Drug Stability

33

DEKOMPOSISI DAN STABILISASI BAHAN OBATDEKOMPOSISI DAN STABILISASI BAHAN OBAT

DEKOMPOSISI:

• HIDROLISIS :

Ampisilin: dekomposisi pada pH 8-10,stabilitas maksimum dalam larutan dapar pada pH 4,85 dan dalam larutan nondapar pH 5,85

Kloramfenikol: laju degradasi lambat pada pH 2-7, stabilitas maksimum pada pH 6.

Eritromisin: Paling stabil dalam dapar fosfat , kurang stabil dalam dapar natrium asetat .

Triamsinolon asetinoida: stabil pada pH 3,4. Dalam dapar HCl terurai menjadi triamsinolon dan aseton.

Vinkristin: paling stabil pada pH 3,5 dan 5,5 suhu 800 C.

• OKSIDASI:

Asam askorbat: maksimum degradasi pH 4 minimum pH 5,6 dalam dapar sitrat-fosfat.

44

• FOTODEGRADASI:

Furosemid: stabil dalam larutan alkalis, cepat terurai dalam larutan asam. Irradiasi dengan sinar uv 365 nm dalam larutan alkalis dan metanol terjadi fotooksidasi dan reduksi.

Nifedipin: sensitif pada sinar baik dalam larutan atau zat padat

Zat warna FD&C Blue No.2: fotosensivitasnya menyebabkan warna pudar dan akhirnya tak berwarna.

55

LAJU (KECEPATAN) DAN ORDE REAKSI

A B + C dt

Adlaju

][

dt

Cd

dt

Bdlaju

][][

aA + bB + ..... Produk

Orde reaksi adalah penjumlahan eksponen (pangkat) a+b +.. Orde terhadap A adalah a, terhadap B adalah b, dst.

.......11

-Laju ba BAkdt

Bd

bdt

Ad

a

66

Orde nol : – d[A]/dt = k k = mol l -1 s -1

Orde I : – d[A]/dt = k [A] k = 1/waktu = s -1

Orde II : – d[A]/dt = k [A] 2 k = l mol -1 s -1

Orde reaksi ke n mempunyai satuan:

(konsentrasi) 1-n (waktu) -1

Satuan tetapan k pada orde reaksinya.Satuan tetapan k pada orde reaksinya.

77

ORDE NOL

00

00

0

0

A

A

0

t

0

tkAA

tkAA

dtkdA

kdt

dA

t

t

t

Waktu paro:

0

0

2/12

1

k

At

Suspensi: Orde nol semu kelarutan10 kk

99

Aspirin dalam larutan: orde I; pada pH 5, suhu 250 C: k1 =0,013/jam, kelarutan aspirin kondisi tsb=85,2 g/l.

Berapa k0 ?

Jika suatu sedian suspensi aspirin yang mengandung 0,6 g/sendok teh (5 ml) pada kondisi diatas, hitunglah kadarnya setelah 3 hari.

lgA

lgmlgAtkAA

t

t

/2,40243108,1120

/1205/6,0 000

k0 = 0,013 x 85,2 = 1,108 gl-1jam-1

Akan dibuat sediaan cair aspirin, mengandung 325 mg/

5ml. Kelarutan aspirin pada 250 C adalah 0,33 g/100 ml.

Sediaan cair tersebut. menunjukkan pH= 6,0. Tetapan

laju orde I bagi degradasi aspirin dalam larutan ini adalah

4,5 10-6 s-1 . Hitunglah tetapan laju orde nol. Tentukan

waktu simpan bagi sediaan, dengan menganggap produk

tersebut. masih memenuhi syarat sampai saat sediaan

tersebut terurai menjadi tinggal 90% konsentrasi asal

(atau terurai 10%) pada 250 C.

1-6

0

-160

sek ml g/100 105,1

ml g/100 33,0sek 105,4

k

k

larutan dalamaspirin 0 kk

hari 5,0 sek 103,4

sek ml g/100 105,1

ml g/100 5,610,010,0 61-6

0

090

k

At

0

0

0

0090

00

1,09,0

k

A

k

AAt

tkAAt

ORDE I

xa

a

tk

c

c

tk

ktcc

ktcc

tkcc

dtkdt

dc

kcdt

dc

t

log303,2

atau log303,2

303,2/loglog

lnln

)0(lnln

0

0

0

0

0

c

c0

kt

kt

105,0

693,0902/1

1212

ORDE IIA + B P

dt

PdBAk

dt

Bd

dt

AdreaksiLaju

Jika: a dan b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;

x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam waktu t, maka:

kt

AAAk

dt

Ad

xaa

x

tkxak

dt

dx

xba

xab

baktxbxak

dt

dx

0

2

2

11 :atau

1 :laju sama inyakonsentrasreaktan kedua Jika

log303,2

:laju

1313

PENENTUAN ORDE REAKSI

• Metode Substitusi : Hitung k pada setiap t; masukkan ke dalam persamaan:

xba

xab

tbakOrdeII

a-x

a

tkIOrde

t

CCkOrde

log

303,2: log

303,2 : : 0 0

• Metode Grafik

t

bak

xba

xabOrdet

kCCOrdektCCOrde

303,2log :II

303,2loglog :I :0 00

xba

xab

log

t

303,2

bakslop

tt

CLog C

Slop=-kSlop=-k/2,303

1414

Orde II

ktCC

0

11 Slop=k

t

C

1

• Metode Waktu Paro

12/1

1

nat

Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbeda

1

/log

/log

log1log

12

22/112/1

1

2

22/1

12/1

1

1

21

1

12

22/1

12/1

aa

ttn

a

an

t

t

a

a

a

a

t

tn

n

n

1515

REAKSI KOMPLEKSREAKSI KOMPLEKS

A Bkf

kr

Laju dekomposisi reaktan :

rfeqeqeqeq

rf

eq

eq

rfeq

eq

rf

req

eqeqeqreqf

rfrrf

f

rf

kkAAABK

tkk

AA

AA

tkkAA

AAA

kk

kA

BAABkAk

tkkAkAkk

Ak

BAABkAkdtAd

//1/ :gan kesetimbanTetapan

303,2logatau

ln:integrasiBentuk maka

mana yang ; gan kesetimban Pada

ln

integrasi dengan dan /

0

00

0

0

0

0

REAKSI BOLAK BALIKREAKSI BOLAK BALIK

1616

Dalam suatu larutan terjadi kesetimbangan distribusi yang mengandung 32% A dan 68% B. Kemiringan (gradien, slope) garis= 0,010 min-1. Tentukan kr dan kf.

11- min0147,0dan min 007,0

010,0303,2

1,2 010,0

303,2

1,232

68

fr

rrrf

eq

eq

r

f

kk

kkkkGradien

A

B

k

kK

1717

REAKSI PARALELREAKSI PARALEL

X

A

B

k1

k2

kPPkPkdt

dP 21

ktePk

kA 10

1 ktePk

kN 10

2

P

A

N

ktePkPkdt

dA 011

ktePP 0

1818

REAKSI PARALEL

-d[X]/dt =(k-d[X]/dt =(k11+k+k22)[X]=k)[X]=kexpexp[X][X]

R=[A]/[B] = kR=[A]/[B] = k11/k/k22 ; karena k ; karena k11+k+k22=k=kexpexp maka k maka kexp exp = k= k11 + k + k11/R; /R;

sehinggasehingga

1/ pulademikian 1 exp2exp1

RkkR

Rkk

R= 79,38/20,62= 3,85 kH = 6,96X102 (3,85/4,85) = 5,48X102 l mol-1 h-1. kE =1,44X102 l mol-1h-1.

X

A

B

k1

k2

Pilokarpin mengalami hidrolisis dan epimerisasi yang simultan. Tetapan Laju experimental =6,96X102 l mol-1h-1. hasil analisis menunjukkan persen bentuk epimerisasi =20,62%. Hitung tetapan laju hidrolisis, kH dan epimerisasi, kE.

1919

REAKSI BERDERET (SERI)

A B Ck1 k2

tktk eekk

AkB 21

21

01 ][][

Laju peruraian A: -d[A]/dt = k1 [A] integrasi: [A] = [A0 ]e-k1t

Laju perubahan konsentrasi B: d[B]/dt = k1 [A] – k2 [B]

= k1 [A0]e- k1t – k2 [B]

Untuk C : d[C]/dt = k2 [B]

Karena setiap saat [A0] = [A] +[B] +[C]; maka [C] = [A0] – [A] – [B]

tktk ekek

kkAC 21

1221

01

1][][

2020

PENDEKATAN STATUS TUNAK (STEADY STATE)

Pk1

E.Sk3E + S

k2

SK

SEkdtdPkkkK

SK

SE

Skkk

ESkSESEEE

kk

SEkSE

dtSEdSE

SEkkSEk

SEkSEkSEkdtSEd

SEkdtdP

mm

mss

ss

03132

0

132

010

32

1

321

321

3

/ Menten -MichaelisTetapan : /

. . :enzim Total

.

maka ;0/. Pdan S dari dan konstan . iKonsentras

.

../.

./

Persamaan Michaelis-Menten

2121

LANGKAH PENENTU LAJU (RATE DETERMINING STEP)

Ak1

k2

B

B + C k3 D

Langkah 1 dan langkah 2

Langkah 3

D Langkah 4k4 P

Dipostulatkan: A + D P Jika B dan D <<, keadaan steady state:

Ckk

ACkk

dt

dPDk

dt

dP

Ckkk

ACkkD

Ckk

AkB ssss

32

314

324

31

32

1

:Pn PembentukaLaju

dan

Jika langkah 3, langkah lambat maka k2

>>k3C

II orde reaksi 2

31 ACkk

ACkk

dt

dPo

Jika langkah 2, langkah lambat maka k3C >> k2

I orde reaksi 13

31 AkCk

ACkk

dt

dP

2222

FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP LAJU REAKSIFAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP LAJU REAKSI

• SUHU Persamaan Arrhenius

RT

EAkAek aRTEa

1

303,2loglogatau /

A: faktor Arrhenius (faktor frekuensi); Ea: energi aktivasi.

Untuk dua suhu berbeda:

12

12

1

2

303,2log

TT

TT

R

E

k

k a

Pada T1: 1

1

1

303,2loglog

RT

EAk a

22

1

303,2loglog

RT

EAk aPada T2:

2323

Tetapan laju, k1, suatu zat pada suhu 120o C (393o

K) = 1,173 jam-1 atau 3,258 x 10-4 sek-1,

sedangkan pada suhu 1400 C (4130 K) tetapan

laju,k2 = 4,860 jam-1. Hitung energi aktivasi Ea

kkal/mol dan faktor frekuensi A dalam detik (sekon).

detik 102 393987,1303,2

kal 23000logsek 103,258log

:Arrhenius pers. C, 120suhu Pada

kkal/mol 23 393413

393413

987,1303,2173,1

860,4log

91-4-

0

AA

EE

aa

12

12

1

2

303,2log

TT

TT

R

E

k

k a

11

1

303,2loglog

RT

EAk a

2424

Teori Tumbukan Klasik (Classical Collision theory) Dari Laju ReaksiTeori Tumbukan Klasik (Classical Collision theory) Dari Laju Reaksi

Hukum distribusi Boltzmann:

RTE

T

ii

ieN

Nf /

fi: fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik; Ni: banyaknya mol dengan energi tertentu Ei; NT: jumlah mol reaktan.

Teori tumbukan:

ia

RTE

TRTE

EEPZAePZk

kNPZePZNii

i

dan maka

;reaktan ikonsentraslaju biladan Laju/

/

P : faktor peluang, kecepatan tumbukan/waktu

Z : bilangan tumbukan perdetik per cc

2525

Teori Status Transisi (Transition State Theory), Teori AbsolutTeori Status Transisi (Transition State Theory), Teori Absolut

A + B A.................B P

Molekulreaktan normal

Kompleks aktif Molekul produk

Laju = v [A.........B]*

vKkBAkBimolekul

BAvKBAKBABA

BAK

: maka Laju :

Laju ........ ........

Termodinamika:

RTHRSRTG

RTG

evekvek

STHGeKKRTG/Δ/Δ/Δ

000/Δ0

***

0

dan :maka

ΔΔΔdan atau lnΔ

2626

• PELARUT

an teraktifkkompleksdan ,reaktan ,reaktan

masing-masingkelarutan parameter : , ,

303,2loglog 0

BA

RT

Vkk

BA

BA

Jika tekanan internal atau polaritas produk sama dengan

solven, yakni * 0, dan tekanan internal reaktan tidak

sama dengan solven, yakni A dan B >0, : laju akan

lebih cepat dalam solven ini dibandingkan dengan laju

dalam larutan ideal.Sebaliknya jika polaritas reaktan =solven, yakni A

dan B 0, sedangkan polaritas produk tidak sama

dengan solven, yaitu * > 0, maka (A + B ) - *

akan bernilai negatif sehingga laju dalam solven ini

akan lambat.

2727

2828

• KEKUATAN ION Produk....... BABA zzzz BABA

μ02,1loglog 0 BA zzkk k0 : tetapan laju dalam larutan sangat encer sekali

Debye-Hückel (<0,01M)

• TETAPAN DIELEKTRIK

.dielektrik tetapan : ε aktif;komplek dalamion diantarajarak :

listrik;muatan satuan : ion; duamuatan dan Avogadro;bilangan :

ngga; tak terhidielektrikapan dengan tet medium dalamlaju tetapan : ε

r

ezzN

k

BA

ε

1lnln

2

ε RTr

ezNzkk BA

Reaksi molekul dipol dengan ion :

ε

111

2lnln

22

ε

rrRT

eNzkk

A

A

2929

KATALISIS

• KatalisisAsam-basa Spesifik

Suasana Asam S + H+ SH+

SH+ + R P

HSkdt

dP

RHSkKdt

dPHSKSH

HS

SHK

RSHkdt

dP

1 : maka air karena

; maka

:produk n pembentukaLaju

11

1

loglog logloglog

I orde : tertentu pH Pada

kpHkkHk

HkkSkdt

dP

obsobs

obsobs

3030

Suasana Basa

S + OH- P

wobsw

obs

wobsobs

pKkpHkH

Kkk

OHHKOHkkSkdt

dP

OHSkdt

dP

22

2

2

loglog

sedang : tertentu pH Pada

Secara Umum: OHkHkkkSOHkHkk

dt

dPobs 210210

simultan terjadi

)(hidroksilhidrogen ion dan solven katalisis (basa) asamsedikit pH Jika

solven katalisis kecil dan ikonsentras Jika

spesifik hidroksilion katalisis teramatibesar tinggipH Sebaliknya

hidrogenion katalisis teramatiatau suku rendah pH Pada

2

201

OHH

OHk

OHkkHk

3131

• Katalisis Asam Basa Umum• Katalisis Asam Basa Umum

Katalisis oleh komponen dapar

OHkHkkk

ckkk

OHH

ii

0

0

:spesifik basa-asamefek hanya reaksi Jika

:Umum

Suatu sampel glukosa terurai pada suhu 1400 C dalam larutan yang

mengandung 0,030 M HCl. Tetapan laju k = 0,0080 jam-1. Jika tetapan

laju spontan k0 = 0,0010, hitung koefisien katalitik kH. Katalisis yang

disebabkan oleh ion hidroksil dianggap tidak ada.

1-

0

jam 233,0

030,00010,00080,0

H

H

OHH

k

k

OHkHkkk

3232

ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT

1. Tentukan orde reaksi2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien.3. Harga k dapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju

sesuai dengan derajat penguraian (orde reaksi)

3333

VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; Ea: 10-30 kkal/mol

Kurang bermakna:

• Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan

• Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein

• Salep, supositoria

3434

Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika

orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang

diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-5 jam-1 pada suhu

kamar 250 C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan

bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut

sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.

Hitung kadaluwarsa obat tsb.

tahun4 jam103,5t

45

94log

1009,2

303,2 log

303,2

4

50

t

c

c

kt

3535

KINETIKA KONDISI PADATAN

• Padatan Murni

3636

• Sediaan Padat

Kemungkinan terjadi antaraksi padat-padat.

Uji OTT : Bahan obat dicampur dengan berbagai eksipien dalam

keadaan 5% lembab dan kering. Masukan ke dalam vial pada

550 C. Sampel diuji dengan TLC.

Uji fotolisis pada tablet berwarna.

Reaksi zat padat:

Adisi: Jika dua padatan A dan B membentuk AB. Asam pikrat

dengan naftol membentuk senyawa pikrat.

Penggantian: Padatan A dengan BC membentuk solid AB dan

melepaskan solid C.

Jenis proses pada padatan termasuk: transisi polimorfik,

sublimasi, dehidrasi, dan dekomposisi termal.