Upload
vonguyet
View
213
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
2. LIBERACIÓN CONTROLADA 12horas
2.1 Liberación retardada, sostenida, específica en un sitio.
2.2 Liberación en el receptor.
2.3 Velocidad de liberación y consideraciones posológicas.
2.4 Ventajas y limitaciones de la liberación controlada.
2.5 Características del fármaco vs. liberación: fisicoquímicas (pKa, estabilidad, fijación a proteínas, etc.) y biológicas (absorción, distribución, metabolismo, vida media biológica y efectos colaterales).
2.6 Formas farmacéuticas orales, pulmonares, vaginales, etc.
2.7 Formas farmacéuticas parenterales. Implantes.
Forma Farmacéutica Lugar de absorción Lugar de acciónLiberación del fármaco absorción Eliminación
klib kabs kel
Las formas farmacéuticas convencionales secaracterizan porque liberan sus componentes activos demanera inmediata hacia el lugar de absorción, siguiendo elsiguiente esquema:
Implicando que la velocidad de liberación es mayorque la de absorción y por lo tanto, es esta última la quegobierna el suministro de fármaco.
Forma Farmacéutica Lugar de acción
Liberación del fármaco Eliminación
klibkel
gobierna el suministro de fármaco.
Sin embargo, en las formas de liberación modificada, kabses mayor que klib, es decir el principio activo se ajusta alsiguiente esquema:
Concentración plasmática
Concentración tóxica
Infusión venosaInfusión venosa
Liberación retardada
Dosis única
Dosis doble
Multidosis
Concentración plasmática
Tiempo
Concentración subterapéutica
Liberación Prolongadao sostenidaO extendida
Liberación retardada
Sistemas de liberación modificada
Sistemas en los que se modifica la velocidad y/o el lugar en donde se liberan el p.a.
1.-Sistemas de liberación prolongada (extended release (XR, SR))
Sistemas que permiten un τ mínimo igual a 2 veces al convencional
El valor de tmax está dado por el tiempo durante el que se mantiene los nivelesplasmáticos en estado de equilibrio estacionario Cee.
Debido a la gran semivida de absorción, la semivida de eliminación es modulablepor la absorción.
2.-Sistemas de liberación retardada (delayed release (retard, R))
Sistemas que no liberan el fármaco inmediatamente después de administralos.
El valor de Cee será prácticamente el mismo que se obtendría con un sistemaconvencional. El valor de tmax , será mayor y existe un gran período de latencia
3.-Sistemas de liberación lenta.
Sistemas que liberan el fármaco más lentamente que un sistemaconvencional. Están diseñados para prevenir o minimizar los efectos secundariosque puedan presentarse utilizando sistemas convencionales. Existe una disminuciónen la concentración plasmática máxima y aumento de tmax.
Control del lugar
Formas farmacéuticas convencionales
No hay control del lugar dónde se produce
la liberación
Formas de liberación controlada
Administración
Liberación
(Absorción) Administración
Control del lugar dónde se produce
la liberación
VECTORIZACIÓN
Liberación selectiva de principios activos a nivel de órganos, tejidos
o células sobre los que han de ejercer su acción, mediante la utilización
de acarreadores
Distribución
Biofase
Exofase Distribución
Liberación
Biofase
�Minimizar efectos secundarios indeseables
�Aumentar la eficacia del principio activo
�Evitar la biodegradación del fármaco durante
su distribución
VENTAJAS
su distribución
�Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
�Complacencia del paciente
�Liberación constante del activo, cinética de orden
cero
RESTRICCIONES
• Fármacos poco solubles: Liberación lenta intrínseca.
• Baja potencia: Tamaño prohibido por la dosis.
• Larga vida media: Acción sostenida intrinsecamente (>8hrs)
• Vida media corta: Dosis múltiple excesiva (<3hr)• Vida media corta: Dosis múltiple excesiva (<3hr)
• Estrecho índice terapéutico: Riesgo de alcanzar dosis adversas.
• Falta de correlacción entre niveles plasmáticos y duración de la acción terapéutica.
.- Sistemas de liberación sostenida o prolongadaProlongar el tiempo de acción terapéutica con la máxima eficacia y el
mínimo riesgo. ¿Cómo?:.- M. fisiológicos: incorporar sustancias que regulen la absorción o eliminación (adrenalina-procaina).- M. químicos: retrasar la absorción transformando el activo en un producto menos soluble. .- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes
.- Sistemas terapéuticos
.- Vectores y/o acarreadores
.- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes que disminuyan la velocidad de absorción.
Formas de presentación y aplicación del medicamento, capaces de ceder la sustancia activa en un punto concreto del organismo, a un ritmo y durante un período de tiempo predeterminados, con una finalidad de acción sistémica o local. Sistemas resultado de microingeniería
Formas microscópicas de transporte del fármaco
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin, Polonia), 14 de marzo de 1854 - Hamburgo, 20 de agosto de 1915).
Eminente bacteriólogo alemán, ganador del premio Nobel de Medicina en 1908.del premio Nobel de Medicina en 1908.
“magic bullets”
CLASIFICACIÓN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIÓN DE FÁRMACOS DE LIBERACIÓN CONTROLADA
1.- SLF de velocidad preprogramada1.1.- Permeación a través de membranas poliméricas1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica1.3.- Microreservorios
2.- SLF modulados por activación2.1.- Estímulos físicos
2.1.1.- Presión osmótica2.1.2.- Presión hidrodinámica2.1.3.- Presión de vapor2.1.4.- Activados mecánicamente2.1.5.- Activados magnéticamente2.1.6.- Activados por sonoforesis2.1.6.- Activados por sonoforesis2.1.7.- Activados por iontoforesis2.1.8.- Activados por hidratación
2.2.- Estímulos químicos
2.2.1.- Activados por pH
2.2.2.- Activados por iones
2.2.3.- Activados por hidrólisis
2.3.- Estímulos bioquímicos
2.3.1.- Activados por enzimas2.3.1.- Activados por enzimas
3.-SLF regulados por retroalimentación3.1.- Regulados por bioerosión3.2.- Regulados por biorespuesta3.3.- Autoregulados
4.-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras:
• Sistema reservorio o capsular: el principio activo se encuentra incluido en una especie de reservorio, que puede ser de naturaleza líquida o sólida, el cual se haya envuelto por una fina película del material de recubrimiento.película del material de recubrimiento.
• Sistema matricial: el principio activo se encuentra altamente disperso en la matriz polimérica.
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 días t1 = 28 días
Id.-Sistemas matriciales
Matrices hidrófilicas
Constituidos por un esqueleto poroso, inerte, el que incorpora elp.a. y agentes solubilizantes. Estos sistemas pueden dividirse endistintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en ladosificación.
Cinética de liberación Q = k*T1/2
Factores que influyen en le proceso de liberaciónp.a./excipiente, porosidad (> 0.25), superficie, solubilidadp.a./excipiente, porosidad (> 0.25), superficie, solubilidad
Polímeros matriciales
*Naturales : agar, alginatos.
*Semisintéticos (chitosanos, almidomes modificados ).
*Eteres de celulosa: Metil, hidroxietil, hidroxipropil, carboximetil éteres.
*Derivados del ácido acrílico: Grupo de los carbómeros y el carbopol®.
El grupo de los carbómeros posee una variada aplicación el los SLC en sistemas de inclusión (p.a.en los interticios de la red 3D), sistemas megaloporosos y matrices hidrofílicas (por su capacidad gelificante)
Ie.-Matrices lipídicas
Sistemas constituidos por grasas o lípidos que al contacto con los fluidosdel TGI sufren un gradual proceso de erosión, liberando así lentamente el p.a.
Problemas de estabilidad: transiciones polimórficas o amorfocristalinas quedan lugar a endurecimiento.
La velocidad de liberación del p.a. está determinada por la difusión del p.a.y la erosión (enzimática, hidrólisis o solubilización iónica ) de la matriz.
Por lo anterior la velocidad de liberación del p.a es altamente dependientede la composición de los fluidos del TGI y su pH.
Exc.: Lipasa pancreática, CaCO3 , tensoactivos o polímeros hidrófilos.
Gelucires: Corresponden a mezclas de mono, di y triésteres de glicerol ymono y diésteres de PEGs. Debido a sus diversos PF y dispersión en agua permitenobtener un elevado control de la liberación del p.a.
Aplicaciones farmacéuticas:
• Reducir el efecto irritante de compuestos ácidos en la mucosagástrica. Ejemplo: aspirina (D’onofrio, Oppenheim y Bateman,1979).
• Enmascarar olores y sabores. Ejemplo: diclofenac sódico (Al-• Enmascarar olores y sabores. Ejemplo: diclofenac sódico (Al-Omran y col., 2002) y paracetamol (Chiappetta y col., 2004).
• Conseguir una liberación sostenida o controlada del principioactivo a partir de la forma farmacéutica. Esta es, en laactualidad, la aplicación más frecuente de lamicroencapsulación (Dash, 1997).
• Encapsular proteínas y polipéptidos con materiales derecubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradaciónenzimática (ejemplo: vía oral) (Couvreur y Puisieux, 1993).
Principios activos microencapsulados:
Principio activo
Finalidad microencapsulación
Presentación final
Paracetamol Enmascaramiento de sabor
Comprimido
Aspirina Enmascaramiento de sabor
Comprimido / cápsula
Principio activo
Finalidad microencapsulación
Presentación final
Paracetamol Enmascaramiento de sabor
Comprimido
Aspirina Enmascaramiento de sabor y/o reducción de
Comprimido / cápsulasaborReducción de irritación gástricaLiberación controladaBromocriptina Liberación controlada Suspensión inyectable
Acetato de leuprolide
Liberación controlada Suspensión inyectable
Nitroglicerina Liberación controlada Cápsula
Progesterona Liberación controlada Varios
sabor y/o reducción de irritación gástrica
Bromocriptina Liberación controlada Suspensión inyectable
Acetato de leuprolide
Liberación controlada Suspensión inyectable
Nitroglicerina Liberación controlada Cápsula
Progesterona Liberación controlada Varios
Productos en el mercado:
• Lupron Depot® (Takeda-Abott), empleado en eltratamiento de cáncer de próstata.
• Sandostatin LAR® (Novartis) y EnantoneDepot® (Takeda-Abott), utilizados en eltratamiento de cáncer.tratamiento de cáncer.
• Parlodel LA® (Novartis), empleado para tratar laacromegalia.
• Decapeptyl® (Debiopharm), utilizado en eltratamiento paliativo del cáncer de próstataavanzado.
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento:
• Grasas (cera carnauba, alcohol estearílico y gelucires®).
• Proteínas (gelatina y albúmina)• Proteínas (gelatina y albúmina)
• Polímeros: -Naturales (alginatos, dextrano,
chitosan)
-Semisintéticos (derivados de las
celulosas)
-Sintéticos (derivados acrílicos,
poliésteres alifáticos)
••SustanciasSustancias dede altoalto pesopeso molecularmolecular formadasformadasporpor lala repeticiónrepetición dede unidadesunidades químicasquímicassimplessimples llamadasllamadas monómerosmonómeros..
Polímeros
simplessimples llamadasllamadas monómerosmonómeros..
••LasLas moléculasmoléculas dede loslos polímerospolímeros puedenpuedenunirseunirse enen formaforma lineallineal oo ramificarseramificarseformandoformando retículosretículos tridimensionalestridimensionales..
*HOMOPOLÍMEROS*HOMOPOLÍMEROS
Formados por la misma unidad monomérica.Formados por la misma unidad monomérica.
Clasificación
Formados por la misma unidad monomérica.Formados por la misma unidad monomérica.
*COPOLÍMEROS*COPOLÍMEROS
Formados por distintas unidades Formados por distintas unidades monoméricas.monoméricas.
Tipos de copolímeros
A AB B A AB B A AB B
- Alternados
A A B BA A B B B A A A
- En bloque
A B B AB B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
polímeros: Tacticidad
••PolímeroPolímero isotácticoisotáctico:: configuraciónconfiguración enen dondedonde sesetienetiene aa todostodos loslos sustituyentessustituyentes deldel mismomismo ladolado dede lalacadenacadena principalprincipal deldel polímeropolímero..cadenacadena principalprincipal deldel polímeropolímero..
••PolímeroPolímero sindiotácticosindiotáctico:: loslos sustituyentessustituyentes sese colocancolocanalternativamentealternativamente aa unun ladolado yy otrootro dede lala cadenacadenaprincipalprincipal..
••PolímeroPolímero atácticoatáctico:: lala disposicióndisposición dede loslossustituyentessustituyentes enen lala cadenacadena principalprincipal eses alal azarazar..
Polímeros cristalinos y
amorfos
TodosTodos loslos materialesmateriales sólidossólidos puedenpuedenTodosTodos loslos materialesmateriales sólidossólidos puedenpuedenclasificarseclasificarse dede acuerdoacuerdo aa susu estructuraestructuramolecularmolecular enen cristalinoscristalinos yy amorfosamorfos..
Biomateriales
• Biodegradables:Ácido poli(láctico), ácido
poli(láctico-co-
• No biodegradables:
poli(láctico-co-glicólico), poli(ε-caprolactona), poliamidas, polianhídridos, polialquilcianoacrilatos, etc.
Poli(metilmetaacrilato), poli(hidroxietilmetaacrilato), poli(isobutilcianoacrilato), poli(acrílico) (Carbomer), poli(metaacrilatos) (Eudragit®), etc.
Liberación de fármaco desde una matriz
Liberación de fármaco desde un reservorio a) oral b) transdérmica
Multipartículas
Partículas monoliticas
Cronoterapia
Liberación retardada
Influencia del pH en la liberación
Sistemas inteligentesStimulus Hydrogel MechanismpH Acidic or basic
hydrogelChange in pH — swelling — release of drug
Ionic strength Ionic hydrogel Change in ionic strength — change in concentration of ions inside gel — change in swelling — release of drug
Chemical species Hydrogel containing electron-accepting groups
Electron-donating compounds — formation of charge/transfer complex — change in swelling — release of drug
Enzyme-substrate Hydrogel containing immobilized enzymes
Substrate present —enzymatic conversion —product changes swelling of gel — release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles dispersed in alginate microshperes
Applied magnetic field —change in pores in gel —change in swelling — release of drug
Thermal Thermoresponsive hrydrogel poly(N-isopro-
Change in temperature —change in polymer-polymer and water-polymer interactions —isopro-
pylacrylamide)water-polymer interactions —change in swelling — release of drug
Electrical Polyelectrolytehydrogel
Applied electric field —membrane charging —electrophoresis of charged drug — change in swelling — release of drug
Ultrasound irradiation
Ethylene-vinyl alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation —temperature increase — release of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberación inteligentes que son sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberación por activación de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba: Hidrólisis ácida del ether vinilico de diplasmetilcolina, generando cadenas simples superficialesAbajo: Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana por la hidrólisis ácida de los lípidos.
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas:el gel colapsa yse elimina eldisolvente
Fzas repulsivas:
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles empleados en la liberación de fármacos (son las responsables de la interconversión en dos fases)
Fzas repulsivas:el egel seexpande y seabsorbedisolvente
SISTEMA DE LIBERACION BIOEROSIONABLE EN BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO.
Riki Goldbart., Joseph Kost. PharmaceuticalResearch, Vol. 16, No 9, 1999. Pp 1483-1486.
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberación vía oral
La vía oral es la más ampliamente usada
Diseño de medicamentos
� Fisiología gastrointestinal y anatomía� Fisiología gastrointestinal y anatomía
� Farmacocinética, farmacodinamia
� y Fisicoquímica.
� Diseño de la formulación
� Fisicomecánica
Consideraciones en el diseño de SLM
Orientado a una base farmacoterapéutica racional, el fármaco ha formularse en un SLM debecumplir requisitos fisicoquímicos, farmacocinéticos y biofarmacéuticos.
1.-Requisitos Fisicoquímicos*El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberación del fármaco.
*Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del fármaco debe ser mayor a 0.1mcg/mL.
*Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y lípidos de membrana del TGI.
2.-Requisitos Farmacocinéticos2.-Requisitos Farmacocinéticos*Farmacocinético lineal (aclaramiento plasmático independiente de la dosis).
*Fármacos con actividad baja deben poseer un VD bajo.
*Semivida biológica no superior a las 12 hr (1-8 hr).
3.-Requisitos Biofarmacéuticos
*Elevada absorción del fármaco en el TGI (difusión pasiva).
*Biodisponibilidad cercana al 100% (> 75%).
*Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorción del fármaco.
SLM para administración oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberación y elementos de la
fisiología del TGI, los SLM se pueden clasificar como sigue:
1.- Sistemas con liberación continua del p.a.
Sistemas osmóticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofílicas y lipídicas
Resinas intercambiadora de iones
2.- Sistemas con liberación continua con tránsito GI retardado
3.- Sistema de liberación diferida
Sistemas entéricos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberación controlada de fármacos
Sistema de liberación que proporciona una liberación de fármaco vía oral con una cinética predecible y reproducible durante un tiempo predeterminado.reproducible durante un tiempo predeterminado.
Sistemas que actúan en una región gastrointestinal específica.
Sistema de liberación controlada
Velocidad efectiva terapéuticamente, lugar deseado, tiempo requerido: Desarrollo del sistema de liberación.
Modulación del tiempo de tránsito gastrointestinal:Para conseguir que el sistema de liberación del fármaco Para conseguir que el sistema de liberación del fármaco sea transportado al “target” o al lugar de absorción y estar allí por un tiempo prolongado para maximizar la liberación del fármaco.
Minimización del efecto del primer paso:Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberación de fármacos para liberación controlada vía oral
a) Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por presión osmótica.
b) Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por presión hidrodinámica.por presión hidrodinámica.
c) Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por permeación de membrana.c1) Membranas microporosasc2) “target” intestino por resistencia fluido gástrico
d) Sistema de liberación gastrointestinal controlados por difusión en gel.
Desarrollo de sistema de liberación de fármacos para liberación controlada vía oral
e) Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por pH.
f) Sistema de liberación gastrointestinal controlados por intercambio iónico.
Núcleo del fármaco más agente activo osmóticamente
Membrana semipermeable rígida de polímero biocompatible (acetato de celulosa)
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
(acetato de celulosa)
Orificio de diámetro controlado
( )Des
m
mW Sh
AP
t
Q ππ −=
Liberación: velocidad de orden cero
Cuando la concentración del agente osmóticamente activo
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
Cuando la concentración del agente osmóticamente activo baja, el patrón de liberación no rige cinética de orden cero:
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
−
+
= Vt= Volumen total del compuestotz=tiempo en el cual el fármaco se libera con cinética de orden cerotr = Duración del tiempo de residencia
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
Orificio de liberación osmótica
Núcleo osmóticoConteniendo al fármaco
Membrana semipermeable
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
Si un sistema osmótico se cubre con un polímero bioerosionable (cubierta entérica)
Liberación en la región baja gastrointestinal
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
Orificio para la liberación de droga
Reservorio defármaco
Sistema de dos compartimientos
Compartimiento osmóticamente activo Partición movibleRecubierta
semipermeable
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión hidrodinámica
Orificio para la liberación de droga
Líquido con la
Contenedor colapsable del
fármaco
Lámina de polímero hidrofílico
hinchable
Líquido con la formulación del
fármaco
Aberturas anulares
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión hidrodinámica
Perfil de liberación del fármaco de orden cero
( )es
m
mf
h
AP
t
Qθθ −=
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por permeación de membrana
ÚSOS:Parches transdérmicos (nitroglicerina)
Liberación ocular (pilocarpina)
Liberación intrauterina (progesterona)
Membranas:
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por permeación de membrana
Liberación oral:
Cubierta polimérica no porosa
Tránsito Tránsito gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por permeación de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Núcleo con el fármaco más excipientes
Cubierta = Copolímero de cloruro de vinilo más acetato de vinilo (polímero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
++Agente inorgánico formador de poros (lauril sulfato de magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberación controlando la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo más plastificante, dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por permeación de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por permeación de membrana
“target” intestino por resistencia fluido gástrico
Tableta = Núcleo con el fármaco más excipientes
Cubierta = Etil celulosa más metilcelulosa o hidroximetil celulosa ftalato (insoluble en fluido gástrico)
Cubierta entérica resistente al fluido gástrico
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por permeación de membrana
“target” intestino por resistencia fluido gástrico
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por difusión en gel
Se hace con polímeros formadores de geles
Se dispersa el fármaco en capas de CMC soluble en agua y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en agua pero hinchable.
Se comprimen estas capas ⇒⇒⇒⇒ Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por difusión en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y así formular dos fármacos incompatibles juntos
Fármacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la liberación por la difusión a través de gel
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los fármacos ( ácidos o básicos ) independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el fármaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un polímero formador de capas permeables al fluido gastrointestinal (derivados de celulosa)
Sistemas de liberación gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeación del fluido
gastrointestinal. La permeación también
La liberación:
gastrointestinal. La permeación también
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren.
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por intercambio iónico
Liberación controlada por fármacos iónicos o ionizables
Se compleja el fármaco con una resina de intercambio
Se cubre con polímero no soluble pero permeable al agua
(copolímeros modificados con ésteres poliacrilicos y metacrílicos)
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por intercambio iónico
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por intercambio iónico
Fármacos catiónicos
Resina-SO3- � fármaco+ + H+
Resina-SO3H + fármaco
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por intercambio iónico
Fármacos aniónicos
Resina-[N(CH3)3+] � fármaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + fármaco
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por intercambio iónico
Ventajas
La velocidad de liberación es independiente del pH, temperatura y volumen actividad enzimática.
El sistema se administra como gránulos, lo cual puede El sistema se administra como gránulos, lo cual puede eliminar el efecto de vaciado gástrico.
Se puede formular como suspensión estable.
Sistema de liberación gastrointestinal controlados por intercambio iónico
Ejemplo
Modulación del tránsito gastrointestinal
Prolongación de la retención gastrointestinal
•Sistema de liberación intergástrico balanceado hidrodinámicamente.hidrodinámicamente.
•Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico.
•Sistema de liberación gastrointestinal inflable.
•Sistema de liberación controlado osmóticamente intergástrico.
•Sistema de liberación controlado intrarumen.
Modulación del tránsito gastrointestinal
Prolongación de la retención gastrointestinal
•Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivo.
•Coadministración con fármacos que disminuyen la motilidad gastrointestinal.
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación intergástrico balanceado hidrodinámicamente
Se incorpora entre un 25-75% w/w de uno o más hidrocoloides formadores de geles (HPMC, HEC, HPC, NaCMC) en los gránulos y se comprimen en tableta o se encapsulan.se encapsulan.
La formulación debe:
Formar una barrera cohesiva de gel
Tener densidad menor que la del contenido gástrico
Disolverse lentamente para funcionar como reservorio
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación intergástrico balanceado hidrodinámicamente
Si el sistema de liberación flota, comienza a humectarse, se forma una capa de gel y comienza a difundir el fármaco en el estómago.
Sistema de liberación controlada ⇒ 6 horas
Sistema de liberación convencional ⇒ 60 min. Ya desintegrado y vaciado.
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico
Cámara de flotación
Pared microporosaReservorio del fármaco
Entra el fluido gástrico, disuelve el fármaco y sale ya preparado para disolverse en el intestino.
Sistema de liberación gastrointestinal inflable
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación gastrointestinal inflable
Prolongación de la retención gastrointestinal
Cápsula:
Se disuelve después de la ingestión oralLibera el dispositivoLibera el dispositivoEl soluto se libera desde la matriz
Filamento:
Se disuelve poco a poco en el fluido gastrointestinalFinalmente hace que la cámara libere el gas colapsado y es eliminado del estómago
Sistema de liberación controlado osmóticamente intergástrico
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación controlado intrarumen
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación controlado intrarumen
Prolongación de la retención gastrointestinal
Se mezcla el fármaco soluble en agua con polímero insoluble en agua (acetato de etilen-vinilo)
Se comprime
Se mezcla el polímero insoluble en agua y un diluyente degradable en agua
Se comprime
Controla la velocidad de liberación del fármaco dependiendo de la lactosa
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal
Mucus: Sobre la superficie celular
Células resistentes a HCl y pepsina
Mucina= cadena de oligosacáridos más ácido salicílico terminalsalicílico terminal
pKa= 2.6 Neutraliza el HCl y contrarresta la acción de la pepsina
Tiene propiedades adhesivas
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal
Polímero bio(muco)adhesivo
Polímero natural o sintético que se adhiere a las membranas biológicasmembranas biológicas
Tiene flexibilidad molecular
Contiene grupos funcionales hidrofílicos
Posee peso molecular específico, longitud de la cadena y conformación.
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal
PolímerosFuerza
mucoadhesiva in vitro
Calidad bioadhesiva
CMC 193 Excelente
Carbopol 185 Excelente
Policarbofil - Excelente
Eficacia biomucoadhesiva de polímeros
Policarbofil - Excelente
Tragacanto 154 Excelente
Na Alginato 126 Excelente
HPMC 125 Excelente
Gelatina 116 Excelente
Pectina 100 Buena
Acacia 98 Mala
Providona 98 Mala
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal
Polímeros con grupos –COOH (poliacrílicos) aumentan la bioadhesión
Polianiones con alta densidad de carga son más activos
Se puede medir con un tensiómetro e intestino fresco de cerdo.
Ab = a0 + a1Cbp + a2CBP2
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal
Ab = BioadhesiónCbp = Concentración de polímeroA0, A1, a2 = Constantes
PAA = ácido poliacrílico
BCP = Copolímero poliacrílico binario
TCP = Copolímero poliacrílico ternarioTCP = Copolímero poliacrílico ternario
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal
A más hidrofílicos aumentan la bioadhesion
La copolimerización disminuye la bioadhesión
Excipientes farmacéuticos (lactosa, almidón, avicel) disminuyen la bioadhesión
La velocidad de disolución de la cubierta formada por polímeros biomucoadhesivos controla la duración de la adhesión.El polímero biomucoadhesivo debe ser hidratado para tener actividad como tal.
Coadministración con fármacos que disminuyen la motilidad gastrointestinal
Prolongación de la retención gastrointestinal
Los fármacos antimuscarínicos (propontenila)
disminuyen la motilidad gastrointestinal
II.-Sistemas con TGI retardado y liberación continua
Considerando que el tiempo de tránsito GI presenta importantesvariaciones, se hace interesante su modificación para que éste se realice en untiempo mayor.
Un método para retrasar el vaciado gástrico, consiste en formular uncomprimido con densidad menor a del contenido gástrico (sistemas HCB).
Estos comprimidos está formulado con un hidrocoloide que contiene elp.a., el que modula la liberación del fármaco. Ej. HPMC, agentes retardantes dela liberación como el alcohol cetílico, mono o diestearato de glicerilo opromotores de la liberación como el manitol o la lactosa.promotores de la liberación como el manitol o la lactosa.
Variables a considerar: Posición del individuo, dieta, tamaño del comprimido
Ej. formulación HBC Diazepam 15 mg.
Otro mecanismo potencial para incrementar el eltiempo de permanencia gástrica son los sistemasbioadhesivos, los que están constituidos por un polímero,capaz de interactuar con la mucina del mucus que recubreel TGI, y que contiene el p.a.
Exiten problemas prácticos para conseguir loanterior, tales como:
1.-La motilidad gástrica es lo suficientemente intensacomo para desprender el sistema de la capa de mucina.
2.-La renovación constante de la capa de mucina puededesprender el sistema, bloqueando nuevos sitios de unión.
3.-El pH de estómago no favorece la bioadhesión.
4.-El TGI no siempre favorece la bioadhesión directa.
Las lectinas, capaces de adherirse a la membranaGI, parecen superar los problemas anteriores, presentandoutilidad potencial en sistemas bioadhesivos
Sistemas con liberación diferida
En estos sistemas se pueden incluir las formulaciones que proporcionan unaliberación selectiva a nivel del colón ( lo que aumenta la biodisponibilidad del fármaco,disminuye la degradación en el TGI ), sitio que presenta un gran tiempo de permanenciafavoreciendo la absorción (principalmente en el ciego y colon ascendente) y la acciónlocal.
Las formulaciones de liberación colónica presentan aplicaciones tales como:
*Mejorar la eficacia del tratamiento de patologías inflamatorias intestinales.
*Incremento de biodisponibilidad de péptidos ( no metabolizable por la flora*Incremento de biodisponibilidad de péptidos ( no metabolizable por la floracolónica ) y moléculas gastrolábiles.
Objetivos de una formulación colónica
Proteger al p.a.
Uniformar el tiempo de permanencia a nivel colónico.
Asegurar el reconocimiento del sistema por la mucosa colónica.
Asegurar una liberación espacialmente específica.
Las formas farmacéuticas deliberación colónica permiten la liberación delp.a. mediante el reconocimiento de señalesespecíficas.
1.-Sistemas Entéricos
a) Cambios de pH
Formulados con polímeros desolubilidad pH-dependiente como derivadosde celulosa (acetoftalato de celulosa ) o losEugragits L (<6) o S (<7).Eugragits L (<6) o S (<7).
b) Tiempo de tránsito:
Se utilizan polímeros entéricos solubles en el intestino.
Algunos de estos sistemas están constituidos por un núcleo con el p.a., unacubierta externa soluble a pH > 5, y otra cubierta formada por un polímerohidrofílico hinchable (HPMC), las que condicionan el período de latencia.
Ej. Sistemas Pulsincap®.
2.-Matriz biodegradable
Utilizan los mcs de degradación típica de la flora local como las polisacaridasas, azorreductasas, glucosidasas.Ej.
*Polisacáridos naturales: Peptinato de calcio
*Mucopolisacáridos: Sulfato de condroitina
*Azo-polímeros: Copolímeros de estireno,
derivados del 2-hidroxietilenmetacrilato,derivados del 2-hidroxietilenmetacrilato,
divinilazobenceno.
*Azo-hidrogeles sintéticos: Termopolímeros del ac.
Acrílico N-terbutilacrilamida, N,Ndimetilacrilamida,
, 4,4 di-metacriloilamino azobenceno.
Fármacos embebidos en hidrocoloides
El p.a. está incluido en cápsulas ocomprimidos utilizando que contienen polímeroshidrófilos con elevada capacidad gelificante (derivadosde celulosa o del alcohol polivinílico). Dependiendo desu mecanismo de liberación, los hidrocoloides puedendividirse en :
a.- Producen un gel muy viscoso e insoluble.
b.-Producen un gel de baja viscocidad y levementeb.-Producen un gel de baja viscocidad y levementesoluble
El proceso de liberación depende de ladisolución gradual del hidrocoloide, por lo que laliberación es mas rápida al final de la disolución dehidrocolide.
La liberación del fármaco podrá entoncesmodularse mediante los tipos y las proporciones depolímeros y/o variando la proporción del fármacorespecto a los excipientes y a la superficie.
Prolongación de la retención gastrointestinal
Eliminación del efecto del primer paso
Liberación de fármacos vía mucosa
Absorción eficiente de fármacos:.-No hay presencia del estrato corneo..- Rica vascularización.- Se evita efecto de primer paso
La cantidad de fármaco absorbido depende de :La cantidad de fármaco absorbido depende de :.- Concentración del fármaco.- Vehículo usado.- Tiempo de contacto con las mucosas.- Drenaje venoso de la mucosa.- Grado de ionización del fármaco y pH de la
zona de absorción.- Tamaño molecular del fármaco.- Relativa solubilidad lipídica
TIPOS DE MUCOSAS
1.- Ocular
2.- Tracto respiratorio
3.- Nasal
4.- Oral (sublingual y bucal)4.- Oral (sublingual y bucal)
4.- Vaginal
5.- Intrauterina
6.- Rectal
Liberación de fármacos vía ocular
La mayoría de los tratamientos son para la administración tópica a tejidos alrededor de la cavidad ocular
Problemas:
•Dilución con las lágrimas•Dilución con las lágrimas•Drenado por flujo de lágrimas y nasal (1.2% disponible)
Soluciones:
Aumentar la concentración del fármaco Mayor cantidad de fármaco
Mayor absorciónMayor efectos secundarios
Liberación de fármacos vía ocular
Soluciones:
Instilación frecuente
Prolongación del tiempo de contacto
Aumentando la viscosidad
Ungüentos insolubles en agua
Liberación de fármacos vía ocular
Problema:
Glaucoma, aumento de la presión ocular
Tratamiento ⇒ pilocarpina ⇒ 17 dosis/hora⇒ 2-3% Absorbido por el
humor acuoso⇒ drenaje nasolacrimal
OCUSERT⇒ drenaje nasolacrimal
Etilen vinil acetatiPilocarpina-alginato
13.4 mm
Anillo de dióxido de titanio
OCUSERT
Liberación de fármacos vía ocular
Fluido lacrimal
Canaleslacrimales
Sacos
Liberación ocular
Cavidadprecorneal
7.5 µL
0.66 µL/min
Absorción
metabolismo
Endotelio
Epiteliocorneo
Absorción
corneal
Sacos lacrimales
Fuerza gravitacional
Ducto nasolacrimal
narizAbsorción
nasal
AbsorciónConjuntiva
(no productiva)Humoracuoso
Eliminación
Circulación sistémica
Liberación de fármacos vía ocular
Permeación transcorneal
Liberación de fármacos vía ocular
Sistema ocusert: liberación controlada de pilocarpina
Injerto oval flexible ⇒ Pilocarpina más ácido algínico⇒ Membrana lipofílica de etileno más
acetato de vinilo( )m
tRmp
h
CCKD
dt
dQ −= =
dt
dQVelocidad de liberación por unidad de área superficial
Dp= Difusividad de la pilocarpina en la membranamembranahm= Espesor de la membranaKm= Coeficiente de partición entre el núcleo y la membranaCR= Concentración de pilocarpina en el reservorioCT= Concentración de pilocarpina en el fluido lacrimal
Para variar la liberación:•Cambio en el espesor de la membrana•Cambio en el tipo de membrana•Incorporar aditivos a la membrana
Si CR>>Ct manteniendo una disolución saturada (Cs)en el reservorio, la velocidad de liberación es constante hasta que CR<CS
Liberación de fármacos vía ocular
Liberación en función del espesor de la membrana
Liberación de fármacos vía ocular
Liberación de fármacos vía ocular
Algunos ejemplos de sistemas de liberación controlada vía ocular
•Epinefrina
•Lentes de contacto hidrofílicosMayor eficacia terapéutica, mayor contacto con el ojoLentes de contacto hidrofílicos que captan medicamento y
•Esteroides antiinflamatorios
Lentes de contacto hidrofílicos que captan medicamento y lo liberan lentamente al ojo
Acetato de prednisolona y acetato de hidrocortisona para conjuntivitis.
Fármaco más matriz polipeptídica y matriz polisacárida, se disuelven en fluidos acuosos a velocidad controlada
Liberación de fármacos vía mucosa del tracto respiratorio
Se usa para liberación local en pulmón o para liberación sistémica.
La distribución del fármaco depende de:.- Formulación.- Formulación.- Concentración.- Tamaño de partícula.- Solubilidad lipídica.- Método de administración.- Lugar de administración
La inhalación se puede dar por:.- Vaporización.- Nebulización.- Aerosolización.- Instilación directa
Los fármacos:Los fármacos:.- Llegan a las vías superiores.- Se distribuyen en función del tamaño de partícula(En humanos partículas > de 0.4 µm y < de 1µm, se depositan en la nasofaringe, 1-4µm alcanzanalvéolos).- Los fcos lipídicos llegan a vía respiratorias distalesy se distribuyen más rápido que los hidrofílicos.
Posibles problemas:
.- Metabolismo pulmonar
.- Unión a proteínas
.- Transporte mucociliar (aumenta o disminuye el t..- Transporte mucociliar (aumenta o disminuye el t.de residencia)
.- Toxicidad del fármaco
.- Toxicidad del propelente u otros excipientes
MDI
DPI
Liberación de fármacos vía nasal
Mejor biodisponibilidad que la administración oral
Mejor biodisponibilidad de péptidos por:Promotores de absorción
Inhibidores enzimáticosInhibidores enzimáticos
Microesferas bioadheribles
Ventajas de la vía nasal:Evita efecto de primer paso
Velocidad de absorción similar a la intravenosa
Rica vasculatura y estructura altamente permeable
Fácil administración
Liberación de fármacos vía nasal
Liberación de fármacos vía nasal
Parámetros físicos y químicos
Efecto del tamaño molecular
Liberación de fármacos vía nasal
Parámetros físicos y químicos
Efecto del volumen de perfundido
10mL
20 mL
3 mL
5 mL
Liberación de fármacos vía nasal
Parámetros físicos y químicos
Efecto de la velocidad de perfusión
Sí aumenta la velocidad de perfusión, aumenta la absorción
nasal y entonces la absorción alcanza un nivel de meseta nasal y entonces la absorción alcanza un nivel de meseta
que es independiente de la velocidad de perfusión
> 2 mL/min
Liberación de fármacos vía nasal
Parámetros físicos y químicos
Efecto del pH de la disolución
Liberación de fármacos vía nasal
Parámetros físicos y químicos
Efecto de la lipofobicidad del fármaco
Liberación de fármacos vía nasal
Parámetros físicos y químicos
Efecto de la concentración del fármaco
Liberación de fármacos vía nasal
Liberación de fármacos vía mucosa oral
Absorción rápida:Rica vascularizaciónAusencia de estrato corneoSe evita efecto de primer paso y ciclo enterohepático
Ejem: infarto
La absorción depende de:.- Tiempo de contacto.- Ionización del fármaco (pH de la saliva=6.5-6.9)
Liberación de fármacos vía rectal
Liberación de fármacos vía vaginal
Beneficios de la administración vaginal
� Liberación continua del fármaco
� Eliminación del efecto de primer paso
Dosis vía oral
Anillo vaginal
Tiempo
Liberación de fármacos vía vaginal
La absorción del fármaco depende de:
.- Disolución en el polímero
.- Difusión a través del polímero
.- Partición y difusión a través del fluido vaginal.- Partición y difusión a través del fluido vaginal
.- Penetración a través de la mucosa vaginal
.- Transporte y distribución desde circulación sistémica
Ejemplos:
Matriz polimérica : silicona
Liberación de fármacos vía intrauterina
Métodos anticonceptivos:.- Pildoras anticonceptivas.- Condones o diafragmas.- Dispositivos intrauterinos
.- No medicados: inflamación del endometrio.- No medicados: inflamación del endometrio(Acero inoxidable, polietileno, polipropileno)
.- Medicados: Cu, Progesterona
1920: Alambre metálico flexible1968-1974: Biopolímero compatible------: Polietileno en forma de T
Sistemas de liberación vía transdérmica
Infusión intravenosa continua:
.- Se evita efecto de primer paso
.- Se consigue que el nivel de fármaco en el cuerposea constante, prolongado y terapeuticamente sea constante, prolongado y terapeuticamente activo.
Hospitalización
Solución: Administración continua de fármaco vía piel
Consecuencia: Desarrollo de sistemas transdérmicosde liberación de fármacos
LA PIEL:
.- Uno de los órganos más extenso y más accesible del organismo:
Adulto = 2 m2 de superficie de pielAdulto = 2 m2 de superficie de pielRecibe 1/3 parte de la sangre circulante
.- Elástica, dura y autoregenerativa
.- Espesor de 2.97 ± 0.28 mm
.- Capa de separación entre el medio ambiente y el sistema circulatorio y los órganos internos
.- Sirve como barrera contra ataques químicos y físicos y es un escudo contra la invasión demicroorganismos
Durante años la piel se ha usado para la administración tópica de fármacos dermatológicos para lograr acción farmacológica a nivel local.
.- El fármaco difunde al tejido meta por su aplicación en la proximidad y antes de que se distribuya a la circulación sistémica.circulación sistémica.
Ejem: Hidrocortisona para dermatitisPeroxido de benzoilo para acnéNeomicina para infecciones superficiales
Esquema
Si la piel se usa como puerto de administración para acción sistémica:
.- el fármaco se distribuye
.- absorción a la circulación sistémica
.- distribución al tejido meta
Ejemplos:.- nitroglicerina para prevenir infarto.- escopolamina para el mareo.- estradiol para la menopausia
ORIGEN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIÓN TRANSDÉRMICOS
Emplasto o cataplasma: sistema de liberación de fármacos para uso externo o sistemático
Origen: China, hace cientos de añosJapónInglaterra: emplasto Allcock´s (árnica y Inglaterra: emplasto Allcock´s (árnica y
belladona)
Soporte superior
Línea de liberación
Base de goma + fármaco herbal
RECIENTES DESARROLLOS EN LIBERACIÓN TRANSDÉRMICA
Hombres trabajando con estrógenos
Desarrollaron características femeninas
¿?: La piel no es tan impermeable
Desarrollo de los SLF tipo parche:
.- TDD controlados por permeación de mb poliméricas
.- TDD controlados por dispersión en polímeros adhesivos
.- TDD controlados por dispersión en polímeros no adhesivos
.- TDD controlados por disolución en microreservorios
MECANISMOS DE TDD DE LIBERACIÓN CONTROLADA
Para que un fármaco alcance el tejido meta desde el lugar de administración en la superficie de la piel, debe:
.- Poseer propiedades fisicoquímicas que .- Poseer propiedades fisicoquímicas que faciliten el paso
por el estrato corneopor la epidermisa la microcirculación de la dermis
( )rds CCPdt
dQ−=
dQ/dt = Velocidad de permeación a través de lasdiferentes capas de la piel
Cd: [Fármaco] en la fase donadora (superficie del estrato corneo)del estrato corneo)
Cr: [Fármaco] en la fase receptora (circulación sistémica)
Ps: Coeficiente de permeabilidad de la piel al fármaco
s
ssdss
h
DKP /=
Ks/d : Coeficiente de partición del fármaco entre elsistema de liberación y el estrato corneo
Dss: Difusión aparente del fármaco a través de la piel en el estado estacionariopiel en el estado estacionario
hs: Espesor total de la piel a atravesar
Ps = constante
Ya que Ks/d , Dss y hs son constantes en ciertas condiciones.
Para conseguir una velocidad constante de permeación de fármaco
Cd >> Cr
( )rds CCPdt
dQ−=
dsCPdt
dQ=
Si Cd es constante, dQ/dt será constante
Para mantener constante Cd, hay que liberar el fármacode su f.f.al estrato corneo a una velocidad mucho mayor que la de absorción. (Rd >>Ra)
Así Cd ≥ Ces, siendo Ce
s la solubilidad del fármaco en el estrato corneo
e
ssCPdt
dQ=
La velocidad de permeación depende de: Ps y Ce
s
El estrato corneo es la capa limitante para la permeación a través de la piel. Para estudiar la cinética de permeación a través de la piel se hacen estudios usando las celdas de difusión de Franz:
Membrana: Piel abdominal de ratón afeitado
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8 Nitroglicerina
dQ
/dt (
mg/c
m2/d
ía) (4.786 / 1.585)
dQ/dt max
0 2 4 6 8 10-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
Cd (mg/cm2)
dQ
/dt (
mg/c
m
TECNOLOGÍAS PARA DESARROLLAR SISTEMAS TDD
Sistemas TDD controlados por permeación a través de membrana polimérica
El reservorio de fármaco está situado entre una lámina superior y una mb polimérica que controla la velocidad
Reservorio del fármaco
Capa adhesiva
Reservorio del fármaco
Mb polimérica
Lámina de plástico metálico impermeable al fármaco
.- El fármaco solo se libera a través de la mb polimérica
.- Los fármacos sólidos:.- se dispersan homogeneamente en una matriz
polimérica (poli-isobutileno).- se suspenden en un medio viscoso (pasta)
(silicona).- se disulelven en un disolvente liberable
(alcoholes)(alcoholes)
.- La mb puede ser:.- microporosa.- no porosa, con cierta permeabilidad al fármaco
(copolímero de etileno-vinilo)
.- La capa adhesiva debe ser hipoalergénica y proporcionar contacto íntimo con la piel (silicona adherible)
La velocidad de liberación se puede adecuar a las necesidades del fármaco:
.- Con la composición del reservorio
.- Con la permeabilidad de la mb y su espesor
Ejemplos:.- Transderm-nitro: nitroglicerina para un día.- Transderm-nitro: nitroglicerina para un día
.- Transderm-scop: escopolamina para 3 días
.- Catapres-TTS: terapia semanal de la hipertensión
.- Duragesic: 72 horas para dolor crónico
r
aamammrm
mamarm ChDKhDK
DDKK
dt
dQ
//
//
+=
Cr: Concentración del fármaco en el reservorio
Km/r: Coeficiente de partición del fármaco entre elreservorio y la membrana.
Ka/m: Coeficiente de partición del fármaco entre eladhesivo y la membranaadhesivo y la membrana
Da: Coeficiente de difusión del fármaco a través del adhesivo
Dm: Coeficiente de difusión del fármaco a través de lamembrana (porosidad y tortuosidad si microporosas)
hm y ha: Espesor de la membrana y del adhesivo
Sistemas TDD controlados por difusión a través de matriz polimérica
El reservorio del fármaco se forma dispersando el fármaco sólido en una matriz polimérica hidrofílica o lipofílica y posteriormente moldeándolo en discos medicados con un espesor y área superficial definidos.
Capa plástica impermeable al fármacoCapa plástica impermeable al fármacoCapa absorbente
Hoja de aluminio (base oclusiva)
Anillo adhesivoReservorio
2/1
2
=
t
DCL
dt
dQ ppd
Ld: Dosis inicial de fármaco en la matriz polimérica
Cp: Solubilidad del fármaco en la matriz polimérica
Dp: Difusión del fármaco en la matriz polimérica
Cp y Cr es prácticamente igual, ya que solo el fármaco disuelto se puede liberar.
Capa impermeable al fármaco
Polímero adhesivo cargado de fármaco(poliacrilato)
En el estado estacionario, la liberación de fármaco no sigue una cinética de orden cero:
( )[ ] 2/1
2/12 pppd DCCL
t
Q−=
L : Dosis inicial de fármaco en la matriz poliméricaLd: Dosis inicial de fármaco en la matriz polimérica
Cp: Solubilidad del fármaco en la matriz polimérica
Dp: Difusión del fármaco en la matriz polimérica
Sistemas TDD controlados por el gradiente de fármaco en el reservorio
Para evitar un comportamiento que no siga una cinética de orden cero se plantea conseguir un gradiente de concentración en el reservorio.
DKdQ=R1
R2
R3
Rn
Rn<R3<R2<R1
)()(
/ad
a
ara hLth
DK
dt
dQ=
ha: Aumenta con el tiempo
Ld: Aumenta con el espesor de la capa
Sistemas TDD controlados por disolución en microreservorios
Híbrido entre los dos anteriores (gradiente y matriz)
El reservorio:
.- Se suspende el fármaco en una disolución acuosa de un agente solubilizante (PEG).
.- Se dispersa en un polímero hidrofílico por medio de homogeneización de alta velocidad.
.- Se forman miles de reservorios microscópicos
.- Se hace entrecruzamiento del polímero y así se consigue un disco de superficie y espesor constante.
( )
+
−−
+=
mll
llp
ppsdp
psp
KKh
BSDBS
AKhDhD
AKDD
dt
dQ 111
A: a/b. Siendo a la [fco] en la piel sobre la Sfco en la misma y b la [fco] en la parte externa sobre la Sfco en la misma.
B: la [fco] en el polímero sobre la Sfco en el mismo.
Kl, Km, Kp : Coeficiente de partición del fármaco entre el Kl, Km, Kp : Coeficiente de partición del fármaco entre el líquido, la matriz, mb polimérica y la piel.
Dl, Dp, Ds : Coeficiente de difusión del fármaco a través del líquido, la mb y la piel.
Sl y Sp: Solubilidad del fco en el líquido y en la matriz
h1, hp y hd: Espesor del líquido, la membrana y la capa de dilución.
EVALUACIÓN CINÉTICA DE LOS TDD
1.- Cinética de liberación in vitro
Celdas de difusión de Franz sin membrana
2.- Cinética de permeación in vitro
Celdas de difusión de Franz con membrana:.- Mb animal (Piel abdominal de ratón afeitado).- Mb de cadáver humano
3.- Biodisponibilidad transdérmica en humanos
4.- Correlación permeación in vitro e in vivo
OPTIMIZACIÓN DE LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE TDD
El estrato corneo es impermeable a muchos fármacos y existe interindividualidad en el comportamiento del mismo.
Por ello:Es necesario que la permeabilidad de fármacos através de la piel sea gobernada por la liberación través de la piel sea gobernada por la liberación del fármaco a la piel y no por l absorción del mismo
adp RRR
111+=
Rp: Velocidad de permeación
Rd: Velocidad de liberación
Ra: Velocidad de absorción
( )22/1
22/1
)/(1
/
tQn
tQmRp +
=k
m2
1=
++=
sc
aqvs
p
sc
RKK
RKR
kCK
Rn
32
3
1
12
k: constante
Rsc, Rvs, Raq: Resistividad a la difusión del estrato corneo, piel viable y compartimiento acuoso de la dermis.viable y compartimiento acuoso de la dermis.
K1, K2 y K3: Coeficiente de partición entre el polímero y el estrato corneo, éste y la piel viable, la piel viable y la dermis.
Cp: Solubilidad del fármaco en el polímero.
15
20
25
30
35
40
Velo
cidad d
e p
erm
eaci
ón (µ
g/c
m2/h
)
Rd < Ra Ra < Rd
0 20 40 60 80 100 120 140 160 1800
5
10
15
(Velocidad de liberación)2 (µg2/cm4/h x 10-4)
Velo
cidad d
e p
erm
eaci
ón (
Control por elSistema deliberación
Control por el estrato corneo
AVANCES EN LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE LOS TDD
Ventajas de los SLC transdérmicos:
.- Evita riesgos e inconvenientes de la terapiaparenteral
.- Evita la variación en la absorción y metabolismoasociados a la administración oralasociados a la administración oral
.- Permite administración continua de fármacos
.- Se evita el efecto de primer paso
.- Reduce la posibilidad de niveles sobre o bajo los eficientes
.- Proporciona un régimen terapéutico simplificado
.- Permite finalizar rápidamente con la medicación, simplemente removiendo el parche
Modos de reducir las propiedades de barrera de la piel y aumentar la permeación transdérmica
1.- Mejora de la permeación transdérmica con profármacosbiocompatibles.
Fco hidrofílico Fco hidrofóbico
Ejemplo:CH3
OR2
R1O
Estradiol
R1 R2
17β-estradiol -H -H17β-estradiol -H -H
Estradiol-17-acetato -H
Estradiol-3,17-diacetato
Estradiol-17-valerato -H
Estradiol-17-heptanoato -H
Estradiol-17-cipionato -H
C CH3
OC CH3
O
C CH3
OC (CH2)3CH3
O
C (CH2)5CH3
OC CH2CH3
O
200
300
400g/c
m2)
Estradiol diacetato
Estradiol acetato
Estradiol
0 20 40 60
0
100
Tiempo (h)
Q (µ
g/c
m
2.- Aumento de la permeación transdérmica porpromotores de la permeabilidad de la piel
NCH2(CH2)nCH3
O
RO C
O
CH2(CH2)nCH3
1-alquil Azacicloheptan-2-onaÁcidos alcanóicos y
alquilésteres saturados
CH3S
O
CH2(CH2)nCH3
RO
O
CH2(CH2)nCH2 C
CCH3(CH2)nCH2
Alquilmetil sulfóxidoÁcidos alcanóicos y
alquilésteres insaturados
La acción de varios promotores de la permeabilidad de la piel se debe a:
.- la estructura molecular de los fármacos
.- la longitud de la cadena alquílica
.- el grupo carboxilo
3.- Permeación transdérmica facilitada por iontoforesis
La iontoforesis es un proceso que facilita el transporte de fármacos iónicos mediante la aplicación de una corriente eléctrica. Su acción depende de:
.- Intensidad de la corriente
.- Duración de la misma
4.- Permeación transdérmica facilitada por sonoforesis
Sistemas de liberación vía parenteral
Vía mucosas: Bd del fármaco limitada por su permeabilidad a través de membranas.
Vía oral: Variaciones en el transito GI y efecto de primer paso.
Vía parenteral: .- Inyección intravenosa: completa absorción de
fármacos y rápido alcance del lugar de acción..- Vía IM o subcutánea: no tan rápida, pero rápida
Eliminación rápida(Rápida absorción pero duración corta de la acción)
Solución: Infusión intravenosaPros: Se mantiene la dosis terapéutica por el tiempo deseado
Contras: Es necesaria la hospitalización
DESARROLLO DE FORMULACIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOTCONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOT
Disolución acuosa u oleaginosa de fármaco = reservorio en el sitio de inyección.
Ventajas: Se alcanza un nivel de fármaco
constante y dentro del rango terapéutico con
reducción de la frecuencia de inyección.
El efecto (velocidad de absorción) dp de:
.- Tipo de vehículo
.- FQ del fármaco
.- Interacciones fármaco-vehículo
.- Interacciones fármaco-tejido
Sistemas inyectables de liberación de fármacos
Se pueden usar diferentes formulaciones farmacéuticas:
.- Vehículos viscosos miscibles con agua (PVP, gelatina)
.- Vehículos inmiscibles con el agua (aceitesvegetales)
Tipos de formulaciones
vegetales)
.- Suspensiones tixotrópicas
.- Preparaciones insolubles en agua (Sales, complejos, ésteres)
.- Dispersión en micropartículas poliméricas
.- Coadministración de vasoconstrictores
Formulaciones depot controladas por disolución
La v. Absorción del fármaco es controlada por la lenta disolución de las partículas de fármaco en la formulación o en el fluido biológico alrededor de la formulación.
ssa
h
CDS
t
Q=
Q/t: v. DisoluciónSa: área superficial de las partículasD : Coeficiente de difusión en el medio
dht=
Ds: Coeficiente de difusión en el medioCs: Solubilidad del fármaco en el mediohd: espesor de La capa de difusión
¿Cómo controlar la disolución?
.- Formación de complejos de baja solubilidad
.- Suspensión de macrocristales
Formulaciones depot del tipo adsorción
Conclusiones:.- Estos sistemas no siguen cinética de orden cero
¿Por qué?
1.- Disminución del área superficial con la disolución2.- Difícil de mantener constante la Cs, ya que la
absorción es muy rápida.
Formulaciones depot del tipo adsorción
Se forman uniendo el fármaco a un adsorbente
Adsorbente + fármaco Fármaco -adsorbente
bm
f
bmb
f
C
C
aCC
C+=
1Cf: [Fco] libreCb: [Fco] adsorbido por 1gCbm: [Fco] max. adsorbido por 1ga: constante
Formulaciones depot tipo encapsulación
Formulaciones depot tipo esterificación
Encapsular fármacos dentro de una barrera de permeación o dispersarlos en una matriz polimérica.
Los polímeros deben de ser biodegradables: gelatina, dextrano, polilactato, PLA/GA
Formulaciones depot tipo esterificación
Se producen por la esterificación de un fármaco : Profármaco
Profármaco: insoluble en agua, DEPOT
Profármaco Fármaco
Formulaciones desarrolladas:
1.- Penicilina: Formación de ésteres, suspensionesoleaginosas, suspensiones acuosas tixitrópicas.
2.- Insulina: complejación con protamina, precipitados decomplejos con Zn.
3.- Vitamina B : Suspensión oleaginosa, síntesis de un3.- Vitamina B12: Suspensión oleaginosa, síntesis de underivado insoluble.
4.- Esteroides: Esterificación de fármacos.
5.- Antipsicóticos: esterificación
6.- Contraceptivos: Derivados con baja solubilidad en medios acuosos.
Biofarmacia
La liberación y la extensión de disponibilidad del fármaco va a ser dado por el paso más lento en la siguiente secuencia farmacocinética:
Partículas de fármaco en suspensión
Disolución Fármaco en
disolución
Partición
suspensión disolución
Soluto en el fluido tisularAbsorción
Circulación sistémica
EliminaciónTejido meta
Efecto de las propiedades fisicoquímicas
1.- Velocidad de disolución en la formulación2.- Tamaño de partícula y cristalinidad del fármaco3.- pH de la formulación4.- pKa del fármaco5.- Lipofilicidad del fármaco6.- Coeficiente de partición entre la formulación y el tejido6.- Coeficiente de partición entre la formulación y el tejido7.- Solubilidad del fármaco en el lugar de inyección8.- Interacciones del fármaco con otros ingredientes de la
formulación9.- Viscosidad de la formulación, afecta a la difusión del
fármaco hacia los tejidos.
Efecto de las condiciones fisiológicas
Si se usa un aceite como medio de dispersión, éste:.- Debe ser estable, no reaccionar con el fármaco.- No debe ser demasiado viscoso,(tª) (agujas).- Debe ser inerte y no irritante biologicamente
.- Actividad muscular
.- Lugar de aplicación del fármaco
Velocidad de
absorciónabsorciónPara elegir la ruta y el lugar de inyección (gluteo superior externo):
.- Velocidad deseada y extensión de laabsorción sistémica
.- V.total a administrar
.- Frecuencia de dosis
.- Irritación, concentración y acidez o basicidad
.- Edad y condición física del paciente
Bases farmacocinéticas
Para mantener la [fármaco] dentro del rango terapéutico es necesario que la cantidad liberada sea lo suficientemente grande para compensar la eliminada en ese intervalo de tiempo
DD DB DEk0 ke
D: dosis en el sistema de liberación, absorbida y eliminada.eliminada.
BeB Dkk
dt
dD−= 0
.- La concentración en el organismo no dp de la dosis en la formulación
.- Si la vida media es corta (ke alta), es necesarioque k0 sea grande para mantener los niveles constantes en el organismo.
( )tkDe
Bee
Vk
kC
−−= 10
DD DB DEk1 ke
BeDB DkDk
dt
dD−= 1
( )( )eD
tktk
DB
kkV
eeDkC
e
−−
=−−
1
11
DD disminuye con el tiempo de liberación, por ello tb CB
Preferible un SL que siga una cinética de liberación desde el
vehículo de orden cero
SISTEMAS IMPLANTABLES DE LIBERACIÓN DE FÁRMACOS
Historia
.- 1861: Primeros implantes subcutáneos (pellet defármacos)
.- 1936: Se retoma esta misma idea (pellet de esteroides).- 1936: Se retoma esta misma idea (pellet de esteroides)
Gran variabilidad(Eliminación de esta metodología)
.- 60´s: Membranas de silicona
.- 70´s: Otras membranas biocompatibles
Desarrollo de estos sistemas
1.- SLF controlados por difusión
1.1.- Permeación a través de membranas
poliméricas (no porosas, microporosas,
semipermeables)
1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica 1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica
(polímeros lipofílicos, hidrofílicos o hinchables y
porosos)
1.3.- Microreservorios (Hidrofílico en matriz lipofílica
y viceversa)
1.4.- Hibridos matriz-membrana (Mb hidrofílica en
matriz lipofílica y viceversa)
2.- SLF modulados por activación
2.1.- Presión osmótica
2.2.- Presión de vapor
2.3.- Activados magnéticamente2.3.- Activados magnéticamente
2.4.- Activados por hidratación
2.5.- Activados por hidrólisis
SLF controlados por permeación a través de membranas
poliméricas
Reservorio:Partículas sólidasDispersión de partículas sólidas en líquido o sólido
Mb polimérica:Material no porosoMaterial microporoso (y/o semipermeable)Material microporoso (y/o semipermeable)
Encapsulación:MicroencapsulaciónExtrusiónMoldeado
Ejemplo: Norplant = implante subcutáneo, liberación constante por 6 años, dosis diaria = 29.9 µg/día
SLF controlados por difusión a través de matrices
poliméricas
Reservorio: Dispersión homogénea de partículas sólidasen una matriz polimérica.
Incorporación: .- Mezclado del fármaco sólido con unpolímero líquido viscoso o un polímero semisólidoa temperatura ambiente, seguido por a temperatura ambiente, seguido por entrecruzamiento..- Mezcla del fármaco sólido con un polímero
fundido a altas temperaturas.
Método: Las dispersiones se moldean o extruyen
Ejemplo:Compudose (estradiol para liberaciónsubcutánea)
SLF tipo híbrido matriz-membrana
Reservorio: Dispersión homogénea del fármaco sólido enuna matriz polimérica
Sistema emparedado entre una matriz y una mb Poliméricas
Ejemplo: Norplant II (estrógenos, administraciónEjemplo: Norplant II (estrógenos, administraciónsubcutánea)
Duración: 4añosVelocidad: 17.6 µg/día
SLF controlados por partición en microreservorios
Reservorio: Suspensión de cristales de fármaco en una disolución acuosa de un polímero miscible en agua.
Millones de microreservorios en la matriz poliméricaPosibilidad de tener una membrana poliméricaPosibilidad de tener una membrana polimérica
SLF activados por presión osmótica
Reservorio: Disolución o formulación semisólida
( ) ( )[ ]eses
m
mw PPh
AP
dt
dv−−−= ππσ
Pw, Am y hm: permeabilidad en agua, área superficial, espesor de la mb semipermeable.
σ: coeficiente de reflexión de la mb
πs- πe: Diferencia de presión osmótica
Ps-Pe: Diferencia de presión hidrostática
SLF activados por presión de vapor
Reservorio: Disolución de fármaco en una cámara de infusión
l
pd
dt
dV v
µ128
14.3 4∆=
d y l: diámetro interno y longitud de lacánula de liberación.
∆pv: Diferencia de pr.de vaporµ: Viscosidad de la disolución
SLF activados magnéticamente
Un mecanismo de disparo es incorporado en el equipode liberación. Según la magnitud y la duración de la energía electromagnética el fármaco será liberado a diferente velocidad.
SLF activados por hidratación
El equipo se hace con polímeros hidrofílicos que se hinchan con la hidratación.
El fármaco se libera por difusión a través de los poros formados en la matriz polimérica por hinchamiento.
SLF activados por hidrólisisSLF activados por hidrólisis
Se dispersa el fármaco sólido en una matriz polimérica bioerosionable o biodegradable.
La liberación del fármaco se da por una mezcla de efectos: bioerosión de la mmatriz y difusión a través de ella.
Aplicaciones biomédicas
Con los implantes vía subcutánea o intramuscular se consigue acceso a la circulación sistémica para alcanzar biodisponibilidad total y liberación controlada de fármacos. (Problemas en vía oral, transdérmica, IV u otros SLC por esta misma vía)
.- Conformidad del paciente
.- Liberar el fármaco a una velocidad controlada
.- Fácilmente implantable
.- Simple de producir y barato
Aplicaciones
.- Bomba para la infusión de heparina (evita coagulación).- Mantener baja velocidad de infusión.- Fuente de pode inacabable.- Baja frecuencia de relleno.- Relleno mediante inyección subcutánea.-Biocompatible con los tejidos
.- Implante subdérmico para liberación de progestina
(anticonceptivo)
.- Implante subdérmico de gonadotropina (cáncer de
prostata)
Polímeros BD probados para liberación de fármacos
PGA ProteínasPGA ProteínasPLA Polipéptidos sintéticosPLA/GAPoli- ε−caprolactonaPolihidroxibutíricoPoliorto ésteresPolialquilcianoacrilatoPolianhidridosPolidihidropiranos
Interacción anfitrión-implante
Reacciones del anfitrión hacia el implante: Inflamación: posible bloqueo de la liberaciónRespuesta inmune
Mínima superficie del implanteSuperficie suaveSuperficie suave
Un implante debe:.- Ser bioestable.- No tóxico.- Removible
http://depa.pquim.unam.mx/liberacion
Disposición individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales(principios activos) y excipientes (Materia inactiva) para constituir unmedicamento.
Mezcla de uno o más principio activos que presenta ciertas
Forma farmacéutica (de dosificación o galénica)
Mezcla de uno o más principio activos que presenta ciertascaracterísticas físicas para su adecuada dosificación, conservación yadministración.
Es la forma de preparación de un medicamento con el fin de posibilitar su administración.
Liberación modificadaFormas farmacéuticas convencionales
.- liberan sus componentes activos de manera inmediata
Forma Farmacéutica Lugar de absorción Lugar de acciónLiberación del fármaco absorción Eliminación
klib kabs kel
Velocidad de liberación > Velocidad absorción
Forma Farmacéutica Lugar de acción
Liberación del fármaco Eliminación
klibkel
Formas de liberación modificada
Velocidad de liberación > Velocidad absorción
kabs > klib
Concentración plasmática
Concentración tóxica
Infusión venosaInfusión venosa
Liberación retardada
Dosis única
Dosis doble
Multidosis
Concentración plasmática
Tiempo
Concentración subterapéutica
Liberación prolongada
Liberación retardada
Control del lugar
Formas farmacéuticas convencionales
No hay control del lugar dónde se produce
la liberación
Formas de liberación controlada
Administración
Liberación
(Absorción) Administración
Control del lugar dónde se produce
la liberación
VECTORIZACIÓN
Liberación selectiva de principios activos a nivel de órganos, tejidos
o células sobre los que han de ejercer su acción, mediante la utilización
de acarreadores
Distribución
Biofase
Exofase Distribución
Liberación
Biofase
�Minimizar efectos secundarios indeseables
�Aumentar la eficacia del principio activo
�Evitar la biodegradación del fármaco durante
su distribución
VENTAJAS
su distribución
�Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
�Complacencia del paciente
�Liberación constante del activo, cinética de orden
cero
RESTRICCIONES• Fármacos poco solubles: Liberación lenta intrínseca.
• Especificidad de lugar: absorción limitada por el tránsito gastrointestinal.
• Baja potencia: Tamaño prohibido por la dosis.
• Larga vida media: Acción sostenida intrinsecamente (>8hrs)
• Vida media corta: Dosis múltiple excesiva (<3hr)
• Estrecho índice terapéutico: Riesgo de alcanzar dosis adversas.
• Falta de correlacción entre niveles plasmáticos y
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS
MEDICAMENTOSAS
� GASEOSAS – en general la vía pulmonar es más rápida que la oral
• Gases: como el oxígeno o el óxido nitroso
• Inhalaciones: son soluciones de fármacos se administran por nebulizaciones.nebulizaciones.
• Aerosoles: son dispersiones muy finas contenidas en un envase presurizado.
� NUEVAS FORMAS FARMACEUTICAS
• Parches: son de liberación lenta del fármaco a la circulación general Ej: analgésicos, nicotina, nitroglicerina, estrógeno, escopolamina etc.
.- Sistemas de liberación sostenida o prolongadaProlongar el tiempo de acción terapéutica con la máxima eficacia y el
mínimo riesgo. ¿Cómo?:.- M. fisiológicos: incorporar sustancias que regulen la absorción o eliminación (adrenalina-procaina).- M. químicos: retrasar la absorción transformando el activo en un producto menos soluble. .- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes
.- Sistemas terapéuticos
.- Vectores y/o acarreadores
.- M. tecnológicos: intervenir en la forma farmacéutica, incluir excipientes que disminuyan la velocidad de absorción.
Formas de presentación y aplicación del medicamento, capaces de ceder la sustancia activa en un punto concreto del organismo, a un ritmo y durante un período de tiempo predeterminados, con una finalidad de acción sistémica o local. Sistemas resultado de microingeniería
Formas microscópicas de transporte del fármaco
1.- SLF de velocidad preprogramada1.1.- Permeación a través de membranas poliméricas1.2.- Difusión a través de una matriz polimérica1.3.- Microreservorios
2.- SLF modulados por activación2.- SLF modulados por activación2.1.- Estímulos físicos
2.1.1.- Presión osmótica2.1.2.- Presión hidrodinámica2.1.3.- Presión de vapor2.1.4.- Activados mecánicamente2.1.5.- Activados magnéticamente2.1.6.- Activados por sonoforesis2.1.7.- Activados por iontoforesis2.1.8.- Activados por hidratación
2.2.- Estímulos químicos
2.2.1.- Activados por pH
2.2.2.- Activados por iones
2.2.3.- Activados por hidrólisis
2.3.- Estímulos bioquímicos
2.3.1.- Activados por enzimas2.3.1.- Activados por enzimas
3.- SLF regulados por retroalimentación
4.- SLF de ubicación espacial
.- Gastrointestinal : OROS
.- Mucosas: OcularTracto respiratorio,NasalOral (sublingual y bucal)VaginalIntrauterinaRectal.
.- Piel
.- Parenteral
El reservorio de fármaco está situado entre una lámina superior y una mb polimérica que controla la velocidad
Reservorio del fármaco
SLC por permeación a través membrana
Capa adhesiva
Reservorio del fármaco
Mb polimérica
Lámina de plástico metálico impermeable al fármaco
SLC por permeación a través membrana
Liberación de fármacos vía
ocular
Problema:
Glaucoma, aumento de la presión ocular
Tratamiento ⇒ pilocarpina ⇒ 17 dosis/hora⇒ 2-3% Absorbido por el
humor acuoso⇒ drenaje nasolacrimal⇒ drenaje nasolacrimal
Etilen vinil acetatoPilocarpina-alginato
13.4 mm
Anillo de dióxido de titanio
OCUSERT
Pilo 20 (20 ug/hr)Pilo 40 (40 ug/hr)
Zero Order
Liberación de fármacos vía
vaginal
SLC por permeación a través membrana
SLC por difusión a través de una matriz
Se puede poner una capa selladora entre medio y así formular dos fármacos incompatibles juntos
Carragenina
Fármacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la liberación por la difusión a través de gel (HPMC, poliacrilatos) (velocidad de hidratación, concentración, viscosidad, etc.)
Reservorio: Suspensión de cristales de fármaco en una disolución acuosa de un polímero miscible en agua.
Millones de microreservorios en la matriz poliméricaPosibilidad de tener una membrana polimérica
SLC por microreservorios
Posibilidad de tener una membrana polimérica
Sistemas de liberación modulados por presión osmótica
Orificio de liberación osmótica
Núcleo osmóticoConteniendo al fármaco
Membrana semipermeable
Orificio para la liberación de droga
Reservorio defármaco
Sistema de dos compartimientos
Compartimiento osmóticamente activo Partición movibleCubierta
semipermeable
SLC modulado por presión hidrodinámica
Orificio para la liberación de droga
Líquido con la
Contenedor colapsable del
fármaco
Lámina de polímero hidrofílico
hinchable
Líquido con la formulación del
fármaco
Aberturas anulares
SLF activados por presión de vapor
Reservorio: Disolución de fármaco en una cámara de infusión
Fluorocarbono que ebulle a la temperatura corporal
SLF activados magnéticamente
Un mecanismo de disparo es incorporado en el equipode liberación. Según la magnitud y la duración de la energía electromagnética el fármaco será liberado a diferente velocidad.
SLF facilitada por sonoforesis
SLC modulado por intercambio iónico
Fármacos catiónicos
Resina-SO3- � fármaco+ + H+
Resina-SO3H + fármaco
Fármacos aniónicos
Resina-[N(CH3)3+] � fármaco + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + fármaco
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico
Cámara de flotación
Pared microporosaReservorio del fármaco
Entra el fluido gástrico, disuelve el fármaco y sale
Sistema de liberación gastrointestinal inflable
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación controlado osmóticamente intergástrico
Prolongación de la retención gastrointestinal
Uso de vehículos: ¿Desde cuando?
Cleopatra y la leche de burra (emulsión)
Desarrollo de nuevas moléculas (Polímeros y tensoactivos)
Bala mágica de Ehrlich
1: Estructura transportadora
2: Resto reactivo
3: Principio activo
4: Resto hidrófilo
5: Resto localizador
34
2
1
Célula o tejido diana
Tipos: 1er orden: órgano o tejido2do orden: célula3er orden: Compartimento intracelular
Pasivos: Siguen el padrón natural de distribución del organismoAdministración intratumoral
Microesferas deAdriamicina para tratarcarcinomas deimplantación subcutáneaen ratas0,4
0,60,81
1,21,41,61,82
Crecimiento del tumor (g/día)
control
microesferasinertessolución
microesferas
Activos: Se modifica el sistema para que reconozca el lugar metaNanopartículascon doxorrubicinaadministradas en ratascon Sarcoma deYoshida.Campo magnético
Físicos: La liberación del activo se da en un determinado microambiente
00,20,4
Crecimiento del tumor (g/día)
microesferas
Quimioembolización
0
200
400
600
800
1000
1200
Tamañoinicial(mm2)
Tamaño final(mm2)
Metástasis(%)
control solución NP inertes NP-Dx NP-Dx (campo magnético)
Pilotaje con Ac
Tumor (antígeno)
Nanopartícula
Anticuerpos
1.- Sistemas moleculares1.1.-Ciclodextrinas1.2.- Dendrímeros
2.- Sistemas coloidales2.- Sistemas coloidales2.1.- Emulsiones y microemulsiones2.2.- Liposomas2.3.- Niosomas2.4.- Nanopartículas2.5.- Micropartículas
3.- Otros3.1.- Globulos rojos3.2.- Anticuerpos
- Sistemas que presentan un tamaño menor a 1 µm
- Pueden clasificarse en:
- Emulsiones y microemulsiones- Emulsiones y microemulsiones
- Partículas:- Nanopartículas y micropartículas
- Liposomas
- Niosomas
Rápido aclaramiento de las partículas coloidales por los macrófagos del sistema reticuloendotelial
.- Modificación del tamaño de partícula
.- Modificación de la carga de la superficie.- Modificación de la carga de la superficie(Preferentemente negativas)
.- Modificación de la hidrofobicidad de la superficie
.- Modificación de la superficie
Modificación química y Adsorción de polímeros
.- Polímeros naturales: Albúmina, polisacáridos, gelatina, etc.
.- Polímeros sintéticos: Poliésteres de ácido láctico (PLA) y su copolímero con ácido glicólico (PLA/GA), Poli(ácido hidroxibutírico)=PHB, su copolímero con hidroxi(ácido valeriánico)=PHB/HV), copolímero con hidroxi(ácido valeriánico)=PHB/HV), Poliortoésteres, Polianhidridos, Poli-e-caprolactona
.- Lípidos:Glicéridos: mono, di, tri, mixtos, Ácidos y alcoholes grasos, Ésteres, Ceras, Fosfolípidos, Otros
.- Protegen al activo del anfitrión (degradaciónenzimática)..- Protegen al anfitrión del activo (disminución deefectos secundarios)..- La velocidad de liberación del activo puede seroptimizada en función de los requerimientos
.- Métodos de preparación
.- Susceptibilidad al SRE
.- Acceso limitado a células no fagocitarias
.- Reproducibilidad
.- Determinación del tamaño de partícula
.- Determinación del potencial zeta
Influye en la distribución en el organismo; Mayor a 6µµµµm mayor que el diámetro de los capilares (LD50 ratas=154000/g para 13.5µµµµm y 705/G para 90.7µµµµm);A mayor tamaño de partícula mayor aclaramiento por el SRE
Métodos: Espectroscopía de correlación fotónica, Difracción de láser, Microscopía electrónica
.- Determinación del potencial zeta
Unión de partículas a macrófagosAgregación entre partículas
.- Determinación de la distribución in vivo de los vehículos
Se determina por centelleo gamaSe marca la forma de dosificación a seguir con un isótopo radioactivoLa unión debe ser muy fuerte para no hacer un seguimiento del isótopo
1.- Los vehículos no deben estar cargados
2.- La superficie debe ser hidrofílica
3.- La superficie debe de ser no activante
4.- Las cadenas de oxido de etileno dan estas características
5.- La adsorción de componentes del suero debe ser baja
6.- El tamaño de la partícula debe ser el indicado para lograr el objetivo propuesto inicialmente
7.- Todos los requerimientos deben de cumplirse simultáneamente
Se descubrieron en 1960
Hasta 1992 se han publicado 15000 artículos y se hanHasta 1992 se han publicado 15000 artículos y se hanregistrado 1000 patentes
Se han usado como modelos de membranas celularesy como sistemas de liberación
Se definen como vesículas de diferentes tamaños,formadas por una o más capas concéntricas defosfolípidos y que presentan en su interior unacavidad hidrofílica
O CH2
CH2
CH2
N
Me
Me
Me
+
Grupo fosfatidil Cabeza Nombre
O
O
O
O
O
PO O
O CH2
CH2
NH3+
NH +
Colina
Etanolamina
OH
OH
O
OH
OH
OH
O CH
NH3+
COO-
O CH2
CH2 CH2
OHOH
O H
Glicerol
Ácido
Inositol
Serina
Partículas coloidales sólidas en el rango de tamaños Nanométricos (o micrométricos).
Están hechas de material macromolecular en el cual el activo está disuelto, atrapado o encapsulado y al cual puede ser adsorbido.
Polímeros biodegradables
Elección de polímero, tamaño y método de preparación
Bioaceptabilidad del polímeroPropiedades fisicoquímicasMeta
.- A partir de monómeros
.- A partir de polímeros preformados:
.- Deposición de disolvente
La técnica utilizada va a depender de:
.- Naturaleza del material
.- Evaporación de disolvente
.- Desolvatación desde una
disolución orgánica de
polímeros
.- Microemulsión o/w
.- Emulsión multiple w/o/w
.- Naturaleza del activo
.- Tamaño deseado
.- Especificaciones de carga y liberación
Emulsión multiple w/o/w
1.- Incorporación de la fase acuosa con el fármaco a la fase orgánica con el polímero y un tensoactivo.
2.- Formación de una emulsión w/ow/o
3.- Adición de ésta sobre une medio acuoso con estabilizante
4.- Formación de una emulsión múltiple w/o/w
5.- Evaporación del disolvente
1.-Desorción de la superficie
2.-Difusión a través de la matriz
3.-Difusión a través de la pared
4.-Erosión de la matriz (Hidrólisis o degradación enzimática)
.- En superficie
.- Completa
5.- Proceso combinado de erosión-difusión
Nanoparticulas en el mercado
P r in c ip io a c t iv o
F in a l id a d m ic ro e n c a p s u la c ió n
P re s e n ta c ió n f in a l
P a ra c e ta m o l E n m a s c a ra m ie n to d e s a b o r
C o m p r im id o s a b o r
A s p i r in a E n m a s c a ra m ie n to d e s a b o r R e d u c c ió n d e i r r i ta c ió n g á s tr ic a L ib e ra c ió n c o n t ro la d a
C o m p r im id o / c á p s u la
B ro m o c r ip t in a L ib e ra c ió n c o n t ro la d a S u s p e n s ió n in y e c ta b le L e u p ro r e l in a L ib e ra c ió n c o n t ro la d a S u s p e n s ió n in y e c ta b le N it ro g l ic e r in a L ib e ra c ió n c o n t ro la d a C á p s u la P r o g e s te ro n a L ib e ra c ió n c o n t ro la d a V a r io s
NIOSOMAS
Vesículas formadas principalmente por Ts no iónicosPresentan mayor estabilidad que los liposomas
Ts usados: poliglicerol alquil-éteres, glucosil alquil-éteres, éteres corona y polioxietilen alquil-éteres y ésteres
Se introducen ts cargados para aumentar la estabilidad
ANTICUERPOS
CÉLULAS ROJAS
Pueden ser abiertas y reselladas para introducir moléculas y no sufren variaciones en su estructura.
Occusert Controlled Release Drug Delivery Device
Occusert
Pilocarpine (free base)Alginic AcidAlginic Acid
White Ring
Rate controlling membrane(ethylene vinyl acetate copolymer)
Information on the Occusert
• Introduced in the US in 1974
• Pilocarpine free base is used as the active– Development was also done with pilocarpine
HCl and pilocarpine NO but these produced HCl and pilocarpine NO3 but these produced too high an osmotic pressure
• “Zero Order” drug delivery– Rate controlling membrane is ethylene vinyl
acetate copolymer
– Pilo 20 (20 ug/hr)
– Pilo 40 (40 ug/hr)
Information on the Occusert
• Pilocarpine free base has low water solubility, but it is soluble in the ethylene vinyl acetate copolymer membrane– because the membrane becomes saturated – because the membrane becomes saturated
during storage, there is a “burst” when administered
– this initial high rate of release sometimes produces temporary discomfort
Information on the Occusert
• Pilo 20 (20 ug/hr) – contains 5 mg Pilocarpine free base
• Pilo 40 (40 ug/hr)– contains 11 mg Pilocarpine free base– contains 11 mg Pilocarpine free base
• Question: How did the manufacturers achieve the higher rate of drug release in Pilo 40?
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles dispersed in alginate microshperes
Applied magnetic field —change in pores in gel —change in swelling — release of drug
Thermal Thermoresponsive hrydrogel poly(N-isopro-
Change in temperature —change in polymer-polymer and water-polymer interactions —isopro-
pylacrylamide)water-polymer interactions —change in swelling — release of drug
Electrical Polyelectrolytehydrogel
Applied electric field —membrane charging —electrophoresis of charged drug — change in swelling — release of drug
Ultrasound irradiation
Ethylene-vinyl alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation —temperature increase — release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel MechanismpH Acidic or basic
hydrogelChange in pH — swelling — release of drug
Ionic strength Ionic hydrogel Change in ionic strength — change in concentration of ions inside gel — change in swelling — release of swelling — release of drug
Chemical species Hydrogel containing electron-accepting groups
Electron-donating compounds — formation of charge/transfer complex — change in swelling — release of drug
Enzyme-substrate Hydrogel containing immobilized enzymes
Substrate present —enzymatic conversion —product changes swelling of gel — release of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberación inteligentes que son sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberación por activación de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba: Hidrólisis ácida del ether vinilico de diplasmetilcolina, generando cadenas simples superficialesAbajo: Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana por la hidrólisis ácida de los lípidos.
Sistemas de liberaciónpor presión osmótica
Orificio de liberación osmótica
Núcleo osmóticoConteniendo al fármaco
Membrana semipermeable
Sistemas de liberación gastrointestinal por presión osmótica
Orificio para la liberación de droga
Reservorio defármaco
Sistema de dos compartimientos
Compartimiento osmóticamente activo Partición movibleRecubierta
semipermeable
Sistemas de liberación por presión hidrodinámica
Orificio para la liberación de droga
Líquido con la
Contenedor colapsable del
fármaco
Lámina de polímero hidrofílico
hinchable
Líquido con la formulación del
fármaco
Aberturas anulares
Sistema de liberación controlados por intercambio iónico
Fármacos catiónicos
Resina-SO3- � fármaco- + H+
Resina-SO3H + fármaco
Modulación del tránsito gastrointestinal
Prolongación de la retención gastrointestinal
•Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico.intergástrico.
•Sistema de liberación gastrointestinal inflable.
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivo.
Coadministración con fármacos que disminuyen la motilidad gastrointestinal.
Prolongación de la retención gastrointestinal
Si el sistema de liberación flota, comienza a humectarse, se forma una capa de gel y comienza a difundir el fármaco en el estómago.
Sistema de liberación controlada ⇒ 6 horas
Sistema de liberación convencional ⇒ 60 min. Ya desintegrado y vaciado.
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación gastrointestinal flotante intergástrico
Cámara de flotación
Pared microporosaReservorio del fármaco
Entra el fluido gástrico, disuelve el fármaco y sale ya preparado para disolverse en el intestino.
Sistema de liberación gastrointestinal inflable
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación controlado osmóticamente intergástrico
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación controlado intrarumen
Prolongación de la retención gastrointestinal
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal
Mucus: Sobre la superficie celular
Células resistentes a HCl y pepsina
Mucina= cadena de oligosacáridos más ácido salicílico terminalsalicílico terminal
pKa= 2.6 Neutraliza el HCl y contrarresta la acción de la pepsina
Tiene propiedades adhesivas
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal
Polímero bio(muco)adhesivo
Polímero natural o sintético que se adhiere a las membranas biológicasmembranas biológicas
Tiene flexibilidad molecular
Contiene grupos funcionales hidrofílicos
Posee peso molecular específico, longitud de la cadena y conformación.
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal
PolímerosFuerza
mucoadhesiva in vitro
Calidad bioadhesiva
CMC 193 Excelente
Carbopol 185 Excelente
Policarbofil - Excelente
Eficacia biomucoadhesiva de polímeros
Policarbofil - Excelente
Tragacanto 154 Excelente
Na Alginato 126 Excelente
HPMC 125 Excelente
Gelatina 116 Excelente
Pectina 100 Buena
Acacia 98 Mala
Providona 98 Mala
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal
Polímeros con grupos –COOH (poliacrílicos) aumentan la bioadhesión
Polianiones con alta densidad de carga son más activos
Se puede medir con un tensiómetro e intestino fresco de cerdo.
Sistema de liberación gastrointestinal bio(muco)adhesivoProlongación de la retención gastrointestinal
A más hidrofílicos aumentan la bioadhesion
La copolimerización disminuye la bioadhesión
Excipientes farmacéuticos (lactosa, almidón, avicel) disminuyen la bioadhesión
La velocidad de disolución de la cubierta formada por polímeros biomucoadhesivos controla la duración de la adhesión.El polímero biomucoadhesivo debe ser hidratado para tener actividad como tal.
Liberación de fármacos vía ocular
Problema:
Glaucoma, aumento de la presión ocular
Tratamiento ⇒ pilocarpina ⇒ 17 dosis/hora⇒ 2-3% Absorbido por el
humor acuoso⇒ drenaje nasolacrimal
OCUSERT⇒ drenaje nasolacrimal
Etilen vinil acetatiPilocarpina-alginato
13.4 mm
Anillo de dióxido de titanio
OCUSERT
Vía Pulmonar
Vía Pulmonar
Vía Vaginal
Matriz polimérica : silicona
El estrato corneo es la capa limitante para la permeación a través de la piel. Para estudiar la cinética de permeación a través de la piel se hacen estudios usando las celdas de difusión de Franz:
Membrana: Piel abdominal de ratón afeitado
Sistemas TDD controlados por difusión a través de matriz polimérica
El reservorio del fármaco se forma dispersando el fármaco sólido en una matriz polimérica hidrofílica o lipofílica y posteriormente moldeándolo en discos medicados con un espesor y área superficial definidos.
Capa plástica impermeable al fármacoCapa plástica impermeable al fármacoCapa absorbente
Hoja de aluminio (base oclusiva)
Anillo adhesivoReservorio
Sistemas de liberación vía parenteral
Vía mucosas: Bd del fármaco limitada por su permeabilidad a través de membranas.
Vía oral: Variaciones en el transito GI y efecto de primer paso.
Vía parenteral: .- Inyección intravenosa: completa absorción de
fármacos y rápido alcance del lugar de acción..- Vía IM o subcutánea: no tan rápida, pero rápida
Eliminación rápida(Rápida absorción pero duración corta de la acción)
Solución: Infusión intravenosaPros: Se mantiene la dosis terapéutica por el tiempo deseado
Contras: Es necesaria la hospitalización
DESARROLLO DE FORMULACIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOTCONTROLADA PARENTERALES TIPO DEPOT
Disolución acuosa u oleaginosa de fármaco = reservorio en el sitio de inyección.
Ventajas: Se alcanza un nivel de fármaco
constante y dentro del rango terapéutico con
reducción de la frecuencia de inyección.
El efecto (velocidad de absorción) dp de:
.- Tipo de vehículo
.- FQ del fármaco
.- Interacciones fármaco-vehículo
.- Interacciones fármaco-tejido
SLF activados por presión de vapor
Reservorio: Disolución de fármaco en una cámara de infusión
l
pd
dt
dV v
µ128
14.3 4∆=
d y l: diámetro interno y longitud de lacánula de liberación.
∆pv: Diferencia de pr.de vaporµ: Viscosidad de la disolución
SLF activados magnéticamente
Un mecanismo de disparo es incorporado en el equipode liberación. Según la magnitud y la duración de la energía electromagnética el fármaco será liberado a diferente velocidad.
Lecitina/DCM
Evaporación DCM
(Rotavapor)
Recuperación de película
Morfología
Número de liposomas
Tamaño de liposomas
Microscopía óptica
Nanosizer
Sonicar (1h)
de película (agitación)
Caracterización de
liposomas
liposomas
Potencial zeta
Estudio de liberación
Porcentaje de encapsulación
Zetámetro
Celdas de Franz
E. UV