16. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Moleküldynamik Es gibt nur zwei Probleme bei MD-Simulationen: das Kraftfeld und ausreichendes Sampling. Pflicht

1 6. Vorlesung SS 2005

Computational Chemistry

Moleküldynamik“Es gibt “nur” zwei Probleme bei MD-Simulationen:

das Kraftfeld und ausreichendes Sampling.”

Pflicht

Vorlesung 2 Elektrostatik

Vorlesung 3 Kraftfelder

Vorlesung 4 Sampling

Vorlesung 5 Thermodynamische Ensembles

Heute (V6):- MD- Algorithmen

- Behandlung der langreichweitigen elektrostatischen WW

- Simulation bei konstanter Temperatur

Kür

Vorlesung 12Freie Energie-RechnungenBerechnung von Bindungskonstanten

Vorlesung 13Anwendung von MD-Simulationen zur Proteinfaltung



Moleküldynamik (MD)

MD-Simulation ist eine der Hauptmethoden für die Untersuchung biologischer

Moleküle (Struktur, Dynamik und Thermodynamik) und ihrer Komplexe.

MD berechnet das zeitliche Verhalten eines molekularen Systems.

MD-Simulationen enthalten detaillierte Informationen über Fluktuationen und

Konformationsänderungen von Proteinen und Nukleinsäuren.

MD-Simulationen werden auch zur Strukturaufklärung in Röntgenkristallographie

und NMR-Experimenten eingesetzt.



Dynamische Prozesse in Biomolekülen

Lokale Bewegungen (0.01 to 5 Å, 10-15 to 10-1 s) • Atomare Fluktuationen• Bewegungen der Seitenketten • Bewegung der Loops

Bewegung starrer Körper (1 to 10 Å, 10-9 to 1s) • Bewegung von Helices• Domänenbewegung (hinge bending) • Bewegung von Untereinheiten

Weiträumige Bewegungen (> 5Å, 10-7 to 104 s) • Helix coil Übergänge• Dissoziation/Assoziation • Faltung und Entfaltung



Historischer Hintergrund: immer am Abgrund des gerade noch „Machbaren“

1957/1959: Einführung der MD-Methode für die Wechselwirkung von harten Kugeln

als Modell von Flüssigkeiten (Alder & Wainwright)

1964 erste Simulation mit realistischem Potential für flüssiges Argon (Rahman, 1964)

1974 erste MD-Simulation von Wasser (Stillinger and Rahman, 1974)

1977 erste MD-Simulation des Proteins BPTI (McCammon, et al, 1977).

1977 SHAKE-Algorithmus

1983 CHARMM, AMBER-Kraftfeld

1984 Freie-Energie-Rechnungen

1985 Car-Parrinello MD

1987 Gromos87-Kraftfeld

seit 1990 QM/MM Methode, z.B. für enzymatische Reaktionen

1992 Ewald-Methode

´90er Jahre: MD-Simulation auf parallelen Prozessoren größere SystemeAlder, B. J. and Wainwright, T. E. J. Chem. Phys. 27, 1208 (1957)Alder, B. J. and Wainwright, T. E. J. Chem. Phys. 31, 459 (1959)Rahman, A. Phys. Rev. A136, 405 (1964)Stillinger, F. H. and Rahman, A. J. Chem. Phys. 60, 1545 (1974)McCammon, J. A., Gelin, B. R., and Karplus, M. Nature (Lond.) 267, 585 (1977)



program md einfaches MD program

call init Initialisierung

t = 0

do while (t.lt.tmax) MD Schleife

call force(f,en) berechne die Kräfte

call integrate(f,en) integriere

Bewegungsgleichungen

t = t + delta

call sample berechne Mittelwerte

enddo

stop

end

Ein einfaches Moleküldynamik-Programm

nach [Frenkel, Smit 1996]



subroutine init Initialisierung

sumv=0

sumv2=0

do i=1,npart

x(i)= lattice_pos(i) platziere Teilchen auf Gitter (oder lese Koordinate ein)

v(i)=(ranf()-0.5) ordne Zufallsgeschwindigkeiten zu

sumv=sumv+v(i) Geschwindigkeit des CMS

sumv2=sumv2+v(i)**2 kinetische Energie

enddo

sum=sumv/npart Geschwindigkeit des CMS

sumv2=sumv2/npart mittlere quadrierte Geschwindigkeit

fs=sqrt(3*temp/sumv2) Skalierungsfaktor für Geschwindigkeiten – warum?

do i=1,npart setze gewünschte kinetische Energie und setze

v(i)=(v(i)-sumv)*fs - Geschwindigkeit des Massenschwerpunkts = 0

xm(i)=x(i)-v(i)*dt Position bei vorherigem Zeitschritt

enddo - (für Integrationsalgorithmus)

return

end

Initialisierung eines MD-Programms




Verwendung von PBC erlaubt es, Simulationen mit

relativ kleiner Teilchenzahl durchzuführen, wobei

die Teilchen Kräfte wie in Lösung erfahren.

Die Koordinaten der „Kopien“ gehen aus denen

der Teilchen in der zentralen Box durch einfache

Translationen hervor.

Kräfte auf die zentralen Teilchen werden durch

Wechselwirkungen innerhalb der Box sowie mit

den Nachbarboxen berechnet.

Der cut-off wird so gewählt, daß ein zentrales

Teilchen nicht gleichzeitig mit einem anderen

zentralen Teilchen und dessen Kopie wechsel-

wirkt.

Für eine kubische Box: cut-off < box/2

periodische Randbedingungen (PBC)


Bsp. 2-dimensionale Box.

Zentrale Box ist von 8

Nachbarn umgeben.



Wiederholung: Molekülmechanik-Kraftfeld

)(0)(6

)(

12

)(

)(

2)(0

)()(

)(

2)(0

)(

)(

2)(0

)(

4

1

cos(12

22

ijpairs ij

ji

ijpairs ij

ij

ij

ij

ijkltorsions

ijklijklijkl

ijkangles

ijkij

ijk

ijbonds

ijij

ij

ESvdWtorsbendstretch

r

qq

r

B

r

A

nk

krr

k

EEEEEE



subroutine force(f,en) Initialisierung

en=0

do i=1,npart

f(i)= 0 setze Kräfte auf 0

enddo

do i=1,npart-1

do j=i+1,npart Schleife über alle Paare

xr=x(i)-x(j) berechne Distanz zwischen Teilchen i und j

xr=xr-box*nint(xr/box) periodische Randbedingungen

r2=xr**2

if (r2.lt.rc2) then überprüfe, ob Distanz < cut-off

r2i=1/r2

r6i=r2i**3

ff=48*r2i*r6i*(r6i-0.5) Lennard-Jones Potential

f(i)=f(i)+ff*xr Update der Kräfte

f(j)=f(j)-ff*xr

en=en+4*r6i*(r6i-1)-ecut Update der Energie

endif

enddo

enddo

return

end

Berechnung der Kräfte




Es gibt N*(N-1) Paar-Wechselwirkungen. Nicht alle müssen bei jedem Iterations-

schritt berechnet werden! Spaare Zeit mit Nachbarliste, die Buch führt, welche

Teilchen in benachbarten Zellen liegen (links) bzw. in äußerer Kugelschale

(rechts).

Bei Schritt i+1 braucht nur überprüft zu werden, ob Teilchen aus diesen Zellen

nun innerhalb des cut-off liegen. Skaliert mit N.

Alle n Schritte ist Neuberechnung der Nachbarliste nötig. Skaliert mit N2.

Nachbarlisten bringen Speedup

[Frenkel,Smit 1996]

Zell-Liste Verlet-Liste



1,0,

!1

1

!

1

101

001

00

0

n

n

ndef

n

n

n

v

xxx

xxxf

nxR

xRxxx

xfxf

mit

Satz von Taylor

Eine Funktion f sei in einem Intervall [x0-, x0+] (n+1)-mal differenzierbar.

Dann gilt in diesem Intervall die Taylorentwicklung:



Taylor-Entwicklung der Teilchenkoordinate r(t)

Dies ist der Verlet-Algorithmus. Die Geschwindigkeiten kommen nicht vor,

können aber aus der Trajektorie berechnet werden:

2

42

43

2

43

2

2

2

!32

,!32

tm

tttttt

tOtm

tttttt

tOt

tm

tttttt

tOt

tm

tttttt

Frrr

Frrr

rF

vrr

rF

vrr

bzw.

ergibtSummation

2

3

2

2

tOt

ttttt

tOtttttt

rrv

vrr

bzw.

ergibt nSubtraktio

Integration der Bewegungsgleichungen



t

ttttt

m

tt

m

tt

tt

t

ttt

t

ttttt

t

ttttt

rrrF

Fv

rrrrv

rrv

2

2

2

2

sAlgorithmuVerletausda

Leap-frog (“Bocksprung-“) Algorithmus

Für den update der Geschwindigkeiten gilt:

tt

tttt

t

ttttt

t

ttttt

2

2

2

vrr

rrv

rrv

gilt

mit

Leap-frog Algorithmus



subroutine integrate(f,en) integriere Bewegungsgleichungen

sumv=0

sumv2=0

do i=1,npart MD Schleife

xx=2*x(i)-xm(i)+delt**2*f(i) Verlet-Algorithmus

v(i)=(xx-xm(i))/(2*delt) Geschwindigkeit

sumv=sumv+v(i) Geschwindigkeit des CMS

sumv2=sumv2*v(i)**2 totale kinetische Energie

xx(i)=xx update Positionen

enddo

temp=sumv2/(3*npart) aktuelle Temperatur

etot=(en+sumv2)/(2*npart) Gesamtenergie pro Teilchen

return

end

Integriere die Bewegungsgleichungen




Leap-frog und Verlet-Algorithmen sind am gebräuchlichsten in typischen

MD-Simulationspaketen. Sie benötigen lediglich die ersten Ableitung der

Energie nach den Teilchenkoordinaten, also die Kräfte auf die Atome.

In Simulationen im NVE-Ensemble (also bei konstanter Teilchenzahl N,

konstantem Volumen V und konstanter Energie E) bleibt die Energie bei

Verwendung von Simulationszeitschritten t 0.5 fs erhalten.

Bei Einfrieren der Bindungslängen (“SHAKE-Algorithmus”) kann man sogar

bis t 2.0 fs verwenden.

Es existieren kompliziertere Algorithmen, die höhere Ableitungen der

Energie verwenden. Diese Algorithmen erlauben es, längere Zeitschritte bis

ca. t 5.0 fs zu verwenden.

Allerdings ist der Aufwand, die höheren Ableitungen zu berechnen,

gewöhnlich grösser als die Einsparung durch die kleinere Anzahl an

Schritten.

Algorithmen für MD



MD-Simulationen haben mehrere Aufgaben

* Generierung von Konformationen,

Suche im Konformationsraum

* Dynamische Simulation von Systemen im Gleichgewicht

* Nicht-Gleichgewichts-Simulationen

Moleküldynamik



Dynamik während 200 ps (gesamte Simulation dauert 10 ns)

De Groot & Grubmüller, Science 294, 2353-2357 (2001)



Empirische Kraftfelder beschreiben die nichtgebundene Wechselwirkung

meistens durch 2 Terme:

- ein Lennard-Jones-Potential C12/r12 - C6/r

6

- die Coulombsche Wechselwirkung aller Teilchen miteinander mittels ihrer

Punktladungen qi

Der Lennard-Jones Term fällt sehr schnell mit zunehmender Entfernung ab und

kann guten Gewissens für r 1 nm vernachlässigt werden.

Die elektrostatische Wechselwirkung fällt jedoch nur mit r-1 ab.

Die Verwendung einer Abschneidefunktion (cut-off) führt daher oft zu Artefakten.

1 1 ,

12

N Ni j

i j i j

q qU

r

Langreichweitige elektrostatische Wechselwirkung



- Aufheizung des Systems durch Austritt dipolarer Gruppen mit Vorzugsrichtung

und Wiedereintritt mit beliebiger Orientierung

- strukturelle + dynamische Abweichung von experimentellen Daten!

Zu große “Ordnung” des Systems, da jede cut-off-Sphäre quasi von Vakuum

umgeben ist. Probleme bei Equilibrierung von kritischen Systemen, die z.B. viele

polare Gruppen enthalten, deren Ladungen in der Lösung durch Gegenionen

abgesättigt werden, wie DNA-Lösungen oder Biomembranen.

In MD-Simulationen von DNA mit cut-off wird z.B. während ns Simulation keine

stabile Konformation gefunden; große Abweichung von Kristallstrukturen.

- prinzipielles “Problem” bei Berücksichtigung der langreichweiten Elektrostatik:

die empirischen Kraftfelder wurden ursprünglich in den ’80er und ’90er Jahren alle

in Simulationen mit cut-off geeicht. Die Übereinstimmung beispielsweise der

Diffusionskonstante von Wasser mit dem Experiment wird daher durch Einschalten

der langreichweitigen Elektrostatik nicht besser, sondern geringer.

Cut-off Artefakte



Bei dieser Methode stellt man sich das System unendlich weit in drei

Dimensionen fortgesetzt, also periodisch, vor. Die Summationsmethode der

gesamten Wechselwirkung in Kristallen wurde in den ‘20er Jahren von Ewald

entwickelt.

Der entscheidende Schritt ist, den kritischen Term r-1 in zwei rasch

konvergierende Terme zu zerlegen.

Ewald-Summe



Die Fehlerfunktion erf(x) ist definiert Für die entsprechende

als das Integral über eine Gaußverteilung Fehlerfunktion erfc(x) gilt:

mit dem Mittelwert 0 und der Varianz ½.

Mit erfc(x) + erf(x) =1 zerlegt man nun 1/r in zwei Terme:

Für r fällt erfc(r) schnell ab.

Der erste Term konvergiert daher im reellen Raum schnell.

erf(r)/r ist eine stetige Funktion. Ihre Fouriertransformierte fällt daher schnell ab.

r

rerf

r

rerfc

r

1

2

da

2)(1)(

0

2

2

dte

dtexerfxerfc

t

x

t x

t dtexerf0

22

Ewald-Summe



N

ji

jiji

m qqV

U,

2

2 i2/exp

2

1

0m m

rrmm

N

ji n nji

njiji

r

r

rerfcqqU

, ,,

,,

2

1

.0UUUU mrEwald

Der Coulomb-Term wird damit in drei Terme zerlegt:

(a) Eine Summe im reellen Raum, die die Coulomb-Wechselwirkungen zwischen

benachbarten Atomen innerhalb eines cut-off Radius beschreibt

(b) Eine Summe im reziproken Raum, die die Wechselwirkung mit dem restlichen

System beschreibt:

Hierbei ist V das Volumen der Simulationsbox, m = (l, j, k) ein Vektor im reziproken

Raum, und

Ewald (2)



N

iiqU

1

20

(c) Die Selbst-Energie der artifiziell hinzugefügten Gegenladungen:

Mittels des Wertes von kann man den Anteil von direkter und reziproker Summe

verschieben.

In der Praxis benutzt man einen cut-off von ca. 1nm für den reellen Raum.

Ewald (2)



Eine physikalische Interpretation dieses Vorgehens ist oben dargestellt:

Die Punktladungen werden in der direkten Summe ergänzt durch Gaußfunktionen

mit umgekehrtem Vorzeichen, so dass sich die integrierte Ladungsdichte aufhebt.

Die Wechselwirkung dieser hinzugefügten Gaußfunktionen wird dann im reziproken

Raum berechnet.

Ewald (3)



Es gibt weitere Techniken - Particle-Mesh-Ewald, eine vor allem für größere Systeme sehr effiziente

Variante der ursprünglichen Ewald-Summe - Fast-Multipole-Methode

- Reaktionsfeld-Methoden, nur für isotrope Systeme wie Flüssigkeiten ...

die alle in bestimmten Bereichen Vorteile bieten.

Es stehen damit eine Reihe von zuverlässigen Methoden zur Berücksichtigung

langreichweitiger elektrostatischer Effekte in Simulationen zur Verfügung.

Wichtig:

Durch Verwendung einer künstlichen Periodizität werden die strukturellen,

dynamischen und vermutlich thermodynamischen Eigenschaften der Systeme

verändert!

Dies muß jedoch nicht von Nachteil sein, sofern man die relative Größe dieser

Effekte kennt und evtl. bei der (Neu-) Parametrisierung von Kraftfeldern

berücksichtigt.

Langreichweite Elektrostatik



Feller, Pastor, Rojnuckarin, Bogusz, Brooks, J.Phys.Chem. 100, 17011 (1996)Effect of Electrostatic Force Truncation on Interfacial and Transport Properties of Water

EW: Simulation mit Ewald-SummeSH: Cut-off Simulation mit potential shifting, d.h. WW mit (1-r2 / rc

2)2 skaliert

Einfluss der Elektrostatik



Elektrostatisches Potential an Grenzflächen

Wasser: Flüssigkeit - Dampf Wasser - Lipid



Bislang wurden die Zustände des klassischen Systems unter den Bedingungen

N (Teilchenzahl) = konstant

V (Volumen) = konstant

E (Gesamtenergie) = konstant

simuliert.

Wenn man annimmt, daß zeitliche Mittelwerte = Ensemblemittelwerte sind, dann

entsprechen Mittelwerte über eine konventionelle MD-Simulationen den Ensemble-

Mittelwerten eines mikrokanonischen Ensembles.

Jedoch ist es oft wünschenswert, Simulationen in anderen Ensembles

durchzuführen, z.B. NVT oder NPT, in denen die Temperatur (T) und/oder der

Druck (p) konstant gehalten werden.

NVE Bedingung



Wenn man ein System mit einem großen Wärmereservoir koppelt, bekommt das

System eine Temperatur.

D.h. die Anzahl der Zustände bei Energie E gehorcht Boltzmann-Verteilung,

und die Verteilung der Geschwindigkeiten gehorcht für ein klassisches System

der Max-Boltzmann-Verteilung:

Bedingung konstanter Temperatur: Kopplung an Wärmebad

m

p

mpP

2exp

2

223

Die Varianz der kinetischen Energie eines Teilchens hängt mit dem zweiten und

vierten Moment der MB-Verteilung zusammen:

2

44

22

15

3

mpPpdp

mpPpdp

p

p

3

2

3

3152

22

22

224

22

22

m

mm

p

pp

p

p

Für die relative Varianz der

kinetischen Energie eines

Teilchens gilt somit:



Grundsätze

In einem klassischen Vielteilchensystem ist die Energie über all diejenigen

Freiheitsgrade Nf gleichverteilt, die quadratisch in den Hamiltonian

(Energiefunktion) des Systems eingehen, also z.B. die Geschwindigkeiten.

Für die mittlere kinetische Energie pro Freiheitsgrad gilt:

Tkmv Bi 2

1

2

1 2

Die Klammer ... bedeutet eine zeitliche Mittelung über die Konfigurationen des

Systems z.B. während einer MD-Simulation.

In einer MD-Simulation kann man diese Beziehung bequem zur Berechnung der

Temperatur des Systems heranziehen.

N

i fB

ii

Nk

tvmtT

1

2



Schwankung der Temperatur

In Analogie zur Schwankung der kinetischen Energie pro Teilchen gilt damit für die

Schwankung der instantanen Temperatur im kanonischen Ensemble Tk

Np

pp

N

pN

pNppNNpN

T

TT

TNVTk

NVTkNVTk

NVTk

Tk

3

21

1

32

22

224

222

222224

2

22

2

2

2vmTkB



Zu bestimmten Intervallen wird die Geschwindigkeit eines zufällig ausgewählten

Teilchens neu aus einer Maxwell-Boltzmann-Verteilung der Geschwindigkeiten

zugeteilt, entsprechend einer stochastischen Kollision dieses Teilchens mit einem

Solvensmolekül eines imaginären Bads.

Problem: die stochastischen Kollisionen stören die dynamischen Eigenschaften in

unrealistischer Weise. Die Geschwindigkeits-Autokorrelationsfunktion fällt zu

schnell ab. Dieser Thermostat ist nicht geeignet um dynamische Eigenschaften wie

Diffusionskoeffizienten zu simulieren. Alle statischen Eigenschaften werden aber

korrekt berechnet.

Andere Verfahren (Nosé-Hoover) erlauben es, sowohl thermodynamische wie

dynamische Eigenschaften methodisch sauber zu berechnen.

m

kT

m

kTP

2exp

2

2/3 2pp

Andersen-Thermostat



Protokoll für Moleküldynamik-Simulationen

generiere Koordinaten

minimiere Struktur (EM)

ordne Anfangsgeschwindigkeiten zu

Aufwärmphase (MD)

Equilibrierung (MD)

Produktionslauf (MD)

Analyse

Temperatur OK?

Skaliere Geschwindigkeiten

JaNein



Mittlere Energie

RMS-Unterschied zwischen

2 Strukturen

RMS-Fluktuationen

(diese hängen mit den

kristallographischen B-

Faktoren zusammen)

Analyse von Trajektorien

N

iiEN

E1

1

221

2 1 ii

iii rr

NrrRMS

f

avei

fi

f

flucti rr

NRMS

21

22

3

8 fluctii RMSB



Newtonsche Physik verteilt die Energie gleichmäßig über alle vibrationelle Moden

(Gleichverteilungs-Theorem), wogegen die Eigenzustände des harmonischen Oszillator

jedoch gequantelte Energieabstände h haben.

MD Simulationen sind daher gut geeignet für Simulationen bei hohen Temperaturen (z.B.

Raumtemperatur) und zum Sampling von Moden mit

Moden mit relativ großen Frequenzen wie Bindungsschwingungen (siehe Tabelle) sind bei

Raumtemperatur jedoch fast immer im Grundzustand.

Anwendungsbereich von Newton-Dynamik

1Tk

h

B

Daher ist klassische MD nicht gut

geeignet um die Vibrationen solcher

Bindungen und Bindungswinkeln zu

simulieren.

Hierzu sind quantenmechanische

Methoden notwendig.

[Schlick]



MD-Simulation ist eine etablierte und mittlerweile sehr robuste Simulationstechnik.

Ständig neue Anwendungsgebiete

(a) durch Beschleunigung der Algorithmen,

(b) durch Zunahme der Prozessorgeschwindigkeit,

(c) durch Parallelisierung der Programme.

Ausgangspunkt ist gewöhnlich Röntgenkristallstruktur eines Biomoleküls

oder eine modellierte Struktur.

Wichtig sind- sorgfältige Konstruktion der Startkonfiguration- sinnvolle Wahl von Kraftfeld und Simulationsbedingungen- sorgfältige Equilibrierung des Systems- analysiere nur Eigenschaften des Systems für die Sampling OK ist.

Zusammenfassung

Documents

16. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Moleküldynamik Es gibt nur zwei Probleme bei MD-Simulationen: das Kraftfeld und ausreichendes Sampling. Pflicht