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DRA. ROSA CHEA VINE FACULTAD MEDICINA SEDE SUR

,1752'8&&,Ï1��La Nefropatía Diabética (ND) ha llegado a ser la causa más frecuente de Insuficiencia Renal Crónica terminal en el mundo. Alrededor de un 34% de los pacientes en hemodiálisis en Chile son diabéticos. Esto se debe al dramático aumento en las últimas décadas de la Diabetes Mellitus tipo 2 asociado a los estilos de vida de la población, a la mayor sobrevida de estos pacientes y a su libre ingreso a los sistemas de sustitución renal, que previamente eran más limitados. Si bien la Diabetes tipo 1 presenta una ligera mayor incidencia de nefropatía diabética y evolución a insuficiencia renal, la Diabetes Mellitus tipo 2 es mucho más prevalente (90% ) y es la responsable del grueso de estos pacientes. Estudios recientes han demostrado que la ND se puede prevenir o disminuir su progresión en forma significativa mediante múltiples intervenciones. Sin embargo, estas deben ser implementadas en forma precoz en el curso de su evolución. (3,'(0,2/2*,$��La historia natural de la ND está mejor estudiada en la Diabetes Mellitus tipo 1 ya que se puede evaluar desde el momento del diagnóstico. La prevalencia de la nefropatía diabética, es decir presencia de proteinuria clínica (más de 300 mg/ 24 horas) en la DM tipo 1 era alrededor de 25% a 45% y la ocurrencia de insuficiencia renal crónica terminal era de 4% a 17 % a 20 años. Esto ha cambiado significativamente en las últimas décadas con el control glicémico estricto, el tratamiento agresivo de la HTA y de la dislipidemia y el uso específico de los Inhibidores de la ECA (IECA) y los bloqueadores de los receptores de la Angiotensina II (ARA II). La excreción de pequeñas cantidades de albumina en la orina, llamada microalbuminuria es un fuerte predictor de la aparición de proteinuria clínica posterior. Esta microalbuminuria debe ser persistente, en al menos dos de tres determinaciones en un lapso de 6 meses. Otras causas de microalbuminuria en pacientes diabéticos son la Hipertensión arterial, la obesidad, el ejercicio físico vigoroso, enfermedades agudas y crónicas y la insuficiencia cardíaca.

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'(),1,&,21(6�0,&52�<�0$&52$/%80,185,$� NORMAL MICROALBU

MINURIA MACROALBU MINURIA

SPOT mg alb /gr creat (muestra orina aislada matinal)

< 30 30 - 300 > 300

mg/24 horas < 30 30 - 300 > 300

Al igual que en la Diabetes Mellitus tipo 1, algunos pacientes con microalbuminuria pueden presentar regresión de ésta, particularmente quienes tienen buen control glicémico. La nefropatía diabética se presenta clínicamente con proteinuria luego de 10 a 15 años de evolución de la diabetes, si a los 20 a 25 años el paciente no tiene proteinuria la probabilidad de que tenga compromiso renal es muy baja. La prevalencia de nefropatía diabética en la Diabetes Mellitus tipo 2 es menor, excepto en algunos grupos de riesgo como los Indios Pima en que puede llegar al 50% a los 20 años. Al igual que en la DM tipo 1 el compromiso renal ha ido disminuyendo en la medida de tratamientos más agresivos. El estudio más importante United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) efectuado en 5000 Diabéticos tipo 2 mostró a los 10 años desde el momento del diagnóstico 30% de microalbuminuria, 5% de macroalbuminuria y 0,8% de elevación de la creatinina o requerimiento de remplazo renal. 3$72*(1,$� Existen diferentes mecanismos patogénicos involucrados en la nefropatía diabética, por ejemplo la glomeruloesclerosis se produce por la hiperfiltración glomerular resultante de vasodilatación renal y también por isquemia secundaria al estrechamiento de los capilares por hialinosis. Los principales mecanismos son: Hiperfiltración glomerular; por aumento del factor 1 de crecimiento similar a la insulina. Este mecanismo es de gran importancia revelado por el gran beneficio del uso de inhibidores de la ECA y/o bloqueadores de los receptores de la Angiotensina II.

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Hiperglicemia y AGEs; la hiperglicemia produce directamente expansión mesangial y apoptosis, a nivel de la circulación y tejidos se forman productos de glicosilación no enzimática de proteínas que dañan la microvasculatura. Citoquinas; hay activación de citoquinas, elementos profibróticos, inflamatorios y factores de crecimiento que están involucrados en la expansión mesangial. El TGF-beta disminuye con la administración de Inhibidores de la ECA. Prorenina: el bloqueo de los receptores de prorenina previene la nefropatía en modelos experimentales en ratas. +,672/2*,$� Hay tres cambios histológicos característicos de la Diabetes, expansión mesangial, engrosamiento de la membrana basal glomerular y esclerosis glomerular. Estas alteraciones histológicas aparecen antes de la presencia de microalbuminuria. En estadios avanzados se puede observar apariencia nodular por el acúmulo de material de membrana basal denominada lesión de Kimmelstiel-Wilson. Fig. 1 y 2 Fig 1

Microscopía de luz que muestra esclerosis glomerular difusa y nodular (N) en nefropatía diabética. Helmut Rennke, MD.

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Fig. 2

&8$'52�&/Ë1,&2�<�(92/8&,Ï1� La ND es un síndrome clínico caracterizado por proteinuria persistente, lenta declinación de la VFG, aumento de la PA, y elevada morbimortalidad cardiovascular. La formación de edemas periféricos es el síntoma más precoz, incluso con función renal preservada. La nefropatía diabética se ha clasificado en dos grandes estadios: una fase preclínica en que se caracteriza por la presencia de aumento de la VFG, microalbuminuria persistente y en la biopsia renal se encuentra aumento de la matriz mesangial y de la membrana basal glomerular. Esta fase inicial puede presentar regresión funcional e incluso histológica, con el control estricto de la glicemia. En un 30% de los casos se asocia a Hipertensión arterial. La fase clínica se caracteriza por aparición de proteinuria franca (>300 mg/24 horas), progresiva declinación de la VFG y daño glomerular con aspecto nodular y esclerosis. Fig 3. También aparece daño vascular, atrofia tubular y fibrosis interticial. La proteinuria puede aumentar hasta rango nefrótico y en el sedimento de orina característicamente no se acompaña de microhematuria o elementos inflamatorios. La presencia de estos debe hacer sospechar una etiología diferente a la diabética. A medida que progresa la nefropatía los requerimientos de insulina e hipoglicemiantes orales disminuyen pues la metabolización renal de la insulina disminuye. Por lo tanto en fases avanzadas están más expuestos a hacer eventos de hipoglicemia si no se ajustan las dosis de insulina y/o antidiabéticos orales. Existen patologías asociadas que también pueden afectar el riñón en la Diabetes Mellitus: Infecciones urinarias a repetición, vejiga neurogénica, cardiopatía coronaria, arterioesclerosis, gastroparesia, enteropatía.

Microscopía electrónica en nefropatía diabética que muestra engrosamiento de la membrana basal glomerular (GBM) 2 a 3 veces el tamaño normal. Helmut Rennke, MD.

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Fig. 3 Evolución Nefropatía Diabética

�5(/$&,21�(175(�1()523$7,$�',$%e7,&$�<�5(7,123$7,$��Los pacientes Diabéticos tipo 1 con nefropatía diabética prácticamente siempre tienen otras manifestaciones de daño microvascular como la retinopatía y neuropatía, que usualmente preceden al daño renal. En la Diabetes Mellitus tipo 2 la relación no es tan predecible, se ha reportado alrededor de 50% de retinopatía en pacientes portadores de nefropatía diabética demostrada por biopsia renal. Por lo tanto en pacientes diabéticos que se presenten con insuficiencia renal crónica se puede atribuir como causa de la nefropatía a la Diabetes si proteinuria y retinopatía están ambas presentes. Se debe sospechar otras causas de daño renal si la evolución de la Diabetes tipo 1 es menor a 5 años, no hay presencia de retinopatía, el sedimento urinario es activo con eritrocitos y cilindros celulares, o hay rápida evolución hacia insuficiencia renal. ',$*1267,&2�',)(5(1&,$/� El diagnóstico diferencial se debe hacer con otras patologías que se presentan con glomeruloesclerosis nodulares en que hay depósito de distintas sustancias como la Amiloidosis, Enfermedad por Cadenas Livianas en que se depositan Inmunoglobulinas, enfermedades de depósito glomerular como la Glomerulonefritis Fibrilar e Inmunotactoide, y otras glomerulonefritis membranoproliferativas. ���

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�75$7$0,(172�<�35(9(1&,21� CONTROL GLICEMICO ESTRICTO Sus beneficios dependen del estadio clínico y el grado de normalización de la glicemia. Esto está bien establecido en la DM tipo 1 donde puede revertir parcialmente la hipertrofia glomerular y la hiperfiltración, puede demorar la aparición de la nefropatía y su progresión. (Estudio DCCT) En DM tipo 2 el estudio UKPDS también demostró una disminución en la prevalencia de microangiopatía en el grupo con HBA1 < 7% con respecto al grupo control que tenía HBA1 de 7,9%. Una vez aparecida la proteinuria clínica el control glicémico estricto tiene un beneficio menor, pero logra estabilizar el daño e incluso en pacientes trasplantados de páncreas que logran euglicemia puede haber reversibilidad histológica de los cambios en membrana basal y volumen de matriz mesangial. HIPERFILTRACION GLOMERULAR Es el marcador más precoz de ND especialmente en DM tipo 1, está mediada por vasodilatación de la arteria aferente como también vasoconstricción de la arteriola eferente, mecanismos hemodinámicas que producen aumento de la presión intraglomerular. Su reducción fundamentalmente con el uso de IECA o Bloqueadores ARA II puede prevenir la aparición de la nefropatía, no así con el uso de otros hipotensores. También la restricción proteica de la dieta o el uso de bloqueadores de canales de calcio no-dihidropiridínicos como el Diltiazem pueden disminuir la progresión pero en combinación con los anteriores. La restricción proteica para disminuir la progresión del daño renal no está suficientemente probada en la ND, hay estudios que han mostrado cierto beneficio sin embargo se trata de pacientes que ya se han sometido a restricción de grasas y carbohidratos, agregar restricción de proteínas induce a mayor problema en la adherencia y potencial malnutrición. MICROALBUMINURIA Es una expresión de endotelio disfuncionante, se le considera un marcador precoz de ND y un factor de riesgo de morbimortalidad cardiovascular. En DM tipo 1 el uso de IECA disminuye la aparición de nefropatía y enlentece su progresión, incluso en pacientes normotensos. El uso de IECA en combinación con bloqueadores ARA II parece tener efecto aditivo antiproteinúrico. En DM tipo 2 está más estudiado el efecto de los bloqueadores de ARA II con efectos similares. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Está claramente establecido que el tratamiento de la HTA particularmente con IECA en la DM tipo 1 disminuye la progresión de la nefropatía diabética. Este efecto va más allá de la normotensión pues a igual PA lograda con otros hipotensores, es mejor el efecto de los IECA en disminuir la progresión. El efecto beneficioso se logra incluso en etapa avanzada con presencia de síndrome nefrótico, se observa disminución de la proteinuria y estabilización de la función renal. La asociación de IECA y bloqueadores ARA II parece ser sumativa pero aún hay poca evidencia a largo plazo.

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En DM tipo 2 hay más estudios con bloqueadores de ARA II, pero IECA tendría un efecto beneficioso similar. Uno de los principales estudios es el Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) en más de 1700 diabéticos tipo 2 con nefropatía (creatinina promedio 1,7mg/dl). El grupo Irbesartan comparado con Amlodipino y placebo mostró a 2,7 años 20% menos de complicaciones como doblar la creatinina, IRC, o muerte por cualquier causa. El otro estudio importante es el RENAAL en 1500 diabéticos tipo 2 con nefropatía (creatinina promedio 1,9 mg/dl ). Compararon Losartán contra placebo, ambos en adición a tratamiento hipotensor no IECA. Demostraron 25% menos probabilidades de doblar la creatinina o de llegar a IRC a 3,4 años. En este estudio se estableció que el factor más importante en la progresión de daño renal es el grado de proteinuria inicial y a los seis meses de tratamiento. El estudio UKPDS en DM 2 demostró que por cada 10 mmHg de disminución de la PA sistólica hay una disminución en 12% de las complicaciones, el menor riesgo se obtuvo con PA sistólica de 120 mmHg, esto también fue demostrado en DM1 , bajo esta cifra aumenta el riesgo de morbimortalidad de causa cardiovascular. El límite de PA diastólica sería 85 mmHg. Hay otros hipotensores con efecto antiproteinúrico como los bloqueadores de calcio no dihidropiridínicos (diltiazem, verapamilo, no amlodipino, nifedipino ni nitrendipino). Los antialdosterónicos han demostrado utilidad en grupos pequeños pero tienen riesgo de hiperkalemia en estos pacientes. Los betabloqueadores tienen efecto variable. La restricción de sal es muy importante pues una dieta alta en sodio disminuye el efecto antiproteinúrico de los IECA y bloqueadores ARA II. ',6/,3,'(0,$��La hiperlipidemia es frecuente en la DM, aparte de acelerar la ateroesclerosis sistémica promueve el desarrollo de glomeruloesclerosis en el riñón diabético. En un estudio prospectivo en DM tipo 1 el colesterol total > 220 mg/dl se asoció a peor pronóstico renal y el tratamiento con estatinas disminuyó la progresión del daño renal. Hay pocos estudios que muestren el beneficio del tratamiento hipolipemiante en forma independiente como prevención de la nefropatía diabética. En el estudio Diabetes Atherosclerosis Intervention Study en 314 diabéticos tipo 2, el grupo tratado con fenofibrato mostró menor incidencia de aparición de microalbuminuria y disminución de la proteinuria en forma significativa comparado con placebo. El efecto beneficioso del fenofibrato podría estar relacionado con la supresión de inflamación y disminución de la producción de colágeno tipo 1 en las células mesangiales. 2%(6,'$'��La baja de peso en diabéticos obesos puede producir una marcada disminución en la proteinuria. En un estudio randomizado en 30 pacientes con sobrepeso (IMC> 27 KG/M2) el grupo con dieta mostró una significativa disminución de la proteinuria a los 5 meses de tratamiento comparado con el grupo control ( el grupo con dieta bajó un promedio de 4% del peso basal), sin embargo no se demostró diferencias en la función renal.

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El enfoque actual del tratamiento de la nefropatía diabética es el tratamiento intensivo combinado, que englobe los múltiples factores involucrados incluyendo hiperglicemia, hipertensión arterial y dislipidemia. Como lo demuestra el Steno Study Effect of Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes (Gaede, NEJM 2008) con una reducción en 20% de mortalidad por cualquier causa en pacientes con microalbuminuria, y disminución de 13% muerte cardiovascular. También demostró disminución significativa en aparición de complicaciones de microangiopatía como nefropatía, retinopatía y neuropatía autonómica. ',$/,6,6�<�75$63/$17(��Una vez producida la insuficiencia renal crónica se debe iniciar terapia de reemplazo renal más precozmente que en el resto de las nefropatías no diabéticas, alrededor de los 15 ml/m de VFG e incluso antes si existe hipervolemia importante o HTA de difícil manejo o el paciente está anoréxico y caquéctico. La modalidad de diálisis está supeditada a las preferencias y características de cada paciente. La gran mayoría de ellos se encuentra en hemodiálisis, aunque la dificultad en los accesos vasculares por la ateromatosis generalizada es causa de gran morbimortalidad. La peritoneodiálisis no presenta los problemas de accesos vasculares pero sí hay aumento de peso y obesidad por la gran ganancia de glucosa y calorías desde los líquidos de diálisis. En cualquiera de las dos modalidades los pacientes diabéticos presentan una mortalidad mucho mayor que los pacientes no diabéticos, y esto está dado fundamentalmente por causas cardiovasculares. Hay consenso en que la mejor terapia en diabéticos con uremia es el trasplante renal. La sobrevida del paciente diabético en lista de espera es de alrededor de 8 años y post trasplante 19 años, una vez superado el mayor riesgo perioperatorio. El trasplante simultáneo de riñón y páncreas en pacientes con DM tipo 1 muy seleccionados han mostrado excelente evolución con regresión de las complicaciones microvasculares. ��5(&20(1'$&,21(6�'(�75$7$0,(172�<�35(9(1&,21�� SCREENING DEBE SER ANUAL

- DM 1 se debe iniciar 5 años después del diagnóstico (A) - DM 2 desde el diagnóstico (B) - Razón albuminuria mg/ creatinina gr. en muestra de orina (B) - Creatinina plasmática y estimación de VFG (B) - Microalbuminuria debe confirmarse con 2 muestras más en los próximos 3 a 6

meses (B) TRATAMIENTO HIPERGLICEMIA

- El tratamiento intensivo previene o enlentece la ND. - Objetivo: Hb A1C < 7% independiente de la función renal.(A)

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TRATAMIENTO HIPOTENSOR

- Uso de IECA o ARA, usualmente asociado a un diurético(A) luego B bloqueadores o Bloqueadores canales de calcio no dihidropiridínicos. - OBJETIVO: PA < 130/80 (B)

- Monitorear función renal e hiperkalemia al inicio o cambios de tratamientos (E) TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE - Objetivo terapéutico LDL < 100 mg/dl (B)

- Opción terapéutica < 70 mg/dl - LDL > 100 mg/dl debe usar ESTATINAS

DIETA HIPOPROTEICA

- La ingesta diaria de proteínas en ND debe restringirse a 0,8 gr/Kg peso/día.(B) TRATAMIENTO ANTIPROTEINURICO

- Diabéticos normotensos con macro o microalbuminuria deben ser tratados con IECA o Bloqueadores ARA II (C)

- Disminuir o suprimir la albuminuria debe ser un objetivo terapéutico en la DM (C ) TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL

- El tratamiento debe estar enfocado a los múltiples factores de riesgo presentes presentes en estos pacientes incluyendo la modificación de estilos de vida (C )

- El Índice de Masa Corporal debe ser 18,5 A 24,9 Kg/m2 ���%,%/,2*5$)Ë$�

1.- Brenner and Rector’s The Kidney >Edited by@Barry M. Brenner- 8th ed. 2.- Standards of medical care in Diabetes-2008. American Diabetes Asociation 31 (1):S12. (2008) 3.- KDOQI Clinical Practice Guidelines and Practice Recommendations for Diabets and Chronic Kidney Disease. American Journal of Kidney Disease Vol 49,Nº2,Suppl 2, February 2007. 4.- UpToDate Online 17.1 5.- Effect of multifactorial intervention on mortality in type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 2008; 358:580-91. 6.- The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med. 1993 Nov 11;329(20):1456-62. 7.- The beneficial effect of angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril on diabetic nephropathy in normotensive IDDM patients with microalbuminuria. North American Microalbuminuria Study Group. Am J Med. 1995 Nov;99(5):497-504. 8.- Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic

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nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group. Kidney Int. 1995 Jun;47(6):1703-20. 9.- Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with convencional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS) The Lancet Vol 352- September 12, 1998. &$62�&/,1,&2�1���� Una mujer de 61 años, portadora de Diabetes Mellitus tipo 2 diagnosticada 4 años atras, en tratamiento con glibenclamida y metformina, es llevada al servicio de urgencias por su familia por un cuadro de 6 días de evolución de anorexia, náuseas y vómitos, gran compromiso del estado general y somnolencia. Refieren que previo al cuadro actual se encontraba asintomática, aunque no se controlaba en forma regular. A su ingreso se encuentra soporosa, pálida, aliento urémico, edema de extremidades inferiores, PA 150/90, pulso 80 por minuto, sin signos de focalización neurológica. Exámenes ingreso: BUN 86 mg/dl creatinina 6,5 mg/dl glicemia 101 mg/dl Na 137 mEq/L K 4,5 mEq/L Cloro 100 mEq/L EOC: proteinuria 300 mg/dl, GR 3-4 por campo, GB 3-4 por campo, cuerpos ovales grasos1-2 por campo, cilindros hialinos 1-2 por campo. Ecotomografía muestra RD de 6,5 cm. y RI de 7,5 cm. ambos con parénquima adelgazado, sin hidronefrosis ni litiasis. Usted sospecha que la causa de la insuficiencia renal NO se debe a la Diabetes porque hay:

a) Corto tiempo de evolución desde diagnóstico de Diabetes. b) Presencia de cilindros hialinos y cuerpos ovales grasos. c) Riñones pequeños d) Proteinuria no en rango nefrótico e) Porque su glicemia es normal.

Respuesta:

a) Incorrecta. La ND aparece en forma clínica después de 10 a 15 años de evolución, pero la DM tipo 2 puede hacerse el diagnóstico incluso cuando ya han aparecido las complicaciones crónicas.

b) Incorrecta. Un sedimento de orina no inflamatorio apoya el diagnóstico de ND. c) Correcta. La ND produce riñones de tamaño normal o aumentados por el

aumento del volumen glomerular. d) Incorrecta. No todos los pacientes con ND hacen síndrome nefrótico. e) Incorrecta. Una glicemia normal no descarta la presencia de ND, al contrario a

medida que avanza la insuficiencia renal se “mejora” la diabetes.

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&$62�&/,1,&2�1���� Paciente hombre de 57 años portador de DM tipo 2 diagnosticada hace 12 años, en control y tratamiento regular con hipoglicemiantes orales y enalapril 10 mg dos veces al día. En su último control hace 6 meses tenía una proteinuria de 2,7 gramos en 24 horas, creatinina plasmática de 1,3 mg/dl , K plasmático de 5,3 mEq/L, su médico le aumentó la dosis de enalapril a 20 mg dos veces al día. Ahora viene a control con PA 140/80, discreto edema de extremidades inferiores, proteinuria de 1,5 gramos en 24 horas, creatinina plasmática de 1,5 mg/dl. y K plasmático de 5,4 mEq/L. Cuál(es) es(son) la(s) conducta(s) más indicada en este caso:

a) Agregar al tratamiento Losartan. b) Suspender IECA por no lograr objetivo y cambiar por Losartan c) Suspender IECA por deterioro función renal y agregar otro hipotensor no ARA2 d) Agregar antialdosterónicos e) Agregar furosemida

Respuesta:

a) Correcto. El objetivo terapéutico es disminuir o suprimir la proteinuria. La asociación de IECA y bloqueador de ARA II puede ser beneficiosa.

b) Incorrecto. El efecto antiproteinúrico de IECA y bloqueador de ARA II es sumatorio.

c) Incorrecto. Es esperable un pequeño deterioro de la función renal con el uso de IECA por lo que siempre que se introduzca o se cambie dosis se debe controlar con creatinina y K plasmático. Este deterioro no debe ser mayor de un 10%.

d) Incorrecto. El peligro de hiperkalemia en este paciente es muy grande, por K basal elevado.

e) Correcto. PA aún no está en rango deseado (<130/80) y puede manejar el edema y la hiperkalemia.