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hjournal of

hematology

ISSN 0390-6078

volume 87, supplement to n. 12

december 2002

published by theferrata-storti

foundation, pavia, italy

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Linee guida SISETin Ostetricia e Ginecologia

Guest Editor: Domenico Prisco

Servizio realizzato in collaborazione conITALFARMACO

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ISSN 0390-6078

volume 87, supplement to n. 12

december 2002

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Guest Editor: Domenico Prisco

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editor-in-chiefMario Cazzola (Pavia)

deputy editorsCarlo Brugnara (Boston), Paolo G. Gobbi (Pavia), FrancescoLo Coco (Roma), Jordi Sierra Gil (Barcelona), Vicente VicenteGarcia (Murcia)

scientif ic societ ies committeeMichele Baccarani (Bologna, Italian Society of Hematology),Giuseppe Basso (Padova, Italian Association of PediatricHematology/Oncology), Fernando Martínez Brotons (Barcelona,Spanish Society of Thrombosis and Hemostasis), Ciril Rozman(Barcelona, Spanish Association of Hematology and Hemo-therapy), Stefano Sacchi (Modena, Italian Society of Experi-mental Hematology), Francesco Violi (Roma, Italian Society forStudies on Hemostasis and Thrombosis)

consult ing editorsAdriano Aguzzi (Zürich), Claudio Anasetti (Seattle), Justo Aznar Lucea (Valencia), Andrea Bacigalupo (Genova),Carlo L. Balduini (Pavia), Giovanni Barosi (Pavia), Yves Beguin(Liège), Marie Christine Béné (Vandoeuvre Les Nancy), JavierBatlle Fonrodona (La Coruña), Dina Ben-Yehuda (Jerusalem),Mario Boccadoro (Torino), David T. Bowen (Dundee), Juan A.Bueren (Madrid) , Dario Campana (Memphis), Marco Cattaneo(Milano), Michele Cavo (Bologna), Francesco Dazzi (London),Valerio De Stefano (Roma), Ginés Escolar Albadalejo(Barcelona), Elihu H. Estey (Houston), J.H. Frederik Falkenburg(Leiden), Lourdes Florensa (Barcelona), Jordi Fontcuberta Boj(Barcelona), Gianluca Gaidano (Novara), Renzo Galanello(Cagliari), Paul L. Giangrande (Oxford), Lawrence T. Good-nough (St. Louis), Rosangela Invernizzi (Pavia), Sakari Knuutila(Helsinki), Mario Lazzarino (Pavia), Ihor R. Lemischka(Princeton), Franco Locatelli (Pavia), Gabriel Márquez (Madrid),Guglielmo Mariani (Palermo), Estella Matutes (London), Cristina Mecucci (Perugia), Ulrike Nowak-Göttl (Münster),Alberto Orfao (Salamanca), Antonio Páramo (Pamplona), Stefano A. Pileri (Bologna), Giovanni Pizzolo (Verona),Raymond Powles (London), Susana Raimondi (Memphis),Alessandro Rambaldi (Bergamo), Paolo Rebulla (Milano),Gilles Salles (Lyon), Guillermo F. Sanz (Valencia), Jerry L. Spivak(Baltimore), Alvaro Urbano-Ispizua (Barcelona), ElliottP. Vichinsky (Oakland), Neal S. Young (Bethesda), Emanuele Zucca (Bellinzona)

editor ia l off iceGaetano Bergamaschi, Igor Ebuli Poletti, Paolo Marchetto,Michele Moscato, Lorella Ripari, Vittorio Rosti,Rachel Stenner

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off ic ia l organ ofAEHH (Spanish Association of Hematology and

Hemotherapy) AIEOP (Italian Association of Pediatric

Hematology/Oncology)SETH (Spanish Society of Thrombosis and

Hemostasis)SIE (Italian Society of Hematology)SIES (Italian Society of Experimental Hematology)SISET (Italian Society for Studies on Hemostasis andThrombosis)

Associated with USPI,Unione Stampa Periodica Italiana.Premiato per l’alto valore culturale dal Ministero deiBeni Culturali ed Ambientali

hi n f o r m a t i o n f o r a u t h o r s , r e a d e r s a n d s u b s c r i b e r s

Haematologica (print edition, ISSN 0390-6078) publishes peer-reviewed papers across all areas of experimental and clinicalhematology. The journal is owned by a non-profit organization, the Ferrata Storti Foundation, and the way it serves the scientif-ic community is detailed online: http://www.haematologica.org/.

Papers should be submitted online: http://www.haematologica.org/submission. For the time being the journal considers also paperssubmitted via surface mail (Editorial Office, Haematologica, Strada Nuova 134, 27100 Pavia, Italy) or as attachments to emailmessages ([email protected]). However, these submission modalities are discouraged and will be abolished shortly.

Haematologica publishes editorials, research papers, decision making & problem solving papers, review articles and scientif-ic letters. Manuscripts should be prepared according to the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to BiomedicalJournals, prepared by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) and fully available online (http://www.icm-je.org).Additional information and instructions to authors are available online at http://www.haematologica.org/instructions.htm.

Additional papers may be considered for the purely online journal (Haematologica on Internet, ISSN 1592-8721). Because thereare no space constraints online, Haematologica on Internet will publish several items deemed by peer review to be scientificallysound and mainly useful as educational papers. These will include case reports, irreplaceable images, educational material fromscientific meetings, meeting abstracts, and letters to the Editor.

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table of contents

2002; vol. 87;supplement to no. 12,december 2002

(indexed by CurrentContents/Life Sciencesand in Faxon Finder andFaxon XPRESS, alsoavailable on diskettewith abstracts)

Coordinatore: Prof. Domenico Prisco

Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica,Università di Firenze, Centro Trombosi,Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze

Linee guida sull’uso dei farmaci anticoagulantied antiaggreganti in ostetricia e ginecologia

ELVIRA GRANDONE (S. GIOVANNI ROTONDO), GIOVANNA GUIOTTO, ANNA MARIA CERBONE, GIOVANNI DI MINNO (NAPOLI)COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA MARTINELLI (MILANO),MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), DOMENICO PRISCO

(FIRENZE), ALBERTO TOSETTO (VICENZA)..................................................1

Linee guida sulla profilassi della trombosi venosaprofonda e dell’embolia polmonare in chirurgiaginecologica

DOMENICO PRISCO, MICHELA FALCIANI (FIRENZE)COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA MARTINELLI (MILANO),MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), ALBERTO TOSETTO

(VICENZA) .....................................................................................21

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haematologica vol. 87(supplement to n. 12):2002

un più basso rischio di osteoporosi9-11,15–17 sebbeneampi studi sistematici e ben disegnati sull' argo-mento non siano stati condotti. Non vi sono moltidati circa la dose appropriata di EBPM in gravidan-za; in generale si utilizza una dose stabilita in baseal peso corporeo.

L’efficacia delle EBPM nella profilassi antitrom-botica in gravidanza è stata dimostrata anche nel-lo studio di Boda18 che ha utilizzato nadroparina in7 primipare con trombofilia ereditaria (2 con defi-cit di antitrombina, 4 con deficit di proteina C e 1con deficit di proteina S) in terapia anticoagulantecronica per pregressi episodi di TVP. Tutte le pazien-ti hanno sospeso i dicumarolici prima del concepi-mento, iniziando parallelamente nadroparina, sul-la base del peso corporeo (2.850-3.800 UI anti-Xa,cioè 0,3-0,4 ml). Tutte le gravidanze hanno avutoesito favorevole, e non sono state complicate daeventi trombotici, emorragici o da piastrinopenia.

In un recente studio, Hunt19 ha utilizzato dalte-parina (5000 UI ogni 24 h nelle donne con peso<100 kg e 5000 UI ogni 12 h in quelle con peso>100 kg, mantenendo livelli di anti-Xa di 0.15-0.2UI/mL, prima della somministrazione, e di 0.4-0.6UI/mL 2 ore dopo l'iniezione) in 34 gravidanze adalto rischio. Sono state studiate 32 pazienti conanamnesi positiva per TEV ( età media 30 anni, ran-ge 22-39): 11 con diagnosi di sindrome da anticor-pi antifosfolipidi (APS) (6 in forma primaria e 5 incorso di lupus eritematoso sistemico), 2 con deficitdi proteina C, 4 con deficit di proteina S (in queste4 pazienti sono state descritte 6 gravidanze), 11 contromboembolismo idiopatico e 4 in corso diapprofondimento diagnostico. Nessuna gravidanzaè stata complicata da eventi tromboembolici, trom-bocitopenia o sanguinamento eccessivo. Una don-na è andata incontro ad un collasso vertebrale nelpostpartum; tale dato indicherebbe per le EBPM

Farmaci antitrombotici e gravidanza

1) Eparina non frazionataL’eparina non frazionata (ENF) è farmaco di scel-

ta per la profilassi ed il trattamento del tromboem-bolismo venoso (TEV) in gravidanza. L’ENF non pas-sa la barriera feto-placentare e perciò non hapotenzialità teratogena né emorragipara nel feto.1–4

Le complicanze materne più frequenti descritte incorso di trattamento con ENF (osteoporosi, trom-bocitopenia, allergia ed emorragie) hanno una inci-denza complessiva del 3%.5,6

Uno studio di coorte non randomizzato, riporta-va una incidenza per anno-paziente di emorragiemaggiori in gravide, in corso di trattamento coneparina, del 2%;5 tale dato è paragonabile a quellodescritto in corso di terapia eparinica, al di fuoridella gravidanza,7 e durante la terapia per trombo-si venosa profonda (TVP) con warfarin.8

2) Eparine a basso peso molecolareLe eparine a basso peso molecolare (EBPM) sono

state ampiamente utilizzate per la prevenzione edil trattamento delle TVP.9-11 In studi clinici condot-ti su pazienti non in gravidanza, le EBPM sono risul-tate paragonabili all’ENF per efficacia e sicurezzanel trattamento della TVP prossimale acuta e nellaprofilassi della TVP in chirurgia.12,13 Come l'ENF,anche le EBPM non attraversano la placenta14 esono pertanto sicure per il feto.15-17

Le EBPM presentano i vantaggi di una migliorebiodisponibiltà, di un'emivita più lunga e di un'at-tività anticoagulante maggiormente prevedibile;consentono, quindi, l’uso di dosaggi fissi basati sulpeso corporeo individuale, e non necessitano delmonitoraggio dell’aPTT. Studi condotti in gravidan-za sembrano dimostrare che le EBPM si associanoad una minore incidenza di trombocitopenia17 e ad

Linee guida sull’uso dei farmacianticoagulanti ed antiaggreganti inostetricia e ginecologia

ELVIRA GRANDONE (S. GIOVANNI ROTONDO),GIOVANNA GUIOTTO, ANNA MARIA CERBONE,GIOVANNI DI MINNO (NAPOLI)

COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA),IDA MARTINELLI (MILANO), MARCO MOIA (MILANO),GUALTIERO PALARETI (BOLOGNA), DOMENICO PRISCO (FIRENZE),ALBERTO TOSETTO (VICENZA)

Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia

haematologica 2002; 87(supplement to no. 12):1-20

Correspondence: Unità di Aterosclerosi e Trombosi, IRCCS “Casa Sollie-vo della Sofferenza”, viale Cappuccini, 71013 San Giovanni Rotondo. Tel0882.416286.

un’incidenza di complicanze osteoporotiche para-gonabili all’ENF (2.2%).

La sicurezza dell' uso delle EBPM in gravidanza èstata recentemente convalidata da una metanalisi diSanson et al.20 Esaminando tutti i lavori scientificipubblicati relativi all'uso delle EBPM in gravidanza,gli autori hanno suddiviso i casi studiati in 2 sotto-gruppi, a seconda della presenza o meno di patolo-gie materne associate. Il gruppo con patologie asso-ciate (n=290) ha riportato un'incidenza di outcomefetali sfavorevoli del 13.4% mentre nel gruppo sen-za patologie associate (n=196) solo il 3.1% ha mani-festato eventi feto-neonatali avversi (come morteendouterina, o parto pretermine) in accordo con idati osservati nella popolazione normale.

Vi sono pochi dati in letteratura sulle complican-ze emorragiche da parto vaginale in donne che assu-mono EBPM. In un recente studio Lindqvist21 ha con-frontato 34 parti spontanei in corso di tromboprofi-lassi con EBPM (31 donne per eventi tromboembo-lici recenti, 3 per familiarità per TEV) con 1697 par-ti, senza terapia, avvenuti all'Ospedale di Malmö(Svezia) dal 1995 al 1998. Nelle donne in profilassicon EBPM è stato osservato un aumentato rischio diemorragie profuse (> 600 mL) durante il parto(26.5% vs. 7.4%, p=0.001; OR 4.5; 95% CI 2.1-9.8)e di anemia post-partum (Hb<10 g/dL a 2 gg dal par-to) (29.4% vs. 8.2%, p< 0.001; OR 5.8, 95% CI 2.7-12.3). Inoltre, nelle donne trattate, la perdita ema-tica durante il parto è stata del 30% superiore (473mL vs. 365 mL, p=0.02) e il tempo di degenza signi-ficativamente maggiore (4.5 vs. 2.8 gg; p< 0.001)rispetto ai controlli. Tuttavia le pazienti avevanoricevuto destrano (Dextran 70, 500 mL prima e dopoil parto) che potrebbe falsare i dati ottenuti, anchese non è descritto un potenziamento del rischioemorragico con l'associazione dei due farmaci.22

Recentemente la Food and Drug Administration hasegnalato casi di ematoma dopo anestesia spinale oepidurale in pazienti sottoposti a profilassi conenoxaparina.23 Nelle pazienti che ricevono EBPM, ilpicco di attività anti-Xa avviene a 2-4 ore dalla som-ministrazione; in queste pazienti, per minimizzare ilrischio di ematoma, sembra opportuno effettuarel’anestesia spinale o epidurale a 10-12 ore di distan-za dall’ultima somministrazione di EBPM.

Il solfato di protamina è l’antidoto di scelta incaso di emorragie indotte da ENF. Il dosaggio con-sigliato è 1 mg di solfato di protamina ogni 100 UIdi ENF. Sebbene tale dosaggio si riferisca all'ENF e.v.,nella pratica clinica esso è ampiamente utilizzatoanche per l'ENF s.c. e, più recentemente, per le EBPM(1 mg protamina ogni 80-100 UI anti-Xa per la

maggior parte delle molecole, tranne nadroparinache necessita di circa la metà del dosaggio indica-to). Dal momento che l’effetto emorragiparo del-l’ENF e dell’EBPM è considerato secondario princi-palmente all’attività anti-trombina, il solfato di pro-tamina può essere utilizzato per contrastare le com-plicanze emorragiche durante trattamento conEBPM.24

3) Anticoagulanti oraliGli anticoagulanti orali (derivati cumarinici) attra-

versano la barriera feto-placentare e possono cau-sare una grave embriopatia, caratterizzata da ipo-plasia nasale, telecanthus, displasia punctata a cari-co delle epifisi delle ossa lunghe e delle vertebrecervicali e lombari. L'incidenza degli effetti terato-geni indotti dai dicumarolici è stimata tra il 5 e il10%;25 essi sono particolarmente pericolosi quandosomministrati nel I trimestre di gestazione, in par-ticolare tra la 6ª e la 12ª settimana.26 Altri autori,invece, ritengono che il periodo a più alto rischio peril feto sia tra la 6ª e la 9ª settimana.27 Vari studi han-no riportato un’aumentata incidenza di aborti spon-tanei dopo somministrazione di dicumarolici nel pri-mo trimestre, rispetto alle pazienti trattate con ENFe.v. (34.6% vs. 9.5%).28 Sono state, infine, descrittemalformazioni a carico del sistema nervoso centra-le e degli occhi dopo esposizione ai dicumarolici,indipendentemente dall’epoca gestazionale.27,29 Lapossibilità che l'effetto teratogeno dei dicumarolicisia dose-dipendente è stata recentemente valutatain uno studio retrospettivo condotto su donne gra-vide portatrici di valvole meccaniche.29 Secondoquesto studio vi è una stretta correlazione tra dosegiornaliera di warfarin ed incidenza di embriopatia;le donne che richiedono una dose media giornalie-ra ≤ 5 mg, quindi, potrebbero continuare il tratta-mento durante tutta la gravidanza. I risultati di que-sto studio sono limitati tuttavia dall’esiguo numerodi pazienti e dall’assenza di un gruppo di controllo.

Per meglio definire il rischio fetale da dicumaro-lici, alcuni autori27 hanno condotto uno studio pro-spettico su 72 gravidanze in 63 donne portatrici divalvole cardiache meccaniche in trattamento conacenocumarolo. Le pazienti sono state divise in 3gruppi, a seconda dell'epoca in cui è stata identifi-cata la gravidanza: nel gruppo I (23 gravidanze) l'a-cenocumarolo è stato sostituito con l'ENF da primadella 6ª alla fine della 12ª settimana di gestazione;il gruppo II (12 gravidanze) ha ricevuto ENF tra la 7ªe l'11ª settimana, seguita dall'anticoagulante orale;il gruppo III (37 gravidanze) ha assunto acenocu-marolo per tutta la durata della gravidanza. L'inci-

E. Grandone et al.2


denza complessiva di embriopatie è stata del 29.6%nel gruppo III e del 25.0% nel gruppo II mentre eraassente nel gruppo I. Questi dati concordano conquanto riportato da Hall28 sulla teratogenicità deidicumarolici somministrati tra la 6ª e la 9ª settima-na di gestazione. Appare chiaro, quindi, che i deri-vati cumarinici debbano essere interrotti prima del-la 6ª settimana di gestazione.

A causa dell’effetto anticoagulante anche a cari-co del feto, i derivati cumarinici possono causaregravi emorragie neonatali al momento del partoquando somministrati nelle ultime settimane digestazione.30 Essi possono, invece, essere usati contranquillità nel puerperio e durante l’allattamento,non essendo escreti nel latte materno.31

4) Acido acetilsalicilicoGli studi sull’utilizzo dell’acido acetilsalicilico

(ASA) in gravidanza riguardano soprattutto la pro-filassi dell’ipertensione gestazionale e del conse-guente ritardo di crescita intrauterino nonché laprevenzione di complicanze ostetriche in donne consindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS).

Tutti gli studi condotti, indipendentemente dal-l'efficacia riportata, hanno evidenziato che l’ASA èun farmaco sicuro in gravidanza quando sommini-strato a basse dosi (50-150 mg). Sebbene alcunifoglietti illustrativi riportino ancora un rischio feta-le di cardiopatia è da sottolineare che tale rischionon è stato mai confermato.32

L'efficacia dell'ASA a basse dosi nella prevenzio-ne primaria della preeclampsia e del ritardo di cre-scita fetale, è stata valutata in molti studi clinicicontrollati.33-35 La profilassi con ASA (75 mg) in don-ne sane (12ª-32ª settimana di gestazione) nondetermina, rispetto al placebo, nessuna differenzasignificativa nell'incidenza di preeclampsia, di par-to pretermine, di peso alla nascita <1500 g o di mor-te fetale intra-uterina e morte neonatale.

In nessuno studio è stato riportato un aumenta-to rischio emorragico per la madre o per il feto.

La terapia con ASA a basse dosi, dunque, non èefficace nella prevenzione primaria della preeclam-psia o delle sue complicanze.

Raccomandazioni— L’eparina non frazionata (ENF) è farmaco di

scelta per TEV in gravidanza. L’ENF non pas-sa la barriera feto-placentare e perciò nonha potenzialità teratogena né causa san-guinamento nel feto. La frequenza di emor-ragie maggiori in corso di trattamento coneparina, durante gravidanza, è paragonabi-

le a quella descritta in corso di terapia epa-rinica, non in gravidanza (grado A).

— Le eparine a basso peso molecolare (EBPM),dalteparina, enoxaparina e nadroparina sonoparagonabili all’ENF per efficacia e sicurez-za nel trattamento della TVP prossimale acu-ta e nella profilassi della TVP in chirurgia.Come l'ENF, anche le EBPM non attraversa-no la placenta. I dosaggi sono stabiliti in baseal peso corporeo con progressivo aumentonel corso della gestazione. Il dosaggio del-l’attività anti-Xa è l’indagine di scelta pervalutare l’efficacia dei dosaggi di EBPM uti-lizzati (range 0.5-1.2 UI anti-Xa/mL) a 2-4ore dall’ultima iniezione sottocute (grado A).

— Il solfato di protamina è l’antidoto di scel-ta nelle emorragie indotte da eparina. Ildosaggio consigliato è 1 mg e.v./100 UIENF. Oltre che per l' ENF e.v., questo dosag-gio va anche utilizzato per l'ENF s.c. Per leEBPM si somministra 1 mg protaminae.v./80-100 UI anti-Xa (dalteparina ed eno-xaparina) e 1 mg protamina e.v./160 UIanti-Xa (nadroparina) (grado A).

— Gli anticoagulanti orali attraversano la bar-riera feto-placentare e possono causare unagrave embriopatia. Non devono essere som-ministrati dal concepimento fino alle 12settimane comprese, né dopo la 36° setti-mana di gestazione. Essi possono, invece,essere usati con tranquillità nel puerperio edurante l’allattamento, non essendo escre-ti nella loro forma attiva nel latte materno(grado A).

— Gli studi sull’utilizzo dell’ ASA in gravidan-za riguardano soprattutto il trattamentodell’ipertensione gestazionale e dell'abortoricorrente nella APS. Tutti gli studi condot-ti, hanno evidenziato che l’ASA è farmacosicuro quando somministrato a basse dosi(50-150 mg) (grado A).

Tromboembolismo venoso in gravidanzaIl TEV è la maggiore causa di morbosità e morta-

lità materna, sia in Europa che negli Stati Uniti.36

L'ultimo rapporto triennale (1991-93) sulla morta-lità materna nel Regno Unito ha registrato 30 deces-si per embolia polmonare (EP); gli eventi eranoequamente divisi tra gravidanza e post-partum, conuna distribuzione omogenea durante i tre trimestridi gestazione.37 La maggior incidenza di eventi fata-li avviene nelle prime due settimane dal parto, mail 40% circa si verifica tra il 15° e il 42° giorno di

I farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti in ostetricia e ginecologia 3


puerperio, dunque dopo la dimissione dall'ospeda-le.38 Più dei tre quarti delle morti postpartum perTEV avviene dopo taglio cesareo.37

Per quanto riguarda l'incidenza di TVP e di EP nonfatale, i dati a nostra disposizione sono discordan-ti, soprattutto per l'inadeguatezza della diagnosi cli-nica di TVP.39 In passato, studi basati sulla diagnosiclinica di TVP stimavano l'incidenza di TVP in gravi-danza tra lo 0.05% e l'1.8%,40-42 con una stima di0.08-1.2% dopo parto spontaneo43,44 e di 2.2-3.0%dopo taglio cesareo.40 Tuttavia, uno studio condot-to con fibrinogeno marcato da Friend e Kakkar nel1970,45 riportava un'incidenza di TVP, dopo partovaginale, del 2.6%, sottolineando la sottostima deglieventi con la sola diagnosi clinica. Più recentemen-te Macklon46 ha riportato un'incidenza di TVP in gra-vidanza di 0.615 per 1000 in donne con età inferio-re a 35 anni e di 1.216 per 1000 in donne con etàsuperiore a 35 anni. Dati recenti ottenuti in Sco-zia47 hanno riportato un'incidenza di eventi trom-botici di 0.97/1000 donne-anno-gravidanza e di7.19/1000 donne-anno-puerperio. Rispetto alledonne non gravide della stessa età, questa inciden-za corrisponde ad un rischio di eventi tromboticiaumentato, rispettivamente, di 2.5 volte in gravi-danza e di 20 volte nel puerperio.

Negli Stati Uniti l'incidenza di TVP in gravidanzaè stata recentemente stimata tra 0.5 e 0.7 eventiogni 1000 parti, mentre per l'EP l'incidenza stimataè compresa tra 1:2500 e 1:10000 parti.48 Inoltre,l'incidenza di sindrome post-trombotica è maggio-re per le TVP in gravidanza rispetto a quelle in don-ne non gravide.49

Circa il 90% delle TVP in corso di gravidanza inte-ressa l'arto inferiore sinistro, rispetto al 55% nelledonne non gravide. Questa differenza riflette ildiverso decorso delle arterie ovariche che, a sinistra,incrociano la vena iliaca interna e giustifica il fattoche, in gravidanza, la maggior parte delle TVP è ileo-femorale piuttosto che femoro-poplitea (72% vs.9%).47,49

E’ noto che in gravidanza si assiste ad un aumen-to di alcuni fattori della coagulazione (fattore di vonWillebrand, fattore VIII, fattore V e fibrinogeno), unariduzione della proteina S e una resistenza acquisi-ta alla proteina C attivata.50 L’origine dell’aumentodei fattori della coagulazione in gravidanza è vero-similmente multifattoriale, ma in gran parte anco-ra poco nota. Parallelamente, inoltre, si assiste ad unincremento di PAI-1 e PAI-2;1 quest'ultimo è pro-dotto dalla placenta.

La stasi venosa, inoltre, si manifesta già dalla finedel primo trimestre di gestazione e raggiunge il pic-

co alla 36ª settimana.2La malattia tromboembolica in gravidanza è una

delle più importanti cause di morbosità e mortalitànei Paesi industrializzati.51-54 Il numero di morti permilione di gravidanze non è cambiato nel corso degliultimi 20 anni. I fattori di rischio di mortalità per TEVsono: storia personale di TEV, parto operativo, obe-sità, immobilizzazione, e l' incremento dell'etàmaterna.

Il parto operativo rappresenta un importante fat-tore di rischio per lo sviluppo di TEV nel post-par-tum. L'incidenza di TEV successivo al parto è mostra-ta in Tabella 1. Complessivamente, il rischio legatoal taglio cesareo è circa 3 volte maggiore di quellolegato al parto spontaneo (95% CI 2.4-4.2) anche se,in ogni caso, il rischio assoluto è basso (meno di 1su 1000 gravidanze).

Allo scopo di individuare le donne da sottoporre aprofilassi antitrombotica, occorre innanzitutto defi-nire il rischio trombotico in gravidanza.

Il Royal College of Obstetricians and Gynaecologi-sts54 ha recentemente definito le seguenti catego-rie di rischio tromboembolico in donne sottoposte ataglio cesareo. Tali categorie sono utilizzabili ancheda un punto di vista generale:

Basso rischio—Età < 35 anni—Anamnesi familiare e personale negativa—Taglio cesareo elettivo in gravidanza non compli-

cata e in assenza di altri fattori di rischioRischio moderato

—Varicosità di grado severo—Età > 35 anni—Obesità (> 80 kg)—Parità ≥ 4—Infezione concomitante—Preeclampsia—Immobilità pre-intervento (> 4 giorni)

E. Grandone et al.4


Tabella 1. Modalità di espletamento del parto e Rischiotromboembolico (ref. n. 54).

Modalità del parto No. di eventi tromboembolici/ Rischio per mille No. di gravidanze gravidanze (95% intervallo

di confidenza)

Parto vaginale 125 / 556040 0.22 (0.19-0.96)

Taglio cesareo elettivo 23 / 33779 0.68 (0.4-0.96)

Taglio cesareo in urgenza 47 / 55839 0.84 (0.6-1.01)

Tutti i tagli cesarei 70 / 89618 0.78 (0.6-0.96)

—Patologia concomitante (es. sindrome nefrosica,colite ulcerosa, ecc)

—Parto cesareo urgente in corso di travaglioAlto rischio—Presenza di 3 o più fattori di rischio moderato—Chirurgia addominale o pelvica maggiore (es.

cesareo + isterectomia)—Paralisi agli arti inferiori—Storia personale o familiare positiva per TVP, EP o

trombofilia.—Presenza di anticorpi antifosfolipidi.

Per quanto, tuttavia, attiene alla trombofilia e allapresenza di anticorpi antifosfolipidi, va sottolinea-to che esiste un gradiente di rischio a seconda deltipo di difetto e che le anomalie associate ad unmaggior rischio sulla base delle conoscenze attualisono il deficit di antitrombina, l’omozigosi per il fat-tore (F)V Leiden, la positività stabile ad alti titoli dianticorpi antifosfolipidi e la presenza di difetti com-binati. Un’accurata anamnesi è quindi fondamenta-le per la valutazione del rischio tromboembolico ingravidanza. Essa serve a definire: 1) la necessità dimisure di prevenzione antitrombotica di tipo far-macologico e 2) l’opportunità di un ulterioreapprofondimento diagnostico.

Sebbene la storia familiare positiva non rappre-senti un criterio assoluto, in presenza di anamnesifamiliare positiva (cioè in presenza di un familiaredi primo grado con TEV <40 anni o idiopatico) pereventi tromboembolici, si ritiene utile effettuare,prima del concepimento, le seguenti indagini: a)dosaggio funzionale delle proteine anticoagulantinaturali (antitrombina III, proteina C, proteina S); b)ricerca della resistenza alla proteina C attivata odella mutazione del fattore V tipo Leiden; c) ricercadella mutazione 20210A del gene della protrombi-na; d) dosaggio dell’omocisteina totale plasmatica.

In presenza di segni clinici suggestivi di una sin-drome da anticorpi antifosfolipidi (trombosi venosee arteriose, aborti ripetuti, piastrinopenia), vannoanche ricercati il lupus anticoagulant (LA) e gli anti-corpi anticardiolipina (aCL).

Per le donne ad alto rischio può essere utile effet-tuare una tromboprofilassi durante la gravidanzae/o il puerperio (vedi oltre).

Relativamente al monitoraggio dell'ENF in gravi-danza alcuni autori55 ritengono che, a causa dell’in-cremento dei livelli di fattore VIII, l’aPTT sia pocoattendibile in gravidanza, e suggeriscono di moni-torare l'attività anti-Xa (tra 0.35-0.7 UI/mL).

La terapia eparinica s.c. in gravidanza, soprattut-to a dosi aggiustate, può causare un persistente

effetto anticoagulante al momento del parto taleda limitarne l’utilizzo prima del travaglio; è statodescritto, infatti, un allungamento dell’aPTT fino a28 h dall’ultima somministrazione di ENF s.c.56

Alle donne che sviluppano TEV in gravidanza èopportuno somministrare ENF e.v. a dosi terapeuti-che (50-100 U/kg in bolo, seguite da 1250-1500U/h in infusione continua; aPTT: 1.5-2.0 il valore ini-ziale) per 5-10 gg seguita da ENF s.c. ogni 12 ore adosi aggiustate (aPTT: 1.5-2.5 a 6 h da ciascunasomministrazione) fino al termine della gravidanza.Per ottimizzare la terapia eparinica, sia e.v. che s.c.,è possibile utilizzare alcuni nomogrammi di facileconsultazione (vedi Linee Guida SISET per la diagno-si, profilassi e terapia del TEV, consultabili sul sitohttp://www.siset.org).

Una valida alternativa all’ENF è costituita dalleEBPM alla dose di 80-100 UI/kg s.c. ogni 12 h. Se èindispensabile monitorare la terapia con EBPM, ildosaggio di anti-Xa a 2-4 h dall’iniezione (range0.5-1.2 UI/mL) è l’indagine appropriata.57

La terapia dovrebbe essere sospesa 24 h primadell’induzione del parto, oppure, nel parto sponta-neo, all’inizio delle contrazioni uterine, controllan-do eventualmente l’aPTT in prossimità del parto.Viene normalmente considerato sicuro lasciare lapaziente senza protezione antitrombotica per 6-12ore, nell’immediato periodo pre e post-partum.

La somministrazione di eparina può essere ripre-sa, salvo complicanze emorragiche, a circa 2 ore dalparto, per via endovenosa (2000 UI in bolo seguiteda 1200 UI/ora in infusione continua) o per via sot-tocutanea e continuata fino a che la terapia anti-coagulante orale, iniziata precocemente, non abbiaraggiunto livelli terapeutici.

Per quanto riguarda la possibilità di effettuareun’anestesia spinale o peridurale si ritiene che taleprocedura sia sicura se praticata ad almeno 10-12ore dall’ultima somministrazione.

Profilassi secondaria del tromboembolismovenoso in gravidanza

Le donne con anamnesi positiva per eventi trom-boembolici hanno un rischio di recidiva in corso digravidanza stimato tra il 4 e il 15%.58,59 Uno studioprospettico suggerisce dosi di ENF s.c. aggiustatetali da mantenere livelli plasmatici di eparina tra0.08 e 0.15 UI/mL (dosaggio medio 16.400 UI/die).60

Tale dosaggio, aumentato progressivamente nel II eIII trimestre, e ridotto al termine della gravidanza, èrisultato efficace nel ridurre i casi di recidiva in don-ne trattate.5 Donne con deficit di antitrombina meri-tano particolare attenzione e necessitano di ENF a



dosi aggiustate con aPTT, essendo i casi di fallimen-to riportati in letteratura concomitanti con valori diaPTT non prolungati.61

Profilassi del tromboembolismo venoso ingravidanza nella trombofilia ereditaria

Nelle donne con carenza congenita di proteina C,proteina S e antitrombina, la gravidanza e il puerpe-rio si associano ad un rischio aumentato di TEV.62-65

Tuttavia, il rischio tromboembolico in gravidanzae puerperio sembra essere diverso nelle portatriciasintomatiche di deficit, rispetto alle donne con pre-gressi eventi. L'associazione tra fattore V Leiden [lacausa più importante di resistenza alla proteina Cattivata (APCR)] e TVP in gravidanza è stata varia-mente descritta, a seconda delle popolazioni stu-diate.66-69 Un dato interessante è stato il riscontro diuna ridotta incidenza di emorragie profuse (3.7%vs. 7.9%, p=0.02) e di minori perdite ematiche (340mL vs. 361 mL, p=0.04) durante il parto nelle don-ne con APCR.69

La mutazione 20210A del gene della protrombina(FII A20210) si associa ad un incremento dei livelliplasmatici della protrombina del 20-50% e unaumento di circa 3 volte del rischio trombotico.70,71

Il rischio di eventi durante la gravidanza e il puer-perio sembra essere maggiore nelle donne eterozi-goti per il fattore V Leiden rispetto a quelle etero-zigoti per la mutazione FII A20210 (OR 16.3 vs OR10.2).71

In uno studio retrospettivo, Friederich65 ha stu-diato 129 donne asintomatiche provenienti da fami-glie con documentato deficit di anticoagulanti natu-rali. Il rischio complessivo per eventi tromboembo-lici in gravidanza e puerperio, è risultato otto voltemaggiore nelle donne con deficit di anticoagulantinaturali rispetto alle donne senza deficit (OR=8.0;95% CI 1.2-184; p< 0.03). Secondo questi autori,dunque, nelle donne con deficit di anticoagulantinaturali e assenza di pregressi eventi tromboembo-lici, è consigliabile effettuare una profilassi anti-trombotica nell’ultimo trimestre di gravidanza e nelpuerperio.

Uno studio più recente72 condotto su familiari diprobandi con pregresso TEV in presenza di omozigosiper la mutazione FV Leiden o doppia eterozigosi (FVLeiden e FII A20210) mostra che il rischio di un pri-mo evento TEV associato alla gravidanza è partico-larmente elevato negli omozigoti FV Leiden (OR41.3). Uno studio prospettico condotto in donnegravide con pregresso TEV in gravidanza mostra,comunque, una ricorrenza di tale evento durante lagravidanza globalmente bassa anche in donne con

trombofilia, sebbene una maggiore prevalenza dieventi ricorrenti si registri nel gruppo di donne conFV Leiden.73

Raccomandazioni su terapia e profilassidel tromboembolismo venoso ingravidanza

1. TerapiaENF e.v. 50-100 U/kg in bolo seguite da 1250-

1500 U/h in infusione continua (aPTT ratio=1.5-2.0) per 5-10 gg seguita da ENF s.c. ogni 12 orea dosi aggiustate (aPTT ratio 1.5-2.5 a 6 h daciascuna somministrazione) fino al termine del-la gravidanza (grado A). Alternativamente,EBPM (dalteparina, enoxaparina e nadropari-na) 80-100 UI/kg s.c. ogni 12 h in fase tera-peutica e poi 50-80 U/kg ogni 12 h successiva-mente. Se è indispensabile monitorare la tera-pia, dosare l' attività anti-Xa a 2-4 h dall’inie-zione (range 0.5-1.2 UI/mL) (grado A).

La terapia eparinica s.c. in gravidanza può cau-sare un persistente effetto anticoagulante almomento del parto. Perciò è consigliabile ridur-re il dosaggio di ENF (5000-7500 UI sc ogni 12ore) all'inizio del travaglio o prima di un tagliocesareo elettivo (grado C). Per le EBPM è, inve-ce, consigliata la sospensione all’inizio del tra-vaglio o 12 ore prima di un taglio cesareo elet-tivo (grado C).

La somministrazione di eparina può essereripresa, salvo complicanze emorragiche, a circa2 ore dal parto e continuata fino a che la tera-pia anticoagulante orale non abbia raggiuntolivelli terapeutici (INR 2-3). L’anestesia epidura-le va praticata ad almeno 10-12 ore dall’ultimasomministrazione di ENF o EBPM (grado C).

2. Profilassi primariaA tutt’oggi non esistono trial clinici randomiz-

zati sulla tromboprofilassi in gravidanza. Sonoattualmente in corso trial clinici randomizzatiche daranno risposta a questa domanda. Ciòpremesso, alla luce delle conoscenze attuali,sembra utile il seguente atteggiamento:—nelle donne a rischio basso-moderato (secon-

do la Classificazione del Royal College ofObstetricians and Gynaecologists) è utile intra-prendere misure di prevenzione primaria di tiponon farmacologico (elastocompressione, atten-ta osservazione clinica e/o strumentale, inter-vento su abitudini di vita). E', inoltre, racco-mandata la mobilizzazione precoce, soprattut-

E. Grandone et al.6


to dopo taglio cesareo (grado C);—nelle donne ad alto rischio è necessario effet-

tuare una profilassi farmacologica; nelle ulti-me settimane di gravidanza: ENF 5000-7500UI s.c. ogni 12 h oppure EBPM (dalteparina,enoxaparina e nadroparina) 2000-5000 UIs.c./die a seconda del peso della paziente e deltipo di eparina utilizzata (grado C); dopo il par-to: mobilizzazione precoce, sospensione dellaprofilassi al momento della dimissione o dopola completa mobilizzazione della paziente (gra-do C). In ogni caso associare l'uso di calze ela-stiche a compressione graduata (grado C).

Prevenzione primaria nelle portatrici di trom-bofilia congenita. Non esistono trial multicentriciche abbiano valutato l'opportunità di profilassio terapia antitrombotica in donne gravide por-tatrici di cause congenite o acquisite di trombo-filia. Gli studi retrospettivi sembrano dimostra-re che i soggetti portatori di deficit di antitrom-bina, proteina C, proteina S, gli omozigoti per ilfattore V Leiden e, in misura minore, i doppi ete-rozigoti (fattore V Leiden e protrombinaA20210), abbiano un aumentato rischio di pri-mo evento tromboembolico. Pertanto, potrebbeessere utile attuare profilassi eparinica durantetutta la gravidanza e sicuramente nel puerperio;inoltre, è sempre utile l'elastocompressione sindall'inizio della gravidanza +correzione di even-tuali fattori di rischio aggiuntivo (fumo, obesità,ecc.)(grado C).

3. Profilassi secondariaAttualmente non si dispone di studi clinici con-

trollati relativi all'opportunità di effettuare unaprofilassi farmacologica in donne con anamnesidi TEV nel corso di una precedente gravidanza odi altra situazione a rischio.

Pertanto, si consiglia la profilassi dall’ iniziodella gravidanza nelle donne con pregresso TEVidiopatico con o senza trombofilia (grado B) e dicontinuare fino a 4-6 settimane post-partum.Donne con deficit di antitrombina meritano par-ticolare attenzione e necessitano di dosi aggiu-state di ENF (grado B). Negli altri casi potrebbeessere utile attuare una profilassi in gravidanza(grado C) e continuare fino a 4-6 settimanepost-partum.

A tal fine si può utilizzare, durante la gravi-danza: ENF 2500-5000 UI s.c. ogni 12 h oppu-re EBPM (dalteparina, enoxaparina e nadropa-rina) 2000-5000 UI (a secondo del peso della

paziente e del tipo di EBPM utilizzata) s.c. ogni24 h; nel puerperio: continuare con EBPM oanticoagulanti orali (INR 2.0-3.0) per 4-6 setti-mane. Nelle portatrici di trombofilia congenita epregresso TEV tale profilassi è comunque consi-gliata durante tutta la gravidanza e nel puerpe-rio, indipendentemente dalle circostanze del pri-mo evento idiopatico o con concausa (grado C).

Prevenzione secondaria nelle portatrici ditrombofilia congenita. Nelle pazienti con pre-gressi eventi tromboembolici, profilassi farma-cologica durante tutta la gravidanza e nel puer-perio (grado C): ENF 5000-7500 UI s.c. ogni 12h, oppure EBPM (dalteparina, enoxaparina enadroparina) 2000-5000 UI s.c. a seconda deltipo di eparina e del peso corporeo ogni 24 h; nelpuerperio: EBPM (dalteparina, enoxaparina enadroparina) 2000-5000 UI s.c. a seconda deltipo di eparina e del peso corporeo ogni 24 hoppure anticoagulanti orali (INR 2.0-3.0) per 4-6 settimane.

Patologia gestazionale da dannovascolare placentare

Cause congenite di trombofilia si possono asso-ciare anche ad un’aumentata incidenza di patologieostetriche, in cui è ipotizzabile un danno vascolarea carico del trofoblasto o del circolo placentare.

Aborto ricorrente (Recurrent PregnancyLoss, RPL)

L’aborto ricorrente, definito da 3 o più abortispontanei consecutivi, è un problema piuttostocomune (1-2% delle donne in età fertile).74,75

Diverse sono le cause descritte: alterazioni cro-mosomiche, uterine, endocrinologiche e disordiniautoimmuni,76,77 tuttavia la maggior parte degliaborti ricorrenti resta inspiegata. L’RPL è stato asso-ciato ad alcuni stati trombofilici acquisiti come latrombocitemia essenziale e la APS.78,79

L'associazione tra trombofilia ereditaria ed RPL èstata oggetto di vari studi.80,81 L’associazione tra lamutazione fattore V Leiden e l' abortività ricorren-te apparentemente inspiegata è stata oggetto dinumerosi studi caso-controllo (Tabella 2).

Da quanto riportato si evince però che, sebbene ilfattore V Leiden sembri coinvolto nell’aborto ricor-rente, la maggior parte delle donne portatrici dellamutazione non va incontro ad eventi. L’alta preva-lenza della mutazione nella popolazione generalepotrebbe determinare in parte la prevalenza nelledonne con RPL. Tale mutazione ha un ruolo impor-



tante anche negli eventi tardivi (morti endouterinefetali).83,87

Il ruolo della mutazione G20210A del gene dellaprotrombina nell’aborto ricorrente, recentementevalutato in alcuni studi74,87-89 è, comunque, attual-mente controverso soprattutto nel determinismo dieventi precoci (aborti <14 settimane).

I livelli plasmatici di omocisteina diminuisconodurante una normale gravidanza rispetto ai livellidelle donne non in gravidanza. Tuttavia, essi posso-no aumentare in donne con deficit di acido folico ovitamina B12, particolarmente in presenza di omo-zigosi per la mutazione del gene della metilente-traidrofolatoreduttasi (MTHFR), potendo contribui-re ad un aumentato rischio di aborto ricorrente.90

Altri studi hanno però dimostrato che l'omozigosiper la MTHFR non è predittiva per aborto ricorren-te.91 Studi sistematici relativi all'iperomocisteine-mia in gravidanza, non sono, attualmente disponi-bili in letteratura; ciò è verosimilmente dovutoanche al fatto che le donne gravide sono sin dall' ini-zio supplementate con acido folico (per la preven-zione dei difetti del tubo neurale) e questo impedi-sce di svelare la presenza di eventuale iperomoci-steinemia. Diversi studi hanno stabilito che la con-temporanea presenza di più fattori di rischio, con-geniti o acquisiti, può incrementare il rischio trom-botico92,93 e l’incidenza di aborto ricorrente.81 Peresempio, la coesistenza della mutazione del fattoreV Leiden e di iperomocisteinemia94 così come l’as-sociazione del fattore V Leiden con la sindrome daanticorpi antifosfolipidi95 si associano ad un incre-mento del rischio trombotico e di aborto ricorrente.

Preeclampsia e patologie ostetrichecorrelate

La preeclampsia, caratterizzata da ipertensionegestazionale e proteinuria, è una complicanza piut-tosto frequente della seconda metà della gravidan-za (>20 settimane). Essa può causare ritardo di cre-scita fetale (IUGR), morte del feto e, visto che il par-

to resta l’unico approccio effettivamente risolutivo,complicanze a carico del neonato secondarie al par-to pretermine. L’origine della preeclampsia è multi-fattoriale; uno dei momenti patogenetici è, proba-bilmente, una ridotta perfusione utero-placentareassociata ad alterazioni strutturali ed a trombosi del-le arterie spirali.96,97

Sulla base delle linee-guida della Società Italianadi Nefrologia il rischio di preeclampsia (PE) è classi-ficabile in: basso (<7%): nulliparità (rischio 6-7 vol-te >multiparità), anamnesi familiare positiva, fasceestreme di età, gravidanza gemellare (rischio 5 vol-te superiore), pressione arteriosa diastolica >70mmHg nel 1° trimestre; moderato (7-14%): iperten-sione arteriosa cronica lieve-moderata, nefropatiecroniche senza ipertensione renale ed ipertensionearteriosa, PE dopo la 32ª settimana nell’anamnesi,aumentata sensibilità all’angiotensina II; alto(>15%): nefropatie croniche con ipertensione rena-le e ipertensione arteriosa, pregressa PE grave e pre-coce, alterazioni precoci della dopplerflussimetriaplacentare e fetale, mola idatiforme in rapido accre-scimento, idrope fetale.

Una possibile associazione tra preeclampsia etrombofilia è stata oggetto di recenti studi98-100 e lemutazioni FV Leiden e A20210 della protrombinasono risultate essere associate alla ipertensionegestazionale in presenza o in assenza di proteinuria,nonché alla sindrome HELLP.101-103

La resistenza alla APC ed il fattore V Leiden sonostati, inoltre, associati al distacco di placenta nor-malmente inserita.100,103

Anche l’iperomocisteinemia sembra giocare unruolo nel determinismo di IUGR (feti con peso < 5°percentile)104 nonché di infarti o distacchi placenta-ri,105 sebbene gli studi in questione siano osservazio-nali. In considerazione del fatto che circa il 65% del-le patologie vascolari placentari può essere imputa-bile a uno stato trombofilico, è evidente che unoscreening in tale direzione dovrebbe essere suggeri-to in tutti i casi di complicanze gestazionali da cau-sa non nota. Inoltre, visto che la prevalenza di talidifetti genetici è paragonabile a quella riscontratanelle donne con eventi tromboembolici in corso digravidanza e puerperio,71 è lecito pensare ad un pos-sibile effetto terapeutico dei farmaci antitromboticianche per le patologie vascolari placentari.

RaccomandazioniI dati attualmente disponibili non raccoman-

dano l'uso di ASA in donne ad aumentato ris-chio di preeclampsia.

Basse dosi di ASA sono viceversa giustificate

E. Grandone et al.8


Tabella 2. Fattore V Leiden nelle donne con aborti ricorren-ti (refs. 82-86).

Studio (ref.) Pazienti Controlli O.R. 95% C.I. p

Ridker82 9/113 (8%) 16/437 (3.7%) 2.3 1.0-5.2 0.05Grandone83 7/43 (16%) 5/118 (4%) 4.4 1.3-14.7 0.01Brenner84 24/76 (32%) 11/106 (10%) 4.0 1.8-8.8 0.001Wramsby85 13/84 (15.5%) 2/69 (2.9%) 7.2 1.5-34.0 0.008Foka86 15/80 (18.8%) 2/100 (2.0%) 5.5 1.7-17 0.003

in donne ad alto rischio di preeclampsia adinsorgenza precoce (<32ª settimana). Questedonne dovrebbero assumere ASA a scopo pro-filattico (grado A).

Sindrome da anticorpi antifosfolipidiLa sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è una

patologia autoimmune caratterizzata da trombosivenose e/o arteriose ricorrenti, piastrinopenia, e dal-la presenza, in circolo, di anticorpi antifosfolipidi(anticorpi anticardiolipina [aCL] e/o lupus anticoa-gulant [LA]). Essa può manifestarsi sia come formaprimaria che, in pazienti affetti da LES o altre pato-logie autoimmunitarie, come forma secondaria (APSsecondaria). La diagnosi di APS si basa su criteri siaclinici che sierologici; la presenza dei soli anticorpinon è sufficiente a porre diagnosi di APS, in assenzadi segni clinici specifici, potendo essere indotta dafarmaci o infezioni. I criteri per la diagnosi di APS,come proposti dall'International Consensus Work-shop del 1998106 sono indicati di seguito.

Criteri clinicia) eventi trombotici; uno o più episodi di:– trombosi arteriosa, oppure– trombosi venosa, oppure– trombosi dei piccoli vasi, in qualunque tessuto o

organo, confermata da esami strumentali o isto-patologici (in assenza di evidenti segni flogisticia carico dei vasi interessati)

b) patologia gestazionale:– 3 o più aborti consecutivi, inspiegati (con esclu-

sione di cause anatomiche, genetiche od ormo-nali), oppure

– 1 o più episodi di morte intrauterina del feto,non altrimenti spiegate (in assenza di anomaliefetali documentate ecograficamente o all'auto-psia), oppure

– 1 o più nascite premature di un neonato morfo-logicamente normale alla 34ª settimana gesta-zionale o prima, associate a preeclampsia oinsufficienza placentare severa.

Criteri di laboratorioa) Anticorpi anticardiolipina– IgG e/o IgM presenti a medio o alto titolo, in 2

o più occasioni, a distanza di 6 o più settimane,e misurati con metodo ELISA standardizzato peraCL β2-glicoproteina I-dipendenti.

b) Lupus anticoagulant— attività LA nel plasma in 2 o più occasioni, a

distanza di 6 o più settimane.Per la diagnosi è necessario un criterio clinico euno di laboratorio.

Diversi studi107-116 hanno dimostrato la presenza dianticorpi antifosfolipidi in donne gravide in presen-za o in assenza di precedenti aborti inspiegati(Tabella 3).

Il primo trattamento proposto per la prevenzionedella morte fetale in donne con APS era basato sul-l’associazione di corticosteroidi (prednisone 40 mg/die) e basse dosi di ASA117 e riportava un tasso dinascita del 60-76%.

Tuttavia, tutti gli studi successivi118-121 hanno evi-denziato che la terapia corticosteroidea si associa-va ad un aumentato rischio di complicanze mater-



Tabella 3. Prevalenza degli anticorpi antifosfolipidi in diver-se popolazioni (modificato da ref. 116).

Referenza aCL (%) LAC (%)

Gravidanze fisiologiche107-110 0.2-4.6 7-13.7%

Gravidanze con aborti ricorrenti o morti endouterine112-116 0-21 0.3-9

Tabella 4. Trattamento dell'RPL in donne con APS in alcuni studi clinici controllati (modificata da ref. 119).

Autore N° Trattamento Trattamento Sopravvivenza Sopravvivenza A/B A B fetale A fetale B

Cowchock122 12/8 ENF 12000 U 2v/die + ASA 81 mg PDN 40 mg + ASA 81 mg 9/12 (75%) 6/8 (75%)*

Kutteh123 25/25 ENF 13300 U 2v/die + ASA 81 mg ASA 81 mg 20/25 (80%) 11/25 (44%)

Rai124 45/45 ENF 5000 U 2v/die + ASA 75 mg ASA 75 mg 32/45 (71%) 19/45 (42%)

Kutteh125 25/25 ENF 8100 U 2v/die + ASA 81 mg ENF13300 U 2v/die + ASA 81 mg 19/25 (76%) 20/25 (80%)

*complicanze a carico della madre e del feto significativamente maggiori nel gruppo di trattamento B, rispetto al gruppo A. PDN: prednisone.

ne (ipertensione gestazionale, preeclampsia, partopretermine secondario a rottura prematura dellemembrane, osteoporosi); effetti evidenti anche uti-lizzando dosi ridotte di prednisone. Per questo moti-vo, probabilmente l’uso dei corticosteroidi dovreb-be essere riservato ai casi di APS secondaria a LESod altre connettivopatie.122

Alcuni studi prospettici controllati,123-125 sebbenedi piccole dimensioni, hanno dimostrato che il trat-tamento con ENF s.c. più ASA a basse dosi aumen-ta il tasso di sopravvivenza fetale dal 50 all’80%, indonne con almeno 2 aborti pregressi e positivitàdegli anticorpi antifosfolipidi rispetto alla terapiacon la sola aspirina (Tabella 4). In tutti gli studi, iltrattamento è stato incominciato subito dopo laconferma della gravidanza e continuato fino a pocoprima del parto.

Non esistono studi clinici controllati sull’utilizzodelle EBPM nella prevenzione delle complicanzefetali in donne con APS. Uno studio clinico non ran-domizzato condotto da Granger126 ha valutato 387gravidanze consecutive con precedenti RPL; in 16 èstata associata all'ASA dalteparina 5000 UI s.c./die,dall’inizio della gravidanza e fino a 6 settimane dalparto. Delle 53 gravidanze descritte, 37 hanno avu-to un esito favorevole, in termini di feti nati vivi edi peso adeguato all'epoca gestazionale. Nel grup-po trattato con sola aspirina 28/37 gravidanze(76%) hanno avuto esito favorevole, mentre, inquello trattato con ASA più EBPM, solo 9/16 pazien-ti (56%) hanno portato a termine la gravidanza.Nessun caso di osteoporosi è stato descritto nellepazienti trattate con EBPM.

Uno studio prospettico italiano126bis ha valutato25 gravidanze in donne con trombofilia congenita oacquisita; nel caso di pazienti con solo alterazioni dilaboratorio indicanti trombofilia acquisita il tratta-mento è stato condotto unicamente con ASA, nellepazienti con APS si è associata all’ASA nadroparina3800-5700 UI/die s.c. mentre nelle pazienti contrombofilia congenita e precedenti eventi clinici siè utilizzata nadroparina 3800-5700 UI/die s.c. comemonoterapia. Il trattamento è stato iniziato dopo ilrilievo di Gravindex positivo e, per nadroparina, pro-seguito per tutto il puerperio. Solamente 2 donnedel gruppo ASA hanno avuto aborto spontaneo pre-coce mentre negli altri casi la gravidanza è stataportata a termine con successo (2 parti prematuri dicui uno <35 settimane).

Uno studio randomizzato, in doppio cieco,127 havalutato il trattamento con ENF, ASA a basse dosi eimmunoglobuline versus ENF, ASA e placebo in 16

donne affette da APS (tutte con positività per LA emedio-alto titolo di aCL). Sette donne hanno rice-vuto le immunoglobuline (1 g/kg/die) per 2 gg con-secutivi al mese dalla 12ª alla 36ª settimana digestazione. Tutte le pazienti hanno partorito neonatisani, dopo la 32ª settimana, senza differenze signi-ficative tra i due gruppi per quanto riguarda le com-plicanze antepartum, l'età gestazionale al momen-to del parto ed il peso alla nascita. Quindi, il tratta-mento infusivo con immunoglobuline non sembraapportare ulteriori benefici rispetto alla terapia conASA ed eparina.

Profilassi e terapia dell'aborto ricorrentein presenza di trombofilia congenita

I dati attualmente disponibili sul trattamento del-l’aborto ricorrente in donne con trombofilia conge-nita emergono principalmente da studi clinici nonrandomizzati e condotti su un numero limitato dipazienti.

L’efficacia di una profilassi antitrombotica in gra-vidanza in donne portatrici del fattore V Leiden estoria di aborto ricorrente non altrimenti spiegati, èstata recentemente valutata da uno studio di You-nis128 (grado C).

Enoxaparina è stata utilizzata anche da Brenner129

nel trattamento di 61 gravidanze in 50 donne contrombofilia ereditaria e acquisita (27 con singolodifetto, 23 con difetti combinati) e storia di abortoricorrente (≥3 aborti nel 1° trimestre; ≥2 aborti nel2° trimestre e ≥ 1 aborto nel 3° trimestre). Tutte legravidanze sono state trattate con Enoxaparina pertutta la gestazione, fino a 4 settimane dopo il par-to; il dosaggio utilizzato è stato di 40 mg/die nelledonne con singolo difetto e di 80 mg/die in quellecon difetti combinati. Quarantasei su 61 gravidan-ze (75%) trattate con enoxaparina hanno avuto esi-to favorevole rispetto a 38/193 (20%) gravidanzenon trattate, nelle stesse donne, prima della dia-gnosi di trombofilia (p<0.00001). Anche uno studioitaliano (129bis), condotto recentemente in ungruppo di donne con trombofilia congenita e trat-tate nel corso di 31 gravidanze consecutive con ENFa basse dosi o con 40 mg di enoxaparina dimostral’efficacia delle EPBM sia relativamente all’ outco-me materno che a quello fetale. Inoltre, l’uso delsolo ASA (100 mg) in 7 di queste gravidanze con-dotte a termine con successo suggerirebbe un ruo-lo anche per tale presidio farmacologico. Comples-sivamente, 28 (90.3%, p<0.001) delle 31 gravidan-ze hanno avuto esito favorevole. Nessuna donna hamanifestato trombosi nel corso di tali gravidanze.

E. Grandone et al.10


Raccomandazioni

Presenza (pregressa o intermittente) di anti-corpi antifosfolipidi, in donne con anamnesinegativa per aborti o trombosi: nessuna terapiao ASA a basse dosi (50-100 mg). Raccomanda-ta una stretta e ravvicinata sorveglianza ostetri-ca soprattutto dopo le 20 settimane di gesta-zione (grado C).

Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregres-sa trombosi (in corso di gravidanza e no): ENF s.c.(PTT ratio 1.5-2.0) o EBPM durante tutta la gra-vidanza e fino a 4-6 settimane dal parto (in que-sto periodo è possibile anche usare la terapiaanticoagulante orale). E' ragionevole ritenereche se un precedente episodio si è verificato ingravidanza la profilassi in una successiva gravi-danza vada iniziata qualche settimana primadell'epoca nella quale si è verificato l’evento(grado C).

In donne con pregresso TEV non in gravidan-za, va raccomandata la profilassi in puerperio e,a seconda della presenza o assenza di altri fat-tori di rischio, anche nel corso della gravidanza.E' sempre consigliabile associare l'uso di calzeelastiche a compressione graduata nel corso ditutta la gestazione (grado C).

Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregres-si aborti precoci (almeno 2) o tardivi (>15 set-timane di gestazione) o di almeno 1 morteendouterina fetale (> 24 settimane di gestazio-ne) in assenza di altre cause note di aborti omorte endouterina: ASA a basse dosi dal I tri-mestre + ENF s.c. (5000 UI ogni 12 h) o EBPM(3800-4000 UI/die) (grado B).

Presenza di anticorpi antifosfolipidi e pregres-sa patologia ostetrica (preeclampsia e ritardo dicrescita fetale): ASA a basse dosi (grado C).

A differenza dei dati sulla prevenzione dell’a-borto ricorrente in donne con APS, i dati attual-mente disponibili sul trattamento dell'RPL indonne con trombofilia congenita emergonoprincipalmente da studi clinici non randomizza-ti e condotti su di un numero limitato di pazien-ti. Nadroparina 3800-5700 UI/die con o senzaASA e enoxaparina 40-80 mg/die si sono dimo-strate efficaci nel ridurre i casi di aborto spon-taneo nelle donne con trombofilia (grado C).

Profilassi tromboembolica in gravidanzanelle donne con valvole cardiachemeccaniche

I pazienti portatori di valvole cardiache artificiali

necessitano di una terapia anticoagulante a lungotermine per l'alto rischio di eventi tromboemboli-ci.130 Ciò è particolarmente vero in gravidanza,quando lo stato di ipercoagulabilità ed il sovracca-rico di circolo, che si vengono a creare in questoperiodo, espongono la madre ad un aumentatorischio di embolizzazione sistemica fatale.131 L’inci-denza, riportata in letteratura, di eventi tromboem-bolici in gravidanza nelle donne con valvole mecca-niche132-135 è estremamente variabile (7.5-23% dieventi tromboembolici maggiori). Ciò è ascrivibilesoprattutto al fatto che i regimi di anticoagulazio-ne usati sono diversi.

Gli antiaggreganti piastrinici (dipiridamolo e ASA)non offrono un'adeguata protezione in questi casi;136

d'altra parte, la terapia con dicumarolici in gravi-danza comporta seri rischi per il feto soprattutto sesomministrati nel I trimestre (embriopatia e aborto)ed in prossimità del parto (vedi paragrafo sui farmacianti-trombotici).

Nello studio di Iturbe-Alessio, precedentementedescritto,27 appare evidente che il trattamento conENF a dosi fisse, non offre un'adeguata protezionecontro gli eventi tromboembolici nelle donne in gra-vidanza, portatrici di valvole cardiache meccaniche.Sebbene la terapia a lungo termine con ENF s.c. adosi aggiustate sia risultata sicura ed efficace neltrattamento delle TVP acute5 non vi sono evidenzeche tali dosi possano essere altrettanto efficaci nel-la prevenzione del tromboembolismo arterioso inpazienti con valvole cardiache di tipo meccanico.

Alcuni autori133,136 ritengono che un aPTT ratio di1.5 possa essere considerato terapeutico nei pazien-ti con protesi valvolari meccaniche. Tuttavia, dosan-do i livelli di anti-Xa insieme all’aPTT, McGehee137 hariscontrato che, in presenza di aPTT ratio di 1.5, il50% dei pazienti trattati con eparina s.c. non rag-giunge concentrazioni terapeutiche minime di anti-Xa; viceversa, un aPTT ratio ≥ 2, si correla con altilivelli di anti-Xa (>0.55 IU) nel 90% dei casi esami-nati. Ciò è particolarmente vero in gravidanza,soprattutto nell’ultimo trimestre, a causa di unapotenziale disparità tra aPTT e concentrazione epa-rinica;138 il dosaggio dell’attività anti-Xa rappresen-ta, pertanto, un parametro più sicuro per monitora-re la terapia eparinica in gravidanza.139 Le EBPMsembrano efficaci quanto l'ENF nel trattamentoanticoagulante dopo sostituzione valvolare.140-142

Tuttavia, sono necessari studi randomizzati permeglio definire questo approccio terapeutico.

Come riportato in una recente metanalisi,136 ilregime terapeutico associato con un minor rischiodi tromboembolie è quello che prevede l’uso di anti-



coagulanti orali (3.9% delle gravidanze trattate,95%CI: 2.9-5.9), sebbene l’ uso del warfarin nel pri-mo trimestre si associ al rischio di malformazioni(6.4%, 95%CI: 4.6-8.9%).

RaccomandazioniDurante tutto il corso della gestazione, gli

antiaggraganti piastrinici (dipiridamolo e ASA)non offrono un'adeguata protezione in questedonne, mentre la somministrazione di dicuma-rolici comporta seri rischi per il feto soprattut-to se somministrati nel I trimestre (embriopatiae aborto) e in prossimità del parto (emorragiefetali).

Il trattamento con ENF s.c. a dosi fisse nonoffre un'adeguata protezione contro gli eventitromboembolici nelle donne gravide portatrici divalvole cardiache di tipo meccanico. Il dosaggiodell’attività anti-Xa rappresenta il parametro piùsicuro per monitorare la terapia eparinica in gra-vidanza: concentrazioni pari a 0.55-0.8 UI/mLsono efficaci nella prevenzione del tromboem-bolismo arterioso di queste pazienti. Tali concen-trazioni sono ottenibili con un’aPTT ratio ≥ 2(grado B).

Il trattamento a lungo termine con EBPM indonne gravide con valvole cardiache di tipomeccanico non è stato ancora oggetto di studicontrollati. Tuttavia la terapia con EBPM, alledosi normalmente consigliate per il trattamen-to delle TVP acute, è sicura ed efficace ancheper la tromboprofilassi di donne con valvole ditipo meccanico, e va presa in considerazionequando vi siano controindicazioni all’uso deglianticoagulanti orali (grado B).

Pazienti ad alto rischio (protesi valvolari mec-caniche di prima generazione in posizionemitralica): ENF s.c. ogni 12 h (aPTT ratio 2.5-3.5) dal concepimento fino alla 12ª settimana;warfarin (INR 3.0-4.5) fino alla 36ª settimana;ENF e.v. (aPTT ratio> 2.5) fino al parto.

Pazienti a basso rischio (protesi valvolari diseconda generazione e qualsiasi valvola in posi-zione aortica): ENF s.c. ogni 12 h (aPTT ratio2.0-3.0) dal concepimento fino alla 12ª setti-mana; warfarin (INR 2.5-3.0) fino alla 36ª set-timana; ENF s.c. (aPTT ratio 2.5-3.0) fino al par-to oppure ENF s.c. ogni 12 h (aPTT ratio 2.0-3.0)per tutta la gravidanza salvo mantenere l’aPTTratio tra 2.5-3.0 dopo la 36° settimana.

Contraccezione oraleIl trattamento con contraccettivi orali (CO) si

associa ad un aumentato rischio di TEV.143-145

Uno studio collaborativo dell'OrganizzazioneMondiale della Sanità (OMS)146 ha valutato 1143donne (20-44 anni) con diagnosi di TEV (83.1% TVPe 16.9% EP) e 2998 controlli. Lo studio ha eviden-ziato che il rischio di TEV è 3-4 volte maggiore(rischio assoluto 3-6 per 10.000 anni-donna) nelledonne che assumono CO (entro 3 mesi dall’evento)rispetto a quelle che non ne fanno uso. Tale dato èvero sia in Europa (OR=4.15, 95% CI 3.09-5.57) chenei Paesi in via di sviluppo (OR=3.25, 95% CI 2.59-4.08). Gli studi più recenti dimostrano un rischio dievento ancora minore (10-20 casi/100.000 anni-donna). E’ dunque evidente che il rischio assoluto dieventi è in ogni caso basso.

L'incremento del rischio si manifesta entro 4 mesidall'inizio della terapia, non si modifica a secondadella durata del trattamento e termina entro 3 mesidalla sospensione.146 Il rischio relativo di TEV asso-ciato alla terapia estroprogestinica non viene modi-ficato in modo significativo dall’età, dalla presenzadi ipertensione arteriosa (esclusa quella gravidica)dal dosaggio di estrogeno né dal fumo. Viceversa ilbody mass index (BMI) risulta essere un fattore dirischio indipendente per TEV ed il rischio associatoai CO è maggiore nelle donne con BMI >25. Inoltregli OR associati all’uso di CO contenenti progestini-ci di terza generazione (desogestrel o gestodene)sono risultati più alti di quelli osservati con i proge-stinici di seconda (levonorgestrel) o di prima gene-razione (noretindrone), in particolare quando gliultimi due sono utilizzati in preparati con ridottodosaggio di estrogeno (<50 mg).

La possibilità che non solo gli estrogeni, comune-mente ritenuti responsabili del rischio tromboticoda CO, ma anche i progestinici siano implicati nellapatologia tromboembolica è stata oggetto di unasuccessiva analisi da parte della OMS.147

Il rischio associato all’uso dei progestinici presen-ti nei CO cosiddetti di terza generazione (desoge-strel, gestodene) è stato calcolato sia in donne intrattamento con questi ultimi rispetto a donne nonin trattamento (comprese le donne che ne avevanofatto uso in passato) che rispetto a quelle in terapiacon levonorgestrel (progestinico presente nei CO diseconda generazione). I differenti progestinici era-no sempre in associazione con etinilestradiolo <35mg. Il rischio di TEV, aggiustato per il BMI, è risul-tato 3.4 per il levonorgestrel, 7.3 per il desogestrele 10.2 per il gestodene, rispetto alle donne non intrattamento, e di 2.2 e 3.0 per il desogestrel ed il



gestodene, rispettivamente, rispetto al levonorge-strel.

Il rischio di TVP associato all’uso di differenti CO,ed il possibile ruolo di altri fattori di rischio (storiafamiliare positiva per eventi tromboembolici, pre-gresse gravidanze, età, fattore V Leiden) è statovalutato in studi caso-controllo.148,149 Le donne chefanno uso di CO a base di desogestrel hanno unrischio di 2.5 volte maggiore (95% CI 1.2-5.2) rispet-to alle donne in trattamento con tutti gli altri COesaminati. Il rischio più alto durante terapia condesogestrel sembra concentrarsi tra le donne piùgiovani: nelle donne di età compresa tra 15-19 e20-24 anni il rischio è risultato, rispettivamente,aumentato di 7 e 4 volte rispetto ai preparati a basedi levonorgestrel. Anche in questo studio, i CO diterza generazione determinano un rischio di TEVmaggiore rispetto a quelli di prima e seconda gene-razione. Tale effetto è potenziato dalla presenza difamiliarità per eventi tromboembolici e della muta-zione fattore V Leiden.

L’associazione tra terapia estroprogestinica erischio tromboembolico in pazienti portatrici dellamutazione A20210 della protrombina e del fattoreV Leiden è stata recentemente valutata da Aznar150

in uno studio caso-controllo condotto su 229pazienti con TVP e 246 controlli sani. Gli OR per ilrischio di TVP, nelle pazienti in toto e in quelle contrombofilia sospetta, erano rispettivamente, 2.4(95% CI 1.0-6.3 ) e 5.2 (95% CI 1.4-19.5) in pre-senza della mutazione della protombina A20210 e6.9 (95% CI 2.4-20.6) e 14.3 (95% CI 3.3-64.6) nel-le portatrici del fattore V Leiden. Nelle donne cheassumevano CO, l’OR per il rischio di TVP era 3.5(95% CI 1.5-8.2) rispetto alle pazienti non in trat-tamento. Questi Autori raccomandano di evitare iCO nelle donne con familiarità per trombosi; nelledonne che sviluppano eventi trombotici durantetrattamento con CO, raccomandano di eseguire unoscreening per trombofilia e considerare metodi con-traccettivi alternativi. Un recente esame di otto stu-di caso-controllo145 dimostra, infine, che il rischio diTEV in donne che fanno uso di CO è 2.3 volte mag-giore rispetto a quelle che non ne fanno uso e chein donne con FV Leiden tale rischio è 10.25 (95% CI:5.67-18.45), mentre nelle portatrici della mutazio-ne A20210 protrombina è 7.14 (95% CI: 3.39-15.04). Non si dispone, tuttavia, di dati prospettici,che potrebbero fornire stime di rischio più aderentia quelle reali.

E’ stata, inoltre, descritta un’associazione tra lesuddette mutazioni e trombosi dei seni venosi cere-brali (OR: 10.2, 95%CI: 2.3-31.0).151 In donne porta-

trici di queste mutazioni che facciano uso di CO ilrischio di trombosi dei seni venosi cerebrali sembraessere maggiore (OR: 22.1, 95% CI: 5.9-84.2).151

L’unico studio disponibile relativo al rischio di TEVin donne con deficit di anticoagulanti naturali tra-tate con CO riporta un rischio del 27.5% anni/pa-ziente in donne con deficit di antitrombina, rispet-to ad un rischio del 3.4% registrato in quelle caren-ti di antitrombina non trattate con CO.152

In un recente studio prospettico153 è stato valuta-to il potere predittivo di una storia familiare di TEVvolto all' identificazione di soggetti portatori di cau-se congenite di trombofilia. Questo studio conclu-de che uno screening basato esclusivamente sullapresenza in anamnesi familiare di TEV rischia di nonidentificare la maggior parte delle donne a rischio diTEV durante trattamento con CO.

L’effetto biologico in grado di spiegare l’aumen-tato rischio trombotico in corso di trattamento conCO, non è noto; i CO modificano la concentrazionedi diverse proteine coinvolte nella cascata coagula-tiva,154 tuttavia tali variazioni sembrano essere piut-tosto modeste, visto che i fattori della coagulazio-ne di solito rimangono in range durante la terapia.

Uno studio recente ha evidenziato che i CO siassociano ad una resistenza acquisita alla proteinaC attivata (APC) particolarmente evidente nelle don-ne che assumono i CO di terza generazione.155 Glistessi autori156 hanno inoltre dimostrato che i COcontenenti desogestrel, rispetto a quelli con levo-norgestrel, determinano un aumento maggiore deifattori II e VII ed una più marcata riduzione di fat-tore V. Infine, nello stesso campione il trattamentocon CO contenenti il desogestrel determinava unariduzione significativa di proteina S e di antitrom-bina, mentre la proteina C era aumentata in manie-ra significativa rispetto ai valori basali.157 Le stessemodificazioni, sebbene non significative, venivanoosservate anche nel gruppo trattato con CO diseconda generazione. Rispetto al levonorgestrel, iCO contenenti desogestrel causano una riduzionesignificativa di proteina S sia totale che libera eduna più marcata resistenza alla APC.

RaccomandazioniNelle donne con familiarità per trombosi è

raccomandabile eseguire uno screening pertrombofilia. Nelle donne che sviluppano eventitrombotici durante trattamento con CO, va ese-guito uno screening per trombofilia e vannoconsiderati metodi contraccettivi alternativi(grado C).

Considerare metodi contraccettivi alternativi



in donne con trombofilia severa in assenza distoria personale di TEV (grado C). In donne contrombofilia non severa senza storia personale diTEV considerare l’uso di CO contenenti proge-stinici di seconda generazione e basse dosi diestradiolo dopo accurata valutazione con ladonna del rapporto rischio/beneficio (grado C).

Dove non sia possibile sospendere l’uso di CO,le pazienti vanno valutate come soggetti ad altorischio tromboembolico e opportunamente trat-tate sia in profilassi che in terapia, qualora sus-sistano fattori di rischio aggiuntivi (grado C).

Terapia ormonale sostitutivaLa menopausa è caratterizzata da modificazioni

metaboliche che coinvolgono sia il sistema emo-coagulativo, con sbilanciamento verso uno stato diipercoagulabilità latente, che l’assetto lipidico. Essa,infatti si associa ad un incremento dei livelli pla-smatici di fibrinogeno, fattore VII e PAI-1158,159 chea loro volta determinano un aumento dell’ anti-trombina, come meccanismo anticoagulante com-pensatorio,160 oltre all’aumento delle LDL con ridu-zione delle HDL.161

La terapia ormonale sostitutiva (HRT) comprendeun'ampia varietà di farmaci somministrabili oral-mente, per via transdermica o vaginale. La via ora-le è quella più largamente diffusa nel mondo, siacon il solo estrogeno (oestrogen-only replacementtherapy: ORT), generalmente utilizzati nelle donneisterectomizzate, che sotto forma di preparati con-tenenti anche il progestinico (medrossiprogestero-ne acetato-MPA), (progestogen-oestrogen replace-ment therapy: PORT). Quest'ultimo, di solito, vienesomministrato ciclicamente, cioè nella secondametà del ciclo oppure in modo continuo.162 Analo-gamente, i preparati transdermici contenenti estra-diolo (E2) possono essere somministrati ciclicamen-te (21 gg su 28 di ciclo terapeutico) oppure in modocontinuo. Il razionale della terapia ciclica è rappre-sentato dall'azione preventiva che la perdita ema-tica, conseguente la sospensone del trattamento,dovrebbe avere sull'iperplasia dell'endometrio; ilpossibile svantaggio è, invece, rappresentato dallariesacerbazione dei sintomi climaterici nel periodosenza terapia.

I differenti effetti della terapia transdermica,rispetto alla terapia orale, sul metabolismo epaticoe, dunque, sui parametri emocoagulativi sono statiindagati da Kroon163 in uno studio condotto su 23donne (40-57 aa) in menopausa chirurgica. Rispet-to ai valori basali, la HRT orale e quella transdermi-

ca determinano un aumento di fattore VII:C(p<0.01), di fattore VII Ag (p<0.05 e p<0.0001,rispettivamente) e un incremento di F1,2 indice diattivazione della cascata coagulativa (p<0.05 ep<0.001, rispettivamente). Rispetto alla terapiatransdermica gli estrogeni coniugati orali mostranoun effetto significativamente maggiore sull’aumen-to di fattore VII:Ag (p<0.0001), riducono significa-tivamente l’antitrombina (p<0.05), il PAI (p<0.01) ei TAT (p<0.05).

L’interpretazione dei risultati descritti è contro-versa; in un sistema complesso e soggetto a nume-rosi controlli come è quello emocoagulativo, infat-ti, è difficile stabilire se i cambiamenti di singolevariabili possano riflettere l’equilibrio dinamico del-l’intero processo.

A differenza dei CO, esistono pochi dati in lette-ratura sul rischio tromboembolico associato allaHRT. Rispetto ai principi attivi presenti nei CO, quel-li utilizzati per la HRT presentano importanti diffe-renze legate al diverso tipo di estrogeno utilizzato(estrogeni coniugati, estradiolo), alla diversa poten-za (circa un quinto di quella dei moderni contrac-cettivi) ed al fatto che essa è, appunto, sostitutiva enon aggiuntiva.

La possibile associazione tra HRT e rischio trom-boembolico è stata oggetto di alcuni recenti studicaso-controllo.164-166 Il rischio di TEV nelle donne intrattamento ormonale sostitutivo è risultato più altorispetto alle donne non in trattamento e non vienesignificativamente modificato dal tipo di preparato(orale o transdermico), dal dosaggio di estrogeno nédalla presenza o assenza del progestinico.Il rischiosembra essere, inoltre, maggiore nel primo anno ditrattamento.167,168 Il peso corporeo è risultato unimportante fattore di rischio indipendente perTEV.164 La HRT determina da 1 a 2 casi aggiuntivi diTEV per 10000 donne per anno.169

Un recente studio randomizzato, in doppio-cieco,prevedeva la somministrazione di PORT (n=71) o diplacebo (n=69) in donne con precedente TEV. L’ inci-denza di nuovi eventi registrata in questo studio èstata del 10.7% nelle donne in PORT e 2.3% in quel-le in placebo.169

Nel Nurses' Health Study167 il rischio di EP duran-te HRT, in una coorte di 112.593 donne arruolatedal 1976 al 1992, è risultato 2 volte maggiorerispetto alle donne non in trattamento mentre nel-le donne con pregressa HRT non si evidenzia alcunacorrelazione con l'EP.

Tutti gli studi finora riportati, dunque, mostranoche l’uso corrente, ma non quello pregresso, dellaHRT si associa ad un rischio aumentato di TEV; le



donne a maggior rischio sembrano essere quelle intrattamento da minor tempo. Come sottolineato daMcKenna168 se la HRT è un fattore di rischio per TEV,allora la prevalenza degli eventi tromboembolicidovrebbe aumentare proporzionalmente alla dura-ta del trattamento.

Interessanti informazioni sul rischio tromboem-bolico da HRT in presenza di altri fattori di rischiotrombotico emergono da un importante studio ran-domizzato in doppio-cieco (HERS).170 Tutte le donnepartecipanti allo studio erano affette da patologiacoronarica, non avevano assunto HRT da almeno 3mesi e avevano un’anamnesi negativa per TEV.Durante il periodo di osservazione (10.985 anni-donna) 47 donne hanno riferito eventi tromboem-bolici: 34 nel gruppo trattato con HRT e 13 nel grup-po trattato con placebo (RR 2.7, 95% CI 1.4-5.0;p=0.003). Rispetto al placebo, la HRT è stata asso-ciata ad un maggior numero sia di TVP (25 vs 9, RR2.8, 95% CI 1.3-6.0; p=0.008) che di EP (11 vs 4, OR2.8, 95% CI 0.9-8.7; p=0.08). Analizzando i dati peranno di osservazione, si assiste ad una progressivariduzione del rischio di EP (p=0.05), mentre nessuncambiamento è stato osservato per le TVP. Infine,l’analisi multivariata dei differenti fattori di rischioindividuali ha evidenziato che l’unico fattore dirischio indipendente per TEV, oltre alla terapia ormo-nale, è l’età all’epoca dell’ultima mestruazione >52aa (RR 3.6, 95% CI 2.0-6.4); questo dato potrebbeessere spiegato da una maggiore produzione endo-gena di estrogeni, o da altre differenze ormonali,nelle donne che raggiungono la menopausa in etàpiù avanzata. Durante il periodo di osservazione,invece, il rischio di TEV è risultato aumentato nelledonne che avevano avuto fratture degli arti inferio-ri (RR 18.1, 95% CI 5.4-60.4), che avevano svilup-pato neoplasie maligne (RR 3.9, 95% CI 1.6-9.4) ein quelle sottoposte ad interventi chirurgici od ospe-dalizzate da meno di 90 gg (RR 4.9 e 5.7, rispetti-vamente). Le donne con infarto del miocardio han-no mostrato un rischio 2 volte maggiore di svilup-pare un episodio di TEV durante il periodo di osser-vazione, rischio che aumentava fino a 6 volte duran-te i primi 90 gg dall’infarto (RR 5.9, 95% CI 2.3-15.3; p<0.001). Il rischio di TEV si riduceva del 50%nelle donne che assumevano ASA (RR 0.5, 95% CI0.2-0.8) o statine (RR 0.5, 95% CI 0.2-0.9) durantelo studio. Nello studio HERS, dunque, la HRT deter-mina un rischio di TEV 3 volte maggiore nelle don-ne con cardiopatia ischemica, rispetto a quelle trat-tate con placebo. Questo risultato è paragonabile aquello degli studi precedentemente descritti,154-157

tuttavia essi fanno riferimento a donne più giovani,

senza fattori di rischio noti per TEV e consideranosolo casi di TEV idiopatica. La differenza nelle popo-lazioni studiate determina un tasso di eventi trom-boembolici nello studio HERS (2.3 per 1000) 10 vol-te maggiore di quello riportato dagli altri studi.

Pochi dati sono disponibili sul rischio di TEV indonne con trombofilia congenita in HRT: è statoriportato un aumento del rischio di 15 volte in don-ne portatrici della mutazione fattore V Leiden.171

I dati attualmente disponibili sulla HRT sollevanouna importante questione. I dati epidemologicidescritti riguardano principalmente la terapia peros o, come nello studio di Daly, un numero limitatodi donne trattate con sistemi transdermici. Dalmomento che questi ultimi sono ampiamente uti-lizzati in Europa, il rischio riportato potrebbe nonessere sovrapponibile con i due differenti prodotti.

RaccomandazioniLe donne in HRT hanno un rischio di TEV,

rispetto alle donne della stessa età non in trat-tamento, aumentato di circa 3 volte. Esso èmaggiore all’inizio della terapia, non vienesignificativamente modificato dal tipo di pre-parato (orale o transdermico; con o senza pro-gestinico) e scompare dopo l'interruzione deltrattamento. La correlazione tra rischio di TEVe dose giornaliera di estrogeni è controversa;alcuni studi, ma non tutti, dimostrano un rischiomaggiore con una dose giornaliera di estroge-no ≥1.25 mg. Il peso corporeo (BMI ≥ 30 kg/m2)e l’età all’epoca dell’ultima mestruazione (>52aa) costituiscono fattori di rischio indipendentiper TEV. Il rischio di TEV in corso di HRT è, inol-tre, aumentato nelle donne con fratture degliarti inferiori, con neoplasie maligne, con IMArecente (<90 gg) e in quelle sottoposte ad inter-venti chirurgici od ospedalizzate. Viceversa, ilrischio di TEV è ridotto del 50% dalla concomi-tante assunzione di ASA o statine.

Tuttavia il rischio assoluto di TEV in corso diHRT è basso (3.2/10.000 donne per anno ditrattamento) con un eccesso di 1-2 casi di TEVper 10.000 donne per anno di trattamento.

Le donne che assumono HRT dovrebbero esse-re sottoposte a profilassi antitrombotica (ENF5000-7500 UI s.c. ogni 12 h oppure EBPM2000-3000 UI s.c. ogni 24 h) tutte le volte chesi verificano condizioni di particolare rischiotromboembolico (fratture arti inferiori, inter-venti chirurgici, ospedalizzazione e/o alletta-mento, IMA, neoplasie maligne) da continuareper 4-6 settimane (grado C).



Particolare attenzione dovrebbere essereposta, inoltre, nel prescrivere HRT alle pazientiobese, con età menopausale avanzata e in quel-le con anamnesi familiare e personale positivaper TEV (grado C).

Nelle donne che devono iniziare HRT si racco-manda un'accurata anamnesi personale e fami-liare relativamente al TEV e la valutazione difattori rischio addizionali (grado C).

In presenza di storia personale o familiare diTEV, si raccomanda screening trombofilico (gra-do C). In caso di trombofilia si consiglia caute-la nella prescrizione, con attenta valutazione delrapporto rischio-beneficio.

APPENDICEClassificazione dei livelli di evidenza

Ia Evidenza ottenuta da meta-analisi o da trial cli-nici randomizzati.

Ib Evidenza ottenuta da almeno un trial clinico ran-domizzato.

IIa Evidenza ottenuta da almeno uno studio clinicocontrollato ben disegnato non randomizzato.

IIb Evidenza ottenuta da almeno uno studio bendisegnato di un altro tipo.

III Evidenza ottenuta da studi descrittivi non spe-rimentali, come studi comparativi, studi di cor-relazione e case-report.

IV Evidenza ottenuta da report di un Comitato diesperti o derivata da opinioni e/o esperienza cli-nica di autorità nel settore.

Grado di raccomandazioni— Raccomandazioni di grado A: trial clinici rando-

mizzati.— Raccomandazioni di grado B: evidenze da studi

sperimentali o osservazionali non randomizzati.— Raccomandazioni di grado C: evidenze da piccoli

studi o derivanti dall'opinione di esperti nel set-tore.

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Correspondence: Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica, Univer-sità di Firenze, Centro Trombosi, Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze.

Linee guida SISET in Ostetricia e Ginecologia

haematologica 2002; 87(supplement to no. 12):21-26

Linee guida sulla profilassi dellatrombosi venosa profonda edell’embolia polmonare in chirurgiaginecologica

DOMENICO PRISCO, MICHELA FALCIANI (FIRENZE)COMITATO DI REVISIONE: VALERIO DE STEFANO (ROMA), IDA

MARTINELLI (MILANO), MARCO MOIA (MILANO), GUALTIERO

PALARETI (BOLOGNA), ALBERTO TOSETTO (VICENZA)

10% della popolazione femminile ha più di 65 annie che circa il 30% degli interventi ginecologici vie-ne effettuato su donne di oltre 65 anni.

Nel caso della chirurgia ginecologica per malat-tia neoplastica, molti dei fattori di rischio vengo-no a sommarsi nella singola paziente, quali la pre-senza della malattia neoplastica di per sé, e l'etàavanzata; in alcuni casi può verificarsi la com-pressione delle maggiori vene del distretto pelvi-co da parte della massa neoplastica, nonché unaloro lesione durante la procedura chirurgica. L'in-tervento ha spesso lunga durata e non sempre èradicale; si realizza inoltre spesso una riduzionedella mobilità nel post-operatorio, senza conside-rare le potenzialità trombogeniche della chemio-terapia, qualora questa venga instaurata.

Come in altri tipi di chirurgia, nonostante i trom-bi inizino a formarsi durante l'intervento o imme-diatamente dopo,8 la maggior parte degli eventidiventa clinicamente manifesto dopo la dimissio-ne.9

Quantificazione del rischioVi sono varie proposte di quantificazione del

rischio di TEV in chirurgia ginecologica. Nella valu-tazione dell’International Consensus Statement,che è quella più largamente utilizzata e a cui fare-mo riferimento (Tabella 1), si attua una distinzio-ne tra chirurgia vaginale e addominale, si introdu-ce come fattore di rischio aggiuntivo la terapiaestrogenica nelle donne giovani e si sottolinea l’al-to rischio in caso di patologia oncologica o di pre-gressa TVP.1 Esistono poi altre classificazioni chehanno avuto minore diffusione, fra le quali quelladella Assistance Publique-Hopitaux de Paris(Tabella 2) che applica un punteggio sia ad alcuniparametri della procedura chirurgica che ad alcu-

IntroduzioneLa prevenzione della trombosi venosa profonda

(TVP) e dell’embolia polmonare (EP) rappresentauno degli interventi più importanti per ottenereuna riduzione delle complicanze post-chirurgiche.In chirurgia ginecologica la TVP presenta un’inci-denza relativamente elevata, compresa tra il 4% edil 45% degli interventi, ed è circa doppia nellepazienti operate per patologia oncologica. Questodato è particolarmente rilevante se si considerache l’EP, spesso complicanza della TVP, è la causadi circa 1/5 delle morti perioperatorie per isterec-tomia.1,2

Una profilassi razionale si basa sulla conoscen-za dei fattori di rischio.3 Esistono diverse propostedi quantificazione del rischio basate su caratteri-stiche proprie della paziente e del tipo di inter-vento. Si possono così classificare situazioni a bas-so, medio e alto rischio tromboembolico venosoda affrontare con metodi di prevenzione fisica e/ofarmacologica. Inoltre, diverse condizioni incre-mentano il rischio di TVP in ambito chirurgico, inmodo particolare l'età avanzata, pregressi eventitromboembolici venosi, la chirurgia per malattianeoplastica, e le procedure eseguite per via addo-minale piuttosto che per via vaginale.4

La chirurgia ginecologica, rispetto ad altri tipi dichirurgia, presenta alcune peculiarità che rendo-no particolarmente rilevante il rischio di trom-boembolismo venoso (TEV). In primo luogo, le cor-relazioni di ordine ormonale. L’uso di contraccet-tivi orali o il ricorso alla terapia ormonale sostitu-tiva aumentano il rischio di TEV di circa 4 volte.5-7

Inoltre, la chirurgia ginecologica riguarda undistretto anatomico particolare, con patologiaoccupante spazio in una zona di drenaggio del cir-colo periferico. È necessario infine ricordare che il

22


ne caratteristiche della paziente, ma che risulta inalcuni casi di difficile applicazione.10

La definizione di diverse categorie di rischio diTEV si correla in effetti ad incidenze di questa com-plicanza assai diverse: inferiore al 3% nel bassorischio, tra il 10% ed il 30% nel medio rischio e trail 30% ed il 60% nel rischio elevato. Anche l’inci-denza dell’EP segue questa distribuzione e passadall’1/10.000 nel basso rischio al 2% nell’altorischio.

La chirurgia laparoscopica era stata considerataa basso rischio — salvo la presenza di fattori indi-viduali di rischio trombotico — ma esistono studi di

piccole dimensioni che indicano una significativafrequenza di TVP anche dopo questo tipo di inter-venti, per cui essi vengono considerati a rischiomoderato.

Profilassi del tromboembolismo venoso inchirurgia ginecologica

L'importanza della profilassi nel ridurre l'inci-denza della malattia tromboembolica in chirurgiaginecologica è stata dimostrata in numerosi studi.L’analisi dei dati ottenuti su 7000 pazienti sotto-poste ad interventi di chirurgia ginecologica, recen-temente pubblicata nella rassegna di Geerts, hadocumentato una riduzione globale del 75% delrischio di EP fatale con l'uso della profilassi (dallo0.4 allo 0.1%),11 anche se i singoli studi non hannodato sempre risultati univoci, soprattutto tenendoconto delle diverse modalità di profilassi impiega-te.12-16

È stato inoltre stimato che il rischio di TVP inpazienti sottoposte a chirurgia ginecologica inassenza di neoplasia sia intorno al 6%, rischio cheaumenta fino a 4 volte in pazienti con malattianeoplastica.17

Un singolo studio condotto su pazienti sottopo-ste ad interventi chirurgici ginecologici per pato-logia benigna, ha dimostrato l'efficacia della pro-filassi con calze elastiche, rispetto a pazienti dicontrollo, nelle quali non veniva attuata nessunaprofilassi, nella prevenzione della TEV.18

In una rassegna pubblicata da Maxwell sono sta-ti presi in considerazione i risultati di diversi studiche hanno valutato l’impiego della compressione

D.Prisco et al.

Tabella 1. Definizione del rischio di TEV in chirurgia gineco-logica (da International Consensus Statement, 1997, modi-ficato).

Chirurgia* Età Fattori di rischio

Basso rischio Minore <60 anni NessunoMaggiore <40 anni Nessuno

Medio rischio Minore >60 anni NessunoMinore <60 anni T. estrogenica, neoplasia

o pregresso TEVMaggiore <40 anni T. estrogenicaMaggiore 40-60 anni Nessuno

Alto rischio Maggiore <60 anni Neoplasia o pregresso TEVMaggiore >60 anni NessunoOgni tipo Ogni età Stato trombofilico°

*Chirurgia minore: vaginale <45’; Chirurgia maggiore: addominale, vaginale >45’.°Predisposizione alla trombosi da alterazioni del sistema emostatico congenite oacquisite.

Tabella 2. Definizione del rischio di TVP in chirurgia ginecologica (Comité Scientifique Thrombose de l’AP-HP, 1995).

Rischio legato alla chirurgia Score Rischio legato alla paziente

Durata <30’, curettage, endoscopia, prelievo ovocitario 1 Nessun fattore di rischio

Durata <45’, isterectomia (addominale o vaginale), miomectomia, annessiectomia 2 Età >40 anni, contraccettivi orali o estrogeni, cardiopatia scompensataintervento di Burch, plastica tubarica immobilità >4 giorni, varici, infezione preoperatoria, obesità

Durata >45’, plastica uterina, trattamento del prolasso genitale, neoplasia genitale 3 Neoplasia, pregressa TVP, paralisi degli arti inferiori, stato trombofilico

Score chirurgia Score paziente Rischio TVP

1 1 Basso

1 2 o 3 Medio2 1 o 2

2 3 Alto3 1 o 2 o 3

Nota: Questo score non viene raccomandato perché può essere di difficile applicazione nelle pazienti con contemporanea presenza di fattori di rischio multipli.

23


pneumatica intermittente (CPI), riportando unariduzione del rischio di TVP sintomatica ed EP del69%;19 peraltro è bene precisare che tale rassegnaprende in considerazione anche studi con casisti-che diverse (non ginecologiche).

Gli studi analizzati nella recente rassegna diGeerts relativi all’impiego della CPI per la preven-zione della malattia tromboembolica venosa in chi-rurgia ginecologica sono stati quattro.20-23 L'impie-go della CPI solo durante l'intervento e nelle prime24 ore dopo l'intervento non si è dimostrato effi-cace,20 mentre la CPI continuata per almeno 5 gior-ni dopo l'intervento è risultata efficace nella pre-venzione della TEV, dando luogo, in due studi, aduna protezione paragonabile a quella ottenuta conbasse dosi di eparina.21,22 In un recente studio ran-domizzato condotto in donne sottoposte ad inter-vento chirurgico per neoplasia ginecologica, la CPIè risultata di efficacia paragonabile a quella del-l’eparina a basso peso molecolare (EBPM) (dalte-parina al dosaggio di 2500 UI sc 1-2 ore prima del-l’intervento, 2500 UI 12 ore dopo la prima sommi-nistrazione, poi 5000 UI/die).23

Le evidenze più forti dell'efficacia della profilas-si in chirurgia ginecologica sono state ottenute conl'impiego dell'eparina non frazionata (ENF) a bas-so dosaggio. Nella rassegna pubblicata da Maxwellsono stati analizzati i dati di diversi trials di con-fronto fra ENF vs. nessuna modalità di profilassi,19

ottenendo una riduzione globale del rischio di TVPsintomatica e di EP del 68% (va ricordato che taledato è ottenuto tenendo in considerazione anchestudi condotti in casistiche non ginecologiche).

Analogamente, nei sei trials randomizzati con ungruppo di controllo non trattato presi in conside-razione da Geerts et al., con la somministrazione dibasse dosi di ENF è stata ottenuta una riduzione delrischio relativo per TVP del 64% (20% vs 7%).12-15,24-

25 Nelle pazienti sottoposte a chirurgia ginecologi-ca per malattia neoplastica sono stati ottenutiminori benefici con ENF a basso dosaggio due vol-te al dì rispetto a quelle sottoposte a chirurgia permalattia benigna;13,26 nelle pazienti con malattianeoplastica risulta infatti più efficace un regimeprofilattico che preveda tre somministrazioni al dìdi ENF a basso dosaggio anziché due.13,15,22 Unaumento degli eventi emorragici con il trattamen-to con ENF a basse dosi è stato descritto solo inalcuni studi,22,26 ma non in altri.15 Il rischio di com-plicanza emorragica medica (necessità trasfusio-nale) e complicanza emorragica chirurgica (neces-sità di reintervento) è stato quantificato rispetti-vamente intorno al 5% e 2%, sia per il trattamen-

to con ENF che per quello con EBPM.19 L'aspirina eil destrano hanno dimostrato un'efficacia da 2 a 4volte inferiore rispetto all' ENF a basso dosaggio inchirurgia ginecologica, per cui l'impiego di questifarmaci non è raccomandato.24–26,27

Tre studi di piccole dimensioni hanno dimostra-to l'efficacia della profilassi con anticoagulanti ora-li a dosaggio pieno o in mini dosi, iniziando il trat-tamento almeno una settimana prima dell'inter-vento, rispetto all'assenza di profilassi,14,28-29 anchese l' ENF a basso dosaggio ha almeno la stessa effi-cacia ed una maggiore maneggevolezza.14 La war-farina non è consigliata per la profilassi di routine,ma può avere un ruolo importante quando l’epari-na a basse dosi è controindicata (per esempioquando vi è una storia di trombocitopenia da epa-rina).

Nonostante esistano pochi studi in letteratura diconfronto fra EBPM vs nessun trattamento nellaprevenzione della malattia tromboembolica veno-sa, le EBPM sembrano avere una efficacia parago-nabile a quella dell'eparina a basso dosaggio,30–34con una riduzione del rischio di TVP sintomaticaed EP stimata da Maxwell e coll intorno al 68%.19In una serie non controllata di 2030 pazienti sot-toposte ad interventi di chirurgia ginecologicamaggiore, a cui veniva somministrata enoxaparinaal dosaggio di 20 mg una volta al dì, è stato docu-mentato un solo caso di EP fatale, e solo 7 pazien-ti (0.3%) hanno avuto eventi tromboembolici sin-tomatici.35 In un recente studio retrospettivo lasomministrazione di nadroparina al dosaggio di2.850 UI (espresse secondo la più recente classifi-cazione della Pharmacopea Europea) 2 ore primadell’intervento seguita da 2.850 UI/die in pazienti

La profilassi della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare in chirurgia ginecologica

Tabella 3. Modalità di prevenzione farmacologica della TEVcon eparina in chirurgia ginecologica (rischio moderato).

ENF Eparina 5000 UI sc, ogni 12 ore iniziando 1-2 ore prima dell’intervento

EBPM* Dalteparina, 2500 UI sc 1-2 h prima dell’intervento e una volta al dì dopol’intervento.Enoxaparina, 2000 UI sc 1-2 h prima dell’intervento e una volta al dì dopol’intervento.Nadroparina, 2850 UI sc 2-4 ore prima dell’intervento e una volta al dìdopo l’intervento.Tinzaparina, 3500 UI sc 2 ore prima dell’intervento e una volta al dì dopol’intervento.

*Dosi espresse in unità anti-Xa. NB. Le EBPM indicate corrispondono a quelleutilizzate in studi clinici controllati. Anche se le proprietà farmacodinamiche dellevarie EBPM sono diverse, è tuttavia ragionevole che anche altre preparazioni,oltre a quelle indicate in tabella, utilizzate a dosaggi paragonabili, possanoessere ugualmente efficaci.

sottoposte a chirurgia ginecologica, si è dimostra-ta efficace nella prevenzione della TVP (p<0.05rispetto a nessun trattamento).36 Mancano peral-tro studi di livello adeguato sulle EBPM in chirur-gia ginecologica.

L'impiego delle diverse modalità di profilassi devetener conto del profilo di rischio della singolapaziente, unitamente al rischio derivante dal tipodi intervento chirurgico stesso.

In assenza di fattori di rischio aggiuntivi, lepazienti sottoposte ad interventi chirurgici di bre-ve durata (<45 min) probabilmente non necessita-no di profilassi specifica, anche se deve essere inco-raggiata la mobilizzazione precoce.

Nelle pazienti sottoposte ad interventi chirurgi-ci maggiori per patologia benigna in assenza di fat-tori di rischio addizionali, è raccomandata la som-ministrazione di ENF a basso dosaggio due volte algiorno. Trattamenti alternativi comprendono lasomministrazione di EBPM una volta al dì o la CPIintraoperatoria e continuata per diversi giorni(almeno 5 giorni) dopo l'intervento.

Nelle pazienti a più alto rischio le recenti LineeGuida della ACCP Consensus Conference on Antith-rombotic Therapy11 raccomandano la somministra-zione di ENF non frazionata a basso dosaggio duevolte al dì unitamente all'uso di calze elastiche odi CPI, oppure di ENF a basso dosaggio tre volte aldì, oppure di EBPM una volta al dì ad un dosaggioelevato (di almeno 3400 UI anti-Xa/die). Peraltro,nelle pazienti ad alto rischio, ed in presenza dirischio emorragico elevato, può essere impiegata in

modo vantaggioso la sola CPI. I dosaggi racco-mandati di ENF e di EBPM nella profilassi della TEVin situazioni a medio ed alto rischio sono riportatinelle Tabelle 3 e 4.

Un punto da risolvere rimane la durata ottimaledel trattamento profilattico nelle pazienti sotto-poste ad interventi chirurgici ginecologici, in modoparticolare per malattia neoplastica. La profilassi vacondotta almeno fino alla dimissione, salvo l’indi-cazione a proseguire il trattamento a domicilio spe-cie nelle pazienti a maggior rischio, come quellecon neoplasie.

È stato in particolare documentato un aumenta-to rischio tromboembolico venoso in pazienti sot-toposte ad irradiazione pelvica post-chirurgia perneoplasia ginecologica, simile a quello osservatoper la radioterapia del carcinoma rettale.37 Pertan-to queste pazienti potrebbero giovarsi di un’esten-sione della profilassi antitrombotica per la duratadella radioterapia.

Recenti dati in supporto a questo orientamentovengono dallo studio Enoxacan II.38 Questo studio,in doppio cieco e multicentrico, ha confrontato inpazienti operati per cancro addominale o pelvicouna profilassi con enoxaparina 40 mg /die condot-ta per 6-10 giorni dall’intervento con un tratta-mento prolungato per ulteriori 3 settimane. Glieventi tromboembolici venosi, documentati conmetodica oggettiva, nei due gruppi di pazienti era-no 12% e 4.8% dopo un mese dall’intervento e13.8% e 5.5% dopo tre mesi. Nell’applicazione allachirurgia ginecologica va però precisato che sol-tanto il 15% circa dei pazienti arruolati subivainterventi ginecologici. Per questo motivo la rac-comandazione per una profilassi della durata di unmese dopo interventi di chirurgia ginecologicaoncologica è ragionevole ma di grado C.

Vantaggi delle eparine a basso pesomolecolare

Le EBPM hanno il vantaggio di richiedere unaunica somministrazione quotidiana e di esseredotate, rispetto all’ENF, di una maggiore biodispo-nibilità, di una più lunga emivita plasmatica e di unmeccanismo di clearance meno complesso da cuideriva una più prevedibile risposta a dosi fisse. Piùbassa è infine l’incidenza di effetti collaterali dovu-ti all’interazione con le piastrine. Va precisatoperaltro che sono scarsi gli studi che hanno valu-tato queste eparine specificamente nella chirurgiaginecologica. È ragionevole peraltro assimilare laloro efficacia a quella dimostrata in chirurgia gene-rale. Per l’inizio della profilassi si ritiene racco-

24


D.Prisco et al.

Tabella 4. Modalità di prevenzione farmacologica della TEVcon eparina in chirurgia ginecologica (alto rischio).

ENF Eparina 5000 UI sc, ogni 8 ore, iniziando 1-2 ore prima dell’intervento

EBPM* Dalteparina, 5000 UI sc 8-12 h prima dell’intervento e una volta al dì dopol’interventoEnoxaparina, 4000 UI sc 12 h prima dell’intervento e una volta al dì dopol’interventoNadroparina 3800 UI 12 h prima dell’intervento e una volta al dì dopo l’in-tervento

*Dosi espresse in unità anti-Xa. NB. 1. Le EBPM indicate corrispondono a quelleutilizzate in studi clinici controllati. Anche se le proprietà farmacodinamiche dellevarie EBPM sono diverse, è tuttavia ragionevole che anche altre preparazioni,oltre a quelle indicate in tabella, utilizzate a dosaggi paragonabili, possanoessere ugualmente efficaci. 2. In chirurgia oncologica è raccomandata una dura-ta della profilassi per almeno un mese. Tale raccomandazione deriva da uno stu-dio condotto con enoxaparina 40 mg/die in un gruppo eterogeneo di pazienticon neoplasie addominali e pelviche. Per analogia con altre condizioni èragionevole che anche le altre EBPM alle dosi comuni per l’alto rischio siano effi-caci per questa indicazione.

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mandabile, come in altri tipi di chirurgia, sommi-nistrare la prima dose di EBPM 1-4 ore prima del-l’intervento per i bassi dosaggi e 8-12 ore primadell’intervento per gli alti dosaggi.

Utilizzo delle eparine a basso pesomolecolare nelle pazienti sottoposte adanestesia spinale

Particolari precauzioni vanno usate con le EBPMnelle pazienti sottoposte ad anestesia spinale oquando vengano applicati cateteri epidurali per l'a-nestesia o l'analgesia regionale poiché sono statidescritti casi di ematoma con compressione midol-lare. È necessario quindi che la terapia o la profi-lassi antitrombotica venga usata con prudenzafacendo attenzione che sia il posizionamento chela rimozione del catetere anestesiologico non coin-cidano con la fase di picco dell’eparinemia e delsuo effetto anticoagulante, per cui è sconsigliabi-le somministrare EBPM nelle 10-12 ore immedia-tamente precedenti e nelle 2-4 ore successive aqueste manovre.39 In assenza di dati solidi esisto-no atteggiamenti più conservativi che consiglianoattese maggiori (8-12 ore).40 Nel caso in cui ci sia-no stati traumatismi nella puntura o difficoltà nel-l’inserimento del catetere si raccomanda di ese-guire la successiva somministrazione di EBPM adalmeno 24 ore dall’intervento (raccomandazione digrado C).11,39

Raccomandazioni (classi di rischio secondoTabella 1)

Basso rischio: nessun trattamento farmaco-logico, mobilizzazione precoce e adeguata idra-tazione, eventualmente calze elastiche a com-pressione graduata (grado C).

Medio rischio: i) ENF 5000 UI due volte al dì(eseguendo la prima iniezione 2 ore prima del-l’intervento) (grado A). ii) EBPM (a seconda delpreparato da 2000 a 3500 UI anti-Xa una vol-ta al dì iniziando 2-4 ore prima dell’interven-to) (grado C). iii) CPI iniziata immediatamenteprima dell'intervento e proseguita per almeno5 giorni (grado C).

Rischio elevato: i) ENF 5000 UI tre volte al dì(eseguendo la prima iniezione 2 ore prima del-l’intervento) (grado A); ii) EBPM (a seconda delpreparato da 3800 a 5000 UI anti-Xa al dì ini-ziando 10-12 ore prima dell’intervento) (gradoC); iii) l’associazione di mezzi di profilassi mec-canica con calze elastiche o CPI al trattamentocon eparina può apportare ulteriore protezione(grado C); iv) nelle pazienti operate per neo-

plasie ginecologiche addominali o pelviche siraccomanda la profilassi con EBPM per almenoun mese (grado C). v) Nelle pazienti sottopostead irradiazione pelvica post-chirurgia per neo-plasia ginecologica è raccomandata un’esten-sione della profilassi antitrombotica per la dura-ta della radioterapia (grado C).

Anestesia spinale. In caso di anestesia spina-le le manovre invasive (posizionamento e/orimozione di catetere) vanno eseguite non pri-ma di 10-12 ore dall'ultima somministrazionedi EBPM. La successiva somministrazione diEBPM deve essere eseguita a non meno di 8-12 ore di distanza (grado C). Nel caso in cui cisiano stati traumatismi nella puntura o diffi-coltà nell’inserimento del catetere si racco-manda di eseguire la successiva somministra-zione di EBPM ad almeno 24 ore dall’interven-to (grado C).

NotaPur nella sostanziale omogeneità dei concetti

generali, manca ancora una definizione univocadelle classi di rischio e alcune delle raccomanda-zioni qui riportate sono solo di grado C.

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