Embed Size (px)
Citation preview
【日本製薬工業協会シンポジウム】
臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について
－統計手法estimandと架空の事例に対する流れの整理－
(2) Selection Model MMRMの解説
医薬品評価委員会 データサイエンス部会 タスクフォース4
欠測のあるデータに対する解析方法論SASプログラム検討チーム
塩野義製薬株式会社 藤原正和
株式会社大塚製薬工場 大江基貴
発表構成
bull 尤度を用いた方法
bull Selection Model（SM） ndash MARの場合
ndash MNARの場合
bull MMRM（Mixed effect Models for Repeated Measures） ndash モデルの概要
ndash 用語の混乱について
ndash 特定が必要なもの
bull シミュレーションデータの解析
ndash マクロの紹介
ndash 解析結果
bull 例数設計の方法
2
記号の定義
対象となるデータ経時データ（連続値）
被験者 の 時点でのデータが観測
被験者 の 時点でのデータが欠測
欠測識別変数
被験者 の（計画された）測定時点
被験者数
観測データ
欠測データ
単調な欠測の場合
rarr 被験者 は時点 で脱落
完了例は
3
尤度を用いた方法
bull 欠測のあるデータの尤度
ndash 応答変数
ndash 欠測識別変数
bull 完全データの尤度（Full Data Likelihood）
ndash 完全データの尤度は欠測データ も含む
bull 観測データの尤度（Observed Data Likelihood）
ndash 尤度を用いた方法では観測データの尤度に基づいて推測を行う
両方の尤度の寄与を
考えなくてはならない
4
SM（Selection Model）
bull SM（Selection Model）とは
ndash 完全データの尤度が以下のように分解されることを想定
ndash 第2項が「観測された集団」または「欠測した集団」への個人の選択をモデル化していると解釈できるためldquoSelection Modelrdquoと呼ばれる
bull SMにおける観測データの尤度
応答変数の分布の
パラメータ Type (i) の仮定 Type (i) の仮定
5
の推定に必要な部分
MARの場合のSM
bull 観測データの尤度
bull 観測データの対数尤度
MARの定義
6
MARの場合のSM
bull Ignorability ndash 尤度の枠組みで推測を行うことを前提として
ndash 欠測データを「無視」するという意味ではないことに注意
bull 他のアプローチでのIgnorability
ndash Bayes流アプローチでも同様に成り立つ
ndash 頻度流のアプローチ（最小2乗法GEEなど）ではMCARの場合でなければ成り立たない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
MARのもとでは に関する推測を
欠測過程を含めない尤度 に基づいて行うことができる
直接尤度（Direct LikelihoodDL）と呼ばれる
7
MNARの場合のSM
bull 観測データの対数尤度
を推定するためには積分計算が必要
測定過程に関する尤度 欠測過程に関する尤度
両方をモデル化しなくてはならない
Ignorableではない
8
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデル化（Type(i)の仮定） ndash ここではDiggle amp Kenward (1994) のモデルを紹介する
ndash 単調な欠測ベースライン測定値は欠測がないことを仮定
ndash 時点 における測定値が欠測であるか否かがその1時点前の測定値とその時点の測定値に依存して決まるモデル
ndash このモデルはNon-Future Dependence (NFD)の仮定を満たしている rarr 詳細は(3)Pattern-Mixture Modelの解説で
ベースライン 時点 時点
欠測 あくまでモデルの一つであることに注意
9
MNARの場合のSM
bull モデルの解釈
bull 感度分析との関係
ndash 欠測過程のモデルを信じる立場 を推定
ndash Type(i)の仮定であることを強調 は解析者が設定
MNAR
MAR
MCAR
いろいろなモデルを試すということ
10
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデルを信じる立場
ndash 欠測過程のモデルは真であると考える
ndash 非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングしたときの の推定値を解釈する
ndash 例えば（信頼区間等の評価で） の推定値が0に近ければMAR
の想定は妥当かもしれない
bull Type(i)の仮定であることを強調
ndash 欠測過程のモデルの妥当性が分からないことをまずは認める
ndash に適当な数値を代入（= 0 以外はMNARモデルを想定）したもとで非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングし MARの場合のSMと解析結果がどのように変わるかを確認する
ndash 例えば MARの場合のSMと解析結果があまり変わらなければMAR
想定の解析で十分かもしれない 11
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
発表構成
bull 尤度を用いた方法
bull Selection Model（SM） ndash MARの場合
ndash MNARの場合
bull MMRM（Mixed effect Models for Repeated Measures） ndash モデルの概要
ndash 用語の混乱について
ndash 特定が必要なもの
bull シミュレーションデータの解析
ndash マクロの紹介
ndash 解析結果
bull 例数設計の方法
2
記号の定義
対象となるデータ経時データ（連続値）
被験者 の 時点でのデータが観測
被験者 の 時点でのデータが欠測
欠測識別変数
被験者 の（計画された）測定時点
被験者数
観測データ
欠測データ
単調な欠測の場合
rarr 被験者 は時点 で脱落
完了例は
3
尤度を用いた方法
bull 欠測のあるデータの尤度
ndash 応答変数
ndash 欠測識別変数
bull 完全データの尤度（Full Data Likelihood）
ndash 完全データの尤度は欠測データ も含む
bull 観測データの尤度（Observed Data Likelihood）
ndash 尤度を用いた方法では観測データの尤度に基づいて推測を行う
両方の尤度の寄与を
考えなくてはならない
4
SM（Selection Model）
bull SM（Selection Model）とは
ndash 完全データの尤度が以下のように分解されることを想定
ndash 第2項が「観測された集団」または「欠測した集団」への個人の選択をモデル化していると解釈できるためldquoSelection Modelrdquoと呼ばれる
bull SMにおける観測データの尤度
応答変数の分布の
パラメータ Type (i) の仮定 Type (i) の仮定
5
の推定に必要な部分
MARの場合のSM
bull 観測データの尤度
bull 観測データの対数尤度
MARの定義
6
MARの場合のSM
bull Ignorability ndash 尤度の枠組みで推測を行うことを前提として
ndash 欠測データを「無視」するという意味ではないことに注意
bull 他のアプローチでのIgnorability
ndash Bayes流アプローチでも同様に成り立つ
ndash 頻度流のアプローチ（最小2乗法GEEなど）ではMCARの場合でなければ成り立たない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
MARのもとでは に関する推測を
欠測過程を含めない尤度 に基づいて行うことができる
直接尤度（Direct LikelihoodDL）と呼ばれる
7
MNARの場合のSM
bull 観測データの対数尤度
を推定するためには積分計算が必要
測定過程に関する尤度 欠測過程に関する尤度
両方をモデル化しなくてはならない
Ignorableではない
8
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデル化（Type(i)の仮定） ndash ここではDiggle amp Kenward (1994) のモデルを紹介する
ndash 単調な欠測ベースライン測定値は欠測がないことを仮定
ndash 時点 における測定値が欠測であるか否かがその1時点前の測定値とその時点の測定値に依存して決まるモデル
ndash このモデルはNon-Future Dependence (NFD)の仮定を満たしている rarr 詳細は(3)Pattern-Mixture Modelの解説で
ベースライン 時点 時点
欠測 あくまでモデルの一つであることに注意
9
MNARの場合のSM
bull モデルの解釈
bull 感度分析との関係
ndash 欠測過程のモデルを信じる立場 を推定
ndash Type(i)の仮定であることを強調 は解析者が設定
MNAR
MAR
MCAR
いろいろなモデルを試すということ
10
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデルを信じる立場
ndash 欠測過程のモデルは真であると考える
ndash 非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングしたときの の推定値を解釈する
ndash 例えば（信頼区間等の評価で） の推定値が0に近ければMAR
の想定は妥当かもしれない
bull Type(i)の仮定であることを強調
ndash 欠測過程のモデルの妥当性が分からないことをまずは認める
ndash に適当な数値を代入（= 0 以外はMNARモデルを想定）したもとで非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングし MARの場合のSMと解析結果がどのように変わるかを確認する
ndash 例えば MARの場合のSMと解析結果があまり変わらなければMAR
想定の解析で十分かもしれない 11
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
記号の定義
対象となるデータ経時データ（連続値）
被験者 の 時点でのデータが観測
被験者 の 時点でのデータが欠測
欠測識別変数
被験者 の（計画された）測定時点
被験者数
観測データ
欠測データ
単調な欠測の場合
rarr 被験者 は時点 で脱落
完了例は
3
尤度を用いた方法
bull 欠測のあるデータの尤度
ndash 応答変数
ndash 欠測識別変数
bull 完全データの尤度（Full Data Likelihood）
ndash 完全データの尤度は欠測データ も含む
bull 観測データの尤度（Observed Data Likelihood）
ndash 尤度を用いた方法では観測データの尤度に基づいて推測を行う
両方の尤度の寄与を
考えなくてはならない
4
SM（Selection Model）
bull SM（Selection Model）とは
ndash 完全データの尤度が以下のように分解されることを想定
ndash 第2項が「観測された集団」または「欠測した集団」への個人の選択をモデル化していると解釈できるためldquoSelection Modelrdquoと呼ばれる
bull SMにおける観測データの尤度
応答変数の分布の
パラメータ Type (i) の仮定 Type (i) の仮定
5
の推定に必要な部分
MARの場合のSM
bull 観測データの尤度
bull 観測データの対数尤度
MARの定義
6
MARの場合のSM
bull Ignorability ndash 尤度の枠組みで推測を行うことを前提として
ndash 欠測データを「無視」するという意味ではないことに注意
bull 他のアプローチでのIgnorability
ndash Bayes流アプローチでも同様に成り立つ
ndash 頻度流のアプローチ（最小2乗法GEEなど）ではMCARの場合でなければ成り立たない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
MARのもとでは に関する推測を
欠測過程を含めない尤度 に基づいて行うことができる
直接尤度（Direct LikelihoodDL）と呼ばれる
7
MNARの場合のSM
bull 観測データの対数尤度
を推定するためには積分計算が必要
測定過程に関する尤度 欠測過程に関する尤度
両方をモデル化しなくてはならない
Ignorableではない
8
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデル化（Type(i)の仮定） ndash ここではDiggle amp Kenward (1994) のモデルを紹介する
ndash 単調な欠測ベースライン測定値は欠測がないことを仮定
ndash 時点 における測定値が欠測であるか否かがその1時点前の測定値とその時点の測定値に依存して決まるモデル
ndash このモデルはNon-Future Dependence (NFD)の仮定を満たしている rarr 詳細は(3)Pattern-Mixture Modelの解説で
ベースライン 時点 時点
欠測 あくまでモデルの一つであることに注意
9
MNARの場合のSM
bull モデルの解釈
bull 感度分析との関係
ndash 欠測過程のモデルを信じる立場 を推定
ndash Type(i)の仮定であることを強調 は解析者が設定
MNAR
MAR
MCAR
いろいろなモデルを試すということ
10
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデルを信じる立場
ndash 欠測過程のモデルは真であると考える
ndash 非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングしたときの の推定値を解釈する
ndash 例えば（信頼区間等の評価で） の推定値が0に近ければMAR
の想定は妥当かもしれない
bull Type(i)の仮定であることを強調
ndash 欠測過程のモデルの妥当性が分からないことをまずは認める
ndash に適当な数値を代入（= 0 以外はMNARモデルを想定）したもとで非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングし MARの場合のSMと解析結果がどのように変わるかを確認する
ndash 例えば MARの場合のSMと解析結果があまり変わらなければMAR
想定の解析で十分かもしれない 11
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
尤度を用いた方法
bull 欠測のあるデータの尤度
ndash 応答変数
ndash 欠測識別変数
bull 完全データの尤度（Full Data Likelihood）
ndash 完全データの尤度は欠測データ も含む
bull 観測データの尤度（Observed Data Likelihood）
ndash 尤度を用いた方法では観測データの尤度に基づいて推測を行う
両方の尤度の寄与を
考えなくてはならない
4
SM（Selection Model）
bull SM（Selection Model）とは
ndash 完全データの尤度が以下のように分解されることを想定
ndash 第2項が「観測された集団」または「欠測した集団」への個人の選択をモデル化していると解釈できるためldquoSelection Modelrdquoと呼ばれる
bull SMにおける観測データの尤度
応答変数の分布の
パラメータ Type (i) の仮定 Type (i) の仮定
5
の推定に必要な部分
MARの場合のSM
bull 観測データの尤度
bull 観測データの対数尤度
MARの定義
6
MARの場合のSM
bull Ignorability ndash 尤度の枠組みで推測を行うことを前提として
ndash 欠測データを「無視」するという意味ではないことに注意
bull 他のアプローチでのIgnorability
ndash Bayes流アプローチでも同様に成り立つ
ndash 頻度流のアプローチ（最小2乗法GEEなど）ではMCARの場合でなければ成り立たない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
MARのもとでは に関する推測を
欠測過程を含めない尤度 に基づいて行うことができる
直接尤度（Direct LikelihoodDL）と呼ばれる
7
MNARの場合のSM
bull 観測データの対数尤度
を推定するためには積分計算が必要
測定過程に関する尤度 欠測過程に関する尤度
両方をモデル化しなくてはならない
Ignorableではない
8
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデル化（Type(i)の仮定） ndash ここではDiggle amp Kenward (1994) のモデルを紹介する
ndash 単調な欠測ベースライン測定値は欠測がないことを仮定
ndash 時点 における測定値が欠測であるか否かがその1時点前の測定値とその時点の測定値に依存して決まるモデル
ndash このモデルはNon-Future Dependence (NFD)の仮定を満たしている rarr 詳細は(3)Pattern-Mixture Modelの解説で
ベースライン 時点 時点
欠測 あくまでモデルの一つであることに注意
9
MNARの場合のSM
bull モデルの解釈
bull 感度分析との関係
ndash 欠測過程のモデルを信じる立場 を推定
ndash Type(i)の仮定であることを強調 は解析者が設定
MNAR
MAR
MCAR
いろいろなモデルを試すということ
10
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデルを信じる立場
ndash 欠測過程のモデルは真であると考える
ndash 非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングしたときの の推定値を解釈する
ndash 例えば（信頼区間等の評価で） の推定値が0に近ければMAR
の想定は妥当かもしれない
bull Type(i)の仮定であることを強調
ndash 欠測過程のモデルの妥当性が分からないことをまずは認める
ndash に適当な数値を代入（= 0 以外はMNARモデルを想定）したもとで非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングし MARの場合のSMと解析結果がどのように変わるかを確認する
ndash 例えば MARの場合のSMと解析結果があまり変わらなければMAR
想定の解析で十分かもしれない 11
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
SM（Selection Model）
bull SM（Selection Model）とは
ndash 完全データの尤度が以下のように分解されることを想定
ndash 第2項が「観測された集団」または「欠測した集団」への個人の選択をモデル化していると解釈できるためldquoSelection Modelrdquoと呼ばれる
bull SMにおける観測データの尤度
応答変数の分布の
パラメータ Type (i) の仮定 Type (i) の仮定
5
の推定に必要な部分
MARの場合のSM
bull 観測データの尤度
bull 観測データの対数尤度
MARの定義
6
MARの場合のSM
bull Ignorability ndash 尤度の枠組みで推測を行うことを前提として
ndash 欠測データを「無視」するという意味ではないことに注意
bull 他のアプローチでのIgnorability
ndash Bayes流アプローチでも同様に成り立つ
ndash 頻度流のアプローチ（最小2乗法GEEなど）ではMCARの場合でなければ成り立たない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
MARのもとでは に関する推測を
欠測過程を含めない尤度 に基づいて行うことができる
直接尤度（Direct LikelihoodDL）と呼ばれる
7
MNARの場合のSM
bull 観測データの対数尤度
を推定するためには積分計算が必要
測定過程に関する尤度 欠測過程に関する尤度
両方をモデル化しなくてはならない
Ignorableではない
8
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデル化（Type(i)の仮定） ndash ここではDiggle amp Kenward (1994) のモデルを紹介する
ndash 単調な欠測ベースライン測定値は欠測がないことを仮定
ndash 時点 における測定値が欠測であるか否かがその1時点前の測定値とその時点の測定値に依存して決まるモデル
ndash このモデルはNon-Future Dependence (NFD)の仮定を満たしている rarr 詳細は(3)Pattern-Mixture Modelの解説で
ベースライン 時点 時点
欠測 あくまでモデルの一つであることに注意
9
MNARの場合のSM
bull モデルの解釈
bull 感度分析との関係
ndash 欠測過程のモデルを信じる立場 を推定
ndash Type(i)の仮定であることを強調 は解析者が設定
MNAR
MAR
MCAR
いろいろなモデルを試すということ
10
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデルを信じる立場
ndash 欠測過程のモデルは真であると考える
ndash 非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングしたときの の推定値を解釈する
ndash 例えば（信頼区間等の評価で） の推定値が0に近ければMAR
の想定は妥当かもしれない
bull Type(i)の仮定であることを強調
ndash 欠測過程のモデルの妥当性が分からないことをまずは認める
ndash に適当な数値を代入（= 0 以外はMNARモデルを想定）したもとで非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングし MARの場合のSMと解析結果がどのように変わるかを確認する
ndash 例えば MARの場合のSMと解析結果があまり変わらなければMAR
想定の解析で十分かもしれない 11
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
の推定に必要な部分
MARの場合のSM
bull 観測データの尤度
bull 観測データの対数尤度
MARの定義
6
MARの場合のSM
bull Ignorability ndash 尤度の枠組みで推測を行うことを前提として
ndash 欠測データを「無視」するという意味ではないことに注意
bull 他のアプローチでのIgnorability
ndash Bayes流アプローチでも同様に成り立つ
ndash 頻度流のアプローチ（最小2乗法GEEなど）ではMCARの場合でなければ成り立たない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
MARのもとでは に関する推測を
欠測過程を含めない尤度 に基づいて行うことができる
直接尤度（Direct LikelihoodDL）と呼ばれる
7
MNARの場合のSM
bull 観測データの対数尤度
を推定するためには積分計算が必要
測定過程に関する尤度 欠測過程に関する尤度
両方をモデル化しなくてはならない
Ignorableではない
8
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデル化（Type(i)の仮定） ndash ここではDiggle amp Kenward (1994) のモデルを紹介する
ndash 単調な欠測ベースライン測定値は欠測がないことを仮定
ndash 時点 における測定値が欠測であるか否かがその1時点前の測定値とその時点の測定値に依存して決まるモデル
ndash このモデルはNon-Future Dependence (NFD)の仮定を満たしている rarr 詳細は(3)Pattern-Mixture Modelの解説で
ベースライン 時点 時点
欠測 あくまでモデルの一つであることに注意
9
MNARの場合のSM
bull モデルの解釈
bull 感度分析との関係
ndash 欠測過程のモデルを信じる立場 を推定
ndash Type(i)の仮定であることを強調 は解析者が設定
MNAR
MAR
MCAR
いろいろなモデルを試すということ
10
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデルを信じる立場
ndash 欠測過程のモデルは真であると考える
ndash 非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングしたときの の推定値を解釈する
ndash 例えば（信頼区間等の評価で） の推定値が0に近ければMAR
の想定は妥当かもしれない
bull Type(i)の仮定であることを強調
ndash 欠測過程のモデルの妥当性が分からないことをまずは認める
ndash に適当な数値を代入（= 0 以外はMNARモデルを想定）したもとで非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングし MARの場合のSMと解析結果がどのように変わるかを確認する
ndash 例えば MARの場合のSMと解析結果があまり変わらなければMAR
想定の解析で十分かもしれない 11
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
MARの場合のSM
bull Ignorability ndash 尤度の枠組みで推測を行うことを前提として
ndash 欠測データを「無視」するという意味ではないことに注意
bull 他のアプローチでのIgnorability
ndash Bayes流アプローチでも同様に成り立つ
ndash 頻度流のアプローチ（最小2乗法GEEなど）ではMCARの場合でなければ成り立たない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
MARのもとでは に関する推測を
欠測過程を含めない尤度 に基づいて行うことができる
直接尤度（Direct LikelihoodDL）と呼ばれる
7
MNARの場合のSM
bull 観測データの対数尤度
を推定するためには積分計算が必要
測定過程に関する尤度 欠測過程に関する尤度
両方をモデル化しなくてはならない
Ignorableではない
8
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデル化（Type(i)の仮定） ndash ここではDiggle amp Kenward (1994) のモデルを紹介する
ndash 単調な欠測ベースライン測定値は欠測がないことを仮定
ndash 時点 における測定値が欠測であるか否かがその1時点前の測定値とその時点の測定値に依存して決まるモデル
ndash このモデルはNon-Future Dependence (NFD)の仮定を満たしている rarr 詳細は(3)Pattern-Mixture Modelの解説で
ベースライン 時点 時点
欠測 あくまでモデルの一つであることに注意
9
MNARの場合のSM
bull モデルの解釈
bull 感度分析との関係
ndash 欠測過程のモデルを信じる立場 を推定
ndash Type(i)の仮定であることを強調 は解析者が設定
MNAR
MAR
MCAR
いろいろなモデルを試すということ
10
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデルを信じる立場
ndash 欠測過程のモデルは真であると考える
ndash 非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングしたときの の推定値を解釈する
ndash 例えば（信頼区間等の評価で） の推定値が0に近ければMAR
の想定は妥当かもしれない
bull Type(i)の仮定であることを強調
ndash 欠測過程のモデルの妥当性が分からないことをまずは認める
ndash に適当な数値を代入（= 0 以外はMNARモデルを想定）したもとで非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングし MARの場合のSMと解析結果がどのように変わるかを確認する
ndash 例えば MARの場合のSMと解析結果があまり変わらなければMAR
想定の解析で十分かもしれない 11
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
MNARの場合のSM
bull 観測データの対数尤度
を推定するためには積分計算が必要
測定過程に関する尤度 欠測過程に関する尤度
両方をモデル化しなくてはならない
Ignorableではない
8
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデル化（Type(i)の仮定） ndash ここではDiggle amp Kenward (1994) のモデルを紹介する
ndash 単調な欠測ベースライン測定値は欠測がないことを仮定
ndash 時点 における測定値が欠測であるか否かがその1時点前の測定値とその時点の測定値に依存して決まるモデル
ndash このモデルはNon-Future Dependence (NFD)の仮定を満たしている rarr 詳細は(3)Pattern-Mixture Modelの解説で
ベースライン 時点 時点
欠測 あくまでモデルの一つであることに注意
9
MNARの場合のSM
bull モデルの解釈
bull 感度分析との関係
ndash 欠測過程のモデルを信じる立場 を推定
ndash Type(i)の仮定であることを強調 は解析者が設定
MNAR
MAR
MCAR
いろいろなモデルを試すということ
10
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデルを信じる立場
ndash 欠測過程のモデルは真であると考える
ndash 非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングしたときの の推定値を解釈する
ndash 例えば（信頼区間等の評価で） の推定値が0に近ければMAR
の想定は妥当かもしれない
bull Type(i)の仮定であることを強調
ndash 欠測過程のモデルの妥当性が分からないことをまずは認める
ndash に適当な数値を代入（= 0 以外はMNARモデルを想定）したもとで非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングし MARの場合のSMと解析結果がどのように変わるかを確認する
ndash 例えば MARの場合のSMと解析結果があまり変わらなければMAR
想定の解析で十分かもしれない 11
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデル化（Type(i)の仮定） ndash ここではDiggle amp Kenward (1994) のモデルを紹介する
ndash 単調な欠測ベースライン測定値は欠測がないことを仮定
ndash 時点 における測定値が欠測であるか否かがその1時点前の測定値とその時点の測定値に依存して決まるモデル
ndash このモデルはNon-Future Dependence (NFD)の仮定を満たしている rarr 詳細は(3)Pattern-Mixture Modelの解説で
ベースライン 時点 時点
欠測 あくまでモデルの一つであることに注意
9
MNARの場合のSM
bull モデルの解釈
bull 感度分析との関係
ndash 欠測過程のモデルを信じる立場 を推定
ndash Type(i)の仮定であることを強調 は解析者が設定
MNAR
MAR
MCAR
いろいろなモデルを試すということ
10
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデルを信じる立場
ndash 欠測過程のモデルは真であると考える
ndash 非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングしたときの の推定値を解釈する
ndash 例えば（信頼区間等の評価で） の推定値が0に近ければMAR
の想定は妥当かもしれない
bull Type(i)の仮定であることを強調
ndash 欠測過程のモデルの妥当性が分からないことをまずは認める
ndash に適当な数値を代入（= 0 以外はMNARモデルを想定）したもとで非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングし MARの場合のSMと解析結果がどのように変わるかを確認する
ndash 例えば MARの場合のSMと解析結果があまり変わらなければMAR
想定の解析で十分かもしれない 11
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
MNARの場合のSM
bull モデルの解釈
bull 感度分析との関係
ndash 欠測過程のモデルを信じる立場 を推定
ndash Type(i)の仮定であることを強調 は解析者が設定
MNAR
MAR
MCAR
いろいろなモデルを試すということ
10
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデルを信じる立場
ndash 欠測過程のモデルは真であると考える
ndash 非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングしたときの の推定値を解釈する
ndash 例えば（信頼区間等の評価で） の推定値が0に近ければMAR
の想定は妥当かもしれない
bull Type(i)の仮定であることを強調
ndash 欠測過程のモデルの妥当性が分からないことをまずは認める
ndash に適当な数値を代入（= 0 以外はMNARモデルを想定）したもとで非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングし MARの場合のSMと解析結果がどのように変わるかを確認する
ndash 例えば MARの場合のSMと解析結果があまり変わらなければMAR
想定の解析で十分かもしれない 11
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
MNARの場合のSM
bull 欠測過程のモデルを信じる立場
ndash 欠測過程のモデルは真であると考える
ndash 非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングしたときの の推定値を解釈する
ndash 例えば（信頼区間等の評価で） の推定値が0に近ければMAR
の想定は妥当かもしれない
bull Type(i)の仮定であることを強調
ndash 欠測過程のモデルの妥当性が分からないことをまずは認める
ndash に適当な数値を代入（= 0 以外はMNARモデルを想定）したもとで非線形最適化法で欠測過程のモデルも含めてデータにフィッティングし MARの場合のSMと解析結果がどのように変わるかを確認する
ndash 例えば MARの場合のSMと解析結果があまり変わらなければMAR
想定の解析で十分かもしれない 11
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
MMRMの位置づけ
bull SMの一つの形式
ndash MARを仮定したもとでDLに基づいて推測を行うことができる
bull SMの中での位置づけ
MCAR
MAR
MNARの場合はそのまま
欠測過程を含まない
観測データの尤度（DL）
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する MMRM
最大化により の一致推定値を得ることができる
12
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
LMM（Linear Mixed Model）
bull LMM（Linear Mixed Model）（Laird amp Ware 1982）
ndash ここに
ndash は変量効果間の分散共分散行列
ndash は被験者 の誤差の分散共分散行列
bull 一般的な欠測を伴うデータ（ 個の繰り返し測定）の解析ではhellip
ndash ここに
bull 変量効果は1変量（被験者）のみ
bull 誤差は被験者間で共通の分布に従い測定値間で独立さらに等分散と想定
被験者を表す添え字
13
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
MMRMの位置づけ
bull LMMの周辺モデル
bull 周辺モデルから示唆される重要な特徴
ndash 変量効果のバラつきを周辺分散 の一部と解釈することができる
bull の構造としてまとめてパラメータ化すれば変量効果を明示的にモデリングせずともよい
bull 周辺モデルでは多変量正規分布が想定される
bull Mallinckrodt et al（2001）は上記のように解釈したLMMをldquoMMRMrdquoと呼んだ
14
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
一般的なSMとMMRMの違い
bull 簡単のためbalancedデータで とする
bull 周辺分散
Compound Symmetry 例えばUnstructured
MMRM
周辺分散（誤差分散）を
直接にパラメータ化
15
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
用語の混乱
bull ldquoMixed Modelrdquoという言葉を含んでいるが ndash 変量効果（変量切片）を明示的に指定しない
ndash SASによる実装で一般にRANDOM STATEMENTは使わない
bull 変量切片とUnstructuredを同時に指定すると分散共分散パラメータのHessianが正定値行列とならない
ndash 他のCluster（ex region）は変量効果として組み込むことができる
bull どこからどこまでがldquoMMRMrdquoか
ndash 額面どおりに用語を解釈するとldquoMMRMrdquoとは解析モデルの大きなクラスの一つと考えることができる
ndash Mallinckrodt et al (2001)が示したモデルはldquoMMRMrdquoのひとつに過ぎずさらに言うとこれは解析方法を示すものではない
ndash 実務的にはより詳細な仕様の特定が必要
bull 平均構造推定方法周辺モデルの分散共分散構造自由度の計算方法など
bull サンドウィッチ（ロバスト）分散の扱いについては後述
16
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
特定が必要なもの平均構造
bull 応答と固定効果の関係
ndash 欠測を伴うかどうかに関わらず一般の回帰モデルで明示的に特定される
ndash 一般的には以下のような想定が多い
ndash ベースラインtimes時点を組み込むかどうかなど領域によってはさらなる議論がある（Dinh amp Yang 2011）
bull 感度分析の立場
ndash Restrictive Model 試験デザインに関する因子のみ（＋重要な共変量）
ndash Inclusive Model 脱落に関連する多くの共変量（補助変数）を含める
応答 ＝ ベースライン ＋ 治療 ＋ 時点 ＋ 治療times時点
例えば服薬コンプライアンスなど
17
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
Inclusive Model
bull Inclusive Model 補助変数を組み込んだモデル
ndash 欠測がMNARであっても適切な補助変数をモデルに組み込めば解析上欠測はMARに近づく
ndash ランダム化後の変数は補助変数として有用な情報をもつことが多いが治療と交絡するおそれがあるため一般に解析モデルに組み込むことは出来ない（ICH E9）
[例] 服薬コンプライアンスを補助変数として解析モデルに組み込む場合
被験薬と対照薬が同程度の服薬であった場合の治療効果を考えることになるが服薬コンプライアンス自体も治療の結果であり薬剤によって服薬するかどうかが異なる場合にはこの解析モデルでの比較は薬剤と治療効果の間の因果を歪めた比較となってしまう
18
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
Inclusive Model
bull Inclusive Model以外で補助変数を利用
ndash ランダム化後の変数は解析モデルには組み込めないがMI
（Multiple Imputation）やwGEE（weighted GEE）ならば以下で利用できる(Mallinckrodt 2013)
bull MI 補完モデル
bull wGEE IPW（Inverse Probability Weighting）モデル
ndash この場合解析モデルはRestrictive Model
bull 感度分析としての利用
ndash 補助変数を利用した解析はMARかどうかの感度分析に有用な情報を与える可能性がある
MIwGEEはMARを想定した方法
19
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull 様々な構造を選択することができる
ndash CSAR(1)ToeplitzUNなど
bull 誤特定の問題
ndash 共分散構造を誤って特定すると一般に推定量の一致性が失われる
bull 誤特定に対する処方
ndash サンドウィッチ分散（ロバスト分散）の利用
bull 完全データに対しては漸近不偏な分散推定量だが欠測がMCARでない限りパラメータの点推定値はバイアスをもつことがある（Lu amp Mehrotra
2009）
bull サンドウィッチ分散自体も欠測メカニズムにMCARを想定している（Mallinckrodt 2013）
bull SASでは同時に利用可能な自由度の計算法が限られる
ndash UN無構造（Unstructured）を指定する
bull （多少）推定効率を犠牲にし収束に問題を抱えることがある
20
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
特定が必要なもの周辺モデルの分散共分散構造
bull UNを指定した場合に収束しなかったら
ndash 共分散構造を少しずつ制約の強いモデルに変更する
bull 変更の順序（例えばToeplitzrArrHCSrArrAR（１）rArrCSrArrVC）は事前に決めておく
ndash Newton-Raphson法の初期値を Fisherrsquos score法で与える
bull 「初期値」である点に注意Fisherrsquos score法で推定を行ってはならない
bull 欠測がある場合期待情報量からは分散の一致推定量が導かれない（Verbeke amp Molenberghs 1997）
ndash 別の推定アルゴリズムを利用する
bull 逐次単回帰法（Lu amp Mehrotra 2009）
収束に失敗した際のこれらの処方は
あらかじめ取り決めておくことが推奨される
21
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
特定が必要なもの自由度の計算法
bull 自由度の計算の必要性
ndash 欠測がありデータがUnbalanceの場合は検定統計量（F統計量）の分母の自由度が一意に定まらない
ndash SASではいくつかの計算方法を選択することができる
bull 文献で多く適用が見られるのは Satterthwaite の近似法と Kenward-
Roger法
bull Kenward-RogerKR法（Kenward amp Roger 1997）
ndash パラメータのモデル分散（漸近分散）はそれ自体に分散共分散行列の推定量を含むためその推定に伴うバラつきを考慮しない場合にバイアスをもつことが知られている
ndash KR法ではこのバイアスを調整したモデル分散を利用してSatterthwaiteの近似法を利用し分母の自由度を計算する
22
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
MMRMで特定が必要なものまとめ
bull 平均構造
ndash 共変量の選択
ndash 変量効果を組み込むかどうか
bull 推定方法
ndash 制限付き最尤法（REML）が第一選択
bull （周辺モデルの）分散共分散構造
ndash 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
bull 自由度の計算方法
これらは統計解析計画書に事前明記することが望ましい
23
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
SASによる実装
bull MMRM
ndash PROC MIXEDを利用して簡単に実装することができる
ndash プログラム例
bull SM
ndash MNARの場合のSMを実装するためのマクロが DIA working group
により公開されている
ndash 欠測過程のType(i)仮定の感度分析に使用するマクロを紹介する
PROC MIXED DATA = インプットDS名
CLASS 治療 時点 被験者ID
MODEL 応答 = ベースライン 治療 時点 治療時点 DDFM=KR
LSMEANS 治療時点
REPEATED 時点 SUBJECT=被験者ID TYPE=UN
RUN
24
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
bull 欠測過程のモデル
ndash Diggle amp Kenward (1994) のモデルを利用
bull 群ごとに異なるパラメータを設定
ndash 欠測メカニズムに応じてモデルを選択する仕様
bull MCARMARMNARに加えてldquoMNARSrdquoを選択できる
bull モデルはMNARと同じで のみ固定値を割り当てることができる
bull 解析モデル
ndash 平均構造はMMRMと同じ指定とする
ndash 非線形最適化により数値的に最尤推定値を得る
bull パラメータの初期値にはMMRMの推定値を利用
実薬群
プラセボ群
DIAマクロ中の
固有の名称
ldquoSrdquoはldquoSpecial
caserdquoを表す
ldquoMNARSrdquo
感度パラメータ
25
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
マクロの紹介（SMType(i)の仮定の感度分析）
SM_GridSearch(
psi5grid = 1番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
psi6grid = 2番目のdrugの感度パラメータの指定（-1～1の範囲）
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS）
response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる）
CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = MNARS
const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8）
derivative = 数値計算に関するフラグ（01）
method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法）
out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値）
out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN）
out3 = アウトプットDS名（LSMEAN）
DEBUG = 0
)
psi5grid
psi6grid
26
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
マクロの紹介（SM も推定）
Selection_Model2(
INPUTDS = インプットDS名
COVTYPE = 共分散構造（UN TOEP TOEPH ARH AR CSH CS） response = 応答変数
MODL = 平均構造の指定（MMRMの指定と合わせる） CLASVAR = カテゴリカル変数
mech = 欠測メカニズム（MCARMARMNAR） const = 数値積分の積分範囲に関係する値（3～8） derivative = 数値計算に関するフラグ（01） method = 非線形最適化の方法
（NRNewton Raphson ridgeQN準ニュートン法） out1 = アウトプットDS名（パラメータの推定値） out2 = アウトプットDS名（差のLSMEAN） out3 = アウトプットDS名（LSMEAN） DEBUG = 0
)
27
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
解析対象データ うつ病の第III相試験を想定したシミュレーションデータ
0
10
20
30
（平均plusmnSD）
実薬群 プラセボ群
主要評価項目HAM-D
rarr スコア低下改善
（解析には変化量使用）
実薬群 vs プラセボ群
1群100例（ベースライン時）
ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4
例数 平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD) 例数
平均
(SD)
実薬群 100 200
(41) 93
181
(42) 89
149
(54) 84
110
(63) 83
85
(68)
プラセボ群 100 201
(42) 90
175
(42) 87
154
(46) 85
133
(63) 80
110
(61)
ベースライン 時点1 時点2 時点4 時点3 単調な欠測のみ
28
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
解析結果1 （MAR）
bull マクロ rdquoSM_GridSearchrdquo での解析結果
ndash ここでは = psi5grid = psi6grid = 0 を指定（MARを仮定）
bull MMRMでの解析結果
ndash PROC MIXEDによる実装解析モデルはldquoSM_GridSearchrdquoと同じ
ndash 感度パラメータ = 0 のSMの解析結果とほぼ一致
時点4の推定値（LSMEAN（SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -896(070) -226 098 0022
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1122(069) -897(070) -226 099 0024
psi5grid
psi6grid
29
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
解析結果2 （MNAR）
bull マクロldquoSelection_Model2rdquoでの解析結果
ndash 感度パラメータ（ ）も含めてすべて推定
ndash MNAR（Diggle amp Kenwardの欠測過程モデル）を仮定して解析
ndash 感度パラメータの推定値
bull 実薬群 psi5grid = - 013
bull プラセボ群 psi6grid = - 016
bull 感度分析
ndash MARを仮定した解析との違いは
ndash 感度パラメータを動かすと解析結果はどう変わる
時点4の推定値（LSMEAN （SE）） 群間差 群間差のSE p 値
実薬群 プラセボ群
-1137(070) -925(070) -212 101 0037
午後の発表で 紹介
30
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 設定
ndash 時点の反復測定デザイン
ndash 単調な欠測を想定
ndash エンドポイントは最終時点の応答平均
bull 表記法と仮定
ndash 時点 の被験者数
ndash 番目の被験者の応答ベクトル
bull 多変量正規分布に従うことを想定
bull ここに はその 成分が であらわされる分散共分散行列
bull 相関行列 ただし
ndash 時点 の被験者の残存率（retention rate）
計算の便宜上
も定義
しておく
31
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
脱落相関構造を考慮した情報量に基づいて漸近分散を計算し分散が何倍にldquoInflaterdquoするかを表す
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull Inflation Factor
ndash ここに
ndash は相関行列 の 最初の 行列
ndash の漸近分散
32
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
MMRMに基づく例数設計（Lu et al 2008）
bull 例数設計
ndash 比較する群ごとにInflation Factorを計算する
ndash Inflation Factorを考慮した漸近分散を用いて通常の2標本t検定の例数設計を行う
ndash 午後の発表で実際例への適用を紹介する
bull 注意事項
ndash 単調な欠測の場合にのみ適用可能
ndash 時点ごとの残存率（または脱落割合）と時点間相関の構造を例数設計時に特定しなくてはならない
ndash 時点間の相関が小さくなるほど必要例数が大きくなる bull欠測データを他時点の観測データの情報で説明できなくなるため
bull独立の場合欠測を考慮しない2標本t検定の例数設計の結果に残存率の逆数を乗じた値とほとんど同じになる
33
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
参考文献 1
bull Diggle P amp Kenward M G (1994) Informative drop-out in longitudinal data
analysis Applied Statistics 43(1) 49-93
bull Dinh P amp Yang P (2011) Handling baselines in repeated measures
analysis with missing data at random Journal of Biopharmaceutical
Statistics 21 326-341
bull Fitzmaurice G Davian M Verbek G amp Molenberghs G (2008)
Longitudinal Data Analysis Chapman amp HallCRC
bull Kenward M G amp Roger J H (1997) Small sample inference for fixed
effects from restricted maximum likelihood Biometrics 53 983-997
bull Laird N M amp Ware J H (1982) Random-effects models for longitudinal
data Biometrics 38(4) 963-974
bull Little R J A amp Rubin D B (1987) Statistical analysis with missing data
John Wiley amp Sons New York
bull Lu K Luo X amp Chen P Y (2008) Sample size estimation for repeated
measures analysis in randomized clinical trials with missing data The
International Journal of Biostatistics 4(1) 1-16
34
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
参考文献 2
bull Lu K amp Mehrotra D V (2009) Specification of covariance structure in
longitudinal data analysis for randomized clinical trials Statistics in Medicine
29 474-488
bull Mallinckrodt C H Clark W S amp David S R (2001) Accounting for dropout
bias using mixed-effects models Journal Biopharmaceutical Statistics 11 9-
21
bull Mallinckrodt C H Lane P W Schnell D Peng Y amp Maucuso J P
(2008) Recommendations for the primary analysis of continuous endpoints in
longitudinal clinical trials Durg Information Journal 42 303-319
bull Mallinckrodt C H (2013) Preventing and Treating Missing Data in
Longitudinal Clinical Trials Cambridge University press
bull National Research Council (2010) The Prevention and Treatment of Missing
Data in Clinical Trials Washington DC The National Academies Press
bull Verbeke G amp Molenberghs G (1997) Linear mixed models in practice a
SAS oriented approach New York Springer-Verlag
35
ご清聴ありがとうございました
36
ご清聴ありがとうございました
36
