BOLI INFECŢIOASE

SEPSIS, SEPSIS SEVER, SEPTICEMIE

MIHAELA LUPŞE

TERMINOLOGIE

Septicemia reprezintă o modalitate evolutivă a unei infecţii caracterizată prin:

– evoluţie clinică aciclică, neregulată , imprevizibilă, foarte gravă;– prezenţa unei porţi de intrare a microbilor;– prezenţa unui focar septic primar, in contact cu un vas sanguin, la

nivelul căruia germenii se multiplică;– bacteriemie;– metastaze septice sau focare septice secundare.

În anul 1992, la Conferinta de Consens a ACCP/ SCCM de la Chicago s-au stabilit principalele definiţii ale diferitelor stadii ale infecţiei sistemice: Sindromul de Raspuns Inflamator Sistemic (SIRS), sepsis, sepsis sever şi şoc septic, şoc septic refractar.

SIRS este reacţia inflamatorie sistemică ca răspuns la agresiuni: infec-ţioase, toxice, traumatice, ischemice etc. SIRS se caracterizează prin prezenţa a cel puţin 2 din următoarele:

– temperatura > 38 °C sau < 36 °C;– frecvenţa respiratorie > 20 resp/min sau PaCO2 < 32 mmHg;– frecvenţa cardiacă > 90 bătăi/min;– număr de leucocite > 12000/ml sau < 4000/ml sau

> 10% blaşti în periferie.Sepsisul este un Sindrom de Răspuns Inflamator Sistemic de cauză infec-

ţioasă certă sau probabilă.Sepsis sever este sepsisul insoţit de disfuncţie organică, hipoperfuzie

tisulară sau hipotensiune. Principalele semne ale hipoperfuziei tisulare sunt:– PaO2 / FiO2 < 280 la intubaţi sau 40 la oxigenoterapie pe mască;– pH arterial < 7,3;– diureza < 30 ml/h;– TA sistolică < 90 mmHg sau scăderea TA sistolice cu peste 40

mmHg din valoarea de bază (la pacienţii hipertensivi) cu durata de peste 2h;

– rezistenţa vasculară sistemică < 800 dyn x s x cm-5;

396

BOLI INFECŢIOASE

– T protrombină sau T parţial de tromboplastină > normal sau numă-rul de trombociţi < 100 x 109 /l sau scăderea trombociţilor la 50% din cea mai recentă valoare determinată;

– documentarea deteriorării statusului mental in ultimele 24h (Scor Glasgow al comei >11, crestere cu >3).

Şocul septic este sepsisul care evoluează cu hipotensiune şi anomalii de perfuzie tisulară în ciuda unei resuscitări volemice adecvate şi care necesită admi-nistrarea de vasopresoare. Şocul septic cu durată de peste o oră, în condiţiile unui tratament adecvat, este şoc septic refractar.

Sindromul de disfuncţie organică multiplă (MODS) înlocuieşte conceptul mai vechi de Sindrom de Insuficienţă organică multiplă (MOFS) şi reprezintă disfuncţia a două sau mai multe organe care necesită intervenţie pentru menţi-nerea homeostaziei. Cele mai importante disfuncţii organice întâlnite în sepsis sunt: respiratorie cu cele două forme de severitate (ALI – Acute lung injurie şi ARDS – Acute Respiratory Distress Sindrome) în peste 70% din cazuri, şocul în 70% din cazuri, disfuncţia renală în 40% din cazuri, metabolică (hiperglicemie, hipoglicemie) în 35% din cazuri, coagulopatie (CID coagulare intravasculară diseminată) în 10% din cazuri şi mai rar disfuncţia cardiacă etc.

Bacteriemia este prezentă bacteriilor viabile în sânge evidenţiate în hemo-culturi.

Clasificarea bacteriemiei se poate face după durată: tranzitorie, intermi-tentă sau permanentă. Bacteriemia tranzitorie este de scurtă durată, cu inocul bacterian mic şi se produce de obicei în timpul manoperelor stomatologice in-clusiv periajul mai agresiv şi manoperelor endoscopice. Acest tip de bacteriemie nu are semnificaţie pentru starea de sănătate a organismului, exceptând pacienţii cu valvulopatii la care bacteriemia tranzitorie poate duce la producerea endocar-ditei. Bacteriemia intermitentă se produce în septicemii, iar bacteriemia perma-nentă se produce atunci când focarul septic primar este în torentul sangvin, aşa cum se întâmplă în endocardită sau în infecţiile fistulei arterio-venoase la pacien-ţii dializaţi.

După modul de producere bacteriemia se poate clasifica în: secundară (cu focar infecţios cunoscut) sau primară (fără focar infecţios evident). Bacteriemia primară este probabil rezultatul translocaţiei bacteriene din intestin. Se poate în-tâlni la pacienţii cu ciroză hepatică sau la cei cu alimentaţie parenterală de lungă durată.

După numărul microorganismelor izolate în hemoculturi, bacteriemiile pot fi: monomicrobiene sau polimicrobiene. Peste 90% din bacteriemii sunt mo-nomicrobiene. Bacteriemia polimicrobiană poate fi determinată de sepsisul geni-tal sau digestiv.

397

BOLI INFECŢIOASE

EPIDEMIOLOGIE

Incidenţa sepsisului în SUA este de 750000 de cazuri sepsis/an, 2000 cazuri/zi. Incidenţa a crescut cu 139 % în ultimii 10 ani. Incidenţa sepsisului sever este de 2 cazuri/100 internări sau 2,8 cazuri/1000 zile spitalizare în secţiile de terapie intensivă.

Sepsisul este cea mai importantă cauză de deces în secţiile de terapie in-tensivă noncoronariană, a XI-a cauză de deces în general şi a III-a ca importanţă în cadrul bolilor infecţioase, după infecţiile pulmonare şi SIDA [CDC]. În fiecare zi pe glob decedează 1400 pacienţi prin sepsis sever.

Factorii de risc pentru sepsis sunt reprezentaţi de: creşterea duratei de viaţă a populaţiei, imunosupresie, manoperele invazive medicale şi chirurgicale, spitalizarea prelungită, alcaloza gastrică, radioterapie şi chimioterapie, arsurile, malnutriţia, alimentaţia parenterală, ischemia mezenterică.

Procedurile stomatologice, cateterele venoase centrale, utilizarea drogu-rilor intravenoase favorizează îndeosebi apariţia sepsisului cu germeni Gram po-zitivi. Tratamentele prelungite cu glucocorticoizi şi antibiotice cu spectru larg, cateterele venoase centrale, ventilaţia mecanică, neutropenia, intervenţiile chirur-gicale în special pe tractul digestiv, hemopatiile maligne, neoplaziile solide, in-fecţia HIV sunt factori de risc pentru sepsisul fungic.

Cele mai frecvente focare primare sunt reprezentate de: aparatul respira-tor, aparatul genito-urinar, tubul digestiv şi tegumentul.

ETIOLOGIE

În era preantibiotică sepsisul era determinat în special de cocii Gram po-zitivi. Odată cu introducerea penicilinei, cu creşterea duratei medii de viaţă, sep-sisul a fost determinat tot mai mult de germenii Gram negativi. Pe măsura ce in-dustria farmaceutică a introdus în uz tot mai multe antibiotice cu spectru tot mai larg a reînceput să crească incidenţa sepsisului determinat de coci Gram pozitivi, astfel încât în prezent etiologia este reprezentată în proporţie aproape egală de Gram pozitivi şi Gram negativi. În paralel însă, în special în ultimii 20 de ani a crescut mult incidenţa sepsisului fungic, în special cel determinat de Candida spp. astfel încât Candida spp. reprezintă la ora actuală, în funcţie de diferite statistici, între a 4-a şi a 8-a cauză de sepsis în terapia intensivă.

Sepsisul poate fi determinat de bacterii, fungi, virusuri, paraziţi. Dintre bacterii cel mai frecvent sunt implicate: Staphylococcus aureus, stafilococii coagulazo-negativi, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., streptococii orali, E. coli, Klebsiella spp, alte Enterobacteriaceae, Neisseria spp, Pseudomo-

398

BOLI INFECŢIOASE

nas aeruginosa, etc. Dintre fungi cel mai frecvent este izolată Candida albicans. În ultimii ani tot mai des se izolează în hemoculturi alte specii de Candida (C. pa-rapsilosis, C glabrata, C tropicalis, C. guilliermondii) şi Aspergillus fumigatus.

Un exemplu de sepsis produs de virusuri este gripa sau febrele hemora-gice, iar pentru sepsisul produs de paraziţi, malaria cerebrală.

PATOGENEZĂ

Inducerea unui răspuns imun al gazdei este iniţiat fie de exotoxine, fie de componente din structura microorganismelor cum sunt: peptidoglicanul şi acidul lipoteichoic din peretele bacteriilor Gram pozitive, lipopolizaharidul sau endo-toxina din peretele bacteriilor Gram negative, galactomananul din peretele fungic. Aceste fragmente sunt recunoscute şi legate de proteine specifice (Lipopoly-saccharide binding protein pentru lipopolizaharid) şi complexele astfel formate sunt recunoscute de receptori specifici de pe: macrofage, monocite, neutrofile şi celulele endoteliale (receptori CD14, TLR 2, TLR 4). Fixarea pe aceşti receptori activează celulele, informaţia este transportată la nucleu şi se stimulează produ-cerea de molecule de tipul cytokinelor: TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-8, mediatori lipi-dici, molecule proinflamatorii şi vasoactive responsabile de activarea în cascadă a complementului, coagulării, sistemului kalikreina-kinina, a ciclului acidului ara-chidonic, toate sisteme implicate în imunitatea înnăscută. Activarea imunităţii în-născute are rol în recunoaşterea şi eliminarea non-selfului.

Prezentarea antigenelor bacteriene de către celulele dendritice limfocitelor T duce la stimularea imunităţii dobândite cu producerea anticorpilor specifici. În modularea răspunsului inflamator un rol important revine sistemului nervos cen-tral şi periferic care orchestrează echilibrul între versantul proinflamator şi cel antiinflamator. Hiperinflamaţia este mecanismul de producere al sepsisului care evoluează în sepsis sever şi soc septic.

Leziunile tisulare din sepsis care conduc la disfuncţiile de organ rezultă din activarea raspunsului inflamator şi a sistemului neuroendocrin. Principala consecinţă este alterarea fosforilării oxidative care duce la hipoxie. Alterarea echilibrului coagulării şi fibrinolizei, hiperexpresia factorului tisular, reducerea inhibitorilor coagulării, cum sunt proteina C şi antitrombina III, sunt responsabile de o stare de procoagulare care interacţionează cu mediatorii proinflamatori şi agravează insuficienţa de organ.

399

BOLI INFECŢIOASE

DIAGNOSTIC

Diagnosticul pozitiv se stabileşte pe baza datelor epidemiologice (men-ţionate anterior), a datelor clinice şi a examinărilor de laborator.

Tabloul clinic cuprinde simptome şi semne ale: inflamaţiei sistemice, fo-carului septic primar, disfuncţiei organice, coagulării intravasculare diseminate, şocului.

Febra: la 29-36% din bolnavi febra depăşeşte 38 °C, în 26-47% din ca-zuri; febra este neinfecţioasă şi lipseste la: bolnavii peste 65 ani (24%), uremici, alcoolici, debilitaţi. Hipotermia depăşeşte febra ca specificitate pentru sepsis şi reprezintă un criteriu de severitate. Aspectul curbei termice este caracteristic, neregulat, cu diferenţe de peste 1 °C între valorile matinale şi vesperale.

Tahipneea este frecvent un semn precoce al sepsisului, urmat de manifes-tări respiratorii diverse: de la hiperventilaţie până la detresă respiratorie. ARDS (Detresa respiratorie a adultului) şi ALI (Injurie pulmonară acută) pot complica evoluţia sepsisului în 10-40% din cazuri cu o mortalitate atribuită de 80-90%. Tahipneea poate fi şi expresia compensării unei acidoze metabolice.

Tahicardia este, de obicei, concordantă cu febra, dar atunci când este prezentă, în lipsa febrei, poate sugera sepsisul. Afectarea miocardică face parte din disfuncţiile mai rare şi tardive în sepsisul sever.

Hipotensiunea, hemoragiile, predispun la acrocianoză şi la necroze ische-mice în special la nivelul degetelor.

Manifestările cutanate cum sunt: celulita, fasceita necrozantă, bule, pus-tule, leziuni hemoragice, rash, ecthyma gangrenosum sunt întâlnite în special în sepsisul cu gram pozitivi dar şi în infecţiile mixte aerob-anaerobe.

Manifestările gastrointestinale: greţuri, vărsături, diaree, ileus, hemate-meză, melenă pot fi prezente în sepsisul cu poartă de intrare digestivă dar şi expresie a acidozei metabolice, a ischemiei mezenterice şi a coagulopatiei de consum.

Icterul, rezultat al disfuncţiei hepatobiliare, al colestazei sau al hemolizei este mai frecvent întâlnit în septicemiile cu Bacteroides spp şi cu enterobacterii.

Hepatomegalia se întâlneşte frecvent în sepsis ca urmare a afectării hepa-tice sau a insuficienţei cardiace.

Oligoanuria poate fi un semn precoce al bolii şi se datorează deshidratării, necrozei tubulare acute şi, mai rar, disfuncţiei glomerulare sau nefritei interstiţiale.

Dezorientarea, confuzia, coma sunt manifestări ale encefalopatiei din sepsis cauzate de hipoperfuzia cerebrală, hipoxie, perturbări electrolitice şi apar mai frecvent la vârstnici sau la cei cu suferinţe neurologice anterioare.

400

BOLI INFECŢIOASE

Examenul clinic poate oferi informaţii preţioase privind focare primare oculte: plăgi suprainfectate, aborduri vasculare cu semne de flebită sau celulită, infecţii ale ţesuturilor moi post injecţii i.m. şi intervenţii chirurgicale, sinuzite, endoftalmite etc.

Diagnostic paraclinicMarkerii nonspecifici ai infecţiei: leucocitoza, proteinele de fază acută,

VSH sunt modificate în sepsis. Neutrofilia are sensibilitate redusă pentru sepsis în timp ce neutropenia profundă (sub 100/mm3) şi persistenţa (peste 7 zile) are spe-cificitate crescută.

Trombocitopenia, uneori sub 50.000/mm3, reflectă CID şi are valoare pre-dictivă pozitivă mare (83%) pentru bacteriemie.

PCR (Proteina C reactivă) are sensibilitate mare dar specificitate redusa în diagnostic în timp ce, procalcitonina (PCT) si IL-6, reactanţi de fază acută, au rol important în diferenţierea sepsis – SIRS. Procalcitonina, marker de fază acută are o dinamică rapidă în sepsis şi valorile peste 10ng/ml sunt predictive pentru bacteriemie.

Datele biochimice şi explorările imagistice sunt metode complementare de evaluare a afectării de organ.

Determinarea endotoxemiei, datorită tehnicilor actuale prea sensibile şi puţin specifice, rămâne o metodă experimentală.

Diagnosticul microbiologic este foarte important la pacienţii cu sepsis pentru că: se asigură o terapie antimicrobiană adecvată, permite crearea unei baze de date locale privind rezistenţa; profilul rezistenţei antimicrobiene diferă şi se modifică continuu; cunoaşterea etiologiei face posibilă, în viitor, selectarea cazu-rilor la care o terapie adjuvantă, spre exemplu agenţii antiendotoxină, ar putea fi benefică.

Rezultate bacteriologice utile tratamentului se pot obţine prin examenul şi cultura unor secreţii fiziologice (sânge, exsudat faringian, urină, LCR, fecale, bilă) sau patologice (spută, puroi, lichid pleural, lichid de ascită). Pentru obţine-rea unor rezultate utile este necesar ca prelevarea şi insămânţarea să se facă la în-ceputul tratamentului, chiar înaintea tratamentului antibiotic.

Hemocultura este o investigaţie neinvazivă, ieftină şi trebuie efectuată ori de câte ori există suspiciune de sepsis. Sensibilitatea metodei depinde de: ale-gerea pacientului, calitatea probei şi calitatea mediilor utilizate. Indicaţiile abso-lute pentru recoltarea hemoculturii sunt: neutropenicul febril, suspiciunea de me-ningococemie şi de endocardită. Indicaţiile relative sunt reprezentate de: febră > 38 °C si hipotermia < 36 °C, frisonul care apare la aproximativ 35% din episoa-dele de bacteriemie, leucocitoza.

401

BOLI INFECŢIOASE

Hemocultura se recoltează înaintea introducerii tratamentului antibiotic, într-o pauză de antibiotico-terapie sau imediat înaintea administrării prizei de antibiotic.

Sângele trebuie recoltat prin puncţie venoasă sau de pe cateterul venos imediat după montarea acestuia. Volumul de sânge recoltat este variabil în funcţie de vârstă: 1-2 ml pentru nou nascut, 2-3 ml pentru copilul mic şi 3-5 ml pentru copilul mare, 10 ml pentru adult. Diluţia sângelui pe mediul de hemocultură este de 1:10 şi trebuie păstrată pentru neutralizarea puterii bactericide a serului. Numărul hemoculturilor recoltate este de două-trei perechi la interval de 30 mi-nute sau în serie.

Mediile de hemocultură utilizate sunt în general cele recomandate de pro-ducătorii sistemelor automate cum sunt: Organon Teknika, Becton Dickinson, Bio Merrieux, ESP (Accumed). Aceste medii conţin substanţe care absorb anti-bioticele cum sunt răşinile sau sodiu polietanol sulfonatul.

Timpul necesar pozitivării hemoculturilor este în medie 48 ore pentru majoritatea bacteriilor, grupul HACEK necesită 3,5 zile iar Bartonella spp. 8 zile.

Specificitatea hemoculturii creşte atunci când aceeaşi bacterie este izolată din mai multe hemoculturi în primele 48 de ore ale procesului de incubaţie. Cel mai frecvent vor fi întâlniţi în hemoculturile fals pozitive: S. epidermidis, difte-roizi, Propionibacterium acnes. Sunt autori care consideră că anumite microorga-nisme izolate în hemocultură sunt întotdeauna patogene: streptococi grup A şi B, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocitogenes, Haemophilus influenzae, E coli, Ps. aeruginosa, Bacteroides fragilis.

PROGNOSTIC

Prognosticul sepsisului în lipsa tratamentului antibiotic este spre deces având în vedere caracterul ne-autolimitat al acestuia.

Factorii de prognostic negativ sunt reprezentaţi de: neutropenie, hipoter-mie, şoc septic, etiologia cu Pseudomonas aeruginosa.

Mortalitatea în sepsis este în medie 25-30%, în şocul septic 50% iar în sepsisul cu Pseudomonas aeruginosa în medie 65%.

TRATAMENT

Tratament antibiotic. Sepsisul este o urgenţă medicală şi tratamentul şi monitorizarea pacientului cu sepsis se face în spital în secţia de Terapie Intensivă. Tratamentul antibiotic rămâne cea mai importantă etapă în tratamentul sepsisului.

Pentru evoluţia sepsisului sunt hotărâtoare: momentul introducerii trata-mentului antibiotic, alegerea antibioticului în funcţie de etiologie şi proprietăţile

402

BOLI INFECŢIOASE

farmacocinetice şi farmacodinamice ale acestuia, cunoaşterea profilului de rezis-tenţă a germenilor în zona geografică şi instituţie. Obţinerea datelor bacterio-logice este deosebit de folositoare dar trebuie avut în vedere că, datorită intro-ducerii antibioticelor anterior recoltarilor microbiologice şi deoarece bacteriemia este intermitentă în sepsis, în aproximativ 50% din cazuri etiologia nu poate fi precizată.

Tratamentele patogenetice cu rol antiinflamator pot fi aditive dar au efect discutabil.

Principiile generale de antibioticoterapie în sepsis sunt următoarele: antibioticul trebuie introdus în prima ora de la recunoaşterea sepsi-

sului după prelevarea culturilor; alegerea antibioticului este empirică şi se adresează etiologiei celei

mai probabile ţinând cont de profilul de rezistenţă a germenilor; tratamentul se face cu monoterapie sau terapie asociată în funcţie

de etiologia probabilă şi de posibilul efect sinergic; antibioticul ales se va administra iv, în doze mari apropiate de do-

zele maxime admise astfel încât să realizeze concentraţii terapeu-tice în toate situsurile, numărul de prize şi intervalul dintre prize va fi în funcţie de proprietăţile farmacodinamice şi farmacocine-tice ale preparatelor;

alegerea antibioticelor şi dozele utilizate vor ţine cont de starea or-ganelor excretoare;

tratamentul antibiotic va fi reevaluat dupa 48-72 ore odată cu obţi-nerea rezultatelor bacteriologice când se va trece la o terapie de dezescaladare;

durata tratamentului antibiotic este de 7–10 zile* de afebrilitate, în funcţie de răspunsul clinic

(* 21 zile pentru Ps. aeruginosa, 4 săptămâni pentru S. aureus, şi până când numărul de neutrofile creşte > 500/mm3 la neutropenici).

Cele mai frecvente asocieri de antibiotice utlizate în sepsis sunt: Cefalosporine gen 3 sau 4 ± aminoglicozid; Carbapeneme ± aminoglicozid; Piperacilina-Tazobactam + aminoglicozid; dacă incidenţa MRSA este crescută se adaugă un antibiotic

antistafilococic: Vancomicina, Teicoplanina, Linezolid, Synercid; când etiologia cu germeni anaerobi este probabilă se recomandă

asocierea de Metronidazol sau de Clindamicina.Administrarea unui tratament antibiotic adecvat, adică cel puţin un antibiotic

activ asupra etiologiei, este semnificativ asociată cu ameliorarea prognosticului.

403

BOLI INFECŢIOASE

În afară de tratamentul antibiotic un rol important în tratamentul sepsisului îl are controlul sursei de infecţie (colecţii, corp străin etc.). Evaluarea chirurgicală a focarului primar şi a focarelor secundare este esenţială având în vedere faptul că multe din antibiotice sunt inactivate de ph-ul acid din puroi. În cazul bacteriemiei de cateter este necesară îndepărtarea acestuia după stabilirea unui nou abord venos. În cazul protezelor infectate pentru vindecare este necesară îndepărtarea acestora şi înlocuirea lor după tratament antibiotic.

Tratament patogenetic şi simptomatic. Terapia volemică are ca scop resuscitarea volemică în şocul septic. Şocul septic, ca rezultat al tulburărilor hemodinamice care apar în evoluţia sepsisului, are două faze: o fază hiperdinamică (şoc cald) care evoluează cu tahicardie, debit cardiac normal sau crescut, rezisţenta vasculară scăzută şi o fază hipodinamică (şoc rece) cu debit cardiac scăzut. În şocul septic pe lânga hipovolemie mai apar; depresie miocardică, tulburări de permeabilitate vasculară şi perfuzie tisulară, dezechilibru între aportul şi consumul de O2, acidoza metabolică. Tratamentul se poate face cu substanţe coloide sau cristaloide cu menţiunea că efectul celor cristaloide este mai scurt şi preţul mai scăzut. Încărcarea volemică la pacienţii cu hipovolemie va fi urmată de repetarea administrării de lichide în funcţie de PVC şi toleranţa digestivă.

Dacă TA nu se poate stabiliza numai prin resuscitare volemică, tratamentul poate fi completat cu vasopresoare de tipul noradrenalinei şi dopaminei (nu in doze renale) şi substanţe inotrope pentru creşterea debitului cardiac (dobutamina). În hipotensiunile severe, pentru a susţine viaţa, chiar dacă refacerea volemică este în curs se vor administra şi vasopresoare.

Tratamentul cortizonic este mult discutat în sepsis. Rolul antiinflamator al corticosteroizilor este benefic dar efectul imunosupresor poate avea efect nefavo-rabil. De asemenea nu orice pacient cu sepsis prezintă hipocorticism. Studiile care au evaluat efectul corticosteroizilor în sepsis arată că administrarea de hemi-succinat de hidrocortizon în 2-3 prize zilnic timp de 5-7 zile reduce durata şocului septic, fără însă să crească supravieţuirea. Hidrocortizonul IV este recomandat în şocul septic în asociere cu refacerea volemică şi tratamentul vasopresor pentru a menţine o TA adecvată.

În şocul septic tulburările de glicoreglare apar frecvent. Controlul glicemiei cu menţinerea unei glicemii <150 mg/dL are rol important în controlul infecţiei.

Tratamentul stării de hipercoagulabilitate cu: plasma proaspătă, antitrom-bina III şi proteina C activată recombinată nu au crescut semnificativ supravie-ţuirea pacienţilor cu sepsis. Proteina C activată recombinată a avut efect favorabil asupra supravieţuirii numai la pacienţi cu boala severă, cu scor APACHE II mare.

Tratamentele antiinflamatoare utilizate în trialurile clinice în ultimii 20 ani nu au avut efect benefic probabil datorită faptului că blocarea inflamaţiei împiedică eradicarea infecţiei şi administrarea tratamentului cu anticytokine este dificil datorită turn-overului rapid al acestora.

404