt cấp của bệnh.

Khi được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, quá trình sẹo hoá có thể

xuất hiện trong vài năm sau khi quá trình viêm đã hồi phục. Quá trình suy

giảm chức năng thận muộn thường liên quan với biểu hiện trên xét nghiệm

nước tiểu, trên sinh thiết thận có dấu hiệu sẹo hoá có hoặc không có tình trạng

viêm cấp tính.

15

Viêm thận lupus màng (Membranous lupus nephritis - Class V):

Loại IV liên quan đến lắng đọng phức hợp miễn dịch dưới nội mô (có thể

thành dải hoặc toàn bộ). Màng đáy cầu thận dày lan toả thấy được trên kính

hiển vi quang học. Tổn thương gian mạch cũng có thể xuất hiện. Tổn thương

loại V có thể kết hợp với loại III hoặc loại IV.

Khoảng 10-15% bệnh nhân tổn thương viêm cầu thận màng trong viêm

thận lupus. Biểu hiện lâm sàng của tổn thương thận loại này là hội chứng thận

hư giống hình thái tổn thương màng cầu thận vô căn.

Viêm cầu thận màng trong lupus có thể không có các dấu hiệu khác của

lupus cả lâm sàng và rối loạn trong huyết thanh có thể bổ thể không giảm và

kháng thể kháng ds- DNA âm tính. Tuy nhiên nếu có tổn thương trên sinh

thiết thận và kèm theo các rối loạn miễn dịch thì thường là lupus ban đỏ hệ

thống hơn là tổn thương thận màng vô căn. Bệnh nhân lupus tổn thương cầu

thận màng chức năng thận có thể bình thường hoặc gần như bình thường kéo

dài trong khoảng 5 năm hoặc hơn mà không cần điều trị liệu pháp miễn dịch.

Viêm cầu thận lupus xơ hóa lan toả (Advanced sclerosing lupus

nephritis - class VI): Class VI đặc trưng bởi tình trạng xơ hoá cầu thận >90%

cầu thận kết quả của quá trình lành các tổn thương viêm trước đó cũng như là

quá trình tiến triển của các lớp tổn thương thận mạn tính class III, IV hoặc V.

Nghiên cứu hồi cứu 169 bệnh nhân tổn thương thận class IV phát hiện thấy có

4% tiến triển thành class VI. Bệnh nhân lupus viêm cầu thận xơ hoá thường

biểu hiện quá trình suy thận diễn ra chậm và liên quan với các rối loạn trong

nước tiểu. Xác định tổn thương dựa trên sinh thiết là rất quan trọng để quyết

định liệu pháp sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong trường hợp tổn thương

không hoạt động.

16

1.2.2.3. Tổn thương khác

Trong viêm thận lupus, ngoài tổn thương cầu thận là chủ yếu còn có 3

dạng tổn thương thận trong lupus khác là viêm thận kẽ, viêm mạch và viêm

thận lupus do thuốc.

- Bệnh thận kẽ (thâm nhiễm khoảng kẽ và tổn thương ống thận) có hoặc

không kèm theo lắng đọng phức hợp miễn dịch dọc ống thận. Nghi ngờ bệnh

thận kẽ khi mà bệnh nhân lupus có sự gia tăng nhanh nồng độ creatinin trong

máu mà biểu hiện trong nước tiểu tối thiểu chỉ gặp một vài hồng cầu, bạch

cầu hoặc bình thường.

- Bệnh mạch máu trong tổn thương thận lupus là không hay gặp và

thường liên quan đến tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch và viêm mạch.

Những trường hợp này thường liên quan với hội chứng kháng phospholipid.

Biểu hiện lâm sàng đặc trưng là hội chứng thận hư.

- Lupus do thuốc: Một số loại thuốc có thể gây ra hội chứng giống như

lupus (lupus - like syndrome) như procainamid, hydralazin...Trong hội chứng

này đôi khi cũng có thể gặp viêm cầu thận tăng sinh và hội chứng thận hư

nhưng rất hiếm[19].

Hình 1.1. Viêm cầu thận lupus tăng sinh gian mạch

17

Hình 1.2. Viêm cầu thận lupus tăng sinh

Hình 1.3. Viêm cầu thận lupus màng

1.2.2.4. Viêm cầu thận lupus có hội chứng thận hư

Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm của viêm thận lupus bao gồm: protein

niệu, hội chứng thận hư, đái máu vi thể, đại thể, suy giảm chức năng thận, suy

thận tiến triển nhanh, suy thận cấp, tăng huyết áp, xét nghiệm có thể thấy trụ

hạt, trụ hồng cầu tăng kali máu.

Hội chứng thận hư (HCTH) là biểu hiện lâm sàng nặng của tổn thương

thận lupus gặp ở tất cả các loại mô bệnh học tổn thương thận từ class II đến

class IV chiếm khoảng 45-65% số bệnh nhân viêm thận lupus và chủ yếu là

18

trong tổn thương thận tăng sinh (class III và IV) và 75% số bệnh nhân tổn

thương cầu thận màng tiến triển đến hội chứng thận hư. Bệnh nhân viêm cầu

thận lupus 100% có protein niệu sau đó dần tiến triển đến hội chứng thận hư

nếu không điều trị. Nghiên cứu của Đỗ Thị Liệu[18] đối chiếu lâm sàng và

mô bệnh học thận trên 80 bệnh nhân viêm cầu thận lupus cho kết quả HCTH

chiếm 53,8%, tổn thương mô bệnh học chủ yếu class IV chiếm tỷ lệ 67,4%.

Một nghiên cứu khác của Trần Văn Vũ, Nguyễn Thị Lệ, Đặng Vạn Phước[27]

tại Bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy hội chứng thận hư gặp 15/34 bệnh nhân được

sinh thiết thận, tổn thương mô bệnh học là class III và class IV. HCTH lupus

thường tiến triển sau 3-4 năm khởi phát bệnh với tình trạng viêm thận.

Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thận hư lupus cũng

giống như hội chứng thân hư nguyên phát với các đặc trưng[5],[96]:

Phù: Trọng lượng cơ thể tăng, phù toàn thân, phù mềm, ấn lõm. Có thể

có các triệu chứng dịch màng phổi, màng bụng, màng tim, màng tinh hoàn (ở

nam giới).

Protein niệu: > 3,5 g/24 giờ hoặc > 50 mg/m2 da/giờ. Trong nước tiểu có

mỡ chiết quang, trụ trong, hồng cầu.

Giảm và biến đổi thành phần của protid huyết tương:

+ Protid máu < 60 g/l.

+ Albumin máu < 35 g/l.

+ A/G < 1.

- α2 tăng, β tăng. Trong lupus hoặc các bệnh hệ thống khác gây hội

chứng thận hư thường có tăng gama (γ).

- Điện di protein miễn dịch: IgG giảm, IgM tăng, IgA giảm.

19

- Xét nghiệm C3, C4 giảm.

Tăng cholesterol, triglycerid huyết tương:

Do giảm áp lực keo do mất albumin qua màng lọc cầu thận gây tình

trạng bù đắp bằng việc tăng nồng độ cholesterol và triglycerid.

- Các biến chứng của hội chứng thận hư[5]:

+ Nhiễm khuẩn: Do sức đề kháng giảm vì IgM giảm và C3PA làm giảm

khả năng thực bào. Có thể gặp:

• Nhiễm khuẩn huyết.

• Viêm mô, viêm tế bào.

• Viêm màng bụng tiên phát do phế cầu và các vi khuẩn khác.

• Viêm phế quản, viêm phổi.

• Zona.

+ Rối loạn nước, điện giải:

Đặc biệt Na+ huyết tương giảm do pha loãng; giảm Ca++ máu nên có thể

có triệu chứng tetani; kali máu giảm gây liệt ruột.

+ Biến chứng tiêu hóa:

Đau bụng do viêm loét dạ dày tá tràng. Cần chẩn đoán phân biệt với

viêm màng bụng tiên phát, tắc động mạch mạc treo.

+ Thiểu dưỡng do đái nhiều protein.

+ Tắc mạch máu:

Do tăng đông, tăng ngưng tập tiểu cầu, antithrombin giảm, plasminogen

giảm. Có thể gặp tổn thương ở động mạch phổi, mạch não, mạch thận, tứ

chi....

Trong hội chứng thận hư do lupus bên cạnh tình trạng tăng đông như hội

chứng thận hư nguyên phát còn có nguyên nhân thứ hai gây tăng nguy cơ tắc

20

mạch và thường gặp ở bệnh nhân lupus nói chung và viêm thận lupus nói

riêng đó là hội chứng kháng phospholipide (APS). Trên dưới 25% bệnh nhân

viêm thận lupus có liên quan đến hội chứng APS. Trên sinh thiết cầu thận cho

thấy hình ảnh tắc vi mạch cầu thận và là nguyên nhân chủ yếu gây biểu hiện

suy thận cấp ở bệnh nhân lupus thường có tiên lượng xấu.

1.2.3 Các biểu hiện ngoài thận

Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh tự miễn hệ thống, cùng một lúc bệnh có

thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan nội tạng của cơ thể. Do đó ngoài tổn thương

thận, bệnh nhân còn có thể có các biểu hiện tổn thương các cơ quan khác như:

da, cơ xương khớp, hô hấp, tim mạch, tiêu hoá, thần kinh tâm thần, huyết

học…Mức độ của các biểu hiện ngoài thận ở bệnh SLE tùy thuộc từng người

bệnh và giai đoạn bệnh hoạt động hay ổn định. Các tổn thương ngoài thận

cũng có ảnh hưởng không nhỏ đến đời sống của người bệnh một mặt do chính

các tổn thương đó gây nên, mặt khác do các tác dụng không mong muốn của

các thuốc điều trị các tổn thương đó. Tổn thương thận và các biểu hiện tổn

thương ngoài thận của bệnh lupus ban đỏ hệ thống có thể xuất hiện cùng một

thời điểm trên một cơ thể người bệnh do đó trong điều trị ngoài việc sử dụng

các thuốc điều trị tổn thương thận cần phải tính đến các thuốc và phương

pháp điều trị các biểu hiện tổn thương ngoài thận[49].

1.2.4. Điều trị tổn thương thận trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống.

Trong hơn 40 năm qua, nhiều thử nghiệm lâm sàng được tiến hành với

nhiều thuốc và liệu pháp được áp dụng để điều trị cho tổn thương thận lupus

bởi vì tổn thương thận là yếu tố tiên lượng rất xấu và hay gặp trong bệnh

lupus. Điều trị viêm cầu thận lupus gồm 2 giai đoạn là điều trị tấn công và

điều trị duy trì tương ứng với pha cấp tính và mạn tính[100].

21

Mục tiêu của các liệu pháp trong điều trị lupus thận là làm giảm các biểu

hiện viêm của lupus, kiểm soát các triệu chứng thận, ngoài thận, và các biểu

hiện huyết thanh của lupus[43],[93]. Trong số các bệnh nhân bị viêm cầu thận

(như trái ngược với lupus màng), điều trị tình trạng viêm sự đáp ứng được đặc

trưng bởi giảm tế bào hồng cầu trong nước tiểu, bạch cầu đa nhân, và tế bào

trụ niệu, và giảm hoặc ít nhất là ổn định của creatinin huyết thanh. Ở một số

bệnh nhân nồng độ creatinin không trở về bình thường do tình trạng viêm xơ

hoá cầu thận hoặc tổn thương không hồi phục thì việc đánh giá đáp ứng điều

trị của đợt lui bệnh bằng sự giảm các dấu hiệu viêm[49].

1.2.4.1. Vai trò corticosteroid trong điều trị tấn công

Corticosteroid là thuốc điều trị quan trọng nhất trong các thuốc điều trị

SLE. Corticosteroid là điều trị cơ bản cho tất cả các thể lâm sàng của lupus.

Trong tổn thương thận lupus cũng như các biểu hiện tổn thương nội tạng nặng

đe doạ sự sống của người bệnh được chỉ định sử dụng glucocorticoid toàn

thân đường uống với liều 0,5-2mg/kg cân nặng hoặc truyền tĩnh mạch 500-

1000mg methylprednisolon trong 3 ngày liên tiếp sau đó tiếp tục điều trị

đường uống với liều 0,5-1mg prednisolon/kg cân nặng / ngày hoặc tương

đương. Đã có bằng chứng từ các nghiên cứu hồi cứu chứng minh việc sử dụng

liệu pháp corticoid liều cao kéo dài (40-60mg prednisolon hoặc tương đương

trong 4-6 tháng) cho bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa đời sống bệnh

nhân tốt hơn rõ rệt so với liều thấp. Thông thường thời gian sử dụng liều cao

được khuyến cáo ngắn hơn nhiều (4 - 6 tuần). Sau đó liều lượng thuốc phải

được giảm dần khi tình trạng lâm sàng cho phép để hạn chế các tác dụng

không mong muốn của thuốc corticoid. Liều duy trì thường được sử dụng 5-

10mg prednisolon hoặc tương đương[49],[122].

Cơ chế tác dụng của corticoid lên hệ miễn dịch[101]:

22

- Làm giảm các tế bào lympho, bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào

đơn nhân.

- Làm giảm khả năng đáp ứng của tế bào T với IL-1.

- Giảm quá trình tăng sinh tế bào lympho B.

- Làm giảm sản xuất tổng lượng IgG trong máu.

- Làm giảm quá trình hoá ứng động của tế bào đơn nhân.

- Giảm sản xuất TNF- α, INF- α, IL-2, IL-37.

Trong kiểm soát đợt cấp tính, corticoid có vai trò rất quan trọng. Ngày

nay một điều trị chuẩn ban đầu đối với các trường hợp lupus hoạt động đe dọa

sự sống người bệnh trong đó có tổn thương thận lupus là truyền tĩnh mạch

liều cao methyprenisolon (500mg -1000mg)[49],[101].

1.2.4.2. Vấn đề điều trị methyl-prednisolon liều cao truyền tĩnh mạch

(pulse therapy)

- Một số tính chất lý học, hóa học và dược lý của methyl-prednisolon

+ Methylprednisolon là một glucocorticoid tổng hợp có dạng kết tinh

màu trắng, không mùi, vị đắng. Methylprednisolon hòa tan hạn chế trong cồn,

rượu, trong dioxan, hòa tan nhẹ trong acetone và chroform và tan ít trong

ether, đặc biệt không hòa tan trong nước.

+ Tên hóa học của Methylprednisolon là: Pregna-1,4-diene-3,20-dione,

11, 17, 21- trihydroxy - 6- methyl-, (6α, 11β)

+ Trọng lượng phân tử là: 374,48.

+ Công thức phân tử là: C22H30O5..

+ Công thức hóa học như sau:

23

+ Tác dụng chống viêm của Methylprednisolon mạnh hơn hydrocortison

5 lần, ít gây rối loạn điện giải, ít gây giữ nước và natri.

+ Thời gian bán hủy thuốc là 3 giờ.

+ Thời gian tác dụng sinh học khoảng 12-36 giờ.

+ Methylprednisolon được chuyển hóa qua gan .

+ Methylprednisolon có nhiều biệt dược khác nhau:

• Solumedrol (Methylprednisolon sodium succinate)

• Depo-medrol (Methylprednisolon acetate)

• Urbason Depot (Methylprednisolon cyclopentanpropionate)

+ Methylprednisolon có cả dạng viên và dạng tiêm, dạng tiêm có các

hàm lượng 40mg, 120mg, 500mg, 1000mg.

+ Pulse methylprednisolon viết tắt MP-TM là sử dụng liều cao

methylprednisolon (250-1000mg) đường tĩnh mạch trong 3 ngày liên tiếp.

Liệu pháp này được sử dụng rộng rãi để điều trị các biểu hiện cấp nặng ở

bệnh nhân SLE cũng như các bệnh tự miễn khác. Tác dụng của MP-TM là

làm giảm nhanh triệu chứng, kiểm soát hoạt động bệnh, cải thiện cuộc sống

24

cho người bệnh. Do có tác dụng chống viêm mạnh, khởi phát tác dụng nhanh

và kéo dài nhiều giờ MP-TM được chỉ định trong các trường hợp cần kiểm

soát các triệu chứng cấp tính trước khi chờ tác dụng của các thuốc gây độc tế

bào[56],[82], [101],[107].

- Tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch của methyl-prednisolon.

+ Tác dụng chống viêm quan trọng nhất của glucocorticoid là ức chế quá

trình di chuyển và tích tụ bạch cầu tại nơi xẩy ra phản ứng viêm. Ngoài ra

glucocorticoid còn gây ra sự giảm lympho bào, bạch cầu trung tính, đại thực

bào đơn nhân, sự sản xuất cytokine[101].

+ MP-TM liều cao đường tĩnh mạch tạo ra tác dụng chống viêm và ức

chế miễn dịch lớn hơn prednisolon đường uống. Uống prednisolon liều từ 15-

100mg gây giảm số lượng lympho xảy ra sau 4-6 giờ và kéo dài 24 giờ, với

liệu pháp MP-TM tác dụng này mạnh hơn và tồn tại lâu hơn (48 giờ). Ngoài

ra methylprednisolon còn có tác dụng lên sự tạo phôi lympho bào và ức chế

hoạt hoá tế bào lympho[102].

+ MP-TM cũng có tác dụng kéo dài lên các immunoglobulin (Ig) ở người

khoẻ mạnh kéo dài tới 3 tháng, ở bệnh nhân lupus MP-TM có tác dụng chọn

lọc lên kháng thể kháng chuổi kép, tác dụng này với các kháng thể kháng vi

khuẩn và virus thì yếu hơn[101].

- Chọn liều MP-TM.

+ Liều “Pulse” methylprednisolone trong điều trị SLE thường được chọn

250-1000 mg/ngày truyền tĩnh mạch 1 lần/ngày trong 3 ngày liên tiếp (liều 1g

methylprednisolone thường đã được sử dụng). Liều này tương đương với liều

prednisolone đường uống là 1250 mg[49],[101].

+ Liều 1g này được chọn sau kinh nghiệm trong điều trị loại bỏ mảnh ghép

ở những người ghép thận. Sau đó, những thí nghiệm trên động vật và trong

25

phòng thí nghiệm đã cho thấy các tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch ở

những liều này. Khi liều corticosteroid tăng lên, có sự tăng lên trong một số

tác dụng bao gồm ức chế men cyclo-oxygenase-2 (cox-2). Liều corticosteroid

cần để đạt được điều này tương đương 200 - 300 mg prednisolone trong ngày.

Sự chỉ định liều này đã được tính toán để có kết quả chiếm gần hoàn toàn các

thụ thể với glucocorticoid (GR) (7,5 mg và 15 mg prednisolone gắn kết với

thụ thể là 42% và 63%). Tăng liều hơn nữa có thể dẫn đến tách thụ thể, kết

hợp lại, và dẫn đến tăng tổng hợp và biểu lộ của thụ thể, đưa đến tăng hiệu

quả của corticosteroid[49].

+ Liều 80 mg, 250 mg, và 1000 mg methylprednisolone được so sánh ở

những người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân: Số lượng bạch cầu trung

tính tăng tối đa ở nhóm 1000 mg, tác dụng này kéo dài 72 giờ so với 24 - 48

giờ ở những nhóm khác. Giảm số lượng lympho bào và ức chế sự chuyển

dạng lympho bào cũng được kéo dài hơn ở nhóm 1000 mg[35],[49].

+ Những liều cao hơn cũng có những lợi ích điều trị cộng thêm do các tác

dụng trung gian không thuộc hệ di truyền của các thụ thể gắn trên màng và

được khởi đầu bởi sự tương tác sinh hoá học của corticosteroid với màng tế

bào. Methylprednisolone ở liều 1000 mg trong cơ thể ức chế sự vận chuyển

calci và natri qua các màng bào tương, tăng tính thấm proton và một phần giải

phóng phosphoryl (hoá) oxy hoá, điều này có thể ức chế hoạt hóa lympho

bào[35],[49].

+ Bệnh nhân SLE thường đòi hỏi liều glucocorticoid cao để kiểm soát bệnh

hoạt động hơn là những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Điều này có lẽ đã

giúp làm tăng dị hoá cortisol ở lympho bào từ bệnh nhân SLE. Bên cạnh đó,

có một số bệnh nhân SLE kháng steroid, có lẽ do có sự giảm tỷ lệ “chết theo

chương trình ” gây nên bởi glucocorticoid trong số lympho bào. Cơ chế giải

26

thích điều này thì chưa rõ ràng nhưng có thể do hoạt động về giảm số lượng

hoặc tính đa hình của thụ thể glucocorticoid trên các tế bào bạch cầu đơn

nhân máu ngoại vi. Mặc dù liều 1000mg methylprednisolon / ngày đã được

chấp nhận như là một liều chuẩn cho hầu hết các chỉ định. Tuy nhiên các bằng

chứng hỗ trợ phương pháp liều cao này còn hạn chế chủ yếu do biến chứng

nhiễm khuẩn nguy hiểm. Các nghiên cứu so sánh MT-TM với liều thấp hơn

cho kết quả kiểm soát bệnh tương đương liều 1000mg trong khi tỷ lệ biến

chứng nhiểm khuẩn giảm có ý nghĩa thống kê[35],[49].

- Sử dụng phương pháp MP-TM trong lupus thận

+ Sử dụng methylprednisolon trong điều trị SLE có tổn thương thận được

mô tả đầu tiên năm 1976, khi Cathcart, chỉ định điều trị methyl-prednisolone

liều 1g cho 7 bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh lan toả, chức năng thận đã

được cải thiện trên một nửa trong vòng 3 ngày. Những bệnh nhân này đã giảm

sự bài tiết protein trong nước tiểu và tăng thanh thải creatinin. Tuy nhiên sự

cải thiện trong viêm thận lupus thì chưa được chứng minh rõ ràng[102].

+ Sau Cathcart, một số nghiên cứu không đối chứng sử dụng MP-TM trong

điều trị viêm thận lupus đã được công bố:

• Kimberly và cộng sự (1981) điều trị 34 bệnh nhân viêm cầu thận lupus

bằng MP-TM kết quả sự cải thiện thận được chú ý ở 35%, 5 bệnh nhân

mắc nhiễm khuẩn nặng và 4 tử vong[102].

• Ponticellin và cộng sự (1982) điều trị MP-TM cho 43 bệnh nhân viêm

cầu thận lupus tăng sinh lan tỏa sau 10 năm tỷ lệ sống là 91%.

• Bertoni M và cộng sự (1994) nghiên cứu tác dụng kéo dài của MT-TM

kết hợp với prednisolon liều thấp trên 12 bệnh nhân viêm thận lupus

theo dõi 21 tháng, 10 trong số 12 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 1 bệnh

27

nhân đáp ứng một phần, 1 bệnh nhân không đáp ứng phải điều trị phối

hợp cyclophosphamide. Có sự cải thiện các chỉ số xét nghiệm: creatinin

máu giảm có ý nghĩa thống kê (p<0,05), các thành phần bổ thể C3, C4

tăng (p<0,05), protein niệu 24h giảm (p<0,02)[41].

• Honma M và cộng sự (1994) tiến hành một nghiên cứu mù đôi trên 103

bệnh nhân so sánh tác dụng của MT-TM (400mg/ngày) với uống

prednisolon (50mg/ngày) theo dõi trong thời gian 3 tháng. Kết quả cho

thấy ở nhóm sử dụng MT-TM có đáp ứng tốt hơn. Đối với ds-DNA sự

khác biệt được phát hiện sau 1 tuần điều trị, CH50 tăng rõ rệt sau 2

tuần điều trị. Không có tác dụng phụ nguy hiểm ở nhóm sử dụng MT-

TM so với nhóm sử dụng prednisolon[101].

• Badsha (2001) nghiên cứu hồi cứu trên 55 bệnh nhân SLE cho thấy liều

500mg/ngày cũng có tác dụng kiểm soát đợt cấp như liều 1000mg/ngày

và ít biến chứng nhiễm trùng hơn liều 1000mg[36],[101].

• Kanno A và cộng sự (2007) nghiên cứu hồi cứu trên 52 bệnh nhân

lupus có viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa được điều trị bằng MT-TM.

Kết quả cho thấy 29 bệnh nhân có đáp ứng so với 23 bệnh nhân không

đáp ứng. Thời gian từ khi được chẩn đoán viêm thận lupus đến khi

được điều trị MP-TM ở nhóm không đáp ứng dài hơn rõ rệt so với

nhóm đáp ứng. Các tác giả kết luận rằng đối với bệnh nhân lupus thận

để tăng hiệu quả điều trị cần phải thực hiện chẩn đoán sớm và điều trị

MT-TM sớm[81].

• Một số nghiên cứu khác hoặc sử dụng MP-TM đơn thuần hoặc MP-TM

phối hợp với cyclophosphamide đã được công bố có kết quả khả quan ở

nhóm phối hợp so với nhóm điều trị bằng MP-TM hoặc cyclo-

phosphamide đơn thuần[72],[76],[86],[101],[107],[116],[123].

28

+ Ngoài ra còn có một số nghiên cứu về việc sử dụng MP-TM trong điều trị

các biểu hiện ngoài thận ở bệnh nhân SLE như tổn thương thần kinh, giảm

tiểu cầu nặng, xuất huyết phế nang ...[35],[101].

- Các biến chứng và các tác dụng phụ của phương pháp MP- TM.

+ Nhiễm trùng là tác dụng không mong muốn hay gặp nhất đã được ghi

nhận của phương pháp MP - TM, xảy ra phổ biến ở những bệnh nhân SLE

hơn những bệnh nhân khác tiếp nhận MP - TM. Liệu pháp điều trị MP - TM

gây nên nguy cơ nhiễm trùng cao hơn liệu pháp liều cao steroids thông

thường ở bệnh nhân SLE một phần là do mức độ nặng của bệnh, một phần

khác là do nó làm chậm sự bài tiết lactoferrin, yếu tố dính kết của bạch cầu đa

nhân trung tính, giảm khả năng tiêu diệt và tiêu hoá vi khuẩn. Hơn nữa MP-

TM có tác động giảm lympho bào và làm giảm hàm lượng IgG và IgM huyết

tương[35],[101].

• Trong các nghiên cứu hồi cứu, bệnh nhân có hàm lượng Albumin thấp

tiếp nhận methylprednisolon có các biến chứng nhiễm trùng nhiều hơn

và số tử vong tăng lên.

• Ở bệnh nhân có bệnh gan và giảm albumine máu, giảm liều steroid đã

được khuyến cáo.

• Không có khuyến cáo nào để giảm liều methylprednisolon ở bệnh nhân

suy thận bởi vì liều MP-TM có thể đảo ngược tình trạng suy thận đáng

kể ở bệnh nhân viêm thận lupus và loại bỏ mảnh ghép thận[86].

• Hầu hết các ca tử vong đã được thông báo do MP-TM bị gây nên bởi

các biến chứng nhiễm trùng. Các nguyên nhân tử vong khác bao gồm:

loạn nhịp, nhồi máu cơ tim, thường do thay đổi đột ngột kali, hoặc thay

đổi lượng dịch và các điện giải khác.

29

+ Các biến chứng và tác dụng phụ khác bao gồm:

• Các biến chứng tâm thần kinh: động kinh, cơn hưng cảm, loạn cấp, liệt nửa người

• Đau khớp

• Đau cơ

• Viêm tuỵ

• Loét dạ dày - tá tràng, xuất huyết tiêu hóa.

• Tăng huyết áp.

• Tăng đường huyết.

• Rối loạn thị giác: ảo giác.

• Loãng xương, hoại tử xương.

• Tăng cân.

Tuy nhiên các tác dụng phụ này cũng gặp ở các trường hợp sử dụng liều

cao các chế phẩm glucocorticoid khác.

1.2.4.3. Vai trò của các thuốc ức chế miễn dịch khác trong điều trị tổn

thương thận lupus.

- Cyclophosphamide

Cyclophosphamide (CYC) là thuốc gây độc tế bào thuộc nhóm alkyl hóa,

thuốc tác động lên pha G1 và M trong chu trình phân bào nhờ quá trình gắn

với đôi base nitơ của ADN, kết quả làm rối loạn quá trình tổng hợp axít nhân,

protein và hô hấp tế bào dẫn đến là ngừng phát triển và nhân lên của tế bào.

Đối với lupus thận trong hai thập kỷ gần đây đã có nhiều nghiên cứu sử dụng

cyclophosphamide trong điều trị viêm thận lupus cho thấy kết quả khá khả

quan. Thuốc có thể được sử dụng uống hàng ngày với liều 50-150mg/ngày

hoặc truyền tĩnh mạch liều cao 0,5-1g/m2/tháng. Một số nghiên cứu đã chứng

30

minh liều cao đường tĩnh mạch có tác dụng tương đương đường uống trong

khi tác dụng phụ giảm rõ rệt[30],[91].

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên Landmark của Viện sức khoẻ quốc gia

Hoa Kỳ (National instittudes of Health - NIH) đã chỉ ra rõ ràng rằng việc kết

hợp cyclophosphamide (CYC) với corticoid hiệu quả hơn điều trị bằng

corticoid đơn thuần trong viêm thận lupus tăng sinh. Các nghiên cứu tiếp theo

đã chứng minh rằng việc kết hợp liều pulse methylprednisolon với CYC trong

điều trị tấn công có lợi ích rõ ràng và hiệu quả trong điều trị tổn thương thận

lupus. Liệu pháp kết hợp ưu thế hơn hẳn các liệu pháp đơn thuần pulse

methylprednisolon hoặc pulse cyclophosphamide trong việc gây ra đáp ứng

thận, dự phòng tăng gấp đôi nồng độ creatinin máu, giảm nguy cơ tiến triển

tới bệnh thận giai đoạn cuối và giảm tỷ lệ tử vong. Theo Seth Goldberg CYC

là tác nhân thứ hai được lựa chọn đối với viêm thận lupus cấp class III và

IV[37],[65],[75],[91].

Một vấn đề đặt ra là hiệu quả của liệu pháp cyclophosphamide truyền

tĩnh mạch ngắt quãng và gánh nặng tác dụng phụ đặc biệt đối với những

trường hợp sử dụng kéo dài. Phần lớn các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ xuất

hiện tác dụng phụ ở những bệnh nhân điều trị bằng CYC cao hơn hẳn so với

nhóm sử dụng corticoid đơn thuần hoặc phối hợp với các thuốc ức chế miễn

dịch khác. Điều trị CYC ngắn ngày và kết hợp với điều trị duy trì bằng corticoid

đơn thuần làm giảm tác dụng phụ. Tuy nhiên, liệu pháp này làm gia tăng tái phát

đợt cấp lupus khi so sánh với liệu pháp CYC kéo dài kết hợp với corticoid.

Trong những năm gần đây xu thế sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác thay

thế CYC trong liệu pháp điều trị duy trì kéo dài đang được đặt ra để hạn chế tác

dụng phụ của CYC[100].

31

- Azathioprin

Azathioprin là thuốc gây độc tế bào thuộc nhóm kháng purin. Một số

nghiên cứu trong những năm gần đây đã cho thấy việc sử dụng azathioprin phối

hợp với corticoid tốt hơn corticoid đơn thuần và cũng tốt hơn CYC kết hợp với

corticoid trong điều trị viêm cầu thận tăng sinh do lupus. Các thử nghiệm có

kiểm chứng theo dõi kéo dài cũng cho thấy azathioprin tốt hơn CYC trong việc

giảm nguy cơ đợt cấp và giảm tác dụng phụ của thuốc[69],[123].

- Mycophenolate mofetil

Đối với lupus thận mycophenolate mofetil (MMF) có tính an toàn và

hiệu quả hơn trong những thử nghiệm lâm sàng gần đây. Trong thập kỷ trước

thuốc ức chế miễn dịch MMF đã chỉ ra tính hiệu quả trong điều trị bệnh nhân

viêm thận lupus tăng sinh. Những thử nghiệm sinh học phù hợp trong điều trị

viêm thận lupus tăng sinh đã làm tiền đề cho 5 thử nghiệm lâm sàng điều trị

tấn công và 2 thử nghiệm liệu pháp duy trì bằng MMF và 2 nghiên cứu theo

dõi kéo dài đang thực hiện. Các nghiên cứu khác so sánh hiệu quả điều trị

giữa MMF và CYC trong giai đoạn tấn công ở bệnh nhân tổn thương thận

lupus. Kết quả của các nghiên cứu trên đều cho thấy không có sự khác biệt về

hiệu quả giữa 2 nhóm trong khi nhóm sử dụng MMF có tỷ lệ xuất hiện tác

dụng phụ giảm có ý nghĩa[30],[48],[63],[66].

1.2.4.4. Một số thuốc và liệu pháp khác

Một số thuốc và liệu pháp khác như cyclosporinA, kháng thể đơn dòng,

truyền immunoglobulin tĩnh mạch, thay huyết tương (plasma exchange) cũng

đã được nghiên cứu sử dụng trong lupus thận, tuy nhiên cho đến nay chỉ có

một số ít nghiên cứu trên số lượng bệnh nhân không lớn, chưa có nghiên cứu

nào cho thấy kết quả khả quan nên chúng tôi không đề cập nhiều trong nghiên

cứu này[33],[38],[69].

32

1.3. RỐI LOẠN MIỄN DỊCH DỊCH THỂ TRONG LUPUS THẬN

1.3.1. Các tự kháng thể

1.3.1.1. Kháng thể kháng nhân

Kháng thể kháng nhân (ANA) là kháng thể kháng lại 1 thành phần nào

đó của nhân tế bào. ANA là một tiêu chuẩn trong bảng 11 tiêu chuẩn chẩn

đoán SLE của Hội thấp khớp học Hoa kỳ. ANA có độ nhạy cao (94%) nhưng

có độ đặc hiệu thấp (49%) trong chẩn đoán lupus. ANA còn gặp trong một số

các bệnh khác như: xơ cứng bì, viêm đa khớp dạng thấp… và có tỷ lệ dương

tính 1-3% ở người bình thường, nhất là người già. Vì vậy, chỉ ANA dương

tính đơn độc ít có giá trị chẩn đoán SLE mà phải kết hợp với ds-DNA và các

tiêu chuẩn về lâm sàng khác, ANA có thể được sử dụng như một xét nghiệm

sàng lọc các đối tượng nghi ngờ SLE...[12],[14],[16],[17],[31],[34],[54], [71].

Các tài liệu và kết quả một số ít các nghiên cứu cho thấy kháng thể

kháng nhân có liên quan với sự xuất hiện tổn thương thận trong bệnh lupus.

Chin-Hsiu Liu và cộng sự [86] nghiên cứu trên 26 bệnh nhân lupus thận và 23

bệnh nhân lupus không có tổn thương thận, tỷ lệ bệnh nhân có ANA dương

tính ở nhóm bệnh nhân lupus thận 60,9% trong khi ở nhóm không có tổn

thương thận tỷ lệ ANA dương tính chỉ chiếm 31,8%. Nguyễn Văn Đĩnh[11]

nghiên cứu 33 bệnh nhân lupus có hội chứng thận hư điều trị bằng

cyclophosphamide truyền tĩnh mạch tỷ lệ dương tính với ANA trước điều trị

là 97%.

1.3.1.2. Kháng thể kháng chuỗi kép DNA (ds-DNA)

Kháng thể kháng ds-DNA tương đối đặc hiệu đối với bệnh SLE (độ nhạy

70%, độ đặc hiệu 95%) và không tìm thấy trong những bệnh khác như viêm

đa khớp dạng thấp. Vì vậy sự xuất hiện kháng thể này đã trở thành một tiêu

chuẩn quan trọng trong bảng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh SLE của Hội thấp

33

khớp học Hoa kỳ[1],[28]. Ngoài ra hiệu giá cao của kháng thể này còn liên

quan với mức độ hoạt động và tiến triển lâm sàng của bệnh đặc biệt là trong

tổn thương thận lupus. Hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA càng cao thì bệnh

càng ở giai đoạn hoạt động, hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA giảm chứng tỏ

bệnh trong giai đoạn hồi phục[47]. Do đó ngoài ý nghĩa chẩn đoán bệnh

kháng thể ds-DNA còn có giá trị tiên lượng đối với bệnh nhân SLE. Nhiều

nghiên cứu sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị viêm thận lupus

trong những năm gần đây đã sử dụng ds-DNA như là một chỉ số đánh giá kết

quả điều trị[11],[15],[24],[28],[34],[56],[70],[81],[111].

Việc đánh giá mối quan hệ giữa bệnh cảnh lâm sàng, mức độ hoạt động

bệnh và kháng thể kháng ds-DNA đã được đề cập đến trong một số nghiên

cứu gần đây. Swaak và cộng sự[115] nghiên cứu trên 130 bệnh nhân SLE

theo dõi hàng tháng, 13/130 bệnh nhân có xuất hiện đợt cấp trong quá trình

theo dõi. Tất cả các bệnh nhân có đợt cấp của bệnh đều có tăng hiệu giá

kháng thể kháng ds-DNA trong ít nhất 6 tuần theo dõi. Lloyd và Shur[87] chỉ

ra rằng thiếu hụt bổ thể tăng hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA liên quan chặt

chẽ với đợt cấp lupus thận hơn đợt cấp lupus ngoài thận. Kết quả nghiên cứu

của Linnik và cộng sự (2005)[85] cho thấy sự thay đổi hiệu giá kháng thể

kháng ds-DNA liên quan trực tiếp với nguy cơ đợt cấp tổn thương thận. Giảm

hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA là mục tiêu của các liệu pháp điều trị đợt

cấp tổn thương thận ở các bệnh nhân SLE. Boostma và cộng sự[46] sử dụng

hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA như là một chỉ số dự báo đợt cấp SLE cho

thấy rằng điều trị những bệnh nhân này với liều cao prednisolon (30 mg/ngày)

làm giảm tỷ lệ xuất hiện đợt cấp so với nhóm chứng điều trị bằng prednisolon

liều thông thường. Ho và cộng sự[73] nghiên cứu 53 bệnh nhân SLE theo dõi

trong vòng 1 năm cho thấy tăng hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA xảy ra

34

trước đợt cấp, khi đợt cấp đã diễn ra hiệu giá kháng thể kháng ds- DNA có thể

giảm. Nhận xét này trùng với nhận xét của Swaak và cộng sự 20 năm trước và

tác giả này cho rằng sự giảm hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA trong máu

ngoại vi là do sự lắng đọng kháng thể này ở các tổ chức của cơ thể[76],[115].

1.3.1.3. Các tự kháng thể khác

Ngoài kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng ds-DNA người ta còn tìm

thấy nhiều loại tự kháng thể khác trong huyết thanh bệnh nhân lupus, tổng

cộng có hơn 100 loại tự kháng thể trong đó có một vài tự kháng thể hay gặp

như kháng thể kháng Sm, kháng thể kháng phospholipid, kháng thể kháng

tiểu cầu, hồng cầu, kháng thể kháng Ro-SSA, Ro-SSB…Tuy nhiên mối liên

quan của các kháng thể này với sự xuất hiện tổn thương thận và bệnh hoạt

động chưa rõ do vậy các kháng thể này thường được sử dụng trong chẩn đoán

lupus, ít được sử dụng trong các nghiên cứu theo dõi điều trị lupus

thận[31],[60].

1.3.2. Các bất thường miễn dịch khác

1.3.2.1. Các phức hợp miễn dịch

Phức hợp miễn dịch (PHMD) bao gồm kháng nguyên và kháng thể có

kích thước thay đổi. Các PHMD được hình thành sẽ lưu hành trong hệ tuần

hoàn, lắng đọng tại các tổ chức dưới da, màng đáy cầu thận, các mô, kích phát

các phản ứng viêm, gây hẹp, tắc, hoại tử mạch máu tại đó... PHMD cũng hoạt

hóa bổ thể dẫn đến cố định bổ thể trên màng tế bào và kết quả là làm tiêu tế

bào. Khả năng lắng đọng có thể phụ thuộc vào ái tính của các kháng thể với

các kháng nguyên của chúng. Trong lupus thận người ta thường thấy có sự

biến động các thành phần tạo nên phức hợp miễn dịch như kháng thể kháng

nhân, kháng ds-DNA, các thành thành phần bổ thể trong huyết thanh bệnh

nhân. Tuy vậy các phương pháp định lượng phức hợp miễn dịch thường hiếm,

35

không đặc hiệu và ít được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị

SLE[2],[31],[53],[54],[121].

1.3.2.2. Bổ thể

Hệ thống bổ thể của cơ thể gồm trên 30 protein, hoạt động trong sự phối

hợp bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn, sự khởi động quá trình

viêm và thương tổn tổ chức. Sự hoạt hóa hệ thống bổ thể là một quá trình

gồm 2 giai đoạn. Trong giai đoạn đầu tiên, duy nhất một trong ba con đường

được hoạt hóa, các thành phần bổ thể sớm được kích hoạt và hình thành C3

covertases. Trong giai đoạn thứ 2, ba con đường hợp nhất để tạo thành phức

hợp ly giải trong đó có sự tham gia của các đầu tận cùng của các thành phần

bổ thể (sơ đồ 1.1). Sự hoạt hóa bổ thể được gây ra bởi tình trạng lắng đọng

phức hợp miễn dịch được hình thành từ phản ứng kháng nguyên kháng thể (tự

kháng nguyên với tự kháng thể), gây tình trạng viêm và tổn thương các cơ

quan [39],[53],[54],[92].

Con đường cổ điển Con đường thay thế

Sơ đồ 1.1. Các con đường hoạt hóa bổ thể

B D C4 C2

C6 C7 C8 C9

C3

C5

C4bc Bb

C5a

C3bc C3a C1rs-C1inh

C1qrs

Phức hợp bổ thể tận cùng C5b-C9

36

Hệ thống bổ thể có mối liên quan mật thiết trong cơ chế bệnh sinh bệnh

lupus ban đỏ hệ thống và dường như có vai trò bảo vệ ngăn ngừa sự phát sinh

SLE. Sự giảm thấp các thành phần bổ thể được hình thành trong quá trình

hoạt hóa theo con đường cổ điển đặc biệt là C1q, C4 và C3 có độ đặc hiệu cao

trong chẩn đoán SLE. Ở bệnh nhân lupus sự hoạt hóa bổ thể xảy ra ở cả trong

huyết tương và mô. Xét nghiệm đo nồng độ các thành phần bổ thể trong huyết

tương là một xét nghiệm chuẩn được sử dụng để hỗ trợ cho các quản lý lâm

sàng đối với bệnh nhân lupus. Các thành phần bổ thể theo con đường cổ điển

thường bị giảm trong sự kết hợp với bệnh hoạt động đặc biệt là C1, C4. C2.

C3 thường ở ngang mức giới hạn thấp của người bình thường do cơ chế điều

hòa kiểm soát sự hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển. Trong lupus thận

kết quả các nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cho thấy có mối liên quan

giữa sự thay đổi nồng độ các thành phần bổ thể C3, C4 và tổn thương thận

đặc biệt là ở những trường hợp bệnh nhân có đợt bùng phát. Husain và cộng

sự (2008)[74] nghiên cứu trên 52 bệnh nhân trong đó có 17 bệnh nhân viêm

thận lupus cho thấy chỉ có 23% bệnh nhân có nồng độ C3 và C4 ở mức bình

thường, giảm C3; C4 bình thường xuất hiện ở 11% bệnh nhân, giảm C4; C3

bình thường xuất hiện ở 35,29% bệnh nhân, giảm cả C3 và C4 xuất hiện ở

29,4%. Burmingham và cộng sự (2010)[42] nghiên cứu tìm hiểu mối liên

quan giữa nồng độ C3, C4 trong huyết thanh và đợt bùng phát viêm thận

lupus trên 71 bệnh nhân theo dõi hàng tháng trong 35 tháng cho kết quả cả C3

và C4 đều giảm trước và trong đợt cấp. Một số nghiên cứu hiệu quả điều trị

của corticoid và thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị SLE đã sử dụng sự thay

đổi các sản phẩm sinh ra từ sự hoạt hóa bổ thể C1q, C3, C4, như là một chỉ số

theo dõi đáp ứng của bệnh với các liệu pháp điều trị[37],[45].

Mặt khác, tình trạng suy giảm bổ thể di truyền có liên quan đến gia tăng

37

nguy cơ biểu hiện SLE do đó người ta cho rằng tình trạng suy giảm bổ thể có

thể là nguyên nhân gây ra lupus đặc biệt là tình trạng suy giảm bổ thể theo

con đường cổ điển (C1, C2 hoặc C4)[29].

Sự trái ngược trong mối liên quan giữa hệ thống bổ thể và bệnh SLE là ở

chỗ mặc dù một số nghiên cứu chỉ ra rằng hệ thống bổ thể có vai trò duy trì sự

dung nạp miễn dịch để tránh tiến triển bệnh lupus nhưng mặt khác nó cũng

tham gia quá trình viêm gây tổn thương mô, tế bào làm biểu hiện rõ hơn tình

trạng bệnh. Trong viêm thận lupus có sự hình thành và lắng đọng phức hợp

miễn dịch từ sự kết hợp tự kháng nguyên và tự kháng thể...[62].

1.4. RỐI LOẠN MIỄN DỊCH TẾ BÀO

Nguồn gốc của tổn thương tự miễn trong bệnh SLE là do rối loạn điều

hoà miễn dịch tế bào dẫn đến không dung nạp miễn dịch đối với một số kháng

nguyên của bản thân. Số lượng lympho TCD4 và TCD8 giảm nhưng hoạt tính

của lympho T hỗ trợ / cảm ứng và T ức chế / độc biến đổi theo hai hướng

khác nhau. Hoạt tính T hỗ trợ / cảm ứng tăng trong khi hoạt tính T ức chế /

độc giảm, kèm theo bất thường của độc tế bào tự nhiên cũng như độc tế bào

phụ thuộc kháng thể. Ngoài ra, người ta cũng ghi nhận những bất thường khác

như giảm khả năng sản xuất IL-2 của hệ thống idiotype - kháng idiotype thể

dịch. Các rối loạn trên của điều hòa miễn dịch tế bào dẫn đến tăng sinh và

tăng hoạt hoá lympho B, sản xuất ra các kháng thể chống các kháng nguyên

khác nhau của cơ thể. Sự tăng sinh lympho B tại các cơ quan lympho làm cho

các tổ chức này phì đại như lách to, hạch to đặc biệt trong giai đoạn bệnh tiến

triển. Tại các cơ quan lympho này cũng phát hiện được hiện tượng thâm

nhiễm các tế bào viêm như đại thực bào, bạch cầu đơn nhân, bạch cầu hạt[2],

[3],[31].

38

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1. Địa điểm nghiên cứu

Trung tâm Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai.

2.1.2. Đối tượng nghiên cứu

- 57 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận được

theo dõi điều trị tại Trung tâm Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch mai từ 5/2009

đến 11/2011.

- 30/57 bệnh nhân đồng ý tham gia điều trị bằng MP-TM sau khi được

giải thích sự cần thiết phải điều trị bằng MP-TM, những tai biến có thể xảy ra

trong quá trình điều trị, những thuận lợi khó khăn trong thời gian theo dõi 3

tháng sau điều trị.

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Chẩn đoán lupus theo bảng tiêu chuẩn

chẩn đoán SLE của Hội Thấp khớp học Hoa kỳ (ACR) chỉnh sửa năm 1997

gồm 11 tiêu chuẩn sau[28]:

1. Ban đỏ hình cánh bướm: ban đỏ cố định, phẳng hoặc nổi cao, trên gò

má, không xâm phạm rãnh mũi má.

2. Ban dạng đĩa: các vết đỏ nổi cao có vảy sừng bám chắc và nút sừng

nang lông; sẹo teo có thể có ở tổn thương cũ.

3. Nhạy cảm ánh sáng: ban ở da do phản ứng không bình thường với

ánh sáng mặt trời, trong tiền sử bệnh hay do thầy thuốc nhận xét.

4. Loét miệng: loét miệng hoặc mũi họng, không đau.

39

5. Viêm khớp: viêm khớp không trợt loét ở hai hoặc nhiều khớp ngoại

biên, đặc trưng bởi cứng khớp, sưng hay tràn dịch.

6. Viêm các màng:

+ Viêm màng phổi: tiền sử chắc chắn có đau do viêm màng phổi hay do

cọ màng phổi, hoặc tràn dịch màng phổi rõ rệt.

+ Viêm màng ngoài tim: xác định bằng điện tâm đồ hoặc tiếng cọ màng

tim, hoặc tràn dịch màng tim rõ rệt.

7. Tổn thương thận:

+ Protein niệu thường xuyên cao hơn 0,5 mg/ngày, hoặc hơn (+++) nếu

không định lượng. Hoặc:

+ Cặn tế bào, có thể là HC, huyết sắc tố, trụ hạt, trụ ống hoặc hỗn hợp.

8. Rối loạn về tâm, thần kinh:

+ Động kinh: trong điều kiện không có sai lầm về dùng thuốc, không

có rối loạn chuyển hóa, hoặc urê huyết cao, hoặc ceto-acidosis, hoặc mất cân

bằng điện giải. Hoặc:

+ Loạn thần: trong các điều kiện tương tự như động kinh.

9. Rối loạn huyết học:

+ Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới. Hoặc:

+ Giảm bạch cầu dưới 4 G/l trong hai hoặc nhiều lần. Hoặc:

+ Giảm lympho dưới 1,5 G/l trong hai hoặc nhiều lần. Hoặc:

+ Giảm tiểu cầu dưới 100 G/l khi không có sai lầm trong dùng thuốc.

10. Rối loạn miễn dịch:

+ Anti-DNA: nồng độ bất thường của kháng thể kháng DNA nguyên

thủy. Hoặc:

+ Anti-Sm: có mặt kháng thể kháng Sm. Hoặc:

40

+ Test huyết thanh dương tính giả với giang mai trong ít nhất 6 tháng

với điều kiện xét nghiệm TPI (Treponema pallidum immobilization test) âm

tính: hoặc xét nghiệm FTA-ABS (Fluorescent treponema antibody-absorption

test) âm tính.

11. Kháng thể kháng nhân: kháng thể kháng nhân có nồng độ bất

thường trong kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, hay một xét nghiệm tương

đương ở một thời điểm và không dùng các thuốc có liên quan với hội chứng

“lupus do thuốc”.

Bệnh nhân được chẩn đoán SLE khi có ≥ 4/11 tiêu chuẩn cả trong tiền

sử bệnh và tại thời điểm thăm khám.

Tiêu chuẩn chẩn đoán đợt cấp tổn thương thận: Bệnh nhân được

chẩn đoán đợt cấp tổn thương thận khi có một trong các các tiêu chuẩn

sau[52],[108]:

Giảm chức năng thận: giảm độ thanh thải creatinin >25% trong

vòng 3 tháng theo dõi.

Hội chứng thận hư: Phù, protein niệu > 3,5g / 24 giờ, giảm

albumin máu, tăng lipid máu.

Tăng protein niệu >2g/ngày trong vòng 3 tháng theo dõi.

Tiêu chuẩn loại trừ:

1. Những bệnh nhân không thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn.

2. Những bệnh nhân đang sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác có

biểu hiện đáp ứng tốt.

3. Những bệnh nhân có chống chỉ định điều trị corticoid liều cao: loét dạ

dày- tá tràng tiến triển, đái tháo đường nặng, tăng huyết áp không kiểm soát...

4. Bệnh nhân đang mang thai.

5. Bệnh nhân đang có biểu hiện nhiễm trùng nặng.

41

6. Bệnh nhân không đồng ý điều trị theo phác đồ MP-TM.

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

- Thử nghiệm lâm sàng không có đối chứng, đánh giá hiệu quả điều trị

trước và sau điều trị[15].

- Cỡ mẫu: Theo cỡ mẫu lâm sàng thuận tiện, tổng số bệnh nhân tham gia

nghiên cứu là 57 bệnh nhân.

2.2.2. Khám lâm sàng

- Mỗi bệnh nhân có một bệnh án riêng theo mẫu nghiên cứu (phụ lục 1)

- Bệnh nhân vào viện được khám để đánh giá các triệu chứng lâm sàng,

khám các chuyên khoa liên quan (nếu có chỉ định) và chỉ định các xét nghiệm

cận lâm sàng để thiết lập chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống và đợt cấp tổn

thương thận theo các tiêu chuẩn đã nêu ở phần đối tượng nhiên cứu.

- Hoạt động bệnh được đánh giá theo chỉ số SLEDAI-2K [44],[105],

[124].

Bảng 2.1: Thang điểm SLEDAI-2K

STT Dấu hiệu Định nghĩa Điểm

1 Cơn động kinh Mới xuất hiện, loại trừ những nguyên nhân chuyển hoá, do thuốc

8

2 Loạn thần Các khả năng và chức năng bình thường bị thay đổi 8

3 Hội chứng não cơ quan

Suy giảm định hướng nhớ hoặc những chức năng trí óc khác với sự xuất hiện nhanh và những dấu hiệu lâm sàng bất thường, nói không mạch lạc, mất ngủ hoặc ngủ gà hoặc tăng giảm hoạt động tâm thần vận động. Loại trừ các nguyên nhân chuyển hoá và do thuốc.

8

42

STT Dấu hiệu Định nghĩa Điểm

4 Rối loạn thị giác Những thay đổi võng mạc của SLE: rỉ huyết thanh, xuất huyết võng mạc hoặc xuất huyết trong viêm màng trạch (choroid), viêm thần kinh thị. Loại trừ nguyên nhân do thuốc tăng huyết áp và chuyển hoá.

8

5 Biểu hiện tổn thương các dây thần kinh sọ

Rối loạn thần kinh vận động hoặc cảm giác của dây thần kinh sọ mới xuất hiện. 8

6 Đau đầu lupus Đau đầu dai dẳng hoặc nặng, có thể đau kiểu đau nửa đầu, không đáp ứng với thuốc giảm đau.

8

7 Tai biến mạch não

Tai biến mới xuất hiện. Loại trừ xơ cứng động mạch. 8

8 Viêm mạch Loét đầu chi, các nốt mềm ở đầu chi, nhồi máu quanh móng, xuất huyết giường móng, hoặc có thể thấy hình ảnh viêm mạch trên sinh thiết hoặc chụp mạch.

8

9 Viêm khớp Trên 2 khớp có biểu hiện viêm ( sưng, ấn đau, có thể tràn dịch) 4

10 Viêm cơ Đau hoặc yếu gốc chi, có tình trạng tăng men cơ hoặc aldolase. Rối loạn điện cơ hoặc sinh thiết thấy hình ảnh viêm cơ

4

11 Trụ niệu Trụ hồng cầu hoặc trụ Hem 4 12 Đái máu > 5 hồng cầu/vi trường. Loại trừ sỏi, nhiễm

trùng hoặc các nguyên nhân khác 4

13 Protein niệu >0,5g/24h 4 14 Đái ra mủ > 5 bạch cầu/vi trường. Loại trừ tình trạng

nhiễm trùng 4

15 Ban đỏ Ban dạng viêm 2 16 Loét niêm mạc Loét niêm mạc miệng hoặc mũi 2 17 Rụng tóc Rụng tóc bất thường thành mảng hoặc lan toả 2 18 Viêm màng phổi Đau ngực kiểu đau màng phổi, tiếng cọ màng

phổi hoặc tràn dịch màng phổi hoặc dày màng phổi.

2

19 Viêm màng ngoài tim

Đau màng ngoài tim với ít nhất một trong các dấu hiệu sau: cọ màng tim, tràn dịch trên lâm sàng hoặc biểu hiện trên điện tim, siêu âm tim.

2

43

STT Dấu hiệu Định nghĩa Điểm

20 Giảm bổ thể CH50, C3, C4 giảm thấp hơn ngưỡng bình thường thấp của xét nghiệm 2

21 Tăng ds-DNA Tăng ds-DNA cao hơn giá trị bình thường bằng phương pháp gắn Farr. 2

22 Sốt >380 C loại trừ nhiễm trùng 1

23 Giảm tiểu cầu < 100 G/l loại trừ nguyên nhân do thuốc 1

24 Giảm bạch cầu <3 G/l loại trừ nguyên nhân do thuốc 1

Tổng điểm 105

Chỉ số SLEDAI được đánh giá như sau:

• Bệnh không hoạt động: 0 điểm

• Bệnh đợt cấp nhẹ < 10 điểm

• Đợt cấp trung bình và nặng ≥ 10 điểm

• Rất ít khi bệnh nhân có điểm số > 45 điểm.

Bảng 2.2: Ý nghĩa thay đổi điểm SLEDAI trước sau điều trị[118]

Giá trị SLEDAI -2K Định nghĩa

≥ 4 điểm so với lần đánh giá trước Đợt bùng phát bệnh (flare)

Giảm 3 điểm so với lần đánh giá trước Bệnh cải thiện

Duy trì ≥ 4 điểm Hoạt động kéo dài

0 điểm Thoái lui hoàn toàn - Trong thời gian điều trị tại bệnh viện bệnh nhân được thăm khám hàng

ngày để đánh giá sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm cũng như

các biến chứng có thể xảy ra trong suốt thời gian điều trị.

44

2.2.3. Phác đồ điều trị

- Sau khi thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và đồng ý tham gia nghiên

cứu các bệnh nhân được điều trị bằng MP-TM liều 500 mg/ ngày (10mg/kg

cân nặng). Thuốc được pha với 100 ml dung dịch glucose 5% truyền tĩnh

mạch qua bơm tiêm điện trong thời gian 1-3 giờ, 1 lần/ngày trong 3 ngày liên

tiếp sau đó bệnh nhân được điều trị tiếp bằng medrol đường uống liều 32mg /

ngày (0,6 mg/kg/24giờ) rồi giảm liều sau khi đã hết đợt cấp theo cách 7-10

ngày giảm 10% liều đang dùng.

- Bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ về lâm sàng (mạch, nhiệt độ

huyết áp, nước tiểu, tim, phổi và toàn trạng) trước, trong và sau mỗi lần

truyền để phát hiện và xử trí kịp thời các tai biến có thể xẩy ra.

2.2.4. Đánh giá kết quả

- Đánh giá kết quả chủ yếu dựa vào lâm sàng, xét nghiệm và sự thay đổi

chỉ số hoạt động bệnh (SLEDAI) trước khi điều trị MP-TM và sau 1 tháng và

3 tháng điều trị MP-TM.

- Đánh giá đáp ứng theo Chan T M, Grootscholten C và Mok C C

[69,[91],[108] với 3 mức độ như sau:

• Đáp ứng hoàn toàn: Protein niệu <0,5g/24h, albumin máu >30g/l,

creatinin máu bình thường, xét nghiệm cặn nước tiểu bình thường.

• Đáp ứng một phần: Protein niệu giảm ≥50% so với trước điều trị,

creatinin máu ổn định, xét nghiệm cặn nước tiểu ổn định. Protein

niệu từ 0,5g – 2,9g/24h.

• Không đáp ứng: Protein niệu giảm <50% so với trước điều trị,

xét nghiệm cặn nước tiểu thể hiện tình trạng hoạt động, biểu hiện

45

HCTH kéo dài.

- Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm SLEDAI sau một

tháng, 3 tháng điều trị.

- Sau 3 tháng điều trị những bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn được tiếp tục

điều tri corticoid liều duy trì, những bệnh nhân đáp ứng một phần được xét

chỉ định điều trị phối hợp một trong 3 liệu pháp ức chế miễn dịch sau: Truyền

tĩnh mạch cyclophosphamide 1 lần / tháng trong 6 tháng, azathioprin hoặc

mycophenolate mofetil.

- Các bệnh nhân có biểu hiện bệnh thận giai đoạn cuối, suy thận nặng

nếu cần thiết phải kết hợp chạy thận nhân tạo.

- Các thuốc điều trị triệu chứng như thuốc hạ sốt, giảm đau chống viêm

non-steroid, an thần, các loại dịch truyền, chế phẩm máu được phối hợp sử

dụng khi cần thiết.

- Theo dõi sau khi ra viện tất cả bệnh nhân đã được truyền methyl-

prednisolon được hẹn khám lại ngay nếu có diễn biến bất thường hoặc 1 lần /

tháng nếu không có diễn biến bất thường. Thời gian theo dõi 3 tháng liên tiếp.

2.2.5. Về xét nghiệm

2.2.5.1. Các xét nghiệm thường qui

- Các xét nghiệm máu ngoại vi được thực hiện trên máy phân tích tế

bào tự động XT 2000i, hóa chất của hãng Sysmex, ống xét nghiệm của hãng

Nihon- kohden (Nhật bản). Xét nghiệm được tiến hành trong vòng 1 giờ sau

khi lấy máu, mẫu máu xét nghiệm là máu tĩnh mạch được chống đông bằng

EDTA 1mg/1ml (ethylen- diamin- tetra- acetic). Nơi thực hiện xét nghiệm

Labo tế bào của Khoa Huyết học truyền máu Bệnh viện Bạch Mai.

46

- Các xét nghiệm sinh hóa máu, nước tiểu được thực hiện trên máy sinh

hóa tự động Cobas-6000 của hãng Roche (Hoa kỳ) tại Khoa Sinh hóa bệnh

viện Bạch Mai như:

+ Xét nghiệm theo dõi men gan: AST, ALT.

+ Xét nghiệm urê máu, creatinin máu, protid máu toàn phần, albumin máu.

+ Xét nghiệm nước tiểu: protein niệu 24 h, tế bào, trụ niệu.

Đánh giá các kết quả xét nghiệm dựa vào các giá trị sinh học người

Việt nam bình thường thập kỷ 90 thế kỷ XX[4]. Kết quả đề tài cấp nhà nước

do Trường đại học Y Hà Nội thực hiện và được Bộ Y tế xuất bản năm 2004.

Cụ thể:

. Hồng cầu: nam 4,8 – 5,4 (x1012/l), nữ 4,3 – 4,9 (x1012/l).

. Bạch cầu: 5 – 10 (x109/l).

. Tiểu cầu: 150 – 400 (x109/l).

. Ure máu: 2.5 – 7,5 mmol/l.

. Creatinin máu: nam 62 – 120 mmol/l, nữ 53 – 100 mmol/l.

. Albumin máu: 35 – 50 g/l.

. Cholesterol máu: 3,9-5,2 mmol/l

. Protein nước tiểu: âm tính.

. Hồng cầu, bạch cầu, trụ niệu: âm tính.

. sGOT ≤ 37U/I – 370C

. sGPT ≤ 40U/I– 370C.

47

2.2.5.2. Các xét nghiệm miễn dịch dịch thể

- Các xét nghiệm miễn dịch phát hiện ANA và kháng thể kháng ds-DNA

được thực hiện bằng phương pháp hấp thụ miễn dịch gắn men (ELISA) trên

máy ELISA-600 của hãng Bioras (Hoa kỳ). Nơi thực hiện xét nghiệm LABO

miễn dịch Trung tâm Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai theo nguyên lý:

+ Nguyên lý chẩn đoán tìm Kháng thể kháng nhân - ANA

Kháng nguyên tinh khiết (SS-A/Ro, SS-B/la, RNP 70, Sm, RNP/Sm,

centromere B và Jo-1) được gắn vào các giếng của bản nhựa. Kháng thể

kháng kháng nguyên, nếu có mặt trong huyết thanh pha loãng sẽ gắn với

kháng thể trong các giếng. Rửa sạch giếng để loại bỏ các kháng thể trong

huyết thanh không gắn với kháng nguyên trên bề mặt giếng. Chất cộng hợp

(Horseradish peroxidase - HRP) kết hợp kháng kháng thể IgG người sẽ gắn

với kháng thể của người bệnh hình thành một phức hợp kháng nguyên/kháng

thể/chất cộng hợp. Rửa sạch giếng để loại bỏ những chất cộng hợp không gắn

kết. Thêm cơ chất enzym hiện màu gắn với cơ chất bằng phản ứng thủy phân

chuyển màu. Bổ sung chất dừng phản ứng (thường là axit) sẽ làm các giếng

chuyển màu. Mức độ của màu sắc sau khi cho chất dừng phản ứng được đo

mật độ quang tại bước sóng 450 nm.

Kết quả: Sử dụng kit của hãng DRG

Đơn vị tính mật độ quang (OD)

Âm tính: <1,0

Nghi ngờ: 1,0 – 1,2

Dương tính: >1,2

48

Sơ đồ 2.1. Nguyên lý của xét nghiệm kháng thể kháng nhân

+ Nguyên lý chẩn đoán tìm kháng thể kháng Ds - DNA:

Xét nghiệm này được chỉ định để định lượng tự kháng thể lớp IgG/

IgM/IgA trực tiếp chống lại chuỗi xoắn kép DNA. Các chuỗi xoắn kép DNA

tái tổ hợp được phủ trên các giếng nhựa. Trong suốt quá trình thực hiện sự

gắn kết của các tự kháng thể có mặt, cũng như việc thực hiện phức hợp

Sandwich và phản ứng màu enzyme được xảy ra trong 3 pha phản ứng khác

nhau:

Pha 1: Mẫu chứng và mẫu bệnh phẩm pha loãng được nhỏ vào các giếng

của phiến nhựa. Các kháng thể có mặt bất kỳ sẽ kết hợp với các kháng nguyên

cố định. Sau 1 thời gian ủ nhất định phiến nhựa được rửa sạch với dung dịch

đệm để loại bỏ các thành phần không phản ứng của huyết thanh.

Pha 2: Hỗn hợp của kháng kháng thể người IgG-IgG, kháng kháng thể

người IgG-IgM và kháng kháng thể người IgA-IgG kết hợp với chất cộng hợp

(HRP) được nhỏ vào các giếng để phát hiện các tự kháng thể gắn kết với các

49

kháng nguyên cố định. Sau 1 thời gian ủ nhất định enzyme cộng hợp thừa sẽ

được rửa bằng dung dịch đệm.

Pha 3: Một dung dịch cơ chất màu chứa TMB sẽ được đưa vào các

giếng. Trong quá trình ủ màu sắc của dung dịch sẽ thay đổi. Bổ sung chất

dừng phản ứng để kết thúc phản ứng sẽ làm thay đổi màu sắc các giếng.

Kết quả: Sử dụng Kit của hãng DRG (USA)

Cut off: 25 IU/L Dương tính: > 60 IU/L Nghi ngờ: 25- 60 IU/L

Âm tính: <25 IU/L

- Các xét nghiệm định lượng IgG, IgM huyết thanh và định lượng bổ thể C3,

C4 được thực hiện bằng phương pháp đo độ đục miễn dịch trên máy phân tích

sinh hóa tự động của hãng Roche tại Khoa Sinh hóa Bệnh viện Bạch mai.

+ Xét nghiệm C3, C4

• Nguyên lý: Sử dụng phương pháp đo độ đục miễn dịch (Immuno -

turbidimectric assay) để định lượng nồng độ C3, C4 trong huyết tương

và dịch não tủy trên dàn máy phân tích hóa sinh tự động của hãng

Roche.

Kháng thể trong chất gắn phản ứng với kháng nguyên trong mẫu (máu

bệnh nhân) để tạo ra phức hợp kháng nguyên kháng thể, sau đó kết

dính và được xác định nồng độ bằng cách đo độ đục.

• Lấy bệnh phẩm và chuẩn bị

Chống đông bằng EDTA- kali

Ly tâm bệnh phẩm trước khi tiến hành làm xét nghiệm

Tính ổn định: Bệnh phẩm ổn định trong :

50

4 ngày ở nhiệt độ 15-250C

8 ngày ở nhiệt độ 2-80C

• Giá trị xét nghiệm:

Đối với C3: Ngưỡng phát hiện 4-300mg/dl

Giá trị bình thường 90-180 mg/dl

Đối với C4: Ngưỡng phát hiện 1,5 - 90mg/dl với máy

Roche/Hitachi 902.

Giá trị bình thường 10 – 40 mg/dl

+ Xét nghiệm IgG, IgM

• Nguyên lý xét nghiệm: Sử dụng phương pháp đo độ đục miễn dịch

(Immuno - turbidimectric assay) để định lượng nồng độ IgG, IgM trong

huyết tương và dịch não tủy trên dàn máy phân tích hóa sinh tự động

của hãng Roche.

• Kháng thể kháng IgG (IgM) trong chất gắn phản ứng với kháng nguyên

trong mẫu bệnh phẩm (IgG hoặc IgM người bệnh) tạo thành phức hợp

kháng nguyên kháng thể. Phức hợp này được kết dính và xác định nồng

độ bằng đô độ đục. Thêm PEG cho phép phản ứng diễn ra nhanh hơn,

tăng độ nhạy và giảm nguy cơ âm tính giả do các sản phẩm chuyển hóa

kháng nguyên quá mức trong bệnh phẩm.

• Lấy bệnh phẩm và chuẩn bị

Chống đông Na2-/K3 –EDTA

Ly tâm trước khi tiến hành xét nghiệm

Tính ổn định

1 ngày ở nhiệt độ 15-250C

7 ngày ở nhiệt độ 2-80C

51

8 tháng ở nhiệt độ từ -15 đến -250C

• Giá trị xét nghiệm:

Đối với IgG: Ngưỡng phát hiện được: 300-3500mg/dl với máy

Roche/Hitachi 902

Giá trị bình thường: Người lớn 700-1600 mg/dL

Đối với IgM: Ngưỡng phát hiện được: 25-625mg/dl với máy

Roche/Hitachi 902

Giá trị bình thường: Người lớn 40-230 mg/dL

- Đánh giá kết quả bằng cách so sánh với giá trị của người bình thường, so

sánh trước và sau điều trị bằng methylprednisolon.

2.2.6. Các bước tiến hành nghiên cứu

- Bước 1: Bệnh nhân SLE được chẩn đoán tại TT Dị ứng - MDLS theo 11

tiêu chuẩn ACR sửa đổi 1997. Đánh giá tình trạng tổn thương thận: protein

niệu/24h, xét nghiệm căn nước tiểu, creatinin máu, albumin máu, cholesterol

máu, xét nghiệm ANA, ds-DNA, C3, C4, IgG, IgM. Các bệnh nhân thỏa mãn

tiêu chuẩn lựa chọn sẽ được giải thích để bệnh nhân tự nguyện đồng ý điều trị

bằng MP-TM và ký tên vào mẫu tự nguyện tham gia nghiên cứu.

- Bước 2: Thu thập các thông tin bằng mẫu bệnh án nghiên cứu qua thăm

khám và xét nghiệm (phụ lục II), đánh giá đợt cấp theo thang điểm SLEDAI-

2K.

- Bước 3: Thực hiện điều trị theo phác đồ (mục 2.2.3). Theo dõi các tác

dụng phụ cấp tính sau truyền methyprednisolon liều cao, xét nghiệm lại CTM

và sinh hoá sau 7-10 ngày -> Xuất viện hẹn khám lại sau mỗi tháng.

- Bước 4: Đánh giá tình trạng đáp ứng sớm sau 1 tháng điều trị: protein

niệu/24h, xét nghiệm cặn nước tiểu (HC, BC, trụ niệu), creatinin máu,

52

albumin máu, chlesterol máu, C3, C4, IgG, IgM, chỉ số hoạt động bệnh...

Đánh giá các tác dụng phụ.

- Bước 5: Đánh giá tình trạng đáp ứng sau 3 tháng: protein niệu, xét

nghiệm cặn nước tiểu, creatinin máu, albumin máu, chlesterol máu, ANA, ds-

DNA, C3, C4, IgG, IgM. Đánh giá mức độ đáp ứng: Một phần, hoàn toàn,

hay không đáp ứng. Đánh giá chỉ số hoạt động bệnh.

- Bước 6: Xử lý số liệu. Viết báo cáo tổng kết, báo cáo đề tài. Theo dõi

tiếp bệnh nhân trong giai đoạn điều trị duy trì để có thể có chỉ định tiếp tục

điều trị corticoid liều thấp hoặc phối hợp với thuốc ức chế miễn dịch khác tùy

thuộc vào đáp ứng của từng người bệnh. Mở rộng đề tài nghiên cứu nếu có

điều kiện.

2.2.7. Sơ đồ nghiên cứu

Thăm khám, đánh giá

Lựa chọn vào nghiên cứu: Bệnh nhân SLE tổn thương thận

Thu thập số liệu trước ĐT

Điều trị MP-TM

Khám lại đánh giá kết quả sau 1 tháng

Khám lại đánh giá kết quả sau 3 tháng

Sơ đồ 2.2. Tóm tắt các bước tiến hành nghiên cứu

Thu thập số liệu kết thúc nghiên cứu

53

2.2.8. Sai số và cách khắc phục sai số

- Có thể gặp sai số trong quá trình thu thập số liệu, sai số phép đo, sai số nhớ

lại của bệnh nhân.

- Cách khắc phục sai số: thăm khám lâm sàng, khai thác kỹ tiền sử,

bệnh sử, đánh giá lại tình trạng lâm sàng dựa trên thang điểm SLEDAI, làm

sạch số liệu trước khi xử lý.

2.2.9. Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện dựa trên sự tự nguyện của bệnh nhân.

Trước khi sử dụng thuốc liều cao bệnh nhân được thăm khám lâm sàng, xác

định chẩn đoán, giải thích đầy đủ về sự cần thiết phải sử dụng thuốc methyl-

prednisolon liều cao, những tai biến có thể xảy ra, những thuận lợi và khó

khăn trong quá trình theo dõi 3 tháng. Các bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên

cứu sẽ ký tên vào mẫu tự nguyện tham gia nghiên cứu. Bệnh nhân có quyền

rút khỏi nghiên cứu nếu muốn.

Kết quả nghiên cứu góp phần đánh giá hiệu quả điều trị bằng methyl-

prednisolon liều cao truyền tĩnh mạch cho bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

có tổn thương thận và đánh giá tính an toàn của liệu pháp ở nhóm bệnh nhân

Việt Nam.

Các thông tin về bệnh nhân sẽ được giữ kín.

2.2.10. Xử lý số liệu

- Phân tích số liệu: dùng phần mềm thống kê SPSS 16.0

- Phân tích: So sánh tỉ lệ bằng test χ2, so sánh trung bình trước sau bằng

T- test phương pháp tự đối chiếu (so sánh từng cặp).

54

CHƯƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN

3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi

Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi (n=57).

Tuổi Số bệnh nhân (n=57) Tỷ lệ %

< 20 3 5,26

20-39 46 80,7

40-50 7 12,28

>50 1 1,76

Tổng cộng 57 100

Nhận xét:

- Trong 57 bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi bệnh nhân có tuổi thấp

nhất 17 tuổi, cao nhất 57 tuổi, tuổi trung bình 28,79±8,04.

- Nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất 20-39 tuổi chiếm tỷ lệ 80,7%.

3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 57 bệnh nhân bao gồm: - Nam 1 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 1,7% - Nữ 56 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 98,3%

55

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới

3.1.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 lúc nhập viện

Bảng 3.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 lúc nhập viện(n=57)

STT Triệu chứng Số bệnh nhân Tỷ lệ %

1 Ban đỏ hình cánh bướm 19 33,33

2 Ban hình đĩa 7 12,28

3 Nhạy cảm ánh sáng 6 10,53

4 Loét miệng 3 5,26

5 Viêm khớp 15 26,32

6 Viêm thanh mạc 17 29,82

7 Tổn thương thận 57 100

8 RLTK 7 12,28

9 RLHH 17 29,82

10 Kháng thể kháng ds-DNA 37 64,91

11 ANA 44 77,19

1,70%

98,30%

Nam Nữ

56

Nhận xét:

- 100% bệnh nhân lúc mới vào viện có tổn thương thận; 33,33% bệnh

nhân có biểu hiện ban đỏ hình cánh bướm; 26,32% có biểu hiện viêm khớp.

ANA dương tính ở 77,19%; rối loạn miễn dịch xuất hiện ở 64,91% các trường

hợp nghiên cứu.

3.1.4. Các biểu hiện sinh học của các bệnh nhân lupus có tổn thương thận

lúc vào viện.

Bảng 3.3. Các trị số sinh học của bệnh nhân lúc vào viện (n=57)

Chỉ số sinh học X±SD Người bình thường

P

Creatinin (µmol/l) 90,34±52,89 64,95±19,8 < 0,001

Albumin (g/l) 22,33±4,9 53,72±4,26 < 0,001

Cholesterol (mmol/l) 7,89±3,28 3,85±0,66 < 0,001

Protein niệu (g/24h) 8,21±4,6 Âm tính < 0,001

ANA (OD) 3,54±1,58 Âm tính < 0,001

KT kháng ds-DNA (UI/ml) 355,86±396,46 Âm tính < 0,001

C3 (mg/dl) 50,1±27,37 105,0±19,0 < 0,001

C4 (mg/dl) 8,54±7,13

IgG (mg/dl) 889,88±502,4 1707±247 < 0,001

IgM (mg/dl) 142,57±102,32 277±88 < 0,001

Nhận xét:

- Các chỉ số creatinin, cholesterol, protein niệu 24h, ANA, ds-DNA tăng

có ý nghĩa thống kê so với người bình thường (p<0,01).

57

- Các chỉ số albumin máu, C3, IgG, IgM giảm có ý nghĩa thống kê so với

người bình thường (p<0,01).

3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG CÓ TỔN

THƯƠNG THẬN BẰNG MP-TM.

3.2.1. Hiệu quả đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị MP-TM.

Bảng 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị.

Sau 1 tháng điều trị Sau 3 tháng điều trị Thời điểm theo dõi

Mức độ đáp ứng n % n %

Đáp ứng hoàn toàn 4 14,28 9 32,14

Đáp ứng một phần 14 50,0 10 35,71

Không đáp ứng 10 35,72 9 32,14

Cộng 28 100 28 100

Nhận xét:

- Sau một tháng điều trị 14,28 % bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn, 50%

bệnh nhân đạt đáp ứng một phần, 35,72% bệnh nhân không đáp ứng

- Sau 3 tháng điều trị 32,14 % bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn, 35,71%

bệnh nhân đạt đáp ứng một phần, 32,14% bệnh nhân không đáp ứng.

58

3.2.2. So sánh tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị sau 1 tháng và 3 tháng

điều trị.

Biểu đồ 3.2. So sánh tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị sau 1 tháng và 3

tháng điều trị.

Nhận xét:

- Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn tăng từ 14,28% sau 1 tháng điều trị lên 32,14%

sau 3 tháng điều trị. Tỷ lệ không đáp ứng sau 3 tháng điều trị giảm rất ít so

với sau 1 tháng điều trị.

14,28%

32,14%

50%

35,71% 35,71%32,14%

0.00% 5.00%

10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%50.00%

Đáp ứnghoàn toàn

Đáp ứng mộtphần

Không đápứng

Sau 1 tháng ĐT

Sau 3 tháng ĐT

59

3.2.3. Thay đổi chỉ số hoạt động bệnh (SLEDAI) trước và sau điều trị MP-TM

Bảng 3.5. Thay đổi giá trị trung bình chỉ số SLEDAI- 2K trước và sau điều trị

Chỉ số SLEDAI (Điểm)

Trước điều trị(n0=30)

Sau điều trị 1 tháng (n1=28)

Sau điều trị 3 tháng (n3=28)

⎯X+SD 18,00+3,23 9,15+3,21 8,96+3,42

p P1/0<0,001 P3/0<0,001 P3/1>0,05

Nhận xét:

- Giá trị trung bình SLEDAI giảm từ 18,00+3,23 điểm trước điều trị

xuống còn 9,15+3,21 điểm sau 1 tháng điều trị (p<0,001).

- Sau 3 tháng điều trị SLEDAI trung bình giảm còn 8,96+3,42 điểm khác

biệt có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị (p<0,001).

Biểu đồ 3.3.Phân bố chỉ số SLEDAI theo mức độ hoạt động

Nhận xét:

- Trước điều trị 100% bệnh nhân có chỉ số SLEDAI >10 điểm.

- Sau 1 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có SLEDAI >10 điểm giảm xuống

30,77%.

0%

100%

69,23%

30,77%

61,54%

38,46%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Trước điều trị Sau điều trị tháng Sau điều trị 3 tháng

>10 < 10

60

- Sau 3 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có SLEDAI > 10 điểm là 38,46%.

3.2.4. Thay đổi miễn dịch dịch thể trước và sau điều trị

Bảng 3.6. Thay đổi kháng thể kháng nhân

ANA (OD) Trướcđiều trị

(n= 28) n0 %

Sau điều trị 3 tháng (n=26)

n3 %

P (n=24)

< 1,2 Âm tính 3 10,71 6 23,10

> 1,2 Dương tính 25 89,29 20 76,90

⎯X±SD 3,54±1,58 2,23±1,27

0,001

Nhận xét:

- Trước điều trị có 89,29% bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương

tính, sau 3 tháng điều trị vẫn còn 76,9% bệnh nhân có kháng thể kháng nhân

dương tính (p>0,05).

- Sau 3 tháng điều trị giá trị trung bình kháng thể kháng nhân giảm có ý

nghĩa thống kê so với trước điều trị với p=0,001.

Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ âm tính, dương tính với ANA trước và sau điều trị

10,71%

89,29%

23,10%

76,90%

0.00%10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00% 70.00% 80.00% 90.00%

Trước điều trị Sau điều trị

Âm tínhDương tính

61

(Từ bảng 3.6 đến bảng 3.20 sau 1 tháng, 3 tháng điều trị “n” có thay đổi là do có một

số bệnh nhân thiếu số liệu tại thời điểm đánh giá nên khi so sánh cặp “n” có giảm).

Bảng 3.7. Thay đổi kháng thể kháng ds-DNA

Ds-DNA IU/ml

Trướcđiều trị (n= 28)

n0 %

Sau điều trị 3 tháng (n=27) n3 %

P(n=25)

< 60 : Âm tính 6 21,43 19 70,37 > 60 : Dương tính 22 78,57 8 29,63

> 200:Dương tính mạnh 13 46,43 0 0

⎯X±SD 355,86±396,46 54,07±54,82

0,001

Nhận xét:

- Trước điều trị có 78,57% bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương tính, trong đó có 46,43% dương tính mạnh, sau 3 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương tính giảm xuống còn 29,63 % (P<0,05), không còn bệnh nhân có ds-DNA dương tính mạnh.

- Giá trị trung bình kháng thể kháng ds-DNA giảm có ý nghĩa thống kê sau 3 tháng điều trị với p=0,001.

Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ âm tính, dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trước và sau điều trị

21.43%

70,27%78,57%

29,63%

46,43%

0%0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

80.00%

Âm tính Dương tính Dương tínhmạnh

Trước điều trịSau điều trị

62

Bảng 3.8. Thay đổi nồng độ bổ thể C3 trong huyết thanh.

C3 (mg/dl) Trướcđiều trị

(n= 30) n0 %

Sau điều trị 1 tháng (n=23)

n1 %

Sau điều trị 3 tháng (n=28)

n3 % < 90 28 93,33 8 34,78 6 21,43

90 - 180 2 6,67 15 65,22 22 78,57

> 180 0 0 0 0 0 0

⎯X±SD 54,93±24,68 107,21±25,18 106,14±24,68

P 1/0 <0,001 3/0 < 0,001 3/1 >0,05

Nhận xét:

- Trước điều trị 93,33% bệnh nhân có nồng độ C3 trong huyết thanh

giảm, sau 1 tháng còn 34,78% bệnh nhân có C3 giảm, sau 3 tháng điều trị chỉ

còn 21,43% bệnh nhân có nồng độ C3 giảm.

- Giá trị trung bình nồng độ C3 trước điều trị 54,93±24,68 mg/dl sau 1

tháng điều trị giá trị trung bình C3 là 107,21±25,18 tăng có ý nghĩa thống kê

so với trước điều trị với p<0,01, sau 3 tháng điều trị trung bình C3

106,14±24,68 tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01.

Bảng 3.9. Thay đổi nồng độ bổ thể C4 trong huyết thanh

C4 (mg/dl) Trướcđiều trị

(n= 30) n0 %

Sau điều trị 1 tháng (n=23)

n1 %

Sau điều trị 3 tháng (n=28)

n3 % < 10 21 70,00 3 13,04 5 17,86

10 - 40 9 30,00 20 86,6 23 82,14

> 40 0 0 0 0 0 0

⎯X±SD 8,95±6,95 19,44±9,20 20,71±9,75

P 1/0 < 0,001 3/0 < 0,001 3/1 > 0,05

63

Nhận xét:

- Trước điều trị 70% bệnh nhân có nồng độ C4 trong huyết thanh giảm,

sau 1 tháng tỷ lệ bệnh nhân có C4 giảm là 13,04%, sau 3 tháng điều trị còn

17,86% bệnh nhân có nồng độ C4 giảm.

- Giá trị trung bình nồng độ C4 trước điều trị là 8,95±6,95 mg/dl, sau 1

tháng điều trị trung bình C4 là 19,44±9,20 mg/dl (trong giới hạn của người

bình thường) tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01, sau 3

tháng điều trị trung bình C4 20,71±9,75 mg/dl tăng có ý nghĩa thống kê so với

trước điều trị với p<0,01.

Bảng 3.10. Thay đổi IgG trong máu ngoại vi

IgG (mg/dl) Trướcđiều trị

(n= 30) n0 %

Sau điều trị 1 tháng (n=23)

n1 %

Sau điều trị 3 tháng (n=25) n3 %

< 700 9 30,00 6 26,09 6 24

700 - 1600 19 63,33 16 69,57 17 68

> 1600 2 6,66 1 4,34 2 8

⎯X±SD 924,87±560,92 787,82±342,42 951,96±366,12

P 1/0 > 0,05 3/0 > 0,05 3/1 = 0,025

Nhận xét:

- Tỷ lệ phân bố nồng độ IgG trong huyết thanh thay đổi rất ít trước và

sau điều trị.

- Giá trị trung bình IgG trước điều trị là 924,87±560,92 mg/dl, sau điều

trị 1 tháng 787,82±342,42 mg/dl, sau điều trị 3 tháng 951,96±366,12 mg/dl.

Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

64

Bảng 3.11. Thay đổi IgM trong máu ngoại vi

IgM (mg/dl) Trướcđiều trị

(n= 29) n0 %

Sau điều trị 1 tháng (n=22)

n1 %

Sau điều trị 3 tháng (n=25) n3 %

< 40 2 6,90 0 0 3 12,00

40 - 230 24 82,76 17 72,27 18 72,00

> 230 3 10,34 5 27,72 4 16,00

⎯X±SD 149,75±107,85 153,29±75,71 150,99±102,33

P 1/0 > 0,05 3/0 > 0,05 3/1 > 0,05

Nhận xét:

- Tỷ lệ phân bố nồng độ IgM và giá trị trung bình IgM thay đổi không có

ý nghĩa thống kê sau 1 tháng, 3 tháng điều trị (p>0,05).

3.2.5. Thay đổi các chỉ số huyết học trước và sau điều trị.

Bảng 3.12. Cải thiện các giá trị huyết học trước và sau điều trị.

Các chỉ số Trước ĐT (n0=30)

Sau ĐT

1 tháng

(n1=18)

Sau ĐT

3 tháng

(n3=25)

P

Hồng cầu (T/L) 3,78 ± 0,80 3,79 ± 0,53 4,18 ± 0,87 P1/0 >0,05P3/0<0,05

Hemoglobine (g/L)

99,37±17,30 102,87±16,16 112,68±17,04 P1/0 >0,05P3/0<0,01

Bạch cầu (G/l) 8,37 ± 4,06 14,39 ± 6,36 8,89 ± 3,56 P1/0 <0,01P3/0>0,05

Tiểu cầu (G/l) 246,61±110,46 278,11±92,71 298,36±91,61 P1/0 >0,05P3/0>0,05

65

Nhận xét:

- Số lượng hồng cầu tăng có ý nghĩa thống kê sau 3 tháng điều trị với p<0,05.

- Nồng độ hemoglobin tăng có ý nghĩa thống kê sau 3 tháng điều trị với p<0,01.

- Số lượng bạch cầu tăng cao sau 1 tháng điều trị sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê so với trước điều trị (p<0,01). Sau 3 tháng điều trị số bạch cầu giảm

trở lại giới hạn bình thường sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với

trước điều trị (p>0,05).

- Số lượng tiểu cầu không thay đổi sau 1 tháng, 3 tháng điều trị (p>0,05).

3.2.6. Thay đổi các chỉ số sinh hóa trước và sau điều trị

Bảng 3.13. Thay đổi protein niệu

Chỉ tiêu xét

nghiệm

Trước điều trị (n=30)

n0 %

Sau điều trị 1 tháng (n=27)

n1 %

Sau điều trị 3 tháng(n=28) n3 %

<0,5 0 0 4 14,81 9 32,14

0,5-3 0 0 14 51,85 10 35,71

>3 30 100 9 33,33 9 32,14

Protein

niệu

(g/24h) X±SD 8,66±4,97 2,52 ±2,00 2,17± 1,97

P P1/0 <0,01 P3/0 <0,01

P3/1 >0,01

Nhận xét:

- Trước điều trị 100% bệnh nhân có protein niệu tăng cao >3g/24h, sau 3

tháng điều trị còn 32,14% bệnh nhân có protein niệu 24 giờ >3g.

- Giá trị trung bình protein niệu trước điều trị là 8,66±4,97g/24h, sau 1

tháng điều tri giảm xuống còn 2,52 ±2,00g/24h, sau 3 tháng điều trị trung

66

bình protein niệu tiếp tục giảm xuống còn 2,17± 1,97g/24h sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê với p<0,01.

Bảng 3.14. Thay đổi hồng cầu niệu, bạch cầu niệu.

Chỉ tiêu xét nghiệm Trước điều trị (n= 25)

Sau điều trị 1 tháng (n=21)

Sau điều trị 3 tháng (n=21)

X±SD 196,40±93,44 130,95±91,14 86,8±96,76 Hồng cầu

niệu (Tb/µl) P P1/0<0,01 P3/0<0,01

X±SD 53,00±96,56 22,62±22,23 44,05±108,37 Bạch cầu

niệu (Tb/µl P P1/0>0,05 P3/0>0,05

Nhận xét:

- Giá trị trung bình hồng cầu niệu giảm có ý nghĩa thống kê sau 1 tháng,

3 tháng điều trị với p<0,01.

- Giá trị trung bình bạch cầu niệu giảm nhưng không có ý nghĩa thống kê

sau 1 tháng, 3 tháng điều trị với p>0,05.

Bảng 3.15. Thay đổi ure máu

Ure máu (mmol/l)

Trướcđiều trị (n= 28)

n0 %

Sau điều trị 1 tháng (n=24)

n1 %

Sau điều trị 3 tháng (n=27)

n3 % 1,7-8,3 11 39,29 19 79,17 23 85,19

> 8,3 17 60,71 5 20,83 4 14,81

⎯X±SD 10,76 ± 4,85 8,11 ± 6,37 6,31 ± 3,15

P P1/0 >0,05 P3/0 <0,01 P3/1 >0,05

Nhận xét:

- Trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có urê máu tăng là 60,71%, sau 1 tháng

67

điều trị tỷ lệ này giảm còn 20,83%, sau 3 tháng điều trị vẫn còn 14,81% bệnh

nhân có tăng urê máu.

- Sau 3 tháng điều trị giá trị trung bình urê máu giảm có ý nghĩa thống kê

so với trước điều trị với p<0,01.

Bảng 3.16. Thay đổi creatinin máu

Creatinin máu

(μmol/l)

Trướcđiều trị (n= 28)

n0 %

Sau điều trị 1 tháng (n=24)

n1 %

Sau điều trị 3 tháng (n=28)

n1 % <100 18 64,29 21 87,50 26 92,86

> 100 10 35,71 3 12,50 2 7,14

⎯X±SD 94,79±66,32 73,54±47,59 81,43±93,30

P P1/0>0,05 P3/0>0,05

Nhận xét:

- Trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có creatinin máu tăng là 35,71%, sau 1

tháng điều trị tỷ lệ này giảm xuống 12,50%, sau 3 tháng điều trị còn 2 bệnh

nhân có creatinin máu tăng chiếm tỷ lệ 7,14%.

- Giá trị trung bình creatinin máu không thay đổi sau 1 tháng, 3 tháng

điều trị (p>0,05).

Bảng 3.17. Thay đổi albumin máu

Albumin máu (g/l)

Trướcđiều trị (n= 27)

n0 %

Sau điều trị 1 tháng (n=23)

n1 %

Sau điều trị 3 tháng (n=28)

n3 % <30g/l 26 96,30 12 52,2 11 39,28

>30g/l 1 3,70 11 47,8 17 60,72

⎯X±SD 21,87±4,55 30,43±5,85 31,49±6,59

P P1/0<0,01 P3/0<0,01

68

Nhận xét:

- Tỷ lệ bệnh nhân có albumin máu giảm dưới 30g/l trước điều trị là

96,30%, tỷ lệ này giảm xuống 52,2% sau 1 tháng điều trị, sau 3 tháng điều trị

tỷ lệ bệnh nhân có albumin máu giảm dưới 30g/l còn 39,28 %.

- Giá trị trung bình albumin máu trước điều trị là 21,87±4,55 g/l, sau 1

tháng điều trị 30,43±5,85 g/l tăng có ý nghĩa thống kê với p<0,01, sau 3 tháng

điều trị giá trị trung bình albumin máu là 31,49±6,59 g/l tăng có ý nghĩa thống

kê so với trước điều trị (p<0,01).

Bảng 3.18. Thay đổi Cholesterol máu

Cholesterol máu (mmol/l)

Trướcđiều trị (n= 24)

n0 %

Sau điều trị 1 tháng (n=18)

n1 %

Sau điều trị 3 tháng (n=22)

n3 %

<5,2 2 8,33 3 16,60 5 22,73

>5,2 22 91,67 15 83,40 17 77,23

⎯X±SD 8,57±3,81 8,42±2,96 6,82±2,25

P P1/0>0,05 P3/0>0,05

Nhận xét:

- Tỷ lệ bệnh nhân có tăng cholesterol máu giảm không có ý nghĩa thống

kê sau 1 tháng, 3 tháng điều trị, giá trị trung bình cholesterol giảm không có ý

nghĩa thống kê sau 1 tháng, 3 tháng điều trị với p> 0,05.

69

Bảng 3.19. Thay đổi men gan

Chỉ tiêu xét nghiệm

Trước điều trị

(n= 25)

n0 %

Sau điều trị 3

tháng (n=19)

n3 %

< 31 16 64,00 19 100

> 31 9 36,00 0 0

X±SD 27,32±14,33 17,74±4,92

AST

U/l/370C

P P3/0<0,05

< 31 24 96,00 18 94,74

> 31 1 4,00 1 5,26

X±SD 17,68±8,87 15,78±8,03

ALT

U/l/370C

P P3/0>0,05

Nhận xét:

- Trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có AST tăng là 36%, tỷ lệ bệnh nhân có

ALT tăng rất thấp 4%. Sau 3 tháng điều trị 100% bệnh nhân có AST trở về

bình thường và chỉ còn 1 bệnh nhân có ALT tăng.

- Giá trị trung bình AST trước điều trị 27,32±14,33 UI/l/370C, sau 3

tháng điều trị giảm xuống còn 17,74±4,92 UI/l/370C sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê so với trước điều trị với p<0,05, giá trị ALT giảm không có ý nghĩa

thống kê sau 3 tháng điều trị.

70

3.2.7. Thay đổi các biểu hiện sinh học ở bệnh nhân SLE có đợt cấp tổn

thương thận trước và sau điều trị.

Bảng 3.20. Các trị số sinh học của bệnh nhân SLE có đợt cấp tổn thương

thận trước và sau điều trị.

Chỉ số sinh học X±SD

Trước điều trị (n=30)

Sau điều trị 1 tháng (n=23)

Sau điều trị 3 tháng (n=25)

P

Creatinin (µmol/l) 94,79±66,32 73.54±47,59 81.43±93,30 1/0>0,05 3/0>0,05

Albumin (g/l) 21,87±4,55 30,43±5,85 31,49±6,59 1/0< 0,01 3/0< 0,01

Cholesterol (mmol/l) 8,57±3,81 8,42±2,96 6,82±2,25 1/0>0,05 3/0>0,05

Protein niệu (g/24h) 8,66±4,97 2,52 ±2,00 2,17± 1,97 1/0< 0,01 3/0< 0,01

ANA(OD) 3,54±1,58 - 2,23±1,27 3/0< 0,001

KT kháng ds-DNA (IU/ml) 355,86±396,46 - 54,07±54,82 3/0< 0,001

C3 (mg/dl) 54,93±24,68 107,21±25,18 106,14±24,68 1/0< 0,001 3/0 < 0,001

C4 (mg/dl) 8,95±6,95 19,44±9,20 20,71±9,75 1/0 < 0,001 3/0 < 0,001

IgG (mg/dl) 924,87±560,92 787,82±342,42 951,96±366,12 1/0>0,05 3/0>0,05

IgM (mg/dl) 149,75±107,85 153,29±75,71 150,99±102,33 1/0>0,05 3/0>0,05

Nhận xét:

- Các chỉ số protein niệu 24h, ANA, kháng thể kháng ds-DNA giảm có ý

nghĩa thống kê sau điều trị 3 tháng (p<0,01).

- Albumin máu, C3, C4 tăng có ý nghĩa thống kê sau điều trị 1 tháng, 3

tháng (p<0,01)

- Các chỉ số creatinin, cholesterol, IgG, IGM thay đổi không có ý nghĩa

thống kê sau điều trị 1 tháng, 3 tháng (p>0,05)

71

3.3. XÁC ĐỊNH CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ.

Bảng 3.21. Đặc điểm miễn dịch dịch thể trước điều trị của các nhóm bệnh

nhân đáp ứng và không đáp ứng.

Chỉ số Đáp ứng

(n=19)

Không đáp ứng

(n=9) p

ANA (OD) 3,60±1,46 3,14±1,92 0,52

Ds-DNA (IU/ml) 366,74±425,24 547,70±432,37 0,91

C3 (mg/dl) 51,06±20,54 60,62±33,44 0,61

C4 (mg/dl) 7,17±6,05 12,76±8,28 0,04

IgG (mg/dl) 1015,21±148,88 697,33±108,96 0,21

IgM (mg/dl) 166,5±29,73 135,12±21,47 0,96

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình C4 giảm thấp ở nhóm đáp ứng so với nhóm không đáp

ứng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

Bảng 3.22. Mối liên quan giữa nồng độ C4 với đáp ứng điều trị.

Có Không Đáp ứng

C4 n % n % OR(95%CI) P

<10 16 84,2 4 44,4

≥10 3 15,8 5 55,66,67(1,1-40,43) 0,039

Nhận xét:

- Bệnh nhân có nồng độ C4<10mg/dl thấp có khả năng đạt được đáp ứng

72

với điều trị cao hơn gấp 6,67 lần bệnh nhân có nồng độ C4 cao>10mg/dl với

p= 0,039; OR=6,67(1,1- 40,43).

Bảng 3.23. Đặc điểm sinh hóa máu, nước tiểu liên quan đến tổn thương

thận của các nhóm bệnh nhân đáp ứng và không đáp ứng.

Chỉ số Đáp ứng

(n=19)

Không đáp ứng

(n=9) p

Protein niệu (g/24h) 8,47±3,87 10,04±6,99 0,92

Ure máu (mmol/l) 9,24±3,57 13,06±6,42 0,11

Creatinin máu (µmol/l) 77,76±38,29 123,78±101,38 0,075

Albumin máu (g/l) 21,68±4,53 21,66±4,83 0,99

Cholesterol máu (mmol/l) 7,29±2,79 11,62±4,55 0,011

Nhận xét:

- Có sự khác biệt về nồng độ trung bình cholesterol giữa nhóm đáp ứng

so với nhóm không đáp ứng với p<0,05.

Bảng 3.24. Mối liên quan giữa Cholesterol và đáp ứng điều trị

Có Không Đáp ứng

Cholesterol máu n % n % OR(95%CI) P

<5,2 2 12,5 0 0

≥5,2 14 87,5 7 100 >0,05

Nhận xét:

- Bệnh nhân có mức Chlesterol thấp ≤ 5,2 mmol/l không tăng khả năng

đáp ứng so với bệnh nhân có mức cholesterol >5,2 mmol/l (p>0,05).

73

3.4. CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ

TRÌNH ĐIỀU TRỊ

Bảng 3.25. Phân bố các tác dụng không mong muốn ở các bệnh nhân

trong quá trình điều trị.

STT Tác dụng phụ n Tần suất (%)

1 Nhiễm trùng 5 16,6

2 Rối loạn tâm thần 1 3,3

3 Đau khớp 1 3,3

4 Loãng xương, hoại tử xương 1 3,3

5 Buồn nôn, nôn 3 9,9

6 Đau bụng nóng thượng vị 1 3,3

7 Cushing 1 3,3

Nhận xét:

- Tổng số 7 tác dụng không mong muốn được quan sát thấy

- Nhiễm trùng là tác dụng phụ gặp nhiều nhất 16,6 %.

- Các tác dụng không mong muốn khác gặp với tỷ lệ thấp 3,3-9,9%.

74

CHƯƠNG 4

BÀN LUẬN

4.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG LÚC NHẬP VIỆN

4.1.1. Tuổi và giới

- Tuổi bệnh nhân: Trong nhóm bệnh nhân chúng tôi nghiên cứu, bệnh

nhân nhỏ tuổi nhất là 17 tuổi và lớn tuổi nhất là 57 tuổi, tuổi trung bình là

28,79±8,04 tuổi. Nhóm tuổi gặp nhiều nhất là 20-39 tuổi chiếm tỷ lệ 80,6%.

Đây là thời kỳ các tuyến nội tiết hướng sinh dục của phụ nữ hoạt động mạnh,

kích thích sự bài tiết estrogen, ngoài ra hoạt động cho con bú có liên quan tới

sự tăng tiết prolactin mà hai hoóc môn này đã được cho là có vai trò nhất định

trong bệnh sinh của bệnh SLE. Kết quả nghiên cứu trong nước đã công bố

của Nguyễn Công Chiến (2006)[7] tuổi mắc bệnh trung bình là 29,94±11,28

tuổi và bệnh nhân nhỏ nhất là 11 tuổi và lớn tuổi nhất là 69 tuổi. Trong nghiên

cứu của Đỗ Thị Liệu (2001)[18] trên 80 bệnh nhân viêm cầu thận lupus tuổi

trung bình là 30,9 ± 9,6 tuổi, bệnh nhân có tuổi thấp nhất là 16 tuổi, cao nhất

là 50 tuổi. Gần đây một nghiên cứu trên 33 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

có hội chứng thận hư của Nguyễn Văn Đĩnh (2011)[11] cho thấy tuổi trung

bình là 30,18±9,65 tuổi, bệnh nhân có tuổi thấp nhất là 16 tuổi, cao nhất là 50

tuổi. Như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi hoàn toàn phù hợp với các

nghiên cứu trong nước. Các tài liệu nước ngoài cho thấy hầu hết bệnh nhân

SLE được chẩn đoán ở độ tuổi từ 14-55 tuổi, trong những bệnh nhân còn lại

số bệnh nhân được chẩn đoán ở tuổi dưới 14 tuổi cao gấp 2 lần số bệnh nhân

được chẩn đoán ở tuổi >55 tuổi. Ở nhóm lupus thận một số nghiên cứu của

các tác giả trên thế giới cho thấy độ tuổi trung bình thường gặp là 20 - 40 tuổi.

75

Trong nghiên cứu của Ginzler và cộng sự (2005)[63] trên 2 nhóm bệnh nhân

lupus thận điều trị bằng MMF và CYP truyền tĩnh mạch tuổi trung bình là

32,5±10,0 tuổi và 31,0±9,0 tuổi. Trong nghiên cứu của Appel và cộng sự

(2009)[32] trên 370 bệnh nhân viêm thận lupus tuổi trung bình là 31,9 ±10,7

tuổi.

- Về giới: Kết quả ở biểu đồ 3.1 cho thấy trong 57 bệnh nhân được nghiên

cứu của chúng tôi chỉ có 1 bệnh nhân nam giới, bệnh nhân nữ chiếm tỷ lệ

>98%. Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh gặp chủ yếu ở nữ giới ở lứa tuổi cho con

bú. Các tài liệu nước ngoài cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nam / nữ thay đổi từ 1:8-

1:9. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước đã công bố cho thấy tỷ lệ bệnh

nhân nữ dao động 80-95%[21],[26],[116]. Đối với nhóm bệnh nhân lupus có

tổn thương thận trong nghiên cứu của Đỗ Thị Liệu (2001)[18] bệnh nhân nữ

chiếm tỷ lệ 91,2%, trong nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh (2011)[11] 90%

bệnh nhân nữ. Nghiên cứu của Appel và cộng sự (2009)[32] trên 370 bệnh

nhân viêm thận lupus có 313 bệnh nhân nữ chiếm tỷ lệ 84,6%. Như vậy kết

quả của chúng tôi phù hợp với các kết quả nghiên cứu trong và ngoài nước.

Các bằng chứng về tuổi mắc bệnh trên đây chứng tỏ rằng bệnh SLE chủ yếu

gặp ở nữ giới.

4.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 lúc nhập viện

Theo bảng 3.2 cho ta thấy sự hiện diện của các tiêu chuẩn chẩn đoán theo

ACR năm 1997 không liên quan đến tổn thương thận bao gồm ban cánh

bướm 33,33%, ban dạng đĩa thấp nhất 12,28%, nhạy cảm ánh sáng 10,53%,

loét miệng 5,26%, viêm khớp 26,32%, viêm thanh mạc 29,82%, rối loạn thần

kinh tâm thần 12,28%, rối loạn huyết học 29,82%. Kết quả này tương đối phù

hợp với các nghiên cứu trước đây trong nước cũng như y văn thế giới[7],

[21],[26],[116].

76

- Trong nghiên cứu của chúng tôi 100% bệnh nhân có tổn thương thận vì

tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào điều trị là bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn

thương thận. Kết quả này cao hơn so với những nghiên cứu khác trên lupus

chung như của Nguyễn Công Chiến (94,3%)[7], Phạm Huy Thông (64,3%)

[21], và cao hơn kết quả nghiên cứu trên 187 bệnh nhân lupus theo dõi điều trị

trong 10 năm của Swaak và cộng sự (26%)[116].

- Tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng thể kháng

ds-DNA dương tính trong nghiên cứu của chúng tôi là 77,19% và 64,91%.

ANA đã được chứng minh có độ nhạy cao và độ đặc hiệu không cao trong

chẩn đoán lupus, trong khi các tài liệu và kết quả một số nghiên cứu ngoài

nước cho thấy kháng thể kháng ds-DNA đặc hiệu cho lupus, hiệu giá cao

kháng thể này còn có ý nghĩa dự báo hoạt động bệnh và lupus thận, kết quả

nghiên cứu của chúng tôi hoàn toàn phù hợp với cơ chế bệnh sinh và các

nghiên cứu về viêm thận lupus trước đây[2],[3],[23]. Kết quả một số nghiên

cứu theo dõi điều trị viêm thận lupus bằng các liệu pháp ức chế miễn dịch cho

thấy tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương tính trước điều trị

khá cao như: Appel và cộng sự (84,1%)[32], của Đỗ Thị Liệu (76,2%) [18]và

của Nguyễn Văn Đĩnh (97%)[11]. So với tỷ lệ dương tính với kháng thể

kháng ds-DNA trong các nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh tỷ lệ bệnh nhân

dương tính với kháng thể kháng ds-DNA của chúng tôi có thấp hơn điều này

có thể giải thích là do nhóm bệnh nhân nghiên cứu của tác giả này là lupus có

hội chứng thận hư là tình trạng nặng của tổn thương thận do lupus nên tỷ lệ

dương tính với kháng thể kháng ds-DNA cao hơn. Ngược lại so với các

nghiên cứu trong nước trước đây của Đỗ Kháng Chiến (40%)[6], Nguyễn

Công Chiến (34,3%) [7]và Phạm Huy Thông (50%)[21] trên nhóm bệnh nhân

lupus chung tỷ lệ dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trong nghiên cứu

77

của chúng tôi (64,91%) cao hơn rõ rệt. Sự khác biệt này hoàn toàn phù hợp

khi đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn

thương thận.

- Rối loạn thần kinh tâm thần: Trong nghiên cứu của chúng tôi có

12,28% bệnh nhân có rối loạn thần kinh tâm thần. Kết quả này của chúng tôi

cao hơn kết quả của Swaak và cộng sự (6%)[116], của Đỗ Thị Liệu (6,3%)

[18] nhưng lại thấp hơn đáng kể so với kết quả của Nguyễn Văn Đĩnh

(21,2%)[11]. Rối loạn thần kinh tâm thần là biểu hiện tổn thương ngoài thận

khá phổ biến và có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng của bệnh nhân lupus.

Tuy nhiên rối loạn tâm thần cũng có thể là hậu quả của tác dụng phụ của

corticoid được sử dụng trong điều trị lupus. Việc chẩn đoán phân biệt nguyên

nhân gây rối loạn tâm thần hết sức quan trọng trong việc quyết định liệu pháp

điều trị tiếp theo cho người bệnh, để làm được việc này cần phải có sự phối

hợp các chuyên khoa cũng như các phương pháp thăm dò cận lâm sàng khác.

- Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 29,82% bệnh nhân có rối loạn

huyết học bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu. Kết quả này của

chúng tôi thấp hơn nhiều so với kết quả nghiên cứu Swaak và cộng sự[116]

và của một số tác giả khác trong nước[18][21].

- Về các tiêu chuẩn lâm sàng như ban đỏ hình cánh bướm, ban dạng đĩa,

nhạy cảm ánh sáng, loét miệng, viêm khớp và viêm thanh mạc. So sánh với

một số nghiên cứu trong và ngoài nước kết quả của chúng tôi phù hợp trên

hầu hết các đặc điểm này (bảng 4.1).

Sự phân bố các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 ở bệnh nhân lupus

lúc nhập viện của một số nghiên cứu trong và ngoài nước được liệt kê trong

bảng (trang sau).

78

Bảng 4.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 của các nghiên cứu đã

công bố[11],[116]

Tiêu chuẩn

Swaak và

cộng sự

(n=187)

Nguyễn

Văn Đĩnh

(n=33)

Chúng tôi

(n=57)

Ban cánh bướm 47 72,7 33,33

Ban dạng đĩa 18 15,2 12,28

Nhạy cảm ánh sáng 45 66,7 10,53

Loét miệng 6 21,2 5,26

Viêm khớp 85 75,8 26,32

Viêm thanh mạc 36 60,6 29,82

Tổn thương thận 26 100 100

Rối loạn thần kinh tâm thần 6 21,2 12,28

Rối loạn huyết học 62 15,2 29,82

Rối loạn miễn dịch ( kháng thể kháng ds-DNA dương tính)

3 (Sm) 90,9 64,91

ANA hiệu giá bất thường 89 97 77,19

4.1.3. Các biểu hiện sinh học của các bệnh nhân lupus có tổn thương thận

lúc vào viện.

Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng một số chỉ tiêu sinh học của

người Việt nam bình thường thập kỷ 90 thế kỷ XX làm nhóm chứng. Đây là

kết quả của một công trình khoa học điều tra trên nhiều vùng khác nhau của

đất nước với số lượng đủ lớn và được thực hiện tại các labo tin cậy của

Trường đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Bạch mai và một số bệnh viện lớn khác

79

ở Hà Nội đề tài đã được nghiệm thu. Do đó các chỉ số này có thể được coi là

giới hạn bình thường của người Việt nam[4].

4.1.3.1. Các biểu hiện sinh học của bệnh nhân SLE lúc vào viện.

Trong 57 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống chúng tôi khảo sát kết quả

bảng 3.3 cho thấy lúc vào viện các chỉ số sinh học liên quan trực tiếp đến tổn

thương thận đều có sự biến động đáng kể. Giá trị trung bình protein niệu 24h

là 8,21±4,6g tăng rất cao đây là chỉ số quan trọng nhất trong việc đánh giá tổn

thương thương thận cũng như trong đánh giá hiệu quả đáp ứng với các liệu

pháp điều trị. Kết quả của chúng tôi phù hợp với kết quả của một số nghiên

cứu trên nhóm bệnh nhân lupus thận của một số tác giả trong nước [11],[13],

[14].

Albumin máu: trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi nồng độ albumin

máu của bệnh nhân lúc vào viện là 22,33±4,9 g/l thấp hơn nhiều so với người

bình thường sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,01. Albumin cũng là

một chỉ số có nhiều thay đổi ở những bệnh nhân có tổn thương thận nói chung

cũng như ở những bệnh nhân lupus có tổn thương thận. Sự thay đổi albumin

được sử dụng trong nhiều nghiên cứu theo dõi điều trị ở bệnh nhân lupus.

Trong tiêu chuẩn đánh giá mức độ đáp ứng với các liệu pháp điều trị albumin

máu >30 g/l là một trong ba tiêu chí của mức độ đáp ứng hoàn toàn. Kết quả

của chúng tôi phù hợp với kết quả của một số nghiên cứu trong và ngoài nước

trên nhóm bệnh nhân viêm thận lupus như: Ginzler và cộng sự[63]

(28,1±0,95) g/l, của Nguyễn Văn Đỉnh[11] (23,54±5,96) g/l.

Creatinin máu: kết quả bảng 3.3 cho thấy nồng độ creatinin trung bình

lúc vào viện là: 90,34±52,89 μmol/l tăng có ý nghĩa thống kê so với người

bình thường với p<0,01. Trong nghiên cứu của Appel và cộng sự[32] trên 2

nhóm bệnh nhân viêm thận lupus mỗi nhóm 185 bệnh nhân điều trị bằng

80

MMF và Cycloposphamide truyền tĩnh mạch hàng tháng kết quả cho thấy

nồng độ creatinin trung bình lúc vào viện ở các nhóm tương ứng là 108,6±1,2

và 92,7±1,0 μmol/l. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh[11] trên 33

bệnh nhân lupus có hội chứng thận hư nồng độ creatinin trung bình lúc vào

viện là 97,73 ±43,81 μmol/l. Như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù

hợp với kết quả nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước. Tuy nhiên

creatinin là chỉ số phản ánh chức năng thận, sự thay đổi creatinin máu trong

các nhóm nghiên cứu còn phụ thuộc vào số bệnh nhân có biểu hiện suy thận

và mức độ suy thận của các bệnh nhân này.

Cholesterol máu: trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi nồng độ

cholesterol trung bình lúc vào viện là 7,89±3,28 mmol/l tăng có ý nghĩa thống

kê so với người bình thường với p<0,01. Tăng cholesterol là biểu hiện thường

gặp ở bệnh nhân tổn thương thận đặc biệt là ở những trường hợp có HCTH.

Người ta cho rằng tăng cholesterol là do protid và albumin máu giảm do mất

qua nước tiểu, cơ thể phản ứng bằng cách tăng tổng hợp lipoprotein. Kết quả

này của chúng tôi tương đương với kết quả nghiên cứu trong nước trên nhóm

bệnh nhân lupus thận đã được công bố[11].

4.1.3.2. Rối loạn miễn dịch ở bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn thương thận.

Giảm C3, C4: kết quả bảng 3.3 cho thấy nồng độ trung bình C3 của

nhóm bệnh nhân nghiên cứu lúc vào viện là 50,1±27,37 mg/dl giảm có ý

nghĩa thống kê so với người bình thường với p<0,01, nồng độ trung bình C4

là 8,54±7,13 mg/dl dưới mức giới hạn thấp của người bình thường. C3 là một

yếu tố thường gặp trong cả 2 con đường hoạt hóa bổ thể, nồng độ C3 và các

sản phẩm thoái hóa của nó (bao gồm cả C3c) có thể được đánh giá như là một

chỉ số đối với sự hoạt hóa của hệ thống bổ thể. Nồng độ C3 thấp chỉ điểm một

sự hoạt hóa. C4 tham gia vào sự hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển. C4

81

giảm sự hoạt hóa có thể diễn ra theo con đường cổ điển. Nếu mức C4 bình

thường thì sự hoạt hóa theo con đường thay thế có thể xảy ra. Mức C4 thấp

thì thường gặp nhưng không có C4 thì rất hiếm. C3, C4, C1q có độ nhạy cao

trong chẩn đoán lupus được ACR khuyến cáo cân nhắc trở thành một tiêu

chuẩn chẩn đoán bệnh này[99]. Trong một nghiên cứu của Husain và cộng

sự[74] nhằm mục đích đánh giá mối liên quan giữa nồng độ C3, C4 trong

chẩn đoán lupus thận trên 17 bệnh nhân lupus thận kết quả cả nồng độ C3, C4

đều giảm, trong đó nồng độ C4 thường giảm sâu hơn nồng độ C3. Một nghiên

cứu khác được thực hiện bởi Birmingham DJ và cộng sự[42] để đánh giá mối

liên quan giữa nồng độ C3, C4 và lupus thận trên 71 bệnh nhân lupus thận

theo dõi trong thời gian 15 tháng kết quả gợi ý sự hoạt hóa C4 là then chốt

trong khởi động đợt cấp. Về nồng độ trung bình C3, C4 kết quả của chúng tôi

tương đương với kết quả nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước đã

được công bố[11],[23],[63].

Về nồng độ IgG, IgM huyết thanh: trong nhóm nghiên cứu của chúng

tôi cả nồng độ IgG, IgM huyết thanh tại thời điểm lúc nhập viện đều giảm.

IgG chiếm 80% tổng lượng immunoglobin huyết thanh, nhiệm vụ chính của

nó là bảo vệ cơ thể chống lại các tác nhân nhiễm trùng. Tăng IgG đa dòng

thường gặp trong lupus ban đỏ hệ thống. Trong nghiên cứu ảnh hưởng của

MP-TM trên chức năng thận của Chin - Hsiu Liu[86] trên 26 bệnh nhân viêm

thận lupus kết quả cho thấy tại thời điểm nhập viện 60,9% bệnh nhân có nồng

độ IgG>1600 mg/dl. IgM là kháng thể đặc hiệu xuất hiện trong huyết thanh

sau nhiễm trùng. Trở lại nghiên cứu của chúng tôi cả IgG và IgM đều giảm có

thể giải thích là do nhóm bệnh nhân của chúng tôi là lupus có tổn thương thận

trước khi nhập viện vì đợt cấp bệnh nhân đã có quá trình điều trị duy trì bằng

corticoid kéo dài.

82

4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LUPUS CÓ ĐỢT CẤP TỔN THƯƠNG

THẬN BẰNG MP-TM.

Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng thuốc methyl-prednisolon liều

cao đường tĩnh mạch (MP-TM) với liều ≥10mg/kg/ngày truyền tĩnh mạch

trong 3 ngày liên tiếp, thuốc được pha trong 100ml dung dịch glucose 5%

truyền tĩnh mạch trong 1-3 giờ. Sau 3 ngày bệnh nhân được chỉ định điều trị

methyl-prednisolon đường uống với liều 0,6 mg/kg/ngày rồi giảm liều dần khi

tình trạng lâm sàng cho phép theo cách cứ 7-10 ngày giảm 10 mg cho đến khi

còn < 10 mg dùng liều duy trì. Methyl-prednisolon là một glucocorticoid có

tác dụng ức chế miễn dịch mạnh. So với prednisolon, methyl-prednisolon có

tác dụng ức chế miễn dịch mạnh hơn, sử dụng thuận tiện hơn có thể dùng

đường tĩnh mạch với liều lên tới 1000 mg/24h, ít có tác dụng phụ lên hệ thần

kinh trung ương và ít ảnh hưởng tới chuyển hoá hơn. Đối với bệnh lupus ban

đỏ hệ thống MP-TM được chỉ định trong các trường hợp nặng đe dọa sự sống

của người bệnh như viêm thận hoạt động, viêm não, giảm tiểu cầu nặng...

Theo Goldberg Seth và cộng sự (2010)[65] những bệnh nhân lupus thận cấp

nên điều trị bằng MP-TM với liều 7-15mg/kg/ngày trong 3 ngày sau đó tiếp

tục điều trị bằng prednisolon liều 0,5-1mg/kg/ngày, tác nhân thứ 2 nên được

sử dụng là truyền tĩnh mạch cyclophosphamide hoặc uống MMF. Trong

nghiên cứu của Moroni và cộng sự (2006)[94] đợt cấp lupus thận được điều

trị bằng MP-TM với liều 500mg/ngày cho những bệnh nhân có trọng lượng

cơ thể ≤50kg và với liều 1000mg/ngày cho những bệnh nhân có trọng lượng

cơ thể ≥50kg. Các nghiên cứu của Harisdangkul và cộng sự (1989)[72] và của

Bertoni và công sự (1993)[41] đã chứng minh tác dụng của MP-TM trong

lupus thận hoạt động. Trong nghiên cứu của chúng tôi đối tượng nghiên cứu

83

là những bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn thương thận do vậy chỉ định điều trị

MP-TM đối với những bệnh nhân này theo chúng tôi là phù hợp.

4.2.1. Hiệu quả đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị MP-TM

Kết quả bảng 3.4 cho thấy sau 1 tháng điều trị bằng MP-TM kết hợp

methylprednisolon liều thấp, đáp ứng hoàn toàn đạt được ở (14,28%) bệnh

nhân với tiêu chuẩn protein niệu <0,5g/24h, xét nghiệm cặn nước tiểu bình

thường, albumin máu > 30g/l và creatinin máu ổn định ở mức bình thường.

Đáp ứng một phần đạt 50% số bệnh nhân với tiêu chuẩn protein niệu trong

khoảng từ 0,5 - 2,9g/24h, albumin máu > 30g/l và chức năng thận ổn định.

Không đáp ứng có 15,2% bệnh nhân với biểu hiện hội chứng thận hư dai dẳng,

cải thiện protein niệu <50% so với trước điều trị.

Sau 3 tháng điều trị tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn là 32,14% bệnh nhân, đáp

ứng một phần 35,71% bệnh nhân, không đáp ứng 32,14% bệnh nhân và có 2

bệnh nhân bỏ không tham gia nghiên cứu từ sau tháng thứ 2. Trong số các bệnh

nhân không đáp ứng có 2 bệnh nhân suy thận nặng lên phải chỉ định chạy thận

nhân tạo đây là hai bệnh nhân đã suy thận ngay từ khi vào viện với nồng độ

creatinin máu là 147 μmol/l và 382 μmol/l. Các bệnh nhân này đã được chỉ

định điều trị liệu pháp miễn dịch phối hợp sau khi đánh giá đáp ứng sau 1 tháng

điều trị nhưng vẫn không đạt được sự đáp ứng cần thiết.

Kết quả đáp ứng ở một số nghiên cứu ngoài nước trên nhóm bệnh nhân

viêm thận lupus được điều trị bằng MP-TM đã được công bố như sau: Bertoni

và công sự (1993)[41] nghiên cứu trên 13 bệnh nhân lupus thận hoạt động

được điều trị bằng MP-TM theo dõi trong thời gian 21 tháng 12/13 bệnh nhân

84

đạt được sự đáp ứng trong đó có 11/12 đáp ứng hoàn toàn và 1 bệnh nhân đáp

ứng một phần. Kanno Atsuhiro và cộng sự (2007)[81] khảo sát 52 bệnh nhân

viêm thận lupus điều trị bằng MP-TM 29 bệnh nhân đạt đáp ứng và 23 bệnh

nhân không đáp ứng. Kết quả các nghiên cứu điều trị viêm thận lupus điều trị

bằng cyclophosphamide có đáp ứng điều trị như sau: Appel và cộng sự (2009)

[32] nghiên cứu trên 61 bệnh nhân tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng là 63,9%, tỷ lệ

bệnh nhân không đáp ứng là 36,1%. So với kết quả điều trị MP-TM của

Bertoni và cộng sự[41] tỷ lệ đáp ứng hoàn trong nghiên cứu của chúng tôi thấp

hơn, tỷ lệ không đáp ứng cao hơn lý do trong nghiên cứu này thời gian theo dõi

dài hơn, trong quá trình theo dõi điều trị tác giả có sử dụng thêm liều MP-TM

hàng tháng cho những bệnh nhân chưa đạt được sự đáp ứng do đó tỷ lệ không

đáp ứng của nghiên cứu này thấp hơn của chúng tôi. So sánh với kết quả của

Kanno Atsuhiro và cộng sự tỷ lệ không đáp ứng của chúng tôi thấp hơn.

So sánh hiệu quả đáp ứng sau 1 tháng với sau 3 tháng (biểu đồ 3.2) chúng

tôi thấy sau 3 tháng điều trị tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn tăng rõ rệt trong khi tỷ lệ

không đáp ứng giảm rất ít. Chúng tôi nhận thấy những bệnh nhân đã đáp ứng

một phần với liều tấn công MP-TM có thể đạt được sự đáp ứng hoàn toàn khi

tiếp tục điều trị duy trì methylprednisolon liều thấp, ngược lại những bệnh nhân

không đáp ứng với liều tấn công MP-TM sẽ không đạt được sự đáp ứng với

điều trị tiếp tục bằng methylprednisolon liều thấp, đối với những bệnh nhân

này cần phải cân nhắc chỉ định thêm MP-TM liều 1 lần/tháng hoặc phối hợp

với các thuốc ức chế miễn dịch khác để đạt được sự đáp ứng. Điều chúng tôi

boăn khoăn sau khi thực hiện nghiên cứu này là tỷ lệ bệnh nhân không đạt

85

được sự đáp ứng còn cao (32,14%), tuy nhiên so sánh với các nghiên cứu sử

dụng cyclophosphamid truyền tĩnh mạch 1 lần/tháng của Appel và cộng sự

(2009)[32], Das và cộng sự (2010)[55], Ginzler và cộng sự (2005)[64] tỷ lệ

không đáp ứng của chúng tôi tương đương trong khi cyclophosphamide đã

được chứng minh là có hiệu quả lâu dài đối với viêm thận lupus mặc dù khi sử

dụng liệu pháp này người bệnh phải chịu một gánh nặng tác dụng phụ do thuốc

gây nên. Theo quan điểm của chúng tôi việc lựa chọn liệu pháp đầu tiên cho

bệnh nhân lupus thận hết sức linh hoạt. Đối với những bệnh nhân đã có kết quả

sinh thiết thận nên chỉ định liệu pháp phối hợp MP-TM và CYP-TM ngay từ

đầu cho những bệnh nhân viêm thận hoạt động có tổn thương mô bệnh học

class III và class IV trở lên. Ngược lại đối với những bệnh nhân viêm thận hoạt

động chưa có kết quả sinh thiết thận nên lựa chọn liệu pháp ban đầu là MP-TM

đơn thuần, sau 1 tháng theo dõi nếu chưa đạt được đáp ứng hoàn toàn có thể

chỉ định liệu pháp MP-TM hàng tháng, sau 3 tháng theo dõi nếu không đạt

được sự đáp ứng chỉ định liệu pháp phối hợp[41],[72].

Ở trong nước chúng tôi chưa thấy nghiên cứu nào sử dụng MP-TM

để điều trị cho nhóm bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn

thương thận.

Hiệu quả đáp ứng với các liệu pháp điều trị của một số nghiên cứu được

liệt kê trong bảng trang sau:

86

Bảng 4.2. Hiệu quả đáp ứng của một số nghiên cứu ngoài nước [41],[55],

[81].

Tác giả Hiệu quả

Das. U và cộng sự

IV-CYP (n=29)

Bertoni và cộng

sự MP-TM (n=13)

Kanno A và cộng sự MP-TM (n=52)

Chúng tôi MP-TM (n=30)

Đáp ứng 69,9% 92,3% 55,8% 67,9%

Không đáp ứng 36,1% 7,7% 44,2% 32,1%

4.2.2. Cải thiện chỉ số hoạt động bệnh SLEDAI-2K

Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng chỉ số SLEDAI-2K để đánh giá

mức độ hoạt động bệnh. Kết quả (biểu đồ 3.3) cho thấy trước điều trị 100%

bệnh nhân có chỉ số hoạt động bệnh SLEDAI>10 điểm. Sau điều trị 1 tháng tỷ

lệ bệnh nhân có SLEDAI>10 điểm là 30,8%, sau 3 tháng điều trị con số này

là 38,5%. Giá trị trung bình SLEDAI giảm có ý nghĩa thống kê sau 1 tháng

điều trị, 3 tháng điều trị với p<0,01 (bảng 3.5). Giá trị trung bình SLEDAI sau

3 tháng điều trị là 8,96+3,42 điểm dưới mốc 10 điểm.

SLEDAI là một chỉ số được các nhà chuyên môn thống nhất sử dụng để

đánh giá tổng thể sự hoạt động của bệnh dựa vào hình thức cho điểm theo các

biểu hiện bệnh ở 9 hệ thống cơ quan bị tổn thương. Chỉ số SLEDAI > 10

được coi là bệnh hoạt động mạnh cần phải tăng liều hoặc thay đổi liệu pháp.

Hiện nay SLEDAI là chỉ số được nhiều tác giả sử dụng để theo dõi đánh giá

kết quả điều trị của các liệu pháp đối với SLE. Nếu SLEDAI tăng trên 3 điểm

có thể coi có một đợt tái phát mới; một sự giảm SLEDAI trên 3 điểm thể hiện

một sự đáp ứng tốt với thuốc điều trị[43],[44],[104],[105],[124].

87

Một số nghiên cứu trong nước có đánh giá chỉ số SLEDAI cho kết quả

như sau: Nguyễn Công Chiến (2006)[7] nghiên cứu trên 35 bệnh nhân SLE có

tổn thương nội tạng được điều trị bằng methylprenisolon liều cao, chỉ số

SLEDAI trung bình trước điều trị là 16,17±4,45 điểm, sau 4 tuần điều trị điểm

số giảm còn 7,72±3,05 điểm (p <0,05). Trong nghiên cứu này tác giả không

tiến hành được xét nghiệm định lượng C3, C4 và định lượng kháng thể kháng

ds-DNA trước và sau điều trị để đánh giá nên chỉ số SLEDAI trong nghiên

cứu này thấp hơn chỉ số của chúng tôi cả trước và sau điều trị. Kết quả của

Nguyễn Văn Đĩnh (2011)[11] đánh giá hiệu quả điều trị bằng cyclo-

phosphamid truyền tĩnh mạch 1 lần / tháng trong 6 tháng cho nhóm bệnh nhân

lupus có HCTH giá trị SLEDAI trung bình trước điều trị là 25,36±5,64 điểm,

sau 6 tháng điều trị SLEDAI trung bình giảm xuống còn 10,61±4,43 điểm. Ở

nghiên cứu này tác giả đánh giá đủ các tiêu chí trong bảng điểm SLEDAI như

trong nghiên cứu của chúng tôi nhưng giá trị trung bình SLEDAI cao hơn của

cả trước và sau điều trị điều này có thể giải thích do đối tượng bệnh nhân

trong nghiên cứu này là lupus có HCTH nặng hơn nhóm bệnh nhân trong

nghiên cứu của chúng tôi. Trần Đăng Quyết và cộng sự (2010)[20] nghiên

cứu sự thay đổi SLEDAI trên 34 bệnh nhân SLE cho thấy sau điều trị chỉ số

SLEDAI giảm từ 21,29 điểm xuống còn 5,03 điểm sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê với p<0,001.

Trong một nghiên cứu của Appel và cộng sự (2009)[32] trên 370 bệnh

nhân SLE tổn thương thận với mục đích so sánh hiệu quả điều trị tấn công

viêm thận lupus giữa MMF và CYC điểm số SLEDAI trung bình trước điều

trị là 24,9 điểm và thay đổi sau 6 tháng điều trị tấn công của nhóm điều trị

bằng CYC là 6,6±8,0 điểm. Kết quả nghiên cứu của Badsha và cộng sự

(20030[36] trên 26 bệnh nhân đợt cấp lupus điều trị bằng MP-TM với liều

88

500mg/ngày trung bình chỉ số hoạt động bệnh (SLEDAI) giảm từ 29 điểm

xuống còn 2 điểm sau 6 tháng điều trị, cũng trong nghiên cứu này ở nhóm 29

bệnh nhân đợt cấp lupus được điều trị bằng MP-TM liều 1g/ngày trung bình

SLEDAI giảm từ 20 điểm xuống 0 điểm. Ở một nghiên cứu khác của

Stummvoll G H (2005)[114] nghiên cứu tác dụng của IgG immunoadsorption

lên protein niệu và họat động bệnh trên 16 bệnh nhân lupus thận cấp kháng

các liệu pháp ức chế miễn dịch SLEDAI giảm từ 21 điểm xuống còn 5 điểm

sau 6 tháng điều trị sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001.

Trở lại kết quả của chúng tôi sau 3 tháng điều trị bằng MP-TM tỷ lệ bệnh

nhân có SLEDAI>10 điểm giảm rõ rệt, giá trị trung bình SLEDAI giảm

xuống dưới 10 điểm chứng tỏ MP-TM có tác dụng khống chế hoạt động bệnh

ở nhóm bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn thương thận, điều này phù hợp với

hiệu quả tác dụng điều trị đợt cấp của MP-TM đã được chứng minh trong các

nghiên cứu gần đây[7],[11],[21].

4.2.3. Khảo sát sự thay đổi miễn dịch dịch thể ở bệnh nhân SLE có đợt

cấp tổn thương thận trước và sau điều trị methylprednisolon

4.2.3.1. Thay đổi kháng thể kháng nhân

Kết quả bảng 3.6 cho thấy trước điều trị 89,29% bệnh nhân có kháng

thể kháng nhân dương tính, sau 3 tháng điều trị vẫn còn 76,9% bệnh nhân có

kháng thể kháng nhân dương tính, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê

(p>0,05). Giá trị trung bình kháng thể kháng nhân trước điều trị là 3,54±1,58,

sau 3 tháng điều trị giá trị trung bình kháng thể kháng nhân là 2,23±1,27 giảm

có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p = 0,001. Trong nghiên cứu của

chúng tôi kháng thể kháng nhân được phát hiện bằng phương pháp ELISA,

giá trị ANA được tính bằng cách đo độ đục phức hợp kháng nguyên kháng

thể với bước sóng 260nm.

89

Kết quả một số nghiên cứu trong nước trước đây đã công bố cho thấy

trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính thay đổi từ

60 - 100%. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Quốc Tuấn (1991)[25] tỷ lệ bệnh

nhân dương tính với kháng thể kháng nhân là 70%. Mai Trọng Khoa (1991)

[17] nghiên cứu 38 bệnh nhân SLE điều trị tại khoa Dị ứng và khoa Khớp

Bệnh viện Bạch mai kết quả cho thấy tỷ lệ kháng thể kháng nhân dương tính

60,53%. Kết quả nghiên cứu của Phạm Huy Thông (2003)[21] trên 42 bệnh

nhân SLE tỷ lệ kháng thể kháng nhân dương tính 90%. Lê Văn Don (2010)[9]

nghiên cứu trên 84 bệnh nhân SLE điều trị tại Bệnh viên Trung ương Quân

đội 108 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính là

100%. Tuy nhiên các nghiên cứu này đều phát hiện kháng thể kháng nhân

bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp chỉ cho kết quả định tính.

Gần đây nhất Nguyễn Văn Đĩnh (2011)[11] nghiên cứu 33 bệnh nhân SLE có

hội chứng thận hư điều trị bằng cyclophosphamide truyền tĩnh mạch tỷ lệ

bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính trước điều trị là 90%, sau điều

trị tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính 41,9%, trong nghiên

cứu này kháng thể kháng nhân được phát hiện bằng phương pháp ELISA

cùng một phương pháp với nghiên cứu của chúng tôi.

Một số nghiên cứu ở ngoài nước đã được công bố cho thấy tỷ lệ bệnh

nhân có kháng thể kháng nhân dương tính trước điều trị 70- 90%. Swaak và

cộng sự (1999)[116] nghiên cứu trên 187 bệnh nhân SLE theo dõi điều trị

trong 10 năm tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính tại thời

điểm chẩn đoán 89%. Liu C-H và cộng sự (2007)[86] nghiên cứu ảnh hưởng

của methylprednisolon liều cao lên chức năng thận trên 26 bệnh nhân tỷ lệ

ANA dương tính trước điều trị 70,8%, tuy nhiên tác giả này không đánh giá

sự thay đổi kháng thể kháng nhân sau điều trị.

90

Trong chẩn đoán SLE kháng thể kháng nhân có độ nhạy cao nhưng độ

đặc hiệu không cao. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ bệnh

nhân có kháng thể kháng nhân dương tính trước điều trị tương đương với các

nghiên cứu trong và ngoài nước[11],[32],[33]. Mặc dù giá trị trung bình

kháng thể kháng nhân sau điều trị giảm có ý nghĩa thống kê so với trước điều

trị với p=0,001 nhưng tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng nhân dương tính

còn cao, có thể kết luận ANA có ý nghĩa trong chẩn đoán nhiều hơn trong

theo dõi điều trị, điều này phù hợp với các kết quả nghiên cứu và hiểu biết về

vai trò của kháng thể kháng nhân trong bệnh SLE.

4.2.3.2. Thay đổi kháng thể kháng ds-DNA.

Trong nghiên cứu của chúng tôi trước điều trị 78,57% bệnh nhân có

kháng thể kháng ds-DNA dương tính trong đó có 46,43% bệnh nhân có kháng

thể kháng ds-DNA dương tính mạnh >200IU/ml, sau 3 tháng điều trị tỷ lệ này

chỉ còn 29,63% (p<0,05), không còn bệnh nhân nào có kháng thể kháng ds-

DNA dương tính mạnh. Giá trị trung bình kháng thể kháng ds-DNA trước

điều trị 355,86±396,46 IU/ml, sau 3 tháng điều trị giá trị trung bình kháng thể

kháng ds-DNA là 54,07±54,82 IU/ml giảm có ý nghĩa thống kê so với trước

điều trị với p=0,001(bảng 3.7).

Khác với kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng ds-DNA có độ đặc

hiệu cao trong chẩn đoán SLE. Mặt khác hiệu giá cao kháng thể kháng ds-

DNA liên quan đến hoạt động bệnh và lupus thận. Một trong những tiêu chí

đánh giá sự hoạt động bệnh về mặt lâm sàng được sử dụng trong nghiên cứu

của Ginzler và cộng sự (2005)[64] so sánh hiệu quả điều trị mycophenolate-

mofetil và cyclophosphamid trên bệnh nhân viêm thận lupus là kháng thể

kháng ds-DNA, trong nghiên cứu này kháng thể kháng ds-DNA cùng với

những thay đổi chức năng thận cũng như nồng độ bổ thể C3, C4 được tác giả

91

sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị. Theo Illei và cộng sự (2002)[76] giảm

bổ thể C3, C4, tăng hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA là một trong những dấu

hiệu dự báo đợt cấp lupus thận. Trong nghiên cứu “các chỉ số dự báo và hiệu

quả điều trị đợt cấp lupus thận bằng cyclophosphamid” của Mok C C và cộng

sự (2004)[90] tác giả đã đánh giá nồng độ kháng thể kháng ds-DNA, nồng độ

bổ thể C3, C4 tại thời điểm sinh thiết thận và sau khi sử dụng liều cuối cùng.

Như vậy có thể nhận xét kháng thể kháng ds-DNA có vai trò rất lớn trong

chẩn đoán và theo dõi đợt cấp tổn thương thận do lupus.

Về tỷ lệ dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trước điều trị kết quả

các nghiên cứu trong nước trước đây có khác nhau: như Đỗ Kháng Chiến

(40%)[6], Nguyễn Công Chiến (34,3%)[7], Phạm Huy Thông (50%)[21], gần

đây nhất Nguyễn Văn Đĩnh[11] nghiên cứu 33 bệnh nhân SLE có hội chứng

thận hư tỷ lệ bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trước điều

trị là 90%, tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương tính mạnh là

51,5%. So với kết quả của Nguyễn Văn Đĩnh[11] tỷ lệ dương tính với kháng

thể kháng ds-DNA của chúng tôi có thấp, nhưng so với các nghiên cứu khác

trước đây kết quả của chúng tôi cao hơn rõ rệt. Điều này có thể giải thích như

sau: đối với nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh tác giả sử dụng phương pháp

ELISA để định lượng kháng thể kháng ds-DNA trên các đối tượng nghiên

cứu là các bệnh nhân SLE có hội chứng thận hư là tình trạng nặng của tổn

thương thận do SLE trong khi trong nhóm đối tượng nghiên cứu của chúng tôi

có những bệnh nhân chưa đến mức hội chứng thận hư nên kết quả của chúng

tôi có thấp hơn. Ngược lại trong các nghiên cứu khác trước đây các tác giả sử

dụng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp để phát hiện kháng thể

kháng ds-DNA cho kết quả định tính trên các đối tượng bệnh nhân lupus

92

chung nên tỷ lệ dương tính với kháng thể kháng ds-DNA thấp hơn trong

nghiên cứu của chúng tôi là phù hợp.

Một số nghiên cứu nước ngoài đã công bố cho thấy tỷ lệ dương tính với

kháng thể kháng ds-DNA như sau: Mok và cộng sự (2000)[90] trên 163 bệnh

nhân SLE tỷ lệ dương tính với kháng thể kháng ds-DNA 55%, Chin-Hsiu Liu

và cộng sự (2007)[86] nghiên cứu 26 bệnh nhân viêm thận lupus tỷ lệ dương

tính với kháng thể kháng ds-DNA cũng là 55%, Appel và cộng sự (2009)[32]

nghiên cứu trên 2 nhóm bệnh nhân lupus thận mỗi nhóm 185 bệnh nhân điều

trị bằng điều trị bằng mycophenolate mofetil và Cyclophosphamid cho thấy tỷ

lệ dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trước điều trị là 67,3% và 72,5%,

tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương tính mạnh > 200 IU/ml ở

các nhóm tương ứng là 37,4% và 49,1%. Gần đây nhất Annavarajula (2011)

[30] nghiên cứu trên 39 bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh tỷ lệ dương tính

với kháng thể kháng ds-DNA là 76,92%. Như vậy so với các nghiên cứu của

các tác giả nước ngoài đặc biệt là các nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân lupus

thận kết quả của chúng tôi tương đối phù hợp.

Về giá trị trung bình kháng thể kháng ds-DNA trước điều trị kết quả

của chúng tôi là 355,86±396,46IU/ml. Cho đến nay ở trong nước chúng tôi

mới chỉ tìm thấy một nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh[11] sử dụng kỹ thuật

ELISA để phát hiện kháng thể kháng ds-DNA cho thấy giá trị trung bình

kháng thể kháng ds-DNA trước điều trị là 565,18±656,46 IU/ml; các nghiên

cứu khác trước đây đều sử dụng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián

tiếp để phát hiện kháng thể kháng ds-DNA cho kết quả định tính. Kết quả một

số nghiên cứu của các tác giả nước ngoài trên nhóm bệnh nhân lupus thận cho

thấy giá trị trung bình kháng thể kháng ds-DNA trước điều trị như sau:

Bertoni M và cộng sự (1994)[41] 355,83±203,39 IU/ml; Chan, T. M và cộng

93

sự (2000)[52] 426 ± 627I U/ml. Kết quả của các nghiên cứu trên nhóm bệnh

nhân lupus thận cho thấy giá trị trung bình ds-DNA của chúng tôi tương đối

phù hợp với các tác giả nước ngoài.

Về sự thay đổi kháng thể kháng ds-DNA sau điều trị kết quả (biểu đồ

3.5) cho thấy sau 3 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA

dương tính giảm từ 78,57 xuống còn 29,63%, giá trị trung bình ds-DNA giảm

có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p=0,001(bảng 3.8). Kháng thể

kháng ds-DNA là xét nghiệm có độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán bệnh lupus

ban đỏ hệ thống, hiệu giá cao kháng thể này đã được chứng minh có liên quan

đến hoạt động bệnh và lupus thận trong nhiều nghiên cứu đã được công bố

trước đây. Theo William Egner (2000)[58] kháng thể kháng ds-DNA tăng

trong lupus hoạt động và viêm thận lupus tiến triển, kháng thể kháng ds-DNA

có thể âm tính sớm sau điều trị hoặc khi bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng.

Phần lớn các nghiên cứu trong và ngoài nước đều sử dụng xét nghiệm kháng

thể kháng ds-DNA như là một chỉ số đánh giá đáp ứng của các liệu pháp điều

trị. Kết quả các nghiên cứu ngoài nước trên nhóm bệnh nhân lupus thận điều

trị bằng MP-TM cho thấy hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA giảm có ý nghĩa

sau điều trị. Ở trong nước chưa có nghiên cứu nào theo dõi sự thay hiệu giá

kháng thể kháng ds-DNA trên nhóm bệnh nhân lupus thận điều trị bằng MP-

TM được công bố. Đối với các nghiên cứu sử dụng liệu pháp phối hợp các

thuốc ức chế miễn dịch trên nhóm bệnh nhân lupus thận trong kết quả nghiên

cứu của Ginzler và cộng sự (2005)[63] trên 2 nhóm bệnh nhân viêm thận

lupus một nhóm 71 bệnh nhân điều trị bằng mycophenolate mofetil, một

nhóm 69 bệnh nhân điều trị bằng cyclophosphamid truyền tĩnh mạch hàng

tháng phối hợp với prednisolon liều thấp kết quả ở cả 2 nhóm kháng thể

kháng ds-DNA giảm xuống mức thấp sau 3 tháng điều trị, một nghiên cứu

94

khác được thực hiện bởi Appel và cộng sự (2009)[32] thực hiện trên 2 nhóm

bệnh nhân điều trị bằng mycophenolate mofetil và cyclophosphamid truyền

tĩnh mạch hàng tháng mỗi nhóm 185 bệnh nhân kết quả ở nhóm điều trị bằng

mycophenolate mofetil tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-DNA dương

tính>60IU/ml giảm từ 67,2% trước điều trị xuống còn 41,4% sau điều trị; ở

nhóm điều trị bằng cyclophosphamid tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng ds-

DNA dương tính >60IU/ml giảm từ 72,5% trước điều trị xuống còn 53,2%

sau điều trị. Như vậy kết quả của chúng tôi phù hợp với kết quả các nghiên

cứu trong và ngoài nước trên các nhóm bệnh nhân điều trị bằng MP-TM cũng

như trên những nhóm bệnh nhân điều trị bằng mycophenolate mofetil và

cyclophosphamid về sự giảm tỷ lệ bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng

ds-DNA cũng như giảm hiệu giá trung bình kháng thể này. Với kết quả này

có thể kết luận MP-TM có tác dụng làm giảm hiệu giá kháng thể kháng ds-

DNA tương đương mycophenolate mofetil và cyclophosphamid.

4.2.3.3. Sự thay đổi nồng độ C3 huyết thanh.

Kết quả bảng 3.8 cho thấy trước điều trị 93,33% bệnh nhân trong nhóm

điều trị MP-TM có nồng độ C3 giảm, tỷ lệ này giảm còn 34,78% sau 1 tháng

điều trị, sau 3 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có C3 giảm còn 21,43%. Nồng độ

C3 trung bình trước điều trị 54,93±24,68 mg/dl, sau 1 tháng điều trị nồng độ

C3 trung bình 107,21±25,18 mg/dl tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều

trị với p<0,001, sau 3 tháng nồng độ C3 trung bình 106,14±24,68 mg/dl giảm

rất ít so với sau điều trị 1 tháng, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. So

với trước điều trị nồng độ C3 trung bình tăng có ý nghĩa thống kê với

p<0,001. Với kết quả này chúng tôi nhận xét nồng độ C3 cải thiện sau 1 tháng

điều trị MP-TM và vẫn duy trì ở mức bình thường sau 3 tháng điều trị với liều

thấp methylprednisolon.

95

Giảm nồng độ C3 huyết thanh ở bệnh nhân lupus thận gặp một tỷ lệ khá

cao trong một số nghiên cứu trong và ngoài nước. Trong nghiên cứu của

Chan, T. M và cộng sự (2000)[52] trên 42 bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh

lan tỏa tỷ lệ bệnh nhân có C3 huyết thanh giảm là 69%, trong một nghiên cứu

của Moroni và cộng sự (2007)[95] trên 93 bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh

trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có C3 giảm là 80%. Một nghiên cứu mới đây

của Appel và cộng sự (2009)[32] trên 370 bệnh nhân tỷ lệ C3 giảm 75,4%.

Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh (2011)[11] trên 33 bệnh nhân

HCTH do lupus tỷ lệ bệnh nhân có C3 giảm là 93,9%. Từ những kết quả trên

đây có thể nhận xét giảm C3 huyết thanh có liên quan mật thiết với tổn

thương thận trong bệnh SLE. Về mô bệnh học người ta thấy rằng trong lupus

thận có sự lắng đọng phức hợp miễn dịch ở cả màng đáy cầu thận và tổ chức

kẽ[18],[100]. Sự suy giảm bổ thể có thể là do tăng tiêu thụ trong quá trình

hình thành phức hợp miễn dịch.

Mối liên quan giữa suy giảm C3, C4 cũng được chứng minh trong

nghiên cứu của Hussain và cộng sự (2008)[74], bằng sự phân tích kết quả

nghiên cứu của mình cùng với một số kết quả nghiên cứu trước đó tác giả này

khuyến cáo nên tiến hành xét nghiệm nồng độ C3 huyết thanh cho tất cả các

bệnh nhân lupus thận, xét nghiệm nồng độ C4 huyết thanh nên được tiến hành

cho các bệnh nhân có C3 giảm hoặc nghi ngờ lupus thận, nên chỉ định sinh

thiết thận cho các bệnh nhân có C3, C4 giảm.

Về giá trị trung bình C3 kết quả của nghiên cứu của Bertoni và cộng sự

(1994)[41] trên nhóm bệnh nhân viêm thận lupus điều trị bằng MP-TM nồng

độ C3 trước điều trị là 57,04±6,6 mg/dl, sau 21 tháng điều trị nồng độ trung

bình C3 là 85,33±7 mg/dl tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với

96

p<0,05. Trong một nghiên cứu khác ở nước ngoài của Hussain và cộng sự

(2008)[74] trên nhóm bệnh nhân lupus thận nồng độ trung bình C3 trước điều

trị là 55±29 và 49±26 mg/dl. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh

(2011)[11] trên 33 bệnh nhân lupus có hội chứng thận hư điều trị bằng MP-

TM kết hợp với CYP truyền tĩnh mạch hàng tháng sau 6 tháng điều trị nồng

độ C3 trung bình tăng từ 61,19±24,67mg/dl lên 102,8±122,73 mg/dl khác biệt

có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị (p<0,001). Kết quả của các nghiên

cứu đối kháng của Ginzler và cộng sự (2005)[63] cho thấy nồng độ C3 trung

bình tăng có ý nghĩa thống kê sau 3 tháng điều trị. Như vậy kết quả của

chúng tôi phù hợp với kết quả của các tác giả trong và ngoài nước.

4.2.3.4. Sự thay đổi nồng độ C4 huyết thanh

Trong nghiên cứu của chúng tôi trước điều trị 70% bệnh nhân có nồng độ

C4 giảm < 10mg/dl sau 3 tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có C4 giảm còn 17,86

%. Nồng độ C4 trung bình tăng từ 8,95±6,95 mg/dl lên đến 20,71±9,75 mg/dl

sau 3 tháng điều trị sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001(bảng 3.9).

Với kết quả này có thể kết luận nồng độ C4 huyết thanh cải thiện tốt sau 3

tháng điều trị MP-TM. Cùng với C3, C4 là một yếu tố có độ nhạy cao trong

chẩn đoán lupus[99]. Các nghiên cứu trong và ngoài nước ngoài đã chứng

minh C3, C4, ds-DNA có giá trị cao trong chẩn đoán bệnh hoạt động và lupus

thận; giảm nồng độ C4 cũng đã được chứng minh có giá trị dự báo đợt cấp,

C4 có thể giảm thấp từ 1-2 tháng trước khi xuất hiện đợt cấp[24],[42], [58],

[62]. Về tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ C4 giảm < 10mg/dl trước điều trị kết quả

của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu trong và ngoài nước như: kết quả

của Chin-Hsiu Liu và cộng sự [86](66,7%), kết quả của Appel và cộng sự

[32] (59,1%) của Nguyễn Văn Đĩnh[11] (63,6%). Sau điều trị tỷ lệ bệnh nhân

97

có C4<10mg/dl của chúng tôi giảm còn 17,86% trong khi kết quả của Appel

và cộng sự (29%), của Nguyễn Văn Đĩnh (3,2%). Có thể giải thích tỷ lệ

C4<10mg/dl trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn của Nguyễn Văn Đỉnh

là do trong nghiên cứu này tác giả sử dụng liệu pháp phối hợp MP-TM với

CYP truyền tĩnh mạch hàng tháng nên hiệu quả đáp ứng có thể tốt hơn của

chúng tôi. Về sự cải thiện nồng độ C4 sau điều trị kết quả của chúng tôi tương

đương một số nghiên cứu ngoài nước đã được công bố[32],[41].

4.2.3.5. Thay đổi IgG, IgM huyết thanh.

Kết quả bảng 3.10 cho thấy trước điều trị 30% bệnh nhân có nồng độ

IgG giảm <700mg/dl, 63,33% bệnh nhân có nồng độ IgG bình thường, chỉ có

6,66% bệnh nhân có nồng độ IgG huyết thanh tăng. Nồng độ IgG trung bình

giảm sau 1 tháng điều trị nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với

trước điều trị (p>0,05), sau 3 tháng điều trị nồng độ IgG tăng trở lại sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê so với sau điều trị 1 tháng (p<0,05). Kết quả nghiên

cứu của Chin-Hsiu Liu và cộng sự[86] trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có IgG

tăng là 60,9%. Ở trong nước chúng tôi chưa thấy ai nghiên cứu vấn đề này.

Tăng IgG thường thấy trong lupus ban đỏ hệ thống, giảm IgG thường thấy

trong hội chứng thận hư. Về cơ chế tác dụng corticoid liều cao có tác dụng

giảm tổng lượng IgG do ức chế tăng sinh biệt hóa tế bào Lympho B. Tuy

nhiên theo Quismorio. FP[102] liệu pháp glucocorticoid liều cao ngắn ngày

làm giảm IgG, IgA huyết thanh nhưng không làm giảm IgM, cũng theo tác giả

này glucocorticoid chỉ làm giảm IgG-ANA, IgG-DNA mà không làm giảm

các kháng thể IgG chống lại các virus và vi khuẩn. Trở lại nghiên cứu của

chúng tôi sau 1 tháng điều trị nồng độ IgG giảm là do tác dụng của MP-TM

tuy nhiên sau đó IgG tăng trở lại có lẽ do tỷ lệ bệnh nhân chịu tác dụng phụ

nhiễm khuẩn khá cao cơ thể phản ứng bảo vệ bằng cách tăng sản xuất kháng

98

thể mà bản chất các kháng thể đó là IgG.

Kết quả bảng 3.11 cho thấy tỷ lệ phân bố và nồng độ IgM trung bình

không thay đổi trước và sau điều trị. Các nghiên cứu chúng tôi thu thập được

về sử dụng MP-TM và các thuốc ức chế miễn dịch khác không thấy các tác

giả khảo sát sự thay đổi chỉ số này. Có thể giải thích sự ổn định nồng độ IgM

sau điều trị MP-TM là IgM ít thay đổi trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống và

liệu pháp MP-TM chỉ làm giảm IgG, IgA mà không làm giảm IgM.

Tóm lại: Để khảo sát sự thay đổi một số yếu tố miễn dịch dịch thể ở

bệnh nhân SLE có đợt cấp tổn thương thận trước và sau điều trị MP-TM

chúng tôi đã khảo sát sự thay đổi các yếu tố ANA, ds-DNA, C3, C4, IgG và

IgM trên 57 bệnh nhân SLE trước điều trị và theo dõi điều trị cho 30/57 bệnh

nhân này sau 1 tháng và sau 3 tháng điều trị. Kết quả thu được như sau: có sự

giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ dương tính cũng như hiệu giá trung bình ds-

DNA. Có sự tăng có ý nghĩa thống kê giá trị trung bình C3 và C4, tỷ lệ bệnh

nhân giảm C3, C4 giảm có ý nghĩa thống kê sau điều trị. Giá trị trung bình

ANA giảm có ý nghĩa thống kê nhưng tỷ lệ bệnh nhân dương tính với ANA

giảm không có ý nghĩa thống kê. Các yếu tố IgG, IgM ở nhóm bệnh nhân này

ít thay đổi trong thời gian theo dõi điều trị. Kết quả thu được trên phù hợp với

kết quả nghiên cứu của một số nghiên cứu trong và ngoài nước trước

đây[11],[36],[41],[83]. Cùng với sự cải thiện mức độ đáp ứng cũng như sự cải

thiện chỉ số SLEDAI(mục 4.2.2) chúng tôi nhận xét MP-TM và methyl-

prednisolon liều thấp có tác dụng giảm đợt cấp tổn thương thận ở bệnh nhân

SLE sau 1 tháng điều trị và duy trì sự ổn định trong thời gian 3 tháng phần

lớn các bệnh nhân nghiên cứu. Nhận xét này phù hợp với lý thuyết về tác

dụng ức chế miễn dịch của methylprednisolon và chỉ định điều trị MP-TM đối

với đợt cấp lupus thận[19],[100],[107].

99

4.2.4. Thay đổi số lượng tế bào máu ngoại vi.

4.2.4.1. Thay đổi hồng cầu, hemoglobin.

Kết quả bảng 3.12 cho thấy trong nhóm bệnh nhân điều trị MP-TM trước

điều trị số lượng hồng cầu trung bình của nhóm bệnh nhân điều trị bằng MP-

TM là 3,78 ± 0,80T/l. Sau 1 tháng điều trị số lượng hồng cầu trung bình của

nhóm bệnh nhân này là 3,79 ± 0,53T/l khác biệt không có ý nghĩa thống kê so

với trước điều trị với p > 0,05. Sau 3 tháng điều trị số lượng hồng cầu trung

bình là 4,18 ± 0,87T/l tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị (p <

0,05). Nồng độ hemoglobin (Hb) trung bình trước điều trị 99,37±17,30 g/l,

sau 1 tháng điều trị chỉ số này tăng chậm sự khác biệt không có ý nghĩa thống

kê so với trước điều trị, sau 3 tháng điều trị nồng độ Hb là 112,68±17,04g/l

tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Như vậy đáp ứng

tạo máu đã xuất hiện muộn trên bệnh nhân SLE sau 3 tháng điều trị. Kết quả

nghiên cứu của Phạm Huy Thông (2004)[22] trên 42 bệnh nhân lupus điều trị

bằng methyl-prednisolon liều khởi đầu 80mg/ngày cho thấy đáp ứng tạo máu

xuất hiện sau 4 tuần điều trị. Mới đây Nguyễn Văn Đĩnh (2011)[11] nghiên

cứu trên 33 bệnh nhân lupus có hội chứng thận hư điều trị bằng MP-TM phối

hợp với CYP truyền tĩnh mạch 1 lần/tháng cho kết quả số lượng hồng cầu và

nồng độ Hb tăng có ý nghĩa thống kê sau 6 tháng điều trị. Thiếu máu trong

lupus ban đỏ hệ thống chủ yếu là dạng mạn tính. Tuy vậy tan máu tự miễn,

thiếu máu thiếu sắt, nhiễm độc tủy do thuốc và thiếu máu do suy thận mạn

tính cũng không phải là hiếm gặp. Ngoài liệu pháp corticoid, erythropoietin,

một số thuốc ức chế miễn dịch khác, bổ sung sắt cũng là những liệu pháp có

kết quả trong điều trị thiếu máu ở những bệnh nhân SLE. Trong khuôn khổ

hạn hẹp của đề tài chúng tôi chưa có điều kiện đề cập đến các liệu pháp này.

100

4.2.4.2. Thay đổi bạch cầu

Trong nhóm bệnh nhân điều trị MP-TM số lượng bạch cầu trung bình

trước điều trị là 8,37 ± 4,06, sau 1 tháng điều trị số lượng bạch cầu tăng cao

14,39 ± 6,36 sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01,

sau 3 tháng điều trị số lượng bạch cầu trung bình giảm trở về bình thường sự

khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị (bảng 3.12). Kết quả

này phù hợp với kết quả nghiên cứu của Phạm Huy Thông (2004)[22]. Số

lượng bạch cầu tăng sau 1 tháng điều trị có thể giải thích là do tác dụng của

corticoid liều cao, khi giảm liều corticoid sau 3 tháng điều trị số lượng bạch

cầu trở về bình thường. Tuy nhiên sự tăng số lượng bạch cầu sau 1 tháng điều

trị còn có thể do phản ứng bảo vệ của cơ thể chống lại tình trạng nhiễm trùng

sau khi dùng corticoid liều cao.

4.2.4.3. Thay đổi tiểu cầu

Về số lượng tiểu cầu kết quả bảng 3.12 cho thấy trong nhóm bệnh nhân

nghiên cứu của chúng tôi trước điều trị chỉ có 3 bệnh nhân có số lượng tiểu

cầu giảm <100.000, sau 3 tháng không còn bệnh nhân có số tiểu cầu giảm.

Giá trị trung bình trước và sau điều trị không thay đổi, sự khác biệt không có

ý nghĩa thống kê với p>0,05. Kết quả này của chúng tôi phù hợp với các

nghiên cứu trước đây ở trong nước. Giảm tiểu cầu là rối loạn huyết học có

gặp trong bệnh lupus nhưng với tỷ lệ không cao và có thể là biểu hiện đầu tiên

của bệnh. Đôi khi giảm tiểu cầu biểu hiện rất nặng đe dọa tính mạng người

bệnh, tuy vậy giảm tiểu cầu trong SLE thường đáp ứng tốt với corticoid và

thuốc ức chế miễn dịch. Nguyên nhân giảm tiều cầu đã được xác định là do

kháng thể kháng tiểu cầu, đây cũng là cơ sở giải thích vì sao giảm tiểu cầu

trong lupus đáp ứng tốt với corticois và thuốc ức chế miễn dịch.

101

4.2.5. Thay đổi các chỉ số sinh hóa máu và nước tiểu.

4.2.5.1. Sự cải thiện protein niệu

Kết quả bảng 3.13 cho thấy trước điều trị 100% bệnh nhân nghiên cứu

có protein niệu >3 g/24h, sau 1 tháng điều trị con số này giảm xuống còn

33,33%, sau 3 tháng điều trị vẫn còn 32,14% bệnh nhân có protein niệu cao

>3 g/24h. Giá trị trung bình protein niệu trước điều trị là 8,66±4,97 g/24h, sau

1 tháng điều trị giảm xuống còn 2,52 ±2,00 g/24h khác biệt có ý nghĩa thống

kê so với trước điều trị với p<0,01. Sau 3 tháng điều trị protein niệu trung

bình tiếp tục giảm còn 2,17± 1,97 g/24h sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so

với trước điều trị với p<0,01. Protein niệu là một chỉ số quan trọng nhất để

đánh giá hiệu quả điều trị và phân loại mức độ đáp ứng. Kết quả của chúng tôi

hoàn toàn phù hợp với một số nghiên cứu trong và ngoài nước trước đây như:

Bertoni và cộng sự (1993)[41] nghiên cứu trên 12 bệnh nhân viêm thận lupus

điều trị bằng MP-TM giá trị trung bình protein niệu trước điều trị là

5,44±1,22 g/24h, sau 21 tháng điều trị protein niệu trung bình là 2,53±1,7

g/24h, kết quả nghiên cứu của Nguyễn Công Chiến (2006)[7] trên nhóm bệnh

nhân lupus điều trị bằng methylprednisolon truyền tĩnh mạch liều cao ngắn

ngày phối hợp với prednisolon liều thấp sau 1 tháng điều trị protein niệu giảm

từ 7,29 ±6,78 g/24h trước điều trị xuống 1,95 ±3,45 g/24h. Trong nghiên cứu

so sánh hiệu quả điều trị giữa 2 liệu pháp điều trị viêm thận lupus bằng cyclo-

phosphamide truyền tĩnh mạch hàng tháng và mycophenolate mofetil của

Ginzler và cộng sự (2005)[63] kết quả cho thấy sự cải thiện protein niệu

tương đương giữa 2 nhóm. Ở nhóm 71 bệnh nhân điều trị bằng MMF protein

niệu trước điều trị là 4,1±3,1 g/24h sau 3 tháng điều trị protein niệu giảm

xuống còn 2,5±3,01 g/24h, sau 6 tháng điều trị 2,03±2,79 g/24g. Ở nhóm 69

bệnh nhân điều trị bằng cyclophosphamid truyền tĩnh mạch protein niệu giảm

102

từ 4,4±3,5 g/24h trước điều trị xuống còn 2,97±3,06 g/24h sau 3 tháng điều trị

và 1,46±1,27 g/24h sau 6 tháng điều trị.

4.2.5.2. Thay đổi hồng cầu niệu và bạch cầu niệu

Kết quả bảng 3.14 cho thấy số lượng trung bình hồng cầu niệu trước

điều trị là 196,40±93,44 tb/µl, sau 1 tháng điều trị là 130,95±91,14 tb/µl giảm

có nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Sau 3 tháng điều trị số

lượng trung bình hồng cầu niệu giảm còn 86,8±96,76 tb/µl sự khác biệt có

nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Kết quả này cho thấy tính

trạng viêm thận đã được cải thiện rõ rệt sau 1 tháng, 3 tháng điều trị điều này

khẳng định tác dụng điều trị đợt cấp của methylprednisolon liều cao. Số lượng

trung bình bạch cầu niệu thay đổi không có nghĩa thống kê sau 1 tháng, 3

tháng điều trị (p>0,05).

4.2.5.3. Cải thiện mức urê máu

Kết quả bảng 3.15 cho thấy trước điều trị 60,71% bệnh nhân có tăng

urê máu, tỷ lệ này giảm xuống 20,83% sau 1 tháng điều trị, sau 3 tháng điều

trị chỉ còn 14,81% bệnh nhân có tăng urê máu. Urê máu trung bình giảm có ý

nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Như vậy, theo kết quả nghiên

cứu urê huyết có sự cải thiện rõ rệt sau 3 tháng điều trị. Kết quả này của

chúng tôi phù hợp với các kết quả nghiên cứu trong nước đã công bố trước

đây[7],[11],[13]. Ở nước ngoài chúng tôi thấy chỉ số này ít được sử dụng

trong theo dõi kết quả điều trị của các liệu pháp

4.2.5.4. Về nồng độ creatinin máu

Trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng MP-TM của chúng tôi trước điều

trị 35,71% bệnh nhân có creatinin tăng >100 μmol/l con số này giảm xuống

còn 12,5% sau 1 tháng điều trị, sau 3 tháng điều trị chỉ còn 7,14% bệnh nhân

103

có nồng độ creatinin máu > 100 μmol/l (bảng 3.16). Giá trị trung bình

creatinin trước điều trị là 94,79±66,32 μmol/l, sau 3 tháng điều trị creatinin

máu trung bình giảm còn 81,43±93,30 μmol/l nhưng sự khác biệt không có ý

nghĩa thống kê so với trước điều trị với p>0,05.

Kết quả của một số nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy sự thay

đổi nồng độ creatinin máu trước và sau điều trị khác nhau tùy từng nghiên

cứu. Bertoni và cộng sự (1993)[41] nghiên cứu hiệu quả lâu dài của MP-TM

trên 13 bệnh nhân viêm thận lupus theo dõi trong thời gian 21 tháng các xét

nghiệm sinh hóa được theo dõi 1 lần/ 3 tháng, nồng độ creatinin máu giảm có

ý nghĩa thống kê sau 21 tháng điều trị. Chin-Hsiu Lui và cộng sự (2007)[86]

nghiên cứu ảnh hưởng của liệu pháp MP-TM lên chức năng thận trên 26 bệnh

nhân viêm thận lupus cho kết quả nồng độ creatinin máu giảm không có ý

nghĩa thống kê sau truyền MP-TM với p>0,05. Ở trong nước chúng tôi chưa

tìm thấy nghiên cứu nào theo dõi kết quả điều trị MP-TM trên nhóm bệnh

nhân lupus có tổn thương thận. Như vậy so với các nghiên cứu ở nước ngoài

kết quả của chúng tôi có khác với kết quả nghiên cứu của Bertoni và cộng

sự[41]. Sự khác biệt này có thể giải thích là do nồng độ creatinin máu trung

bình trong nghiên cứu của tác giả này trước điều trị là 144,09±22,1 μmol/l

cao hơn nồng độ creatinin máu trung bình trong nhóm nghiên cứu của chúng

tôi (94,79±66,32μmol/l) và cao hơn giới hạn cao của người bình thường, sau

điều trị 21 tháng nồng độ creatinin máu được cải thiện và trở về bình thường

do đó khi so sánh trước và sau điều trị sự khác biệt có ý nghĩa thống kê cho

dù nồng độ creatinin máu sau điều trị của nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu

này vẫn còn cao hơn nồng độ creatinin máu trung bình sau điều trị trong

nhóm nghiên cứu của chúng tôi.

104

Creatinin máu là một trong 2 chỉ số (cùng với protein niệu) được nhiều

tác giả sử dụng để đánh giá đáp ứng với các liệu pháp điều trị ở bệnh nhân

lupus thận. Đánh giá chỉ số này một lần / 2 tuần là cần thiết và một sự giảm

creatinin máu ở mức 20% ở từng người bệnh biểu hiện một sự đáp ứng tốt với

liệu pháp điều trị. Tăng gấp đôi nồng độ creatinin máu so với lần theo dõi

trước là một tín hiệu xấu báo hiệu sự thất bại của liệu pháp đòi hỏi bệnh nhân

cần phải thay đổi liệu pháp. Trở lại nghiên cứu của chúng tôi sau 1 tháng điều

trị nồng độ creatinin trung bình giảm >20% so với trước điều trị chứng tỏ sự

cải thiện tốt chức năng thận sau điều trị bằng MP-TM.

4.2.5.5. Cải thiện albumin máu

Kết quả bảng 3.17 cho thấy trước điều trị 96,30 % bệnh nhân có

albumin máu giảm<30 g/l. Tỷ lệ này sau 1 tháng điều trị là 52,2% và sau 3

tháng điều trị con số này là 39,28% giảm có ý nghĩa thống kê so với trước

điều trị với p<0,05. Giá trị trung bình của albumin máu trước điều trị rất thấp

21,87±4,55g/l, sau 1 tháng điều tri giá trị trung bình của albumin máu là

30,43±5,85g/l tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với P < 0,01 và

sau 3 tháng điều trị albumin máu trung bình là 31,49±6,59g/l tăng có ý nghĩa

thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Với kết quả này chúng tôi nhận xét

đáp ứng albumin xuất hiện sau 1 tháng điều trị vẫn được duy trì bền vững sau

3 tháng điều trị.

Sự thay đổi albumin máu thường gặp ở bệnh nhân lupus có tổn thương

thận, nguyên nhân giảm albumin máu là do mất qua nước tiểu[5]. Cùng với

protein niệu và creatinin, albumin thường được sử dụng để đánh giá hiệu quả

điều trị tổn thương thận trong bệnh lupus. Trong tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng

với điều trị được sử dụng trong nhiều nghiên cứu ngoài nước nồng độ

105

albumin máu >30g/l là một trong 3 tiêu chí đáp ứng hoàn toàn với liệu pháp

điều trị. Ngoài ra trong nghiên cứu của Chin-Hsiu Liu (2007)[86] về tác dụng

của MP-TM trên chức năng thận khi phân tích hồi qui logistic tác giả nhận

thấy albumin máu >35g/l là yếu tố thuận lợi cho sự cải thiện độ thanh thải

creatinin sau điều trị MP-TM, cũng trong nghiên cứu này các tác giả còn đưa

ra kết luận không có sự khác biệt có nghĩa thống kê về tác dụng phụ lên chức

năng thận của liệu pháp MP-TM trên bệnh nhân lupus thận có albumin máu

>20 g/l và mức độ thanh thải creatinin > 30ml/phút. Sự cải thiện Albumin

máu của chúng tôi phù hợp với một số nghiên cứu trong và ngoài nước đã

công bố trước đây[11],[22],[41].

4.2.5.6. Sự cải thiện cholesterol

Kết quả bảng 3.18 cho thấy trước điều trị 91,67% bệnh nhân trong nhóm

điều trị MP-TM của chúng tôi có tăng cholesterol máu, sau 3 tháng điều trị

vẫn còn 77,23% bệnh nhân có cholesterol tăng >5,2mmol/l. Giá trị trung bình

cholesterol trước điều trị 8,57±3,81 mmol/l, sau 3 tháng điều trị giá trị trung

bình cholesterol giảm còn 6,82±2,25 mmol/l sự khác biệt không có ý nghĩa

thống kê so với trước điều trị với p>0,05. Tăng cholesterol trong các bệnh

nhân có tổn thương thận cũng như các bệnh nhân lupus thận là do phản ứng

của cơ thể khi nồng độ albumin máu giảm do mất albumin qua nước tiểu cơ

thể tăng tổng hợp cholesterol để duy tri trì áp lực keo trong hệ tuần hoàn. Ở

nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi kết quả cho thấy trước điều trị

100% bệnh nhân có protein niệu>3 g/l (bảng 3.14), 96,4% bệnh nhân có

albumin máu giảm <30g/l (bảng 18) do đó một tỷ lệ cao 91,67% bệnh nhân có

tăng cholesterol máu là phù hợp. Trong kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn

Đĩnh (2011)[11] trên nhóm bệnh nhân lupus có hội chứng thận hư cholesterol

trung bình trước điều trị là 7,07±2,742 mmol/l, sau 6 tháng điều trị MP-TM

106

phối hợp với truyền tĩnh mạch cyclophosphamid liều cao ngắt quảng 1 lần/

tháng giá trị cholesterol trung bình là 5,13±1,63 2mmol/l giảm có ý nghĩa

thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Như vậy so sánh kết quả của nghiên

cứu của Nguyễn Văn Đĩnh với kết quả của chúng tôi có sự khác biệt điều này

có thể giải thích là do nồng độ cholesterol trung bình trước điều trị trong

nhóm nghiên cứu của chúng tôi cao hơn, mặt khác liệu pháp được tác giả sử

dụng trong nghiên cứu này là liệu pháp phối hợp với thời gian điều trị dài hơn

do đó tỷ lệ đáp ứng cao hơn của chúng tôi.

4.2.5.7. Thay đổi men gan

Kết quả bảng 3.19 cho thấy trước điều trị 36% bệnh nhân có tăng AST.

Tỷ lệ bệnh nhân tăng ALT rất thấp 4%. Sau 3 tháng điều trị chỉ còn 1 bệnh

nhân có ALT tăng. Giá trị trung bình AST giảm có ý nghĩa thống kê sau 3

tháng điều trị với p<0,05, giá trị trung bình ALT trước điều trị ở trong giới

hạn của người bình thường và không thay đổi trong quá trình điều trị. Trong

bệnh lupus ban đỏ hệ thống cũng như trong lupus thận sự thay đổi men gan

gặp với tỷ lệ rất thấp, ở nghiên cứu của chúng tôi trước điều trị gặp 36% bệnh

nhân có tăng AST có thể là do tác dụng phụ của một số thuốc mà bệnh nhân

đã sử dụng trước đó, sau điều trị hầu hết bệnh nhân có men gan trở về bình

thường chứng tỏ methyl-prednisolon dung nạp tốt, ít ảnh hưởng đến chức

năng gan. Nhận xét này phù hợp với các nghiên cứu trong và ngoài nước đã

công bố trước đây[7],[41]. 4.3. ĐÁNH GIÁ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG

Kết quả bảng 3.21 cho thấy ở một số chỉ số giá trị thuận lợi thuộc về nhóm đáp ứng so với nhóm không đáp ứng. Nồng độ C4 huyết thanh trước điều trị khác biệt có ý nghĩa thống kê khi được kiểm định theo các nhóm đáp ứng và không đáp ứng và các yếu tố này có vai trò tiên lượng đáp ứng. Các chỉ số khác sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Khi tiến hành thuật toán

107

phân tích hồi qui logistic với các yếu tố nguy cơ tiên lượng đáp ứng nồng độ C4 huyết thanh giảm có ý nghĩa cho tiên lượng đáp ứng với p=0,039, OR=6,67(1,1-40,43, CI=95%) (bảng 3.22).

Kết quả bảng 3.23 cho thấy có sự khác biệt về nồng độ trung bình

cholesterol máu trước điều trị giữa nhóm đáp ứng so với nhóm không đáp

ứng. Khi tiến hành thuật toán phân tích hồi qui logistic với các yếu tố nguy cơ

tiên lượng đáp ứng vì ở nhóm không đáp ứng không có bệnh nhân nào có

nồng độ cholesterol <5,2mmo/l nên không tính được OR cho yếu tố này

(bảng 3.24). Liu và cộng sự[86] trong nghiên cứu ảnh hưởng của MP-TM lên

chức năng thận khi phân tích các yếu tố nguy cơ tiên lượng cho sự cải thiện

độ thanh thải creatinin cho kết quả albumin máu>3,5mg/dl là có ý nghĩa tiên

lượng cho sử cải thiện độ thanh thải creatinin với p=0,023, OR=11,33. Kết

quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh[11] trên nhóm bệnh nhân hội chứng

thận hư điều trị bằng cyclophosphamid huyết áp không cao là yếu tố nguy có

tiên lượng đáp ứng với p<0,05, OR=6,7(1,3-33,7). Sự khác nhau về kết quả

phân tích hồi qui logistic các yếu tố tiên lượng đáp ứng giữa các nghiên cứu

theo chúng tôi là do sự khác nhau về biến mục tiêu.

4. 4. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ

Kết quả bảng 3.25 cho thấy có tổng số 7 tác dụng không mong muốn

được ghi nhận nhiễm khuẩn là tác dụng phụ gặp nhiều nhất chiếm tỷ lệ

16,6%. Các tác dụng phụ khác gặp với tỷ lệ rất thấp 3,3-9,9%.

4.4.1. Nhiễm khuẩn

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 5/30 bệnh nhân có biểu hiện nhiễm

trùng sau điều trị MP-TM chiếm tỷ lệ 16,6%. Tất cả các trường hợp đều được

chẩn đoán bằng xét nghiệm bạch cầu tăng cao chủ yếu là bạch cầu đa nhân

108

trung tính, CRP tăng. Không có biến cố nhiễm trùng nặng được ghi nhận

(nhiễm trùng máu có cấy máu dương tính, sốc nhiễm khuẩn, lao…). Nhiễm

trùng là một biến chứng được nhiều tác giả quan tâm, lo lắng nhiều nhất khi

nghiên cứu điều trị SLE bằng các thuốc ức chế miễn dịch . Đối với liệu pháp

MP-TM do có tỷ lệ biến chứng nhiễm trùng khá cao được ghi nhận khi sử

dụng liều cao (1000mg/ngày) một số tác giả nước ngoài đã thiết kế các đề tài

nghiên cứu đánh giá hiệu quả liệu pháp MP-TM liều thấp hơn (≤500mg). Đã

có một số nghiên cứu sử dụng MP-TM liều thấp để điều trị cho bệnh nhân

SLE có tổn thương thận thu được kết quả hiệu quả đáp ứng tương đương

trong khi tỷ lệ xuất hiện biến chứng nhiễm khuẩn giảm có ý nghĩa thống kê so

với khi điều trị điều trị bằng MP-TM liều cao[36],[83].

Theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Công Chiến(2006)[7] về tác dụng

phụ của methylprenisolon liều cao trên bệnh nhân lupus có tổn thương nội

tạng, tỷ lệ biến cố nhiễm trùng khá cao 42,9%. Trong nghiên cứu của Nguyễn

Văn Đĩnh[11] trên nhóm bệnh nhân hội chứng thận hư điều trị bằng MP-TM

phối hợp với cyclophosphamid truyền tĩnh mạch liều cao ngắt quãng tỷ lệ

bệnh nhân có biến chứng nhiễm khuẩn là 39%. Tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn sau

điều trị trong nghiên cứu điều trị lupus thận bằng MP-TM của của Illi và

cộng sự[75] là 19 %, của Kong và cộng sự[83] 20%, của Badsha và cộng sự

[36] 26%. Trong nghiên cứu điều trị các bệnh nhân lupus thận hoạt động của

Bertoni và cộng sự[41] sau 21 tháng theo dõi không có trường hợp nhiễm

khuẩn nặng nào được tác giả công bố. Như vậy tỷ lệ nhiễm khuẩn trong

nghiên cứu của chúng tôi tương đương với kết quả nghiên cứu của các tác giả

nước ngoài và thấp hơn tỷ lệ nhiễm khuẩn của các tác giả trong nước.

4.4.2. Các tác dụng phụ khác

Trong nghiên cứu này các tác dụng không mong muốn khác như: đau

109

khớp, đau cơ, rối lọan tâm thần, loét dạ dày...chúng tôi gặp với tỷ lệ rất thấp

từ 3,3 đến 9,9%.

Một trong những tác dụng phụ đã được báo cáo khi điều trị bằng liệu

pháp MP-TM là tác dụng phụ gây loạn nhịp tim có thể dẫn tới tử vong.

Nguyên nhân của biến chứng này có thể giải thích là do tác dụng gây giảm

kali máu của methylprednisolon liều cao. Trong nghiên cứu của chúng tôi

không gặp trường hợp nào có biểu hiện loạn nhịp tim. Các nghiên cứu sử MP-

TM trong và ngoài nước có sử dụng MP-TM trong những năm gần đây chúng

tôi không thấy biến chứng loạn nhịp tim gây tử vong được báo cáo. Tuy nhiên

theo chúng tôi mặc dù tỷ lệ xuất hiện tác dụng phụ loạn nhịp tim thấp nhưng

đây là biến chứng nguy hiểm có thể gây tử vong do đó trong quá trình điều trị

bằng liệu pháp MP-TM người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ nhất là xét

nghiệm kali máu cần được tiến hành trước điều trị và theo dõi hằng ngày để

hạn chế sự xuất hiện biến chứng này[41],[59],[88],[95],[97],[107],[123].

Từ những phân tích trên đây chúng tôi kết luận MP-TM dung nạp tốt

khi điều trị cho bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn thương thận điều này phù hợp

với nhận xét của các nghiên cứu trước đây của Bertoni và cộng sự và của

Kanno A và cộng sự[41],[81].

110

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu sự thay đổi một số yếu tố miễn dịch dịch thể trên 57

bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận và theo dõi điều

trị bằng methylprednisolon ở 30/57 bệnh nhân này chúng tôi rút ra kết luận

sau đây:

1. Hiệu quả điều trị bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn

thương thận bằng MP-TM.

1.1. Hiệu quả đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị.

- Sau 1 tháng điều trị: Đáp ứng hoàn toàn 14,28%, đáp ứng một phần

50%, không đáp ứng 35,71%.

- Sau 3 tháng điều trị: Đáp ứng hoàn toàn 32,14 %, đáp ứng một phần

35,71%, không đáp ứng 32,14 %.

1.2. Cải thiện chỉ số SLEDAI

Trước điều trị 100% bệnh nhân có chỉ số SLEDAI >10 điểm, sau 1 tháng

điều trị tỷ lệ này giảm xuống 30,77%, sau 3 tháng điều trị còn 38,46% bệnh

nhân có SLEDAI> 10 điểm.

Chỉ số SLEDAI trung bình trước điều trị là 18±3,23 điểm, sau 1 tháng

điều trị SLEDAI trung bình giảm xuống 9,15±3,21 điểm, sau 3 tháng điều trị

SLEDAI trung bình là 8,96±3,42 điểm, giảm có ý nghĩa thống kê so với trước

điều trị ở cả hai thời điểm (p<0,01).

1.3. Cải thiện chức năng thận

Ure máu giảm có ý nghĩa thống kê sau 1 tháng và 3 tháng điều trị

(p<0,01). Albumin máu tăng có ý nghĩa thống kê sau 1 tháng, 3 tháng điều trị

với p <0,01. Creatinin máu duy trì ổn định ở mức bình thường sau 3 tháng

điều trị (p>0,05).

111

2. Sự thay đổi miễn dịch dịch thể ở bệnh nhân lupus có đợt cấp tổn

thương thận trước và sau điều trị.

2.1. Kháng thể kháng nhân, kháng ds-DNA Hiệu giá ANA trước điều trị là 3,54±1,58 (OD), sau 3 tháng điều trị

2,23±1,27(OD), giảm có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p<0,01. Tỷ lệ bệnh nhân có ANA dương tính giảm không có ý nghĩa thống kê sau 3 tháng điều trị (p>0,05).

Hiệu giá ds-DNA trước điều trị là 355,86±396,46 IU/ml, sau 3 tháng điều trị 54,07±54,82 IU/ml giảm có ý nghĩa thống kê với p<0,01. Tỷ lê bệnh nhân có ds-DNA dương tính giảm từ 78,57% xuống còn 29,63% sau 3 tháng điều trị, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

2.2. Các thành phần bổ thể C3, C4 huyết thanh Nồng độ C3 huyết thanh trước điều trị là 54,93±24,68mg/dl, sau 1

tháng điều trị nồng độ C3 là 107,21±25,18 mg/dl, sau 3 tháng điều trị nồng độ C3 là 106,14±24,68 mg/dl, tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị ở cả hai thời điểm (p<0,01). Tỷ lệ bệnh nhân có C3 giảm trước điều trị là 93,33%, sau 3 tháng điều trị tỷ lệ này giảm xuống 21,43%.

Nồng độ C4 huyết thanh trước điều trị là 8,95±6,95 mg/dl, sau 1 tháng điều trị 19,44±9,20 mg/dl, sau 3 tháng điều trị 20,71±9,75 tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị ở cả hai thời điểm (p<0,001). Tỷ lệ bệnh nhân có C4 giảm trước điều trị là 70%, sau 3 tháng điều trị tỷ lệ này giảm xuống còn 17,86%.

Nồng độ C4 là yếu tố nguy cơ tiên lượng đáp ứng điều trị với p=0,039, OR=6,67(1,1-40,43, CI=95%)

2.3. IgG, IgM huyết thanh Nồng độ IgG, IgM huyết thanh không thay đổi sau 3 tháng điều

trị(p>0,05).

112

KIẾN NGHỊ

- Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sau 1 tháng điều trị bằng

MP-TM kết hợp với methylprednisolon đường uống còn 35,71% bệnh nhân

không đáp ứng, tỷ lệ này không thay đổi sau 3 tháng điều trị, đối với những

bệnh nhân này cần chỉ định liệu pháp MP-TM mỗi tháng một lần cho đến khi

đạt được đáp ứng hoặc điều trị phối hợp các thuốc ức chế miễn dịch khác giúp

cải thiện biểu hiện tổn thương thận, kéo dài cuộc sống cho người bệnh.

- Đưa các xét nghiệm kháng thể kháng ds-DNA, định lượng C3, C4 máu

ngoại vi vào danh mục các xét nghiệm theo dõi điều trị bệnh nhân lupus ban

đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận.

MỤC LỤC

Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ....................................................................................... 4

1.1. SINH BỆNH HỌC CỦA SLE ..............................................................................................4

1.1.1. Vai trò yếu tố gen........................................................................................... 4

1.1.2. Vai trò của yếu tố môi trường....................................................................... 6

1.1.3. Yếu tố hoóc môn............................................................................................ 7 1.2. TỔN THƯƠNG THẬN TRONG BỆNH LUPUS...........................................................8

1.2.1. Dịch tễ học tổn thương thận lupus và tiên lượng điều trị ........................... 8

1.2.2. Tổn thương mô bệnh học viêm thận lupus và mối liên quan với các

biểu hiện lâm sàng. ................................................................................................. 10

1.2.3 Các biểu hiện ngoài thận .............................................................................. 20

1.2.4. Điều trị tổn thương thận trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống. ................... 20 1.3. RỐI LOẠN MIỄN DỊCH DỊCH THỂ TRONG LUPUS THẬN ...............................32

1.3.1. Các tự kháng thể........................................................................................... 32

1.3.2. Các bất thường miễn dịch khác .................................................................. 34 1.4. RỐI LOẠN MIỄN DỊCH TẾ BÀO...................................................................................37

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................38 2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ...............................................................38

2.1.1. Địa điểm nghiên cứu.................................................................................... 38

2.1.2. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................. 38

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .....................................................................................41

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ..................................................................................... 41

2.2.2. Khám lâm sàng............................................................................................. 41

2.2.3. Phác đồ điều trị............................................................................................. 44

2.2.4. Đánh giá kết quả........................................................................................... 44

2.2.5. Về xét nghiệm .............................................................................................. 45

2.2.6. Các bước tiến hành nghiên cứu .................................................................. 51

2.2.7. Sơ đồ nghiên cứu.......................................................................................... 52

2.2.8. Sai số và cách khắc phục sai số .................................................................. 53

2.2.9. Đạo đức nghiên cứu..................................................................................... 53

2.2.10. Xử lý số liệu................................................................................................ 53

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................54 3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN .................................................................................................54

3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi....................................................................... 54

3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới....................................................................... 54

3.1.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 lúc nhập viện....................... 55

3.1.4. Các biểu hiện sinh học của các bệnh nhân lupus có tổn thương thận

lúc vào viện. ............................................................................................................ 56 3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG CÓ TỔN THƯƠNG THẬN BẰNG MP-TM...........................................................................................57

3.2.1. Hiệu quả đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị MP-TM......................... 57

3.2.2. So sánh tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị sau 1 tháng và 3 tháng ..... 58

3.2.3. Thay đổi chỉ số hoạt động bệnh (SLEDAI) trước và sau điều trị

MP-TM.................................................................................................................... 59

3.2.4. Thay đổi miễn dịch dịch thể trước và sau điều trị..................................... 60

3.2.5. Thay đổi các chỉ số huyết học trước và sau điều trị.................................. 64

3.2.6. Thay đổi các chỉ số sinh hóa trước và sau điều trị .................................... 65

3.2.7. Thay đổi các biểu hiện sinh học ở bệnh nhân SLE có đợt cấp tổn

thương thận trước và sau điều trị........................................................................... 70 3.3. XÁC ĐỊNH CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ. ....................71 3.4. CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ ............................................................................................................73

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..........................................................................................74 4.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG LÚC NHẬP VIỆN..............................................74

4.1.1. Tuổi và giới................................................................................................... 74

4.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 lúc nhập viện.............................. 75

4.1.3. Các biểu hiện sinh học của các bệnh nhân lupus có tổn thương thận

lúc vào viện. ............................................................................................................ 78 4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LUPUS CÓ ĐỢT CẤP TỔN THƯƠNG THẬN BẰNG MP-TM. ..............................................................................................................82

4.2.1. Hiệu quả đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị MP-TM.......................... 83

4.2.2. Cải thiện chỉ số hoạt động bệnh SLEDAI-2K........................................... 86

4.2.3. Khảo sát sự thay đổi miễn dịch dịch thể ở bệnh nhân SLE có đợt

cấp tổn thương thận trước và sau điều trị methylprednisolon ............................ 88

4.2.4. Thay đổi số lượng tế bào máu ngoại vi...................................................... 99

4.2.5. Thay đổi các chỉ số sinh hóa máu và nước tiểu....................................... 101 4.3. ĐÁNH GIÁ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG............................................ 106 4.4. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ........... 107

4.4.1. Nhiễm khuẩn ..............................................................................................107

4.4.2. Các tác dụng phụ khác...............................................................................108

KẾT LUẬN .................................................................................................................110 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE.............. 6

Bảng 2.1: Thang điểm SLEDAI-2K.........................................................................41

Bảng 2.2: Ý nghĩa thay đổi điểm SLEDAI trước sau điều trị .............................43

Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi. ..................................................................54

Bảng 3.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 lúc nhập viện..................55

Bảng 3.3. Các trị số sinh học của bệnh nhân lúc vào viện ...................................56

Bảng 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng sau 1 tháng, 3 tháng điều trị. ....................57

Bảng 3.5. Thay đổi giá trị trung bình chỉ số SLEDAI- 2K trước và sau điều trị..........................................................................................................59

Bảng 3.6. Thay đổi kháng thể kháng nhân .............................................................60

Bảng 3.7. Thay đổi kháng thể kháng ds-DNA........................................................61

Bảng 3.8. Thay đổi nồng độ bổ thể C3 trong huyết thanh. ..................................62

Bảng 3.9. Thay đổi nồng độ bổ thể C4 trong huyết thanh...................................62

Bảng 3.10. Thay đổi IgG trong máu ngoại vi.........................................................63

Bảng 3.11. Thay đổi IgM trong máu ngoại vi.........................................................64

Bảng 3.12. Cải thiện các giá trị huyết học trước và sau điều trị. ........................64

Bảng 3.13. Thay đổi protein niệu ..............................................................................65

Bảng 3.14. Thay đổi hồng cầu niệu, bạch cầu niệu................................................66

Bảng 3.15. Thay đổi ure máu.....................................................................................66

Bảng 3.16. Thay đổi creatinin máu..........................................................................67

Bảng 3.17. Thay đổi albumin máu............................................................................67

Bảng 3.18. Thay đổi Cholesterol máu .....................................................................68

Bảng 3.19. Thay đổi men gan.....................................................................................69

Bảng 3.20. Các trị số sinh học của bệnh nhân SLE có đợt cấp tổn thương thận trước và sau điều trị. .......................................................................70

Bảng 3.21. Đặc điểm miễn dịch dịch thể trước điều trị của các nhóm bệnh

nhân đáp ứng và không đáp ứng. ..........................................................71

Bảng 3.22. Mối liên quan giữa nồng độ C4 với đáp ứng điều trị........................71

Bảng 3.23. Đặc điểm sinh hóa máu, nước tiểu liên quan đến tổn thương thận của các nhóm bệnh nhân đáp ứng và không đáp ứng. ............72

Bảng 3.24. Mối liên quan giữa Cholesterol và đáp ứng điều trị ........................72

Bảng 3.25. Phân bố các tác dụng không mong muốn ở các bệnh nhân trong quá trình điều trị. ...........................................................................73

Bảng 4.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 của các nghiên cứu đã công bố.........................................................................................................78

Bảng 4.2. Hiệu quả đáp ứng của một số nghiên cứu ngoài nước .......................86

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. ....................................................................Phân bố bệnh nhân theo giới 55

Biểu đồ 3.2. So sánh tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị sau 1 tháng và 3 tháng điều trị...........................................................................................58

Biểu đồ 3.3....................................Phân bố chỉ số SLEDAI theo mức độ hoạt động 59

Biểu đồ 3.4. ................. Tỷ lệ âm tính, dương tính với ANA trước và sau điều trị 60

Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ âm tính, dương tính với kháng thể kháng ds-DNA trước và sau điều trị..................................................................................61

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Viêm cầu thận lupus tăng sinh gian mạch.............................................16

Hình 1.2. Viêm cầu thận lupus tăng sinh.................................................................17

Hình 1.3. Viêm cầu thận lupus màng.......................................................................17

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Các con đường hoạt hóa bổ thể .............................................................35

Sơ đồ 2.1. Nguyên lý của xét nghiệm kháng thể kháng nhân..............................48

Sơ đồ 2.2. Tóm tắt các bước tiến hành nghiên cứu................................................52