BIOLOGÍA MOLECULARUna paciente que viene con menos de 3 meses de evolución con una tumoración en región costal. En la placa radiográfica pueden ver unas lesiones en sacabocado. Tiene varias lesiones. Cuál sería la primera posibilidad diagnostica? Mieloma múltiple, ok. Otra posibilidad? En la placa se ve esta lesión del cráneo hacia afuera. Puede ser un linfoma primario o de medula ósea? Podría ser. Podría ser un plasmocitoma solitario. Sele tomo una tomografía y se observa que las lesiones no son solo esas sino varias, o sea que ya no es tanto un plasmocitoma, en todo caso sería múltiple. Lo que llama la atención es que la señora, al poco tiempo, unas lesiones amplias, dos ductos enormes. De ayuda para un mieloma seria sacarle un HMG con Hb baja, VSG alto, proteínas totales altas en base a globulinas, la identificación sería para identificar a qué tipo de mieloma corresponde.

Se le tomó un aspirado frontal – es importante que a cualquier tumor que tengan en partes blandas, mama o ganglio, se le haga un BAAF, biopsia de aspirado con aguja fina – la coloreé con H-E , Wright, y vamos a ver la citología. CD3 (-), CD20 (+), núcleo rechazado hacia un lado, lo que indica que es una celula plasmática, esto me indica que esun mieloma multiple. Y cual es la causa? La idea es que tengan un concepto básico de lo que es carcinogénesis, qué es un oncogen, un gen supresor de tumores, un gen activador. Qué es gen de RB, el p53,etc etc. qué factores contribuyen a fromar un cáncer. Sin duda todas las células del organismo tienen un ciclo de crecimiento, reproducción, mitosis. Todos an en ese sentido y todos establecen est regulado por favores de crecimiento o protongocogenes.

Que es cáncer? Si tu vas esta modificación atípica anormal, ustedes quieran tomarlo de que es un carcinoma, un sarcoma, siempre hay un factor genético invlucrado y aparte factores externos que tiene que ver con el cáncer. Hay gente que teinene helicobacter pilory y no llega a enfermerse como otros si.

Hay factores carcinogenéticos del cáncer en general. Esta señora tenía varias posibilidades, discrasias sanguíneas, plasnmocitomas, pero el comportamiento es muy poco regular. Se le dio qt como para mileoma y nunca respondio. Mejoro con la terapia, recae con mas fuerza y nos dimos cuenta de que tenia HIV asociado. Hay toda una cascada para llegar ahacer mieloma multiple y cada vez se dan mas avanzado en relación con resistencia a la terapia . Los conogenes que aparecen son e MYC en mmieloa multiple, el p53 también aparece. Es importante saber que la lesión más importante en cáncer es del cromosoma 3, es la de peor pronóstico. Inicialmente un mieloma se altera el oncogen myc que es un oncogen activador, que también va a estar en burkitt.

C-Myc, K-RAS, HER2 son activadores de cáncer, son protogoncogenes. Van a estimular la replicación celular. Los supresores como el p53, el RB, el APC, son supresores de tumores, van a estimular la apoptosis, evitan que las celular sigan replicándose hasta en cáncer.

El primero oncogen Myc, el problema la deleción del cromosoma 13?

El cáncer que esta persona tiene en la pared adbominal, en forma de colifrol,con diarrea, estreñimiento, anemia, qué cáncer puede tener? Colon. Se le hizo una colostomía, qt, recurrio el cáncer hacia la pared. Equisten oncogenes desde la poliposis heredo familiar, 95% de ellos van a hacer cáncer. El noncogen involucrado ahí es APC. Hay diferentes tipos de pólipos, vellosos, tubulares, tubulovellosos. Cual va mas a cáncer? El epitelio de colon tiene placas de lieberkhn,placas de peyer, células calidicformes.

No olviden esto. Las partes del TGI: el epitelio donde se producen los carcinomas, las células NE, ADUP se llaman carcinomasneuroendrocrino y su marcador por IHQ es sinaptofisina. Si hay un linfoma,el marcador es elCD45 y el ACL. En musculo liso meioliosarcoma, actina y vimentina. N caso haya una neoplasia de los plexos a o m se llaman GIST, el marcador es el cd117.

Las mucosas benignas tienen toda una cascada de factores de crecimiento que llevan a la proliferación, un leiomioma, un condiloma, un osteoma de huesos; la diferencia con una neoplasia maligna, por ejemplo con un osteosarcoma, es el comportamiento biológico maligno. Aquí vemos dentro del vaso sanguíneo un émbolo tumoral, o sea ya pasó la membrana basal. Hay toda una producción de enzimas aquí encargadas de corroer el tejido, evadir el sistema inmune e infiltra. Y eso solo lo hace la neoplasia maligna, el cáncer.

Es importante tanto la expresión de oncogenes en mama como de supresores. Desde 1914 viene el paradigma de que la mutación de las células somáticas causa la proliferación celular, o sea cáncer. Cuando la tecnología ha ido a aumentand hemos podido avanzar mucho en el studio de los tumores. Hoy en dia se habla hasta del estudio genético de los cánceres una que es la translocación del cromosoma 22 que forma la alteración genética de abrl, de un complejo tirosinkinasa de membrana y que es responsable de una leucemia mieloide crónica, la LMC. Se conoce mucho de ella hoy por hoy.

Carcinoma CK+

NM Neuroendocrina Sinaptofisina +

Linfoma ACL. CD45 +

Leiomiosarcoma Actina .vimentina +

GIST CD 117+

Aquí tenemos la relación genotipo fenotipo. Si el fenotipo fuera un cánce de mama va a estar ligado a sus factores genéticos. Hay todo un contexto orgánico. De pronto hay un alelo,un gen alterado hacia cáncer, pero tiene que haber otro somáticamente para que haya cáncer.

Se sabe que hay también los factores hereditarios. En ca de mama por ejemplo, el porcentaje hereditario es 5% a 10%, son pocos, nvolucra los genes BRCA1 Y 2. Habrán facrtores externos? Sí, físicos, químicos, hidrocarburos… El cáncer pide eso,que haya un factor genético y un fctor externo, como en las leucemias. Hay virus involucrados con cáncer, por ejemplo el sarcoma de Kaposi está involucrado el virus Herpes Simple 8. En el hepatocarcinoma, están involucrados los virus de la hepatitis. Los linfomas de Burkitt, se vinculan con el virus Ebstein Barr, y la lesion más importante en este es la de C-Myc, recuerden eso. Carcinoma de cuello uterino, se sabe que el virus involucrado en el PVH números 16 y 18, ataca las proteínas E5, E7, y los bloquean los genes p53 y RB. El linfoma de células T involucra al virus HTVL-1. El Helicobacter pylori produce cáncer o no? con cáncer está relacionado? Con el linfoma de MALT

Este punto de factores externos puede llevar a neoplasias, primero alterando la parte de oncogenes promotores y de genes supresores desregula la apoptosis y expresar productos alterados. Mas de 50 a 100 mil genes del adn, de esto muchos son oncogenes o supresores. Lamentablemente familiar con cáncer van a tner este genoma.

Lo que conocen, las partes del cromosoma, telomelo, centrómero… y el mateial genético en exones, intrones, en laparte de transmisión se va al ARNm se va a citoplasmadonde los ribosomas van a producirse las proteínas sobreexpresadas en células cancerígenas.

Cáncer de mama! De cada 4, 1 presenta el gen erbB y esta expresión involucra una proteína de membrana que va a ser importante al momento del tratamiento como blanco de este cáncer.

Puede ser la línea somática donde no tiene nada que ver la herencia, eso es en el 90 a 95% de los casos, y existen el resto de casos que son de tipo germinal o hereditario.

En cuanto a anomalías numéricas habrá monas, disomías, hay neoplasias que tienen monosomías, como en ciertos desórdenes mieloides hay monosomias del 7.hay diploidias de 6cromosomas que pueden serhaploides o diploises.

Estructural, cambios en el adn, mutaciones. Se cambia el orden normal, amplificación como sucede con gen myc en linfoma de Burkitt, el erbB en el cáncer de mama, el acl1 del linfoma del manto. Una mutacion puntual, si falta un geny translocaciones crmosomicas, que pueden ser reciprodcas,parte deuno para a otro lado y forma una codificación totalmente distinta de proteínas. Esto sucede en la translocación (4, 18), elsarcoma de ewing, el mas conocido por uds es el cromosoma philadelphia, es deposible tto dirigido con imatimib. Otro posible mutacion son deleciones, duplicaciones, inversiones como del cromosoma 3 en LMA.

Los telómeros son los últimos, tienen que ver con la parte final de los cromosomas y en una parte encajona a que las células se repliquen normalmente. Por eso los tumores tienen problemas de telomerasas.

Los tumores son clonales

Cuando tengas un dx de una leucemia con una sola célula alterada, eso quiere decir que son clonales. Todas son clonales

Aquí hay multiples pólipos en colon, hay tubulares, tubulovellosos, vellosos… cual tiene más para cáncer? El velloso, tira mas a adenocarcinoma es de resección quirúrgica. Hay toda uan progresión de oncogénesis. En adenoma pequeño habrá una mutación de K-Ras y va en rogresion como se ve.

Todos los genes supresonres o activadores ersan en el cilo celularpor ende conocen todo el ciclo, m, g1

Tienes un gen normal y unaprimera mtacion oncogenetica que va a replicar más células. Se activa otro y pierde el freno. Estos dos contextos nos lleva cáncer la mx es otro oncogen y la resistencia a la qt y rt son otros.

Hay también virus oncogeneticos, la acción se va en el nucleo donde se replicar se alteran las estructuras celulares, hay desorden.

Todos tenemos oncogenes y todos tenemos genes supresores, los protoncgentes son pasajeros pueden estar en retrovirus, en animales… y tomar el nombre de ellos: v fes, vsis fessis

Los protooncogenes, oncogenes activadores y supresores de cáncer.

(Dibujo loco de vías que no tienen nada que ver con eso pero el dr las usa para esquematizar) la ideas es entender que la célua neoplásica tiene material genético, cromsoma alterado, receptores de crecimiento epidérmico, entonces… los receptores myc y kras son intracelulares y los erb2 son superficiales. En una celula todo tiee que estar regulado si hay un receptor hay un factor en lo que respecta a brads,luego vemos como se producen los segundos mensajeros. Cuando hay un enoplasia se producen mas lgando y se avanza el crecimiento. En mama esto esta sobreexpresado,el cromosoma 17 está alterado, amplifcando aun más recres de membrana.

5 – 10% en ca de mama tienen que ver con herencia brac1 y 2, además que puede haber un cáncer ductal o lobulillar, son importantes 3 cosas, los receptores de estrógenos, de progesterona y erb2. El dia de hoy hay 500 genes del perfil enetico y eso es extremadamente útil para tratamiento especifico en canceres con alto nivel de recidiva. Es muy importnate.

El erb2b alterdao produce focos, sobreexpresado. La pregunta es un carcinoma dcutal en una mujer joven,la operas, luego que haces para que no vuelva? Habrá un anticuerpo monoclonal selctivo?claro que hay el traztuzumab o ermectin, medicamento que debe tomar por un año para evitar queesto regrese.

Todo el contexcto que estamos hanaldo en aplicación clínica que van a usar. Es importante todo esto. Kras en queporcio de brazo corto,en que cromosoma…

Los tipos de noeplasia asociados a cada tipo de ocongen, con el botón de crecimiento epidérmico muchas neoplasias, todas las epiteliales, esta hasta en el cerebro, en el feocromocitoma, también en muchos otros lugares. Hay terapias dirigidas con antivuerpos monoclonales par aeso.

CLASEPROT

ONCOMECANISMO TUMOR HUMANO ASOCIADO

FACTORES DE CRECIMIENTO

Cadena B*-PDGF

Factores de crecimiento fibroblástico

sis

hst-1

Int-2

Expresión excesiva

Expresión excesiva

Astrocitoma

Osteosarcoma

Ca. De estómago, vejiga, mama, Melanoma.

RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO

Familia del receptor del EGF

Erb-B1

Erb-B2

Erb-B3

Expresión excesiva

Amplificación

Expresión excesiva

Carcinoma epidermoide pulmonar

Ca. mama, ovario, pulmón y estómago

Ca. mama

Oncogenes activadores

K. Ras C.MycCer.b.neu2 (mama)

Oncogenes supresores

P53RbAPC(colon)

Receptores de CSF-1 fms Mutación puntual leucemia

PROTEÍNAS IMPLICADAS EN LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Unión de GTP

Tirosina quinasa no receptora

ras

abl

Mutaciones puntuales

translocación

Ca. Pulmón, colon, páncreas, leucemias

Leucemia mieloide crónica, leucemia aguda linfoblástica.

PROTEINAS REGULADORAS NUCLEARES

Activadores de la trascripción

Myc (C myc)

N-myc

L-myc

Translocación

Amplificación

amplificación

Linfoma de burkitt

Neuroblastoma

Carcinoma microcítico pulmonar

Caso clínico: hermanos. Él tenía diagnóstico de LNH folicular, Ann Harbor 4, recibió QT, estable. Tto sdfbgeb. Su hermana con tomografía con lesión en páncres y ganglios tomadaos. Que sospecharían? Qué marcadores pedirian en sangre para orientarse? DHL y 2 microglobulina son para detectar libnfoma, y para ca de páncreas epitelial sepude ca19.9. Traten de revisar el manual de oncología de Harrison (jojo). Ambos le salen normales pero era lo mismo queel hermano, ambos tuvieron LNH folicular. Se ve entonces la base genética hereditaria que puede tener, se sabe que la alteración genética aquí es de BCL2. En el manto es:

・Mantle cell lymphoma and BCL1/cyclin D1

・Follicular lymphoma and BCL2

・Burkitt’s lymphoma and MYC

・Diffuse Large BCL and BCL6

・MALT lymphoma and API2-MALT1, BCL10, MALT1 (Helicpbacter pillory)

Este paciente tiene trnaslocacion de BCL6, o sea tiene linfoma NO Hodgkin de celulas grandes B difuso. 80%se expresa e este tipo. Expresa CD20 +para el cual hay un anticuerpo monoclonal de nombre Retuzimab. Conocer esto es muy importante, para tratar el paciente y sacarlo adlante y no decirle que el cáncer es queya seva a morir.si sabes el patrón celular le vas a dar una opción de tratamiento a esta persona :D

LMC, ya se mencionó que tiene relación con la translocación del cromosoma Philadelphia. Hay una proteína kinasa que se puede bloquear con una pastilla GLEEVEC, el imatinib que es parte del tto. Ya saben ustedes los marcadores a inmunohistoquímica. Ya saben ustedes como atacar el GIST, con Imatinib porque comparten el mismo Ckit.

Hay factores de crecimiento epidérmico que se localizan también en el cerebro. Este es un astrocitoma que expresa también EGF, hay astrocitomas que tiene que ver con la mutacion de dofnoerib y si expresan eso no son candidatos al tratamiento con tilozolamida.

Esta es una niña que tenía 8 añitos con un tumor en FOSA POSTERIOR. De qué sospecharían? De un MEDULOBLASTOMA o de un EPENDIMOMA, y para este igual aparte que busque operarla hay terapia blanco, aparte de la quimioterapia. Qué marcadores genéticos tiene, si tiene:

La ganancia 1q25 . la sobreexpresión de EGFR ( at 7p11.2) la expresión de hTERT las concentraciones altas de nucleolina la activación de la vía Notch o Tenascina C

La gran cantidad de neoplasias van apresenrar el EGF, la via RAS, la via Notch. O sea que se están sacando anticuerpos monoclonales que pueda atacar estas vías y aparte de eso, en conologia, tiene que ver la angiogénesis. Se sabe ahora que a la par con la proliferación hay una via paraendotelial que estaría muy activa para hacia afuera formar más endoletios, espor eso que también se presta atención a la terapia antiangiogénica.un grupo de fármacos afecta al factor de crecimiento, con anticuerpos monoclonales. En cáncer de colon se usa el Erbitux (cetuximab) que son muy caros. Algunos son focalizados, otros lo son menos.

Los más conocidos son: El xetuximab, el panitumumab, y el Nimotuzumab. Dirigisos para neoplasias epiteliales.hay toda una cascada para la angiogénesis y se puede bloquear con inmunomoduladores como la talidomida (se acuerdan de la droga maldita productora de focomelia, hoy tiene una función antiangiogénica importante.bloquea todo lo que muestrala imagen. Lo puedes usar en mielomas y en sarcomas.

La famiia de receptores HER, lass terpias que son dirigidas busca bloquear la señal tirosinkinasa en estas vías:

Blah blah sobre que seamos oncólogos en el futuro.