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16/04/2015
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Prof. Dr. Antônio Carlos Moreira Lemos
Universidade Federal da Bahia – UFBA
Abril/2015
O PAPEL DOS TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-
GAMA (IGRAs) NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE
IMUNOSSUPRESSORES
XVI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA
SUMÁRIO
� INTRODUÇÃO
� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA
� GUIDELINES
� REPRODUTIBILIDADE
� IGRAs vs TST
� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES
� CONCLUSÕES
INTRODUÇÃO
� O desenvolvimento dos testes de liberação de interferon-gama (IGRAs)
é um avanço importante no diagnóstico de infecção por tuberculose
latente (TL);
� IGRAs são testes de sangue in vitro de resposta imune mediada por
células.
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INTRODUÇÃO
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SUMÁRIO
� INTRODUÇÃO
� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA
� GUIDELINES
� REPRODUTIBILIDADE
� IGRAs vs TST
� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES
� CONCLUSÕES
TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA (IGRAs)
� QuantiFERON®QuantiFERON®QuantiFERON®QuantiFERON®----TBTBTBTB GOLDGOLDGOLDGOLD ININININ TUBETUBETUBETUBE (QFT(QFT(QFT(QFT----GIT)GIT)GIT)GIT):::: é um ensaio imunossorvente ligado
a enzima (ELISA) baseados, teste do sangue total que utiliza peptídeos de três
antígenos específicos da Mycobacterium tuberculosis (ESAT-6, CFP-10, e
TB7.7);
O resultado é a dado pela qunatidade de quantiferon liberado.
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TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA (IGRAs)
� TTTT----SPOT®SPOT®SPOT®SPOT®....TBTBTBTB:::: é um ensaio imunoabsorvente ligada a enzima (ELISPOT)
realizada em separado e contadas as células mononucleares do sangue
periférico (PBMCs); ele usa antígenos específicos (ESAT-6 e CFP-10);
� O resultado é avaliado pela QUANTIDADEDE DE CÉLULAS QUE PRODUZ
QUANTIFERON.
SUMÁRIO
� INTRODUÇÃO
� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA
� GUIDELINES
� REPRODUTIBILIDADE
� IGRAs vs TST
� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES
� CONCLUSÕES
TheTheTheThe UnitedUnitedUnitedUnited StatesStatesStatesStates CentersCentersCentersCenters forforforfor DiseaseDiseaseDiseaseDisease ControlControlControlControl andandandand PreventionPreventionPreventionPrevention (CDC)(CDC)(CDC)(CDC) 2010201020102010::::
� Indicam que IGRAs podem ser usadas em lugar do (mas não para além) TST em
todas as situações em que o CDC recomenda TST como um auxiliar no
diagnóstico de infecção por Mycobacterium tuberculosis.
� PopulaçõesPopulaçõesPopulaçõesPopulações emememem quequequeque asasasas IGRAsIGRAsIGRAsIGRAs têmtêmtêmtêm preferênciapreferênciapreferênciapreferência sobresobresobresobre TSTTSTTSTTST incluemincluemincluemincluem indivíduosindivíduosindivíduosindivíduos quequequeque
receberamreceberamreceberamreceberam BCGBCGBCGBCG (quer(quer(quer(quer comocomocomocomo umaumaumauma vacinavacinavacinavacina ouououou terapiaterapiaterapiaterapia paraparaparapara câncer)câncer)câncer)câncer) eeee indivíduosindivíduosindivíduosindivíduos dededede
gruposgruposgruposgrupos que,que,que,que, historicamente,historicamente,historicamente,historicamente, têmtêmtêmtêm baixasbaixasbaixasbaixas taxastaxastaxastaxas dededede retornoretornoretornoretorno paraparaparapara aaaa leituraleituraleituraleitura TSTTSTTSTTST....
� TST é preferido sobre IGRAs para testar crianças com menos de cinco anos de
idade.
GUIDELINES - EUA
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GUIDELINES – World Health OrganizationWorld Health OrganizationWorld Health OrganizationWorld Health Organization
RecomendaçõesRecomendaçõesRecomendaçõesRecomendações dodododo usousousouso dededede IGRAsIGRAsIGRAsIGRAs emememem paísespaísespaísespaíses dededede baixabaixabaixabaixa eeee médiamédiamédiamédia rendarendarendarenda ((((2011201120112011))))
� IGRAsIGRAsIGRAsIGRAs nononono diagnósticodiagnósticodiagnósticodiagnóstico dededede TBTBTBTB ativaativaativaativa:::: nãonãonãonão existeexisteexisteexiste evidênciaevidênciaevidênciaevidência consistenteconsistenteconsistenteconsistente quequequeque IGRAsIGRAsIGRAsIGRAs sãosãosãosão
maismaismaismais sensíveissensíveissensíveissensíveis quequequeque oooo TSTTSTTSTTST paraparaparapara diagnósticodiagnósticodiagnósticodiagnóstico dadadada TBTBTBTB ativaativaativaativa . Não de deve ser usado.
� IGRAs em crianças: IGRAs e o TST mostraram sensibilidade similar na detecção da
da doença ou infecção por TB, com reduzida sensibilidade em jovens e crianças
infectadas por TB;
� IGRAs no rastreamento de profissionais de saúde: nenhum dos dados disponíveis
sugerem que os IGRAs são melhores ou piores do que o TST para identificar
novas infecções por TB após exposição em profissionais de saúde;
� IGRAs prevendo TB ativa: IGRAs e TST parecem ter somente valor preditivo
modesto.
RecomendaçõesRecomendaçõesRecomendaçõesRecomendações dodododo usousousouso dededede IGRAsIGRAsIGRAsIGRAs emememem paísespaísespaísespaíses dededede baixabaixabaixabaixa eeee médiamédiamédiamédia rendarendarendarenda ((((2011201120112011))))
� IGRAs em indivíduos vivendo com HIV: IGRAs pareceu ter performance similar ao
TST na identificação de de indivíduos infectados com HIV com infeção TB latente
e ambos os testes foram adversamente afetados pela baixa contagem de CD4+;
� IGRAs no rastreamento de contato e investigações de surtos: a maioria dos
estudos mostraram prevalência comparável por infecção TB latente por TST ou
IGRA.
GUIDELINES – World Health OrganizationWorld Health OrganizationWorld Health OrganizationWorld Health Organization
SUMÁRIO
� INTRODUÇÃO
� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA
� GUIDELINES
� REPRODUTIBILIDADE
� IGRAs vs TST
� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES
� CONCLUSÕES
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REPRODUTIBILIDADE
� Causas de variabilidade do teste:
� Fatores antes da análise (ou seja, amostra agitação, tempo decorrido
antes da incubação, tempo de incubação)
� Teste reprodutibilidade num único laboratório
� Reprodutibilidade do teste em diferentes laboratórios;
� A variabilidade na resposta de um determinado indivíduo observado em
diferentes amostras colhidas em dias diferentes.
REPRODUTIBILIDADE
� Problemas com reprodutibilidade levaram a sugestão de que seja criada uma
faixa limítrofe para interpretação do IGRA para relatórios quantitativos dos
resultados, em vez de comunicar resultados qualitativos só (por exemplo,
negativa ou positiva).
� Vários estudos têm levantado preocupações acerca da interpretação dos
resultados de série com IGRA em profissionais de saúde, especialmente
porque a maioria dos profissionais de saúde nos Estados Unidos estão em
risco muito baixo de exposição TB.
REPRODUTIBILIDADE
� Até prova mais definitiva e consenso emerge, os laboratórios devem relatar
ambos os resultados quantitativos e resultados qualitativos, e todos os
resultados quantitativos IGRA devem ser interpretados com cautela.
� Para os pacientes com resultados IGRA que estão perto de ponto de corte,
uma repetição do teste pode ser garantido, dependendo do contexto clínico e
fatores de risco relevantes.
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REPRODUTIBILIDADE
Reproducibility of interferon gamma (IFN-γ) release Assays. A systematic review.Tagmouti S1, Slater M, Benedetti A, Kik SV, Banaei N, Cattamanchi A, Metcalfe J, Dowdy D, van Zyl Smit R, Dendukuri N, Pai M, Denkinger C.
CONCLUSIONS: This systematic review shows substantial variability with repeat IFN-γrelease assays testing even under identical conditions, suggesting that reversions andconversions around the existing cut-point should be interpreted with caution.
Ann Am Thorac Soc. 2014 Oct;11(8):1267-76.
REPRODUTIBILIDADE
IFN-γ release assay conversions and reversions. Challenges withserial testing in U.S. health care workers.Joshi M1, Monson TP, Joshi A, Woods GL.
CONCLUSIONS: Poor IGRA reproducibility and a low predictive value of QFT-GIT conversions indicate thatQFT-GIT with current interpretation criteria should not be used for serial screening of U.S. HCWs. NegativeTSTs have higher reproducibility than QFT-GIT for serial testing of HCWs in low tuberculosis incidencesettings.
Ann Am Thorac Soc. 2014 Mar;11(3):296-302
SUMÁRIO
� INTRODUÇÃO
� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA
� GUIDELINES
� REPRODUTIBILIDADE
� IGRAs vs TST
� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES
� CONCLUSÕES
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IGRAs vs TST
Interferon-gamma release assays for diagnosis of latent tuberculosis infection. Disponível em www.uptodate.com.
IGRAs vs TST
OBJETIVO: realizar uma análise de custo-efetividade a partir da
perspectiva do sistema de saúde, comparando três diferentes estratégias
de rastreamento e tratamento da TB latente no Brasil: o diagnóstico da TB
latente em contatos de TB: TST isolado, QuantiFERON TBH GOLD in-Tube
(QFT-GIT) e TST seguido de confirmação com QFT-GIT quando o primeiro
é positivo (QFT-GIT / TST).
IGRAs vs TST
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IGRAs vs TST
CONCLUSÕES
� Ao contrário da maioria da análises de custo-efetividade prévias, os autores
encontraram que a TST foi a estratégia mais custo-efetiva.
� A estratégia mais custo-efetiva (TST) incorreria num custo total de US$ 294,068,80
para o Sistema de Saúde e da prevenção de 1.837 novos casos de TB/ano no país.
Incorporando o QFT-GIT teria um custo extra de US$ 4,468,240 dólares para evitar
19,6 casos extra/ano.
SUMÁRIO
� INTRODUÇÃO
� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA
� GUIDELINES
� REPRODUTIBILIDADE
� IGRAs vs TST
� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES
� CONCLUSÕES
Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB:
O macrófago fagocita bacilosinvasivos (A), libera TNF-a queintensifica a capacidade defagocitose e lise dos bacilos (B)e outras citocinas que atraemcélulas mediadoras da imunidade(C)
Reconhecendo constituintes doBacilo (MHC1 e MHC2) ativam
CD8 e CD4 respectivamente (D)que recrutam novas células e
estimulam a produção de grânulosque lisam ou inibem o bacilos (E)
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Granulomas
Infecções granulomatosas em pacientesque usaram Infliximabe e Etanercepte (USA)
Infecções
granulomatosas
M. TuberculosisH. CapsulatumCandida sp.
localizada
sistêmica
Listeria sp.MNT
Outras
Total
Infliximabe
n=233.000
335 (143,8)
39 ( 16,7)
38 ( 16,3)
10 ( 4,3)
36 ( 15,5)
30 ( 12,9)
68
556 (238,6)
Etanercepte
n=113.000 P
39 (34,5) <0,001
3 ( 2,7) <0,001
8 ( 7,1) 0,006
1 ( 0,9) 0,046
2 ( 1,8) <0,001
7 ( 6,2) 0,023
23
83 (73,5) <0,001
Nota: entre ( ) %/100.000
Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5
Tuberculose: Infliximabe x Etanercepte
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IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE
IMUNOSSUPRESSORES
OBJETIVO
� Avaliar o desempenho do QuantiFERON®-TB Gold in-
Tube (QFT-GIT) and teste tuberculínico (TST) em
pacientes com doença inflamatória imuno-mediada
(IMID), antes de iniciar a tratamento com anti-TNF-α;
e comparar os resultados com os da população
saudável.
MÉTODOS
� Foi realizado um estudo transversal de pacientes
com qualquer IMID considerados elegíveis
tratamento com anti-TNF-α;
� Os pacientes foram prospectivamente recrutados na
reumatologia, gastroenterologia, e clínicas de
dermatologia de 4 hospitais na Espanha;
� Um controle grupo de 100 adultos saudáveis, sem
imunossupressão evidente, fatores de risco
conhecidos para a infecção pelo HIV, tuberculose
ativa, ou TST realizada no último ano foram
selecionados para comparação a partir de um banco
de dados de pessoas saudáveis que foram
submetidos simultânea TST e QFT-GIT.
IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE
IMUNOSSUPRESSORES
IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE
IMUNOSSUPRESSORES
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IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE
IMUNOSSUPRESSORES
CONCLUSÕES
� Ausência de diferenças relevantes no desempenho do QFT-GIT entre pacientes com IMID e
controles saudáveis;
� Resultados positivos do QFT-GIT não foram afetados pela terapia imunossupressora;
� TST é mais influenciado pelo tratamento imunossupressor que o QFT-GIT. Esse último continua a
ter um bom desempenho na população IMID.
IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE
IMUNOSSUPRESSORES
IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE
IMUNOSSUPRESSORES
Conclusões :
� xxxxxxxxx
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IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE
IMUNOSSUPRESSORES
Objetivo : investigar o efeito da substituição do TST
pelos IGRA no rastreamento da TB latente e tomar
a decisão de começar anbioticoterapia profilático
para TB antes de iniciar terapia anti-TNF em
doenças inflamatórias imunomediada.
Métodos :
� Pacientes consecutivos com artrite
reumatoide, espondiloartropatias ou doença
de Crohn com indicação de tratamento
biológico inicial com anti-TNF em 14
Ambulatórios de Reumatologia e cinco
Ambulatórios de Gastrenterologia de 15
Hospitais Terciários em Paris;
� Antes de iniciar a terapia anti-TNF, os
pacientes foram submetidos ao teste e uma
amostra de sangue foi retirada para QFT-
Gold IT e T-SPOT.TB dentro de 3 dias;
� O potencial diagnóstico de TB latente e os
efeitos sobre a decisão de iniciar a
antibioticoterapia profilática foram avaliadas.
IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE
IMUNOSSUPRESSORES
TST QP indicada 109 indIGRA QP indicada 68 ind
IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE
IMUNOSSUPRESSORES
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IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE
IMUNOSSUPRESSORES
Conclusões :
� A substituição de TST pela IGRA para determinar TB Latente
permitiu que uma proporção de pacientes com doenças
inflamatórias imunomediadas necessitando antibioticoterapia
profilática para TB antes de iniciar os agentes anti-TNF fosse
reduzida pela metade.
SUMÁRIO
� INTRODUÇÃO
� TESTES DE LIBERAÇÃO DE INTERFERON-GAMA
� GUIDELINES
� REPRODUTIBILIDADE
� IGRAs vs TST
� IGRAs NO CONTEXTO ATUAL DO USO DE IMUNOSSUPRESSORES
� CONCLUSÕES
CONCLUSÕES
� QFT-GIT pode ser útil para identificar pacientes com doença inflamatória
imuno-mediada que necessitam de tratamento da TB latente antes da terapia
anti-TNF-α.
� O tratamento imunossupressor parece não ter qualquer influência tanto sobre o
QFT-GIT quanto a liberação de IFN-γ antigeno dependente da M. tuberculosis.
� Os IGRA parece ser superior ao TST na identificação de indivíduos com uma
história prévia de uso BCG com risco de desenvolver TB com terapia anti-TNF.