ANTIBIOTICOTERAPIA

Curs 2

• Antibioticoterapia reprezintă practica tratamentului cu antibiotice şi chimioterapice antibacteriene.

Antibioticele şi chimioterapicele: medicamente capabile să distrugă sau să stânjenească multiplicarea anumitor microorganisme patogene implicate în etiologia unor boli şi sindroame infecţioase; la doze terapeutice ele nu lezează celulele organismului gazdă.

• Antibioticoterapia implică interacţiunea a 3 elemente fundamentale: organismul patogen, organismul uman gazdă şi antibioticul. Cunoaşterea interacţiunilor care se stabilesc între aceste 3 elemente este obligatorie pentru un tratament antibacterian corect şi eficient.

Microorganism Organism uman

AB

Infecţie

Reacţii adverse

Proprietăţi farmacocinetice

Spectrul de activitate

Rezistenţă

• Acţiunea antibacteriană poate fi bactericidă sau bacteriostatică.

• Acţiunea bactericidă: lezarea ireversibilă şi omorârea germenilor.

• Acţiunea bacteriostatică: inhibarea multiplicării germenilor, eliminarea finală a germenilor fiind dependentă de mijloacele de apărare ale organismului.

• Obţinerea unui anumit tip de efect depinde de 3 factori: stadiul de dezvoltare al bacteriei, modul de acţiune al antibioticului asupra

metabolismului bacterian, concentraţia efectivă de AB. realizată la locul

infecţiei.

b). Mecanismul propriu-zis de acţiune:

• Inhibarea sintezei peretelui bacterian: peniciline, cefalosporine, vancomicină. Efectul se exercită numai în faza de multiplicare activă a bacteriilor.

• Acţiune distructivă asupra membranei citoplasmatice: colimicină (acţiune bactericid absolută)

• Acţiune asupra sintezei de proteine bacteriene: se exercită atât în faza de multiplicare activă cât şi în faza de latenţă. Efectul poate fi:

- bacteriostatic: tetracicline, cloramfenicol, macrolide

- bactericid: aminoglicozide

• Inhibarea sintezei de acizi nucleici şi acţiune directă asupra ADN-ului bacterian:

- acţiune toxică directă asupra ADN-ului bacterian, efect bactericid (metronidazolul)

- inhibitori ai gyrazei (chinolone şi fluorchinolone), efect bactericid

- inhibarea RNA-transferazei implicată în sinteza ARN-ului mesager după matricea de ADN, efect bactericid (rifampicină)

• Intervenţia competitivă a unor metaboliţi analogi, efect bacteriostatic (sulfamidele)

• Spectrul antibacterian defineşte totalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic. Sensibilitatea unui AB se determină în laborator prin:

- metoda antibiogramei difuzimetrice, clasice,

- metoda diluţiilor binare în mediu lichid/solid; exprimă CMI şi CMB.

B. Rezistenţa microbiană faţă de antibiotice• Defineşte capacitatea unor germeni patogeni de

a supravieţui şi de a se multiplica în prezenţa antibioticelor. Trebuie diferenţiată de pseudorezistenţă (germenii rămân sensibili la AB dar nu se realizează concentraţii eficiente de AB la locul infecţiei).

• Rezistenţa poate fi:- naturală: toţi membrii unei specii sunt

rezistenţi la un AB. Este totală, fixă genetic (BK rezistent la penicilină).

- dobândită: apare prin 2 mecanisme:

a). mutaţii cromozomiale (spontane sau induse). Apar spontan la un număr redus de tulpini. Sunt fixe şi se transmit vertical la descendenţi. Au importanţă mai redusă în practica terapeutică (aprox. 10%).

b). mutaţii extracromozomiale, mult mai frecvente, de mare importanţă practică, realizate prin intermediul plasmidelor şi transpozonilor.

• Plasmidele = fragment de ADN bacterian extracromizomial, automom, purtător al unei informaţii (rezistenţa la antibiotice), care se poate autoreproduce. Ele pot fi pierdute, dobândite sau transmise la alte specii bacteriene, de obicei între reprezentanţii aceleiaşi specii dar şi între 2 specii diferite însă cu un habitat comun- intestinal.

• Transpozonii sunt fragmente de ADN extracromozomial care nu se pot autoreplica.

• Apariţia mutantelor rezistente a făcut ca populaţia bacteriană să devină heterogenă. În aceste condiţii AB acţionează asupra bacteriilor ca un presor de selecţie, distrugând tulpinile sensibile şi selectându-le pe cele rezistente. Consecinţa este apariţia de infecţii severe, cu germeni rezistenţi, de spital, şi riscul devalorizării unor antibiotice eficiente.

• Rezistenţa la AB poate fi:

- monorezistenţă,

- plurirezistenţă,

- ca viteză de instalare: • într-o singură treaptă- rifampicina• intermediară- streptomicina,• în mai multe trepte- penicilina G.

C. Farmacocinetica antibioticelor

• Un obiectiv esenţial în practica antimicrobiană este realizarea unei concentraţii active de AB în umori, ţesuturi sau focare în care germenele patogen s-a localizat.

• Date de farmacocinetică care condiţionează biodisponibilitatea unui AB (timpul şi concentraţia în care AB ajunge sub formă activă la locul infecţiei):

a). Absorbţia unui AB este determinată de calea de administrare şi de proprietăţile fizico-chimice ale produsului. Pentru absorbţia digestivă se disting:

• AB neresorbabile: realizează concentraţii crescute în lumenul intestinal, influenţând flora; nu pătrund în organism: colistina, furazolidona, aminoglicozidele.

• AB. resorbabile, în proporţii diferite: ampi-40-50%, amoxicilina-90% ; tetraciclina-50%, doxiciclina-95%.

b). Concentraţia serică a unui AB este dependentă de:

- mod de administrare, doză şi ritm de administrare,

- difuziunea în organism,

- metabolizare şi eliminare.

c). T50- timpul în care Cmax. scade la jumătate; ghidează intervalul dintre administrări pentru a menţine niveluri eficiente şi pentru a nu se acumula la concentraţii toxice pentru organism.

d). Legarea de proteinele plasmatice. AB sunt legate de proteine în proporţii variabile. Partea fixată este inactivă biologic; legătura AB-proteină este reversibilă. Pentru acţiunea rapidă se preferă AB cu legare redusă. Cu cât legarea este mai mare, difuziunea în ţesuturi este mai lentă dar mai persistenţă.

e). Difuziunea tisulară este favorizată de:- dimensiunea mică a moleculei,- solubilitatea în lipide,- gradul de ionizare a substanţei,- gradul de fixare de proteinele plasmatice.

• În funcţie de afinitatea unor AB pentru diferite ţesuturi se descriu:

- AB biliare: ampi, rifa, tetra, eritro, cefamandola, cefoperazona, ceftriaxona

- AB urinare: CTX, ac. nalidixic, nitrofurantoina

- AB difuzabile în LCR: sulfamide, CTX, HIN, rifampicină, cloramfenicol, metronidazol, cefalosporine din gen. III-a.

f). Metabolizare• Aproape toate AB suferă biotransformări în

timpul transportului lor prin organism, la nivelul ficatului, rinichilor sau în plasmă. Ele sunt transformate în metaboliţi inactivi sau activi (mai rar-rifa). Mecanismele de degradare sunt variabile; cel mai cunoscut este glucuronocunjugarea pentru cloramfenicol şi unele sulfamide.

g). Excreţia se face prin rinichi, bilă şi scaun. Eliminarea se poate face prin lapte, salivă, transpiraţie. Eliminarea se realizează sub formă activă sau inactivă.

D. Toxicitatea antibioticelor

• Un medicament lipsit de toxicitate este o "absurditate farmacologică". În urma administrării de AB pot surveni numeroase reacţii adverse de intensitate şi gravitate variabilă, de la o simplă intoleranţă locală până la şoc anafilactic mortal.

• O parte dintre aceste reacţii sunt ireversibile, deci clinicianul trebuie să le cunoască.

• În administrarea unor AB trebuie să se ţină seama de starea fiziologică a organismului sau de diverse stări patologice care pot influenţa metabolizarea şi eliminarea unor AB, facilitând apariţia unor efecte adverse.

• În caz de insuficienţă hepato-celulară, AB metabolizate hepatic trebuie evitate căci adaptarea posologiei nu se poate face decât empiric.

• În caz de IR, uşor de apreciat prin determinarea clearence-ului creatininei se pot utiliza AB metabilizate hepatic sau AB cu eliminare renală dar cu posologie adaptată.

• Clcreatininei=[140-vârstă] x greutate ideală (Kg):72 x creatinină serică (x 0,8 la femeie)

Posologie normală

• Macrolide

• Sinergistine,

• Doxiciclină,

• Cloramfenicol,

• Metronidazol,

• Rifampicină (antiTB)

Posologie moderat redusă

• Betalactamine,

• Lincosamide,

• Tetraciclină,

• Sulfamide,

• Cotrimoxazol,

• Fluorchinolone,

• Rifampicină (anti-stafilococic),

• HIN,

• Etambutol

Posologie mult redusă

• Aminoglicozide,

• Glicopeptide,

• Polimixine

• La prematur şi nou-născut nu se recomandă utilizarea de procainpeniciline, cloramfenicol, tetracicline (până la vârsta de 8 ani), chinolone (până la 15 ani), sulfamide, CTX.

AB în sarcină Trim I Trim II Trim III• Peniciline + + +• Cefalosporine + + +• Macrolide + + +• Polipeptide + + +• Tetracicline - - -• Aminoglicozide - - -• Cloramfenicol - - -• Rifampicină - - +• Sulfamide - - -• Chinolone - - -• Nitrofurani - + -

Farmacodinamia

CMI

Cmax

AUC

PAE; PALEt > CMI

AB timp-dependente:

betalactamine, macrolide, glicopeptide

CMI

Cmax

t > CMI

T(C>CMI) >50% (infecţii cu severitate redusă şi medie; risc scăzut de selectare a mutantelor rezistente)

AB timp-dependente:

betalactamine, macrolide, glicopeptide

CMI

Cmax

t > CMI

T(C>CMI) =100 % (infecţii cu severitate mare; risc sporit de selectare a mutantelor rezistente)

AB doză-dependente: FQ, AG

CMI

Cmax

AUC

PAE; PALE

FQ:

AUC/CMI>40-CGP

AUC/CMI>125-BGN

AG:

Cmax/CMI >8-10

infecţii cu severitate redusă şi medie; risc scăzut de selectare a mutantelor rezistente

AB doză-dependente: FQ, AG

CMI

Cmax

AUC

PAE; PALEFQ:

AUC/CMI>40-CGP

AUC/CMI>125-BGN

T(C>CMI) =100 %

AG:

Cmax/CMI >12

infecţii cu severitate mare; risc sporit de selectare a mutantelor rezistente

I. FAMILIA BETALACTAMINELOR

1. Mecanism de acţiune

• Betalactaminele sunt AB bactericide care inhibă sinteza peretelui bacterian.

• Bacteriile lipsite de perete bacterian îşi pierd rezistenţa şi stabilitatea la presiunea osmotică şi mor.

Clasificare

• 1.Penamii

• 1.1.Peniciline de biosinteză

– Sunt primele peniciline obţinute pe scară industrială: penicilina G (benzilpenicilina), penicilina V (fenoximetilpenicilina), procain-penicilina, dibenzatin-penicilina. Sunt active pe coci gram + aerobi şi anaerobi, bacili gram + aerobi şi anaerobi, coci gram -, pasteurelle, spirochete, leptospire. Rămân cele mai active AB pe germenii care au rămas sensibili.

1.2.Peniciline antistafilococice– Grupează penicilinele rezistente la acţiunea

penicilinazelor produse de marea majoritate a stafilococilor patogeni: izoxazolilpenicilinele (oxa, cloxa, dicloxa, flucloxa). Ele sunt active asupra stafilococilor meticilino-sensibili şi mult mai puţin asupra celorlalţi germeni din spectrul penicilinei. În ultimii ani au fost izolate numeroase tulpini rezistente la aceste AB. Incidenţa lor este în creştere; sunt rezistenţi şi la toate cefalosporinele precum şi la alte AB.

1.3.Aminopeniciline

– Au un specru lărgit faţă de cel al penicilinei G, fiind active şi pe unii BGN: Bordetella, H. Inf., Salmonella, Shigella, E. coli, unele tulpini de Proteus. Principalii reprezentanţi:

- ampicilina şi esterii săi,

- amoxicilina

• 1.4. Carboxipeniciline: grupează peniciline cu acţiune pe piocianic:

1.5. Ureidopenicilinele

– Azlocilina, mezlocilina şi piperacilina sunt derivate de la molecula de ampicilină.

– Sunt active pe bacterii gram-pozitive şi gram-negative aerobe și anaerobe (B. fragilis).

1.7. Combinaţii ale penicilinelor cu IBL– Principala cauză de rezistenţă la BL este

producerea unor enzime care scindează legătura betalactamică inactivând astfel AB. Aceste enzime se numesc betalactamaze şi, după AB pentru care prezintă afinitate sunt considerate penicilinaze, cefalosporinaze şi cu spectru larg.

– Inhibitorii de betalactamaze sunt AB cu structură betalactamică care acţionează ca partener de sacrificiu, legându-se ireversibil cu betalactamazele, protejând astfel penicilinele din asociere.

Acidul clavulanic a fost asociat cu:

- amoxicilina+ac. clavulanic- Augmentin, activ pe coci gram+ (inclusiv stafilococ producător de penicilinază), coci gram-, bacili gram+, bacili gram- producători de betalactamaze (nu Enterobacter, Citrobacter, şi Pseudomonas).

- ticarcilină+ac. clavulanic-Timentin este activ în plus şi pe piocianic.

– Sulbactamul a fost asociat cu ampicilina în produsul Unasyn, cu spectru similar cu al Augmentinului. S-a mai asociat cu piperacilina, ceftazidima, cefoperazona.

– Tazobactamul, derivat de sulbactam, este un IBL cu proprietăţi superioare fiind mai activ asupra betalactamazelor produse de BGN. Este asociat cu piperacilina în produsul Tazobac.

2.Carbapeneme

– Au o structură chimică particulară care le conferă un spectru antibacterian ultralarg: bacterii gram+ şi gram- aerobe şi anaerobe. Principalul reprezentant este imipenemul, care a fost asociat cu cilastatina (substanţă fără activitate antibacteriană dar care inhibă dehidropeptidaza renală (DHP1) inactivatoare)- Tienam. Are un spectru ultralarg.

– Meropenemul are o activitate antibacteriană superioară imipenemului, fiind mai activ pe piocianic şi alţi BGN. Este stabil la acţiunea inactivatoare a DHP renale; are o bună pătrundere în LCR.

– Ertapenem (Invanz) se administrează într-o priză unică/zi (1g). Comparativ cu Tienamul are o activitate mai redusă pe Piocianic, enterococ şi Acinetobacter dar este mai activ asupra BGN producători de betalactamaze cu spectru lărgit (ESBL-uri).

ALTE CARBAPENEME (Japonia):

• Feropenem (orală)

• Doripenem (2005)

• Panipenem/betamipron (1993)

3.Cefemele

Pentru cefalosporinele de uz parenteral s-a păstrat clasificarea în 4 generaţii:

3.1.Cefalosporinele din gen I-a

– Sunt active pe germenii penicilino-sensibili, stafilococii producători de penicilinază, unii bacili gram- aerobi (E. coli, Salm, Shigella, unele specii de Proteus, Klebsiella).

– Spectrul de activitate corespunde asocierii penG+oxacilină+ampicilină.

– Principalul reprezentant: cefazolina.

3.2.Generaţia a II-a

– Cuprinde AB ameliorate, cu activitate crescută asupra BGN. Astfel, în afara germenilor penicilino+oxacilino+ampicilino-sensibili, ele sunt active pe germeni gentanicino-sensibili.

– Nu sunt active pe piocianic.

– Principalul reprezentant: cefuroxima.

3.3.Generaţia a III-a

– Grupează cefalosporine cu spectru ultralarg, active pe BGN, inclusiv pe piocianic şi pe alţi germeni de spital.

– Spectrul lor corespunde asocierii: penicilinăG+oxa+ampi+ticarcilină+metronidazol.

– Principalii reprezentanţi sunt: ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima.

3.4.Generaţi a IV-a– Cuprinde AB cu un spectru superior celor din gen a

III-a. – Caracteristica majoră este buna lor activitate asupra

BGN inclusiv a celor producători de cefalosporinaze. – Active pe piocianic, Citrobacter, Enterobacter.– Principalii reprezentanţi sunt cefepima (Maxepim) şi

cefpiroma.

Ţinând cont de spectrul de activitate diferit trebuie reţinut că:

- cef din gen I sunt de preferat în infecţiile cu stafilococ,

- cef din gen II sunt de preferat în infecţiile mixte aerobi+anaerobi,

- cef din gen III sunt de preferat în infecţiile cu BGN aerobi, în special cu piocianic

- cef din gen IV sunt rezervate pentru infecţiile cu germeni producători de cefalosporinaze.

Generaţia a V-a

• Ceftobiprol: cefalosporină în curs de experimentare clinică, cu spectru larg (bacterii gram-pozitive şi bacterii gram-negative), inclusiv SAMR şi SPRP.

• Utilizată în studii clinice la pacienţi cu pneumonii şi infecţii cutanate complicate.

– În ceea ce priveşte cefalosporinele de administrare orală ele se clasifică în vechi şi noi (cefixim, cefpodoxim, ceftibuten).

4. Monobactamii

– Aztreonam este primul monobactam introdus în practica terapeutică.

– Activ asupra bacteriilor gram- aerobe, inclusiv pe piocianic.

Reacţii adverse– Principalele reacţii adverse sunt de natură

alergică, prin mecanism de hipersensibilizare.– Tipuri de manifestări: şoc anafilactic, urticarie,

sd. Stevens-Jonson, febră medicamentoasă, eozinofilie, erupţii purpurice, buloase,

– Apar încrucişat la toate penicilinele. – Riscul estimat al reacţiilor alergice încrucişate

cu cef I variază între 5-10%, cu cef III acest risc nu depăşeşte 2%.

– Există o importantă activitate încrucişată între peniciline şi carbapenemi.

Reacţii toxice:– nervoase, la doze mari de pen G- convulsii, comă– hepatică: oxa, augmentin– renală: meticilină, cefaloridină- nefrită interstiţială– hematologice: anemii, neutropenii, trombocitopenii

(rar)

Fen, Herxheimer

Reacţii iritative la locul de administrare: durere, flebite

Modificarea florei normale: Candida, BGN, enterococ, stafilococ.

II. MACROLIDE

• Sunt AB complexe alcătuite dintr-un inel lactonic de dimensiuni variabile (14,15,16 atomi).

• Sunt stocate în multe ţesuturi realizând concentraţii mari intracelulare (în special în granulocite şi macrofage).

• Principalul reprezentant este eritromicina

Mecanism de acţiune

• Se leagă reversibil de subunităţile 50S ribozomale inhibând sinteza de proteine. Acţiunea eritromicinei este bacteriostatică la concentraţii mici şi bactericidă la concentraţii mari de antibiotic.

Spectrul de acţiune:• coci gram+: streptococi grup A (40-60% rezistenţi),

strep. viridans, enterococ, pneumococ (15% rezistenţi), stafilococi (rezistenţă în creştere).

• coci gram-: meningococ şi gonococ (cel rezistent la penicilină este rezistent şi la eritromicină)

• bacili gram+: Listeria, b. cărbunos, b. difteric• bacili gram-: Bordetella, H. inf., Campylobacter jejuni,

Helicobacter pylori, Legionella spp.• Anaerobi:• Alţii: treponeme, Chlamydii, Mycoplasme (de 50 de ori

mai activă decât tetraciclinele), unele Rickettsii.

Farmacocinetică

• Se absorb de la locul de administrare şi se concentrează în diferite ţesuturi şi PMN.

• Nu pătrund în LCR.

• Se concentrează în bilă

• Este metabolizat în mare parte la nivelul ficatului.

Reacţii adverse

1.reacţii iritative:- dureri abdominale, greţuri, vărsături, diaree-

mai ales la copil şi adultul tânăr (nc. lactomic stimulează motilitatea gastrică)

- tromboflebite la adm. Iv.

2. reacţii alergice: erupţii, febră, eozinofilie.

3. toxicitate hepatică – hepatită colestatică mai frecventă la femeia gravidă.

4. suprainfecţii cu Candida şi BGN.

Indicaţii clinice infecţii de căi respiratorii superioare,

pneumonii atipice, înlocuieşte BL în caz de sensibilizare.

• Doza: 30-50mg/Kgc/zi- 2g/zi (max.) la adulţi.

• Macrolide de semisinteză: roxitromicina, azitromicina, claritromicina.

• Au o activitate superioară pe Mycoplasme, Chlamidii, Legionella, Mycobacterii atipice şi Toxoplasma gondii.

• Claritromicina este mai activă de 4 ori de Str. pyogenes, pneumococ şi H. pylori.

• Azitromicina este mai activă pe M. pneumoniae şi H. inf.

• Au proprietăţi farmacocinetice superioare: bună distribuţie tisulară, cu realizarea unor niveluri ridicate intracelular, T50 lung, fapt care permite adm. în 2 prize/zi sau chiar o singură priză.

• Sunt mai bine tolerate.

• Ketolidele (pseudomacrolide): Telitromicina este activă pe bacteriile care şi-au câştigat rezistenţa la macrolidele clasice (mai ales pneumococ).

III. LINCOSAMIDE

• Sunt AB chimic distincte de macrolide dar foarte apropiate de acestea prin mecanismul de acţiune, spectru şi proprietăţi farmacocinetice. Sunt reprezentate de lincomicină şi clindamicină.

• Au acelaşi mecanism de acţiune ca şi macrolidele, fiind bacteriostatice sau bactericide (la concentraţii mari de antibiotic).

Spectrul de acţiune:

- bacterii gram-pozitive: staf (numai tulpini MS), strep, pneumococ, b. difteric

- bacterii anaerobe, inclusiv B. fragilis

- sunt lipsite practic de activitate pe BGN aerobi,

- active pe Mycoplasma, Chlamydia,

- clindamicina este activă pe Toxoplasma gondii.

• Reacţii adverse• hepatotoxicitatea: rareori determină

hepatite colestatice (clinda),• colita pseudomembranoasă (0,01-10% din

bolnavi)- determinată de tulpini toxigene de Cl. difficile (rezistent la lincosamide). Apare în timpul tratamentului sau la câteva săptămâni după o cură. Pentru tratament se administrează vancomicină sau metronidazol, po.

Indicaţii

• infecţii cu anaerobi ( mai ales cele localizate intraabdominal sau genital, bronhopulmonare),

• alternativă în infecţiile stafilococice, în special în cele de determinări osteoarticulare,

• clindamicina este activă în toxoplasmoză (HIV/SIDA) şi malarie.

IV. SINERGISTINE

• Sunt AB apropiate macrolidelor atât prin aspectul chimic cât şi prin spectrul de activitate.

• Se află în uz terapeutic pristinamicina şi quinupristin-dalfopristina.

• Mecanismul de acţiune este identic cu al macrolidelor

Spectrul antibacterian:

- coci gram+: strep gr. A, B, C, G, pneumococi, enterococi (25-60% rezistenţi)

- coci gram-: meningococ, gonococ

- bacili gram+: Listeria,

- bacili gram-: H. inf, Legionella

- anaerobii sunt sensibili în marea lor majoritate,

- Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii şi unele specii de Mycobacterii.

- Quinupristin-dalfopristina este activă şi pe enterococii VR, staf MR, pneum PR.

V. OXAZOLIDINONE

• Reprezintă o familie nouă de antibiotice care inhibă sinteza de proteine având efect bacteriostatic.

• Primul reprezentant este Linezolidul, activ pe bacteriile gram + aerobe şi anaerobe (inclusiv staf MR, enterococ VR, pneum PR), precum şi pe tulpini de M. tuberculosis rezistent la antituberculoasele clasice.

V. OXAZOLIDINONE

• Bună difuziune în parenchimul pulmonar, os, ţesut adipos, muşchi, LCR.

• Se poate administra pe cale orală şi parenterală (600 mg x 2/zi).

• Principalele reacţii adverse: tulburări digestive (diaree, greţuri), citoliză hepatică, trombocitopenie (2,4%).

VI. GLICOPEPTIDE• Se folosesc în terapie: vancomicina și

teicoplanina.

a). VANCOMICINAMecanism de acţiune : acţionează bactericid.

Inhibă sinteza peretelui bacterian precum şi sinteza de ARN; din acest motiv rezistenţa la vancomicină apare mai greu.

Spectrul de activitate:

- coci gram+: strep, pneum PR, enterococi, staf MS şi MR

- bacili gram+: b. difteric, b. cărbunos, listerii

- bacterii gram+ anaerobe, inclusiv Cl. difficile.

- bacteriile gram - sunt rezistente natural datorită impermeabilităţii peretelui. Au apărut tulpini de enterococ-VR, tulpini de staf-VI şi, mai recent -VR.

– Se administrează în perfuzie iv lentă. Nu pătrunde în LCR (prin meningele inflamat realizează concentraţii active). Se elimină renal.

Reacţii adverse

– flebită la administrarea iv,

– reacţii alergice (rar),

– neurotoxicitate: afectează nervul auditiv cu scăderea - pierderea ireversibilă a auzului

– nefrotoxicitatea este rară, apare la doze mari, este tranzitorie,

– "sd. omului roşu" apare prin eliberarea de histamină în cazul perfuziilor iv rapide.

Indicaţii clinice- infecţii stafilococicce, enterococice şi

pneumococice cu tulpini rezistente la antibioticele clasice

- colita pseudomembranoasă, se administrează oral.

- Doza: 15mg/Kgc- 2g/zi (0,5-1g la 6 ore în infecţiile severe).

b). Teicoplanina prezintă acelaşi mecanism de acţiune şi spectru antibacterian ca vancomicina. Nu pătrunde în LCR dar are o pătrundere mai bună decât a vancomicinei în os. Reacţiile adverse sunt mai rare şi mai puţin severe. Se adm: 400mg la 12 ore X 3 prize, apoi 200mg/24 ore.

c). Daptomicina are un spectru similar cu al vancomicinei (mai puţin activă pe enterococ).

VII. RIFAMPICINA

• Este un AB bactericid care acţionează prin inhibarea RNA-transferazei DNA dependente; inhibă sinteza de ARN mesager.

• Rezistenţa se instalează rapid, într-o singură treaptă, prin mutaţii ale enzimei ţintă. Din acest motiv nu se foloseşte în monoterapie.

Spectru:

- coci gram+: strept, staf (inclusiv MR), enterococi

- coci gram-: meningococ, gonococ

- bacili gram-: H. inf, Legionella, Brucella

- anaerobi: clostridii, B. fragilis.

- Chlamidii, cel mai activ AB

- M. tuberculosis, unele M. atipice.

• Are o f bună biodisponibilitate (datorită liposolubilităţii sale), pătrunzând în LCR, plămân, ficat, lacrimi, salivă, ascită, ţesuturi moi, articulaţii şi os.

• Pătrunde în abcese, PMN şi distruge bacteriile intracelulare.

Reacţii adverse:• Alergice: erupţii- dermatită exfoliativă• IR acuta: prin apariţia de Ac anti-rifa, de obicei în

curele intermitente• Toxicitatea hepatică: hepatite cu icter colestatic, în

asociere cu HIN şi pe ficat suferind (alcool)• Colita pseudomembranoasă- rar

Indicaţii clinice:

- TBC: 10mg/Kgc/zi, maximum 600 mg/zi,

- Bruceloză, legioneloză, infecţii cu Chlamydii,

- Infecţii stafilococice cu tulpini sensibile (meningite, osteomielite, endocardite, artrite),

- Infecţii cu anaerobi.

VIII. AMINOGLICOZIDE

• Sunt molecule mari, policationice, polare.

Mecanism de acţiune

• Sunt AB bactericide

• Inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin interacţiunea cu subunităţile 30S ribozomale.

Spectrul de acţiune: sunt active în special de BGN şi mai puţin pe unii coci gram+

Clasificare:

- gen I (AG naturale, de biosinteză): strepto, neomicina, paromomicina, kanamicina, spectinomicina (2g/zi în gonoree)

- gen II (AG naturale, de biosinteză): gentamicina, tobramicina, sisomicina. Active pe BGN (E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Salmonella, Ps. aeruginosa) şi staf, strept. Sunt cele mai folosite AG.

Gen III (AG de semisinteză).

– Kana amikacină

– Sisomicină netilmicină

– Sunt rezistente la acţiunea enzimelor inactivatoare, devin active pe BGN rezistenţi la genta, tobra; au toxicitate mai redusă.

Reacţii adverse

1). Paralizii neuromusculare când se realizează concentraţii mari la nivelul joncţiunii neuromusculare (adm. Iv rapidă sau prin absorbţia de la nivelul seroaselor). Se combate prin adm de calciu gluconic

2). Ototoxicitatea: se manifestă prin leziuni cohleare şi vestibulare

3). Nefrotoxicitatea (2-10%): strepto, genta, kana, amikacină, netilmicină. Afectează celulele tubulare proximale cu acumularea în corticală (concentraţii de 5-10 ori mai mari decât cele plasmatice). La întreruperea tratamentului leziunile sunt reversibile.

4). Reacţii alergice : febră, erupţii cutanate, şoc anafilactic (rare).

Indicaţii:

– infecţii cu BGN şi coci gram+ (acţiune sinergică).

– Strepto-1g/zi,

– kana-1g/zi,

– tobra şi genta- 3-5mg/Kgc,

– amikacină-15mg/Kgc.

IX. POLIMIXINE

– Sunt AB cu structură lipopeptidică. Sunt active faţă de BGN cărora le alterează membrana celulară provocându-le moartea; au acţiune bactericid absolută.

Principalii reprezentanţi:

- colimicina de adm parenterală şi colistina de adm orală.

– Se foloseşte în infecţiile grave cu BGN rezistenţi la alte AB: infecţii urinare, sepsis, endocardite cu piocianic. Doza- 3-4-9MU/zi (adult).

Reacţii adverse: nefro şi neurotoxicitatea.

X. TETRACICLINE– Sunt AB cu spectru larg, cu o structură

tetraciclică.– Mecanism de acţiune: acţionează prin

legarea reversibilă la nivelul subunităţilor 30S ribozomale – inhibă sinteza proteinelor având acţiune bacteriostatică.

Spectrul de acţiune

- coci gram+: strepto, pneumo, staf

- coci gram-: gonococ, meningococ

- bacili gram+ aerobi şi anaerobi

- bacili gram- aerobi şi anaerobi,

- spirochete, leptospire,

- mycoplasme, chlamydii, rickettsii.

Reprezentanţi:

– tetraciclina (T50 de 8 h),

– minociclina şi doxiciclina (T50:18-22 h).

Reacţii adverse1). Reacţii de hipersensibilizare: şoc anafilactic,

urticarie, erupţie fixă, fotosensibilizare.2). se acumulează în ţesuturile calcificate unde

formează chelaţi de tetraciclină:- colorarea în brun a dinţilor, cu hipoplazia

smalţului dentar. Afectează dentiţia de lapte dacă a fost adm în sarcină şi în primele 6 luni de viaţă; afectează dentiţia permanentă dacă se adm până la 8 ani.

- depunerea în cartilajele de creştere poate inhiba ireversibil creşterea oaselor lungi; apare în cazul copiilor trataţi cu doze mari, prelungite.

3). Fenomene de iritaţie gastrică şi intestinală:

- esofagită ulcerativă pentru doxi,

- influenţează flora intestinală- diaree, rareori colită pseudomembranoasă.

4). Hepatotoxicitatea: degenerescenţa grasă a ficatului cu mortalitate mare.

5). Suprainfecții

Indicaţii clinice

– T. sunt rareori folosite ca AB de primă alegere din cauza frecvenţei mari a rezistenţei bacteriene.

– Rămân AB de primă alegere în rickettsioze, bruceloză, holeră, infecţii cu Chlamydii şi Mycoplasme.

– Alte indicaţii: infecţii ORL, BPOC acutizat, dizenterie, antrax.

– Doza: 50mg/Kgc/zi-2g tetraciclină; 200 mg, apoi 100mg/zi pentru doxi şi minociclină.

TIGECYCLINA

• Este prima glicilciclină (înrudită cu tetraciclinele) cu activitate asupra bacteriilor gram-negative (inclusiv Acinetobacter spp. şi BGN producători de ESBL) şi a SAMR.

• Difuziune tisulară excelentă

• Eficienţă similară cu a Tienamului în infecţiile intra-abdominale şi cu a vancomicinei + aztreonam în infecţiile ţesutului cutanat şi subcutanat.

TIGECYCLINA

• Reacţii adverse: greţuri şi vărsături.

• Se adminisrează numai parenteral: 100 mg doză de încărcare, apoi 50 mg x 2/zi.

XI. CLORAMFENICOLUL

– Este un AB cu acţiune bacteriostatică care inhibă sinteza proteinelor prin legarea sa reversibilă la subunităţile 50S ribozomale.

Spectrul de activitate:

- bacterii gram+ şi gram- aerobe şi anaerobe (NU piocianic),

- Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii

Reacţii adverse

1). Toxicitatea medulară

– CL afectează măduva osoasă în 2 modalităţi:

a). depresie reversibilă a măduvei osoase printr-un efect direct al CL. Apare frecvent în timpul tratamentului, este legat de doză. Apare la cei care primesc 4g/zi sau când nivelurile serice sunt mai mari de 25ug/ml (IH). Este reversibilă la oprirea tratamentului.

b). anemia aplastică, de tip idiosincrezic apare rar dar este fatală. Apare la săptămâni sau luni după terminarea terapiei şi nu este dependentă de doză.

c). risc crescut (de 13 ori mai mare decât în populaţia generală) de leucemie acută la copiii cu tratamente de peste 10 zile.

2). Sindromul cenuşiu: distensie abdominală, vărsături, cianoză- cenuşiu, colaps circulator şi deces. Se datoreşte incapacităţii n-născutului de a conjuga CL şi de a excreta forma activă în urină. Doza:25 mg/Kgc/zi la prematuri şi n-născuţi.

3). Toxicitatea nervoasă: nevrită optică, alte nevrite periferice

4). Reacţii de hipersensibilizare: rash, febră, şoc anafilactic (f rar).

5). Reacţie Herxheimer- aspect de şoc septic prin liză bacteriană masivă: febra tifoidă, bruceloză.

6). Disbacteriemii- suprainfecţii, rareori colită pseudomembranoasă.

Indicaţii clinice

Este indicat ca alternativă terapeutică in:- meningite bacteriene, la cei sensibilizaţi la

betalactamine sau în cazul germenilor rezistenţi la aceste AB (H inf, pneumococ, meningococ),

- abces cerebral,- febră tifoidă şi alte salmoneloze invazive,- infecţii sistemice cu floră mixtă aerobi+anaerobi,- bruceloză, rikettsioze.

XII. NITROFURANTOINI– Au acţiune bactericidă şi un spectru antibacterian

cuprinzând germeni gram pozitivi şi gram negativi. Principalii reprezentanţi sunt:

- furazolidona: nu se absoarbe pe cale digestivă. Este indicat în dizenteria bacteriană şi în alte infecţii intestinale cu germeni sensibili. Doza: 400mg/zi,

- nitrofurantoina: este singurul compus care se absoarbe mulţumitor pe cale digestivă, fiind indicat în infecţii urinare cu E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus. Doza: 200-400mg/zi.

Reacţii adverse:

- tulburări digestive,

- pneumonie medicamentoasă (de sensibilizare),

- polinevrite periferice (ireversibile).

XIII. COTRIMOXAZOLUL

– Reprezintă asocierea dintre sulfametoxazol+trimetoprim. Se prezintă:

- comprimate: SS- 80 mg trimetoprim + 400 mg sulfametixazol

- DS-160 mg trimetoprim + 800 mg sulfametoxazol

- fiole pentru adm iv.

– Cele 2 substanţe se potenţează reciproc realizând o dublă blocadă în metabolismul folat bacterian; rezultă un efect bactericid.

Spectrul antibacterian:

- Coci gram+: strep, staf, pn, enterococ.

- Coci gram-: meningococ

- Bacili gram+

- Bacili gram-: H. inf, Bordetella, Salm, Shigella, E. coli, Proteus, V. holeric, Yersinia. Nu este activă pe piocianic şi B. fragilis.

- Toxoplasma gondii,

- Pneumocystis carinii

Reacţii adverse:

1). De hipersensibilizare: urticarie, eritem polimorf, sd. Stevens-Johnson,

2). Tulburări degestive: greţuri, vărsături, dureri abdominale

3). Reacţii hematologice: leucopenie, trombopenie, anemie hemolitică (deficit de G6PDH), anemie megaloblastică- rareori, în tratamentele prelungite.

4). Hepatită, nefrită interstiţială.

Indicaţii clinice- infecţii urinare,- infecţii digestive, febră tifoidă, dizenterie- infecţii respiratorii: otită, bronşite- ITS-uri - Bruceloză, infecţii biliare, osteomielite, sepsis

cu BGN, meningite,- Pneumocistoză: 5 mg trimetoprim/Kgc la 6-8

ore, timp de 21 zile +profilaxie PCP.- Toxoplasmoză cerebrală+ profilaxie

XIV. NITROIMIDAZOLI

Mecanism de acţiune:se acumulează intrabacterian şi prin reducerea grupului nitro (sub acţiunea nitroreductazei) rezultă compuşi intermediari puternic citotoxici care rup ADN-ul bacterian. Aceşti compuşi intermediari au viaţă scurtă.

Spectru:- Protozoare: Trichomonas vaginalis, Entamoeba

histolitica, Giardia- Bacterii anaerobe

– Se poate administra per os (absorbţie de 80%), iv, intrarectal. Larg distribuită în ţesuturi şi organe, are o bună penetraţie în LCR, ţesutul nervos, plămân, biliar. Doza: 1,5-2-4g/zi.

Reacţii adverse:

1).Tulburări digestive: greţuri, vărsături, dureri abdominale,

2). Flebite la adm. Iv,

3).Tulburări neurologice: neuropatie periferică, convulsii

4). Neutropenie reversibilă,

5). Reacţii alergice, rar

6). Suprainfecţii,

7). Efect teratogen în trim I de sarcină.

– Este indicat în infecţii cu germeni sensibili (anaerobi), enterocolita cu Cl. difficile, infecţii cu protozoare.

– Alţi derivaţi: tinidazol, ornidazol, cu toleranţă mai bună.

XV. CHINOLONE

– Capul de serie este acidul nalidixic, cu acţiune pe BGN, activ doar în infecţiile urinare şi boli digestive cu BGN.

– Ulterior s-au descoperit chinolone din gen a II-a.

– Introducerea unui/mai multor atomi de fluor la nucleul chinolonic a condus la obţinerea fluorchinolonelor. Astăzi acestea pot fi împărţite în 3 generaţii:

- gen I: FQ urinare: norfloxacina, enoxacina,- gen II: FQ sistemice: ofloxacina, pefloxacina,

ciprofloxacina- gen III: FQ noi: levofloxacina, cu acţiune sistemică

(de 8 ori mai active decât ciprofloxacina pe stafilococi şi de 15 ori pe pneumococi PR), moxifloxacina, specializată ca FQ anti-pneumococică (inclusiv PR).

Mecanism de acţiune: bactericide, inhibitori ai gyrazei bacteriene

Spectrul antibacterian:- coci gram+: str, pneum, staf (MR), enterococ,- coci gram-: meningococ, gonococ,- bacili gram+: listeria, b. cărbunos- bacili gram-: inclusiv piocianic; activitate redusă pe

B. fragilis.- Mycoplasme, Chlamydii- M. tuberculosis, M. atipice.

– Disponibile ca preparate pentru adm orală şi parenterală (IV); T50 prelungit - se administrează în 2 prize/zi. Au o bună distribuţie tisulară: plămâni, ficat, rinichi, os,LCR, prostată.

Reacţii adverse:

1). Acţiunea pe cartilajul de creştere, tendinite la bătrâni,

2). Tulburări digestive: greţuri, vărsături, dureri abdominale

3). Tulburări neurologice: cefalee, iritabilitate

4). Reacţii alergice- rar.

Indicaţii clinice:- infecţii urinare cu germeni rezistenţi, complicate- infecţii digestive,- pneumonii şi bronhopneumonii, mucoviscidoză

(piocianic, staf)- sepsis, endocardite,- infecţii intraabdominale şi genitale: angiocolite,

peritonite, febră tifoidă, sterilizarea purtătorilor de B. tific.

- Infecţii ale SNC: meningite otogene- Osteomielite şi artrite septice.

Tehnica instituirii şi conducerii tratamentului cu antibiotice

1). Diagnosticul clinic: anamneză + ex. clinic; poate fi de certitudine sau de probabilitate.

– Implică şi:

- precizarea formei clinice,

- a complicaţiilor,

- a gradului de integritate a funcţiilor diferitelor organe,

- sensibilizarea la diferite antibiotice

2). Diagnostic bacteriologic:

- teste de orientare,

- dignostic bacteriologic de certitudine, de probabilitate.

3). Aprecierea oportunităţii terapiei cu AB: infecţie virală, patogenie toxică, urgenţa cazului sau temporizare.

4). Alegerea antibioticului:

- spectrul de acţiune,

- să difuzeze la locul infecţiei,

- cât mai puţin toxic,

- preţ de cost.

– Se preferă monoterapia

Asocierile de AB:- tratament de urgenţă al unor boli infecţioase grave,- boli extrem de grave: pesta,- boli greu de sterilizat: endocardite,- boli polimicrobiene,- infecţii la imunodeprimaţi,- prevenirea apariţiei rezistenţei (TBC),- creşterea activităţii antimicrobiene.- Nu se asociază bacteriostatic+bactericid, 2 AB cu

toxicitate similară, 2 AB cu spectru ultralarg.

5). Stabilirea schemei terapeutice:

a). fixarea dozei (gravitate, localizare, toxicitate, funcţie renală),

b). cale de administrare,

c). ritm de administrare,

d). durata tratamentului.

6). Controlul tratamentului: clinic şi paraclinic

7) Cauze de eşec:– a). organismul gazdă,– b). microorganismul patogen,– c). antibioticoterapie.