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15 à 20 % des cancers Humains sont d’origine Virale. Qu’est ce qu’un virus. Le mot virus. est issu du latin virus, i qui signifie « poison ». Photo Lausanne. Hippocrate 460-370 av JC. Verrue Condylome acuminé. Myrmécia. Moyen-âge Quelques descripions Puis Importation - PowerPoint PPT Presentation
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15 à 20 % des cancers Humains sont d’origine Virale
Qu’est ce qu’un virus
Le mot virus
est issu du latin virus, i qui signifie « poison ».
Photo Lausanne
Verrue Condylome acuminé
Hippocrate 460-370 av JC
Myrmécia
Moyen-âge Quelques descripions
Puis Importation de la syphilis
Verrues génitaleGonorrhéeSyphilis
Attribuées Au même
Agent ?
Daniel Turner (1712) Poison Vénérien (Lié à la syphilis)
Benjamin Bell 1780 1Verrue est une entité clinique2 Condilome acuminé Carcinome
Le siècles des lumières
Lien entre cancer et maladie sexuellement transmissible
Domenico Rigoni-Stern 1810 Médecin chef de l’hôpital de Vérone constatedans une étude épidémiologique
analysant les certificats de décès deschez les femmes mortes de Cancer du col que : :
1 les décès par cancer du col était rare chez les vierges et chez les nones
2 les décès par cancer du col était plus fréquent chez les femmes mariées et les veuves
Démonstration de la transmission
C Licht 1894Autoinnoculation
Gaston Variot Pédiatre Français
Transmission interhumaine
1907 Cuffio Ultra filtrat
Souris transgénique Tax
Infection des cellules non permissives à la réplication virale par
un virus oncogène
Infection des cellules non permissives à la réplication virale par
un virus oncogène
Le pouvoir transformant
Apparition de clonesde cellules transformées
Apparition de clonesde cellules transformées
Le pouvoir transformant
Pouvoir transformant
Poulet atteintde Sarcome
Poulet atteintde Sarcome
BroyageBroyage UltrafiltrationUltrafiltration
Injection à un poulet sain
Injection à un poulet sainApparition
d'une tumeurApparition
d'une tumeur
Peyton Rous 1911
Virus du sarcome de RousVirus du sarcome de RousVirus de la leucose aviaireVirus de la leucose aviaire
Onc +Onc +
Tranf - Tranf +
GagGag PolPol EnvEnv
GagGag PolPol EnvEnv OncOnc
Virus des leucoses aviairesVirus des leucoses aviaires
Virus du sarcome de RousVirus du sarcome de Rous
LTRLTRLTRLTR
LTRLTRLTRLTR
Rétrovirus Protéines responsable du pouvoir transformant.
Virus des leucoses aviairesVirus des leucoses aviaires Virus du sarcome de RousVirus du sarcome de Rous
GagGag PolPol EnvEnv GagGag PolPol EnvEnv OncOnc
Activation d'un gènecellulaire par un promoteur viral
Activation d'un gènecellulaire par un promoteur viral
Mutagénèse insertionnelleMutagénèse insertionnelle
Intégrationd'un oncogène
activé
Intégrationd'un oncogène
activé
Rétrovirus Mécanisme de d’induction du cancer
Démontrer qu’un virus associé à un cancer Humain
Suspicion Clinico-épidémiologique
Suspecter un virus
Démontrer un pouvoir oncogène
Démontrer un pouvoir transformant
Thérapeutique ou vaccination préviens le cancer
Virus et Cancer
Les virus des hépatites HBV/HCVHépatocarcinome
Les papillomavirus HPVCancer UtérusCancer ORL
Le virus HTLVLeucémie aiguë à cellules T de l’adulte (ATL)
Le virus Epstein Barr EBVLymphome/Carcinome nasopharyngé
L’HHV8 Maladie Kaposi
HTLV1
- Absence d’oncogène.
- Pas de mise en évidence de mutagénèse insertionnelle.
- Hypothèse du mécanisme de cancérisation :
- Protéine transactivant les transcriptions cellulaires interagissant avec des proteines cellulaires
HTLV1 Mécanisme de d’induction du cancer chez l’homme
LTRLTR LTRLTR
gaggag polpol envenv
propro taxtax
rexrex
Tax
Rex
Stabilisation des transcrits ?
Activation transcriptionnelle
Proto-oncogènecellulaire (fos, PDGF)IL-2, IL-2 recepteur...
Virus et cancer Oncogénèse et HTLV
HTLV1
Les virus oncogènes à ADN
Ils expriment des proteines d’origine strictement virales qui agissent directement comme des oncogènes.
- Ag Grand T du SV40- Ag T du polyoma virus- Proteine E6 et E7 du papilloma virus- E1A et E1B de l’adénovirus- LMP1 du virus Epstein Barr
Le mécanisme d’action des oncogènes dans ces cas est l’inactivation de produits de gènes suppresseurs de tumeurs
- Ag Grand T du SV40- Proteine E7 du papilloma virus- E1A de l’adénovirus
- Proteine E6 du papilloma virus- E1B de l’adénovirus
Proteine RbProteine p53
Mais les mécanisme ne sont pas aussi simple qu’on pourrait l’imaginer pourquoi le BK virus et l’adénovirus inactive Rb et P53 ne sont jamais associé à des tumeurs chez l’homme alors que les papillomavirus le sont.Il doit exister des sytèmes différent de régulations de ces mécanismes chez l’homme et dans le cas présent chez les cellules de rongeurs.
Virus et Cancer
Les papillomavirus HPVCancer UtérusCancer ORL
PAPILLOMAVIRUS
DNA en minichromosome
Virus nus, résistants
Cancérigènes chez l’animal
Et, pour certains génotypes chez l’homme
Le génomeLe génome
1000
2000
30004000
5000
6000
7000
7904/1
L1
L2
E6
E1
E2
E5
E7
E4
URR
région précoce
EProtéines
de régulatio
n
région tardive
Protéines structural
es
:Fonctions de la région de régulation et des protéines des HPV
URR/LCR - amplificateur (enhancer) transcriptionnel constitutif, cible de
facteurs de transcription cellulaires ou viraux (ex : E2)
- contient l’origine de réplication
E1
E2
E4
E5
E6
E7
- réplication virale
- transactivateur ou répresseur (E6/E7) transcriptionnel - rôle auxiliaire dans la réplication virale
- maturation et relarguage des particules virales
- localisation dans les endomembranes cellulaires - liaison avec la sous-unité de 16 kDa de l’ATPase H+ vacuolaire
et avec le récepteur du facteur de croissance PDGF* ()
- rôle oncogène potentiel
- rôle dans la transformation cellulaire - liaison à p53 et ciblage vers la dégradation (protéasome)
- rôle dans la transformation cellulaire - liaison à pRB et d’autres protéines du cycle cellulaire
L1
L2
protéine majeure de capside, liaison au récepteur
protéine mineure de capside
PAPILLOMAVIRUS HUMAIN (HPV) Réplication dans les épithéliums malpighiensen // avec la différenciation des kératinocytes
Verrues/peauCondylomes/muqueuses > 120 génotypes dont HPV 16, 18 et 31 = associés au cancer du col utérin
← protéines précoces anti-apoptiques + cofacteur(s)
HPV- Verrue plantaire
HPV – Condylome acuminé
Répartition de différents génotypes d’HPV
en fonction de leur potentiel oncogène
à bas risque 6, 11, 26, 34, 40, 42 à 44, 53 à 55, 62, 66
à haut risque 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, 68
HPV – Principaux génotypes infectieux humains
60-70% des infections génitales liés au génotypes 16 (puis 18, 45, 31, 35….)80-90% des condylomes liés aux génotypes 6-11.
Diff
éren
ciat
ion
cellu
laire
Cycle viral étroitement lié à la différenciation cellulaire +++
Membrane basale
Tropisme pour les épithéliums malpighiens spécificité transcriptionnelle
Cycle viral (1)Cycle viral (1)
HPV
La multiplication des HPV est liée à la différenciation de la cellule hôte,
c’est-à-dire à la kératinisation
1. INFECTION DE LA COUCHE BASALE
2. ETABLISSEMENT & MAINTIEN
Infection PRODUCTIVEInfection PRODUCTIVE Infection LATENTEInfection LATENTE
E
L
E
Cycle viral (3)Cycle viral (3)
3. Amplification du génome viral
4. Synthèse des protéines tardives et
assemblage
5. Libération des virions
HPV
E6 E7
Multiplication du Virus
Le Virus
Cellule prête à se multiplier
STOP
Policier 53 (P53)
Contrôle Technique
Cellule prête à se multiplier
La cellule Normale
HPV
E6 E7Multiplication du Virus
p53
Col Col normalnormal
CancerCancerinvasifinvasif
Echappement immunitaire
Clairance de l’infectionClairance de l’infection Infection persistanteInfection persistante
Régression
2-3 ans2-3 ans 10-15 ans10-15 ans
Instabilité génomique
Augmentation de l’expression des Augmentation de l’expression des oncoprotéines E6/E7oncoprotéines E6/E7
Oncogenèse du cancer du col utérinOncogenèse du cancer du col utérin
Intégration du génome viralIntégration du génome viral
CIN 1CIN 1 CIN 2CIN 2 CINCIN 33
Immortalisation Invasion
Cofacteurs
D’après Steenbergen et al, 2005
InfectionInfectionHPV oncogèneHPV oncogène
Cin:cervical Intraepithelial Neoplasia
PAPILLOMAVIRUS - HPV
et Cancer ORL
Papilloma virus et Cancer ORL
Carcinomes des voies aéro digestives
Etiologie
Intoxication alcoolo-tabagique
Cancer chez des sujets n’ayant pas d’antécédentsAlcolo-Tabagique
mais ayant un nombre important
de partenaires sexuels
Recherche d’un virusoncogène associé àune MST :HPV
Augmentation de la prévalence des Cancersalors que l’Intoxication
alcoolo-tabagiqueest en régression
5ème Cancer chez l’homme en France
2ème Cancer au monde
Cancer epidermoïdes
dAns 95 % des casde pronostic sévère
Papilloma virus et Cancer ORL
Paricularité
- Atteignent des patients plus jeunes-Seraient moins différentiées-Localisation préférentielles oropharyngées-Plus radio-sensibles et plus chimio-sensibles-Meilleur pronostic-Survie sans récidive et survie globale méliorée (-60% de la mortalité à 5 ans)
Détection des HPV et une meilleure connaissance de leur rôle serait donc Susceptible d’avoir des implications dans le futur pour le diagnostic, le pronostic et le traitement des tumeurs
Vaccin
Gardasil 6, 11, 16, 18 Merck
Cervarix 16 18 GSK GlaxoSmithKline
16 et 18 Cancer du Col
6 11 Verrues Génitales+ Papillome laryngé
Virus et Cancer
Le virus Epstein Barr EBVLymphome/Carcinome nasopharyngé
Le virus Epstein Barr
Découverte La primo-infection Le site de latence
Burkitt montra par des études épidémiologiques que la survenue de lymphomes B chez l’enfant etaient très localisée géographiquement.
EBV Epidémiologie
Le carcinome nasopharyngé
Chine du Sud-Est30 à 80</100 000/an
Pourtour méditérranéen8 à 12 /100 000/an
Virus Epstein Barr
Lymphome T
Lymphome de l’immunodéprimé Lymphome de Burkitt
Carcinome du nasopharynx
Leiomyosarcome
Lymphoproliférations post-transplantation
Risque de développer une lymphoprolifération après greffe x 20 à 120 fois
Varie avec l’intensité de l’immunosuppression, le type de greffe
Le plus souvent de type B, associée à l’EBV, extra nodale, pouvant régresser avec la diminution de l’immunosuppression
Fréquence et délai des lymphoproliférations en fonction de l ’organe greffé
Organe greffé
Fréquence Adulte Enfant
Délai
Rein 1% 4% 12 mois Foie 0,8% 4% 7 mois Moelle 0,2% 20% 2 mois Coeur 1 - 2 % 4,4 mois Cœur poumon, poumon
2- 4% 19,5% 2,2 mois
• 30.882 heart transplantations
1% of PTLD at 1 year(29% of all cancers)
• 3.339 lung transplantations
2,3% of PTLD at 1 year(53% of all cancers)
18th annual report of the international society For heart and lung transplantation
A long termeA long terme
• Foie = 5% à 15 ans1
• Intestin = 10 à 15%2
• coeur = 15% à 13 ans3
• Allogreffe de moelle = 1% à10 ans4
1 Kremers,Am J Transplant 2006
2 Grant, Lancet 1996
3 Gao, J Heart Lung Transplant 2003
4 Curtis, Blood 1999
Facteurs de risque : greffe organe
Organes riches en lymphocytes B (intestin)
Rejets multiples Donneur EBV+/ receveur EBV- Traitement par OKT3, SAL Réactivation CMV ?
Physiopathogénie: rôle de l ’EBV
EBNA2: régulation de gènes viraux et cellulaires
LMP1
- Inhibition de l’apoptose
- activation de NF kappa-B LMP2A: simule le recepteur B et active
la cellule B
Ag
EBV and cell programmation
LMP1
TRAFFLMP2A
syk
lynEBNA2
RBP-Jk
NF-kBSTAT1
CD40
TRAFF
syk
lyn
RBP-Jk
CD40L
NF-kBSTAT1
B lymphocyte B lymphocyteinfected by EBV
BCR
notch-IC
Obtention des lignées à partir d’un lymphome de Burkitt EBV +
Lignées BL (Burkitt Like)
Mise en culture de la tumeur
Obtention des lignées à partir de la transformation de lymphocytes B
Lignées LCLLymphoblastoid Cell Line
Prélèvement de lymphocytes
+
EBV
Obtention des lignées à partir des lymphocytes d’un sujet immunocompétent EBV +
Prélèvement de lymphocytes
Lignées LCLLymphoblastoid Cell Line
Obtention des lignées à partir des lymphocytes d’un sujet immunodéprimé EBV +
Prélèvement de lymphocytes
Lignées LCLLymphoblastoid Cell Line
Lignées productrices de virus
Lymphocytes B de cordon ombilical
Lignées non productrices de virus
Lymphocytes B de cordon ombilical
Gènes précoces immédiats
Gènes précoces immédiats Gènes
tardifsGènestardifs
Gènes précocesGènes
précoces
Cycle lytiqueCycle lytique
LatenceLatence
EBNA 1EBNA2EBNA3AEBNA3BEBNALPEBNA3CLMP1LMP2ALMP2BEBER
EBNA 1EBNA2EBNA3AEBNA3BEBNALPEBNA3CLMP1LMP2ALMP2BEBER
Lymphocytes Bquiescents
Expansion polyclonale
de lymphoblastes infectés de façon latente
Programme de prolifération
cellulaire
EBNA1-6LMP-1 LMP-2A –B
Ss contrôle de EBNA2
EBV in vitro
Programme d’activation du cycle lytique
Dans les lignées productricesdans un petit
nombre de cellules
Lymphocytes Bnaïfs quiescents
Amygdales
Lymphocytes B mémoires
(quiescents)circulants
Programme de latence Aucune expression protéique
EBV in vivo infection primaire
Programme de prolifération cellulaire
et d’activation du cycle lytique
Restreint organes lymphoïdes secondaires
Amygdales
LB quiescents
Programme de latence Aucune expression protéique
EBV in vivo chez les porteurs sains EBV +
Persistance à long terme des cellules mémoires B EBV+
Chez les immunodéprimés,le nombre de cellules mémoires EBV+ est
50 fois supérieur à celui trouvé chez les
immunocompétents
Programme de prolifération cellulaire
et d’activation du cycle lytique restreint
organes lymphoïdes secondairesAmygdales
Diffusion du virus dans la population
LB quiescents
Lymphocyte B
Nouveau néadolescent
Vie adulteLocalisation dans
un état de dormance
dans les lymphocytes B
Prolifération des cellules
transformées
Réponse De l’organisme
Immunodéprimé
Constat
Que ce soit après ou durant la primo-infection (clinique ou inapparente)
ou chez les immunodéprimés,le programme de prolifération ne s’exprime pas
au niveau du sang circulant et les cellules infectées restent dans un état quiescent
B Naïf B MémoireB Blast
Stimulation par un Agdans le cadre de la réponse
immune humorale
Différentiationplasmocytes
B Naïf B MémoireB Blast
Stimulation par un Agdans le cadre de la réponse
immune humorale
Gènes viraux EBV procurent les signaux requis pour la transition cellules B naÏves vers B mémoires
Defaut programme
Programme prolifération
ProgrammeEBNA 1 Seul
DifférentiationPlasmocytesCycle lytique
EBV
B NaïfB cell Blast
T CellHelper
MemoryB cell
Virus
Survival Signals
Antigène
Defaut programme
Programme prolifération
ProgrammeEBNA 1 seul
ProgrammeLatence
Circulationpériphérique
Tissu amygdalien
Programme de prolifération
cellulaire(Latence 3)
Programme de prolifération
cellulaire(Latence 3)
Contrôle de la prolifération
par les CTL
Infection directe
Cellules B
Transcytose
Programme de latence (Latency programme)
(Latence 0)
Lymphocytes B mémoires
Programmepar défault(Latence 2)
Cellule B naives
Programme de croissancecellulaire
Cellules B du centre germinatif
Programme dedifférentiation
cellulaire
B cell
Lymphoblastes activés
Division de B mémoires
B mémoires quiescentes
Programme « EBNA-1 only »
Programme de latence
Burkitt
Hodgkin
CTL
Immunodépression PTLD
Virus et Cancer
Les virus des hépatites HBV/HCVHépatocarcinome
Zeus fit saisir Prométhée par ses
serviteurs qui le transportèrent
dans les monts du Caucase et
l'enchaînèrent à un rocher. Il lui
envoya un vautour qui lui détruisait le
foie durant la journée et
recommençait chaque jour à le
torturer.
Zeus fit saisir Prométhée par ses serviteurs qui le transportèrent dans les monts du
Caucase et l'enchaînèrent à un rocher. Il lui envoya un vautour qui lui détruisait le foie durant la journée et recommençait
chaque jour à le torturer.
Incidence du CHC : année 2000Incidence du CHC : année 2000
Poumon(1.239.000)
Sein(1.050.000)
Colo-rectum(943.000)
Estomac(875.000)
Foie(566.000)
[Parkin et al., Int J Cancer 2001]
Etiologies du CHC : année 2001Etiologies du CHC : année 2001
[Parkin [Parkin et al., Int J Canceret al., Int J Cancer 2001] 2001]
VHB(53%)
VHC(25%)
Autres(22%)
8%:8%: High High
2-7%:2-7%: Intermediate Intermediate
< 2%:< 2%: LowLow
• 350 million chronically infected people350 million chronically infected people
HBV infectionHBV infection
VHBVHB HCAHCA cirrhose cirrhose CHCCHC
30-50 ans30-50 ansGuérison Guérison
Lee, N Engl J Med 1997; Lok, Hepatology 2001Lee, N Engl J Med 1997; Lok, Hepatology 2001
Histoire naturelle de l’infection par le VHBHistoire naturelle de l’infection par le VHB
U.S.A. 3-4 M
AMERICAS12-15 M
AFRICA 30-40 M
EAST EUROPE
10 M
SOUTH EAST ASIA30-35 M
AUSTRALIA0.2 M
WEST EUROPE
5 M
FAR EAST ASIA60 M
WHO 1999: 170-200 million chronically infected people
HCV infectionHCV infection
VHCVHC HCAHCA cirrhose cirrhose CHCCHC
30-50 ans30-50 ansGuérison Guérison
Histoire naturelle de l’infection par le VHCHistoire naturelle de l’infection par le VHC
[Block et al., Oncogene 2003]
Contamination par le HCV
Eradication Virale Spontanée
Eradication Virale Spontanée
Hépatite Chronique
Cirrhose
Carcinome hépatocellulaire 5 ans après le diagnostic de
la cirrhose
60-90%
1-3% par an
Window Switcher.lnk
92
10-30%
10-40%10-40%
Anticorps de guérison
Réponse cellulaire efficace - Nature ?
- Spécificité ?
Virus et cancer Oncogénèse et HBV/HCV
Destruction du foie
ProliférationRégénération
Emergence d’un clone de cellule
cancéreuses
Hépatite Aigue
Hépatite chronique
Cirrhose
Cancer
HBV Le pouvoir oncogène chez l’animal.
Modèles expérimentaux avec des Hepdnavirus animaux :WHV (Woodchuck hépatitis virus)GSHV (Ground squirrel Hepatitis virus)
DHV (Duck Hepatitis virus)
Le WHV entraîne une hépatite chronique qui dans 100% des cas évolue vers un hépatocarcinome cellulaire.
Le pouvoir transformant
HBV Thérapeutique ou vaccination
Analyse des résultats de l’effet de la vaccination Hépatite B sur l’incidence du carcinome hépato-cellulaire, en particulier dans
les pays à forte endémie a été un élément important pour apprécierle rôle de ce virus dans l’apparition de ces tumeurs et a été le premier
exemple de prévention d’un cancer par un vaccin.