1.VIH-Etiopatogenia de la infección por VIH

7/27/2019 1.VIH-Etiopatogenia de la infeccin por VIH

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Etiopatogenia dinfeccin por VI

Csar Ariel Rodrguez Garrido


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VIHLos virus de la inmunodeficiencia humana poseenuna extraordinaria complejidad estructural yevolutiva.

El estudio ms reciente de la pandemia de sida hapermitido caracterizar 9 subtipos y 3 subtiposdiferentes, 12 en total, siendo el subtipo C del VIH-1el causante de ms de la mitad de las infeccionesque tienen lugar en el mundo.



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VIH-subtiposVirus hbridos intersubtipo, de 2 o ms subtipos,denominados:

o formas recombinantes circulantes (FRC)[son 34] y

o formas recombinantes nicas (FRU).



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Anlisis filogenticoLos anlisis filogenticos realizados con retrovirusaislados de primates superiores e inferiores indicanla existencia de virus muy semejantes a los VIH-1 yVIH-2 humanos, los VIS (virus de la

inmunodeficiencia de simios).El VIH humano y VIH simio, codifican 15 protenasvirales diferentes.



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AntirretroviralesActualmente, se dispone de 19 compuestosantirretrovirales cuyo uso ha sido autorizado enseres humanos, y se estudian, adems de laproteasa, la transcriptasa inversa y la protena de

fusin otras funciones virales susceptibles de serbloqueadas con antivricos, como la integrasa, tat,rev, etc.



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ErradicacinSi se desea entender adecuadamente lainmunodeficiencia humana de origen infeccioso yllegar a plantearse la erradicacin del virus, elcual se acantona en reservorios, persistiendo en losindividuos en tratamiento que permanecen concarga viral indetectable por largos perodos detiempo, pero que no llegan a eliminarlo.



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Tratamiento fallidoLos virus VIH son muy variables y se adaptan a lapresin selectiva de los frmacos antirretrovirales,por lo que los tratamientos con antivricos iniciadoshace ya 19 aos han seleccionado cepas conmutaciones de resistencia que dificultan oinvalidan la continuidad de ciertos tratamientos y,a veces, de todos.



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Origen zoonticoSon 2 los retrovirus que producen inmunodeficiencia en sereshumanos, pero el ms extendido y virulento es el VIH-1, cuyos 3grupos filogenticos derivan de virus muy semejantesencontrados en chimpancs. Se ha demostrado que este virusprocede del virus de chimpanc VIScpz, que ha pasado a lapoblacin humana en 3 ocasiones diferentes, dando origen a 2grupos distintos de VIH-1:

o Grupo M

o Grupo O

o Grupo N



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VIH-2Es menos virulento y est extendido principalmenteen frica occidental, aunque tambin en Portugal,Angola, Mozambique e India, habiendo sidosubdividido igualmente en grupos hasta hace pocodenominados subtipos. Los monos de cara tiznada omangabeis (Cercocebus atys) estn ampliamente

infectados por VIS en estado de vida salvaje y son elreservorio del VIH-2.

Existen 8 grupos del VIH-2 que derivan de otras tantasintroducciones en el hombre a partir de managabeisde cara tiznada.



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1981El sndrome se describio por primera vez en LA en

junio de 1981 y a continuacin, en NY en julio deese mismo ao en homosexuales masculinos comouna curiosidad epidemiolgica, y meses despus,en diciembre de 1981, como una nueva entidadnosolgica. El origen del VIH-1 precedeprobablemente en unas 5 dcadas a suidentificacin como agente causal de laenfermedad.



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EstructuraEl VIH es una partcula esfrica de 80 a 100 nm,con una estructura en 3 capas:

Interna o nucleoide, que contiene ARN ms lanucleoprotena y algunas enzimas, una cpsida

icosadrica y una envoltura derivada de la clulahospedadora, donde se insertan lasglicoprpotenas en 72 proyecciones externas y losantgenos de histocompatibilidad de clases I y IIque derivan de la clula hospedadora.



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EstructuraEl genoma del virus es un ARN de cadena nica formadopor 2 hebras idnticas, de polaridad positiva. Como virusretroide, encapsida la fase ARN, que se replica mediante laaccin de la transcriptasa inversa, una enzima contenidaen el virin, que cataliza la formacin del provirus en formade doble cadena de ADN, que se integra en el genoma de

la clula husped. Muestra, pues, los 2 cidos nucleicos ensu material gentico, presentndose como ARN cuandoest en su fase extracelular, como virin circulante, y comoADN cuando est en su fase intracelular, integrado comoprovirus en el material gentico celular.



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EstructuraA partir de este provirus se transcriben los ARNmensajeros que codificarn las protenascorrespondientes, que se unirn al ARN genmicoviral, constituyendo la partcula que emerge porgemacin a travs de la membrana celular.Durante el proceso de gemacin se incorporanlpidos de membrana y las glucoprotenas de laenvoltura, que su vez se glucosilan con azcaresderivados de la clula husped.



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EstructuraAdems de los genes gag, pol y env presentes entodos los retrovirus, el VIH-1 posee 6 genesadicionales, reguladores (tat y rev) y accesorios(vif, vpr, vpu y nef), en contraste con los HTLV, queslo poseen 3, o con los primeros retrovirusdescritos como el virus del sarcoma de Roux, queslo posee los genes gag, pol y env.



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Ciclo de replicacinSe subdivide en varias etapas, por el orden cronolgico en quetranscurre la infeccin.

Tras una etapa de adsorcin, fusin e internacin del virin queocurre en la mb celular, el virus se retrotranscribe en elcitoplasma. Posteriormente el complejo de replicacin estransportado al ncleo donde el ADN se integra en los

cromosomas. El ciclo prosigue con la transcripcin y activatraduccin de las protenas virales y acaba con la morfognesisy salida de nuevos viriones. La expresin gentica del virus seinicia con la expresin temprana de los genes reguladores y secompleta con la expresin tarda de los genes estructurales.Pero el fenmeno de latencia puede frenar la aparicin denuevos viriones durante muchos aos, total o parcialmente.



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Adsorcin, fusin e internalizacindel virin

Las protenas de la envoltura del VIH determinan sutropismo y facilitan la fusin de las membranas viraly celular, lo que permite que el genoma viral entreen la clula a travs de una garra de entradaformada por 5 a 7 estructuras cilndricas.



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Adsorcin, fusin e internalizacindel virinEl complejo glucoproteico de la envoltura se produceinicialmente en forma de un precursor que se glucosila (gp160), pero posteriormente se subdivide en 2 componentesmediante una proteasa celular. Uno de los 2 componenteses superficial (gp120) y el otro es de transmembrana (gp41)pero ambos permanecen asociados de manera no

covalente y oligomerizan, generalmente en trmeros en lasuperficie del virin. La unin de gp120 con CD4 provocaun cambio de conformacin que permite la interaccincon un correceptor que pertenece a la familia de losreceptores de quimiocinas y est profundamente ancladoen la mb celular, la cual atraviesa 7 veces.



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Adsorcin, fusin e internalizacindel virin

Principales correceptores que utiliza el VIH-1:

CCR5

CXCR4

El uso de uno u otro define el tropismo de la cepaviral hacia macrfagos (R5) o linfocitos (X4) ohacia linfocitos o macrfagos indistintamente(R5X4).



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Adsorcin, fusin einternalizacin del virinLa fase de interaccin virus-clula es susceptible deser bloqueada con objetivos teraputicos. As seestn desarrollando diferentes estrategias, como lainduccin de anticuerpos neutralizantes de eptoposexpuestos durante la fusin o dirigidos hacia zonas degp120 o del correceptor, implicadas en esta

interaccin. Otros potenciales agentes teraputicosestn basados en algunas quimiocinas, o en ligandosde stas como las intracinas, que a nivel intracelularbloquean la expresin de correceptores en la mb.Plasmtica.



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Transcripcin inversa eintegracin Tras la entrada del virus se inicia su replicacin

mediada por la transcriptasa inversa contenidaen el virin, que cataliza la formacin de laprimera cadena de ADN a partir del ARN viral.Para la sntesis de las dos cadenas de ADN viralse requiere la accin del dominio deribonucleasa H, que degrada parcialmente elmolde ARN original.



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Latencia Se produce tras la infeccin y la integracin del

provirus. Slo el 1% de los linfocitos CD4 estninfectados y expresan ARN viral, para lo cualrequiere activacin celular mediante estmulosformados por antgenos, citocinas y mitgenos.

En condiciones de transcripcin activa del virus secalcula que llegan a producirse por da en unapersona infectada varios miles de millones denuevas partculas virales, para lo cual se activanvarios millones de linfocitos CD4.



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Latencia La presencia de formas incompletas de

transcripcin o de provirus no activado noproduce enfermedad ni alteracionespatolgicas conocidas, por lo que si se pudieracontrolar la activacin, se controlara tambin elefecto patotgico del virus.



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Expresin genticatemprana y tarda La expresin gentica temprana comprende la

transcripcin de los genes reguladores, tat, yrev,mientras que la tarda incluye los genesestructurales y enzimticos codificados por gag,poly env, as como los accesorios vif, vpr, vpu ynef.



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Morfognesis y salida El montaje de la partcula viral se lleva a cabo

por partes: la ribonucleoprotena se agrega en elcitoplasma formando el nucleoide con el ARN ylas protenas codificadas por gagy pol.



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Csar Ariel Rodrguez GarridoCsar Ariel Rodrguez Garrido

Protenas estructurales, reguladoras

Gen Protenas estructurales

gag p55, p17, p24, p15, p7, p6, p1 y p2

pol P90, p10, p66, p51, p15 y p31

env gp160, gp120, gp41

Gen Protenas reguladorastat p14

rev p19


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Protenas accesorias de los VIH-1 y 2

Gen Protenas accesorias

nef p27

vif p23

vpr p15

vpu p16

vpx p15


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Protenas celularescapturadas por el VIH-1El virus incorpora en sus partculas una serie demateriales de la clula, como la B2microglobulinay los antgenos HLA, que le permitirn, cuando seponga en contacto con la clula para infectarla yreproducirse en ella, hacerlo a travs de zonas de

adhesin, que posteriormente facilitarn la uninde la glucoprotena de superficie gp120 oantgeno de entrada al receptor CD4 del linfocitoT, o en algunos casos, a la fusina o al receptor Gal-C de ciertas clular nerviosas o del epitelio rectal.



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Protenas celularescapturadas por el VIH-1El trayecto del virus desde la mb. Celular de entradahasta el ncleo compromete a componentescelulares que facilitan su desplazamiento. Tras laentrada, se forma el denominado complejo depreintegracin, que interacciona con los filamentosdel citoesqueleto, lo que facilita el recabar otroscomponentes celulares y dirigirse al ncleo. Elexpresin gnica del virus es muy eficiente, eindependiente de los sitios de integracincromosmica en que se incorpora.



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Enzimas celulares comodiana teraputicas El virin lleva varias enzimas celulares, como la

ciclofilina, que se incorpora de forma especficay en grandes cantidades al virin,interaccionando con las protenas de la cpsidapara formar nuevos viriones infecciosos.



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Protenas accesorias yreguladoras del VIH-1 La expresin gentica de los genes del VIH se

realiza en dos fases: una transcripcin primeraotemprana de los genes reguladores tat, yrevyuna transcripcin tarda que incluye a los genesestructurales y enzimticos codificados por gag,

pol y env, as como a los genes tardos, ya querevfacilita la salida o transporte de los ARNmdelncleo al RER, donde se traducen en protenaspor los rib.



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Procesos patognicosinducidos por el VIHSe distinguen 3 perodos:

1. Primoinfeccin

2. Infeccin crnica asintomtica

3. Infeccin avanzada o SIDA



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1. Primoinfeccin El virus se disemina extensamente por los rganos

linfoides. Se caracteriza por altos niveles deviremia. Dura entre 2 y 6 semanas y seacompaa a menudo de sntomas inespecficos,similares a los de otras infecciones virales

agudas. Su paso a infeccin crnica coincidecon la aparicin de anticuerpos contra el VIH.



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2. Infeccin crnicaasintomtica De 10 aos de duracin como media, se

caracteriza por niveles de clulas CD4+relativamente estables, aunque con tendencia adescender progresivamente. En esta fase, laviremia desciende mucho y puede hacerse casi

indetectable por los mtodos convencionales,pero el virus contina su replicacin en el tejidolinfoide, pese a la presencia de anticuerposneutralizantes y de linfocitos T citotxicos (CTL)contra el virus.



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3. Infeccin avanzada oSIDA En la cual los recuentos de clulas CD4son

generalmente inferiores a 200/ul, la replicacinviral se acelera, la actividad de los CTL antiVIHdesciende, se destruye la arquitectura linftica yse desarrollan infecciones oportunistas.



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Patologa de la fase aguda A los pocos das de tener lugar la primoinfeccin, se

producen grandes cantidades de virus en los linfocitosactivados de los ndulos linfticos, originando unainflamacin ganglionar y los primeros sntomas delinfoadenopatas. Los sntomas pueden ser muy dbiles en lasinfecciones en que el organismo responde firmementecontra el virus. La primera reaccin de inmunidad contra lainfeccin, antes de que se detecten anticuerpos

neutralizantes, corre a cargo de los linfocitos CD8+ ycitotxicos o CTL, que lisan a las clulas infectadas quepresentan antgenos virales en su superficie. La viremia bajamucho al cabo de 6 semanas, coincidiendo con la primeradeteccin de anticuerpos neutralizantes, distintivo esencialcon que se inicia la fase asintomtica.



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Fase asintomtica Hacia el tercer mes despus de la infeccin, la viremia desciende a niveles bajos, interrumpidospor pequeos brotes ocasionales de replicacin viral residual. El nmero de linfocitos CD4+ decae

persistentemente a un ritmo de unos 60 CD4+ menos por ul de sangre y por ao. El nivel de viremiade este perodo refleja los aos que durar el perodo asintomtico, de forma que, a menor nivelde viremia alcanzado, mayor ser la duracin de esta fase.

Las causas del descenso de linfocitos CD4+ durante esta fase de la infeccin slo se conocenparcialmente. El aumento de carga viral y el descenso de CD4+ se correlacionan de formainversa, pero a veces describe curvas de cintica compleja que sugieren la presencia demltiples factores que influyen sobre la lisis de los linfocitos infectados y sobre la produccin denuevas partculas de virus.

Los linfocitos CD8+ permanecen ligeramente aumentados durante el perodo asintomtico, lo queindica la existencia de reacciones citotxicas contra el virus, pero que no llegan a suprimir lareplicacin viral. Slo un nmero muy reducido de clulas en los ganglios linfticos producen virusen esta fase de latencia clnica, pero los antgenos vricos se detectan claramente en las clulasfoliculares dendrticas. Como consecuencia de las mutaciones producidas en respuesta a lapresin inmune, las subpoblaciones vricas o cuasiespecies se hacen cada vez ms heterogneas


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