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自身免疫性疾病的发生机制自身免疫性疾病的发生机制


概述• 概念：自身免疫是指机体免疫系统

对自身成分发生免疫应答的现象。自身免疫疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态

• 概念：自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。自身免疫疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态


常见的几种人类自身免疫性疾病自身免疫病自身抗原免疫应答

Hashimoto氏甲状腺炎甲状腺素及细胞自身抗体Addison氏病肾上腺细胞自身抗体I型糖尿病（IDDM）胰岛细胞 TDTH，自身抗体多发性硬化症 (MS) 神经髓鞘蛋白 TDTH，CTL及自身抗体自身免疫性贫血红细胞膜表面蛋白自身抗体Goodpasture’s综合症肾及肺部基底膜自身抗体重症肌无力（MG）乙酰胆碱受体自身抗体（阻断）Grave氏病甲状腺素受体自身抗体（刺激）自发性不育症精子自身抗体强直性脊椎炎（AS）脊椎关节 CTL？硬皮病（Scleroderma）胞核，心，肺，胃肠

道，肾自身抗体

类风湿性关节炎 (RA) 结缔组织，IgG 自身抗体，免疫复合物系统性红斑狼疮 DNA，核蛋白，红细胞，

血小板自身抗体，免疫复合物


基本特征

1. 可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性 T 细胞2. 自身抗体或应答 T 细胞→作用于自身组织细胞→造成损伤或功能障碍

3. 可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等

4. 病情转归与自身免疫应答强度密切相关

5. 反复发作和慢性迁延

6. 有遗传倾向

7. 部分自身免疫性疾病易发生于女性


自身免疫性疾病的分类

• 器官特异性糖尿病、多发性硬化症• 器官非特异性系统性红斑狼疮、类风湿

性关节炎


异常自身免疫应答的发生机制• 异常自身免疫应答的发生机制主要在于

“自身耐受的破坏”，机体产生自身抗体和（或）致敏淋巴细胞，损伤表达相应自身抗原的靶器官组织，导致疾病发生。


一、自身抗原方面的因素• 隐蔽抗原的释放• 自身抗原的改变• 针对外来抗原的抗体与自身抗原发生交

叉反应


二、免疫活性细胞方面的因素• 自身反应性淋巴细胞逃避“克隆丢失” : 在

胸腺 ( 或骨髓 ) 内的分化成熟过程中 , 自身反应性 T 细胞 ( 或 B 细胞 ) 通过识别基质细胞所提呈的自身抗原肽 -MHC-II 类分子而发生调亡 , 此即阴性选择所致的“克隆丢失”。

• 淋巴细胞突变由于理化、生物或某些原发因素的影响，可能导致淋巴细胞突变，导致其抗原识别能力异常，可对自身抗原产生免疫应答


皮质区

营养细胞被膜

胸腺细胞

凋亡细胞

巨噬细胞树突细胞

髓质上皮细胞

胸腺小体髓质

皮髓质交界

副皮质

胸腺细胞的克隆清除



• 淋巴细胞旁路活化 T-B 细胞之间的旁路活化（ 1/3 ）

B

BCR

TCR

T-B 细胞经典活化途径

外来抗原

MHC II

Th

辅助


B

BCR

TCR

T-B 细胞免疫耐受

自身抗原

MHC II活性封闭 T 细胞

T-B 细胞之间的旁路活化（ 2/3 ）


B

BCR

Th -- b

辅助

T-B 旁路活化

MHC II

Th -- a

Th -- c

新的自身抗原超抗原

MHC 分子修饰物

T-B 细胞之间的旁路活化（ 3/3 ）


• EB 病毒、细菌产物 ( 如内毒素 ) 等可绕过耐受的特异性 TH 直接非特异性地激活多克隆 T 、 B 细胞。例如 ,EB 病毒感染 ( 见于传染性单核细胞增多症 ) 后 , 患者体内可出现多种自身抗体 , 其中仅少部分是特异性抗病毒抗体 , 其他则是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴细胞和红细胞等的自身抗体。

多克隆激活


独特型旁路某些外源性致病因子 ( 如病毒、寄生虫等 ) 本身或它们刺

激机体产生的抗体 , 可与自身反应性 T 、 B 细胞抗原受体有“公有独特型” (public idiotype), 故这些致病因子或其抗体可激活特异性独特型 TH 细胞 ( 绕过耐受 TH 细胞 ), 使之辅助携带相应 “ 公有独特型” 的自身反应性淋巴细胞发生自身免疫应答。


• 正常机体具有一个精密的、严格控制的免疫调节系统 , 故体内虽存在针对自身抗原的 T 、 B 细胞 , 却不出现 AID 。即使在机体受到各种因素影响 , 启动了自身免疫应答的情况下 , 由于这个调控系统的作用 , 也不致引起组织损伤和发生 AID 。若该调控系统发生紊乱 , 使自身免疫的发生、持续与强度失控 , 则可能发生 AID

三、免疫调节机制紊乱


（一） MHC-II 类抗原表达异常

• 正常情况下 , 大多数组织器官仅表达 MHC-I 类抗原 , 而不表达 MHCII 类抗原。在某些因素 ( 如 IFN-Y) 作用下 , 组织细胞表面可异常表达 MHCII 类抗原 , 从而可能将自身抗原提呈给 TH 细胞 , 启动自身免疫应答 , 导致自身免疫病。已发现 , 甲状腺毒症的甲状腺上皮细胞、原发性胆汁性肝硬化的胆管上皮、糖尿病的胰腺内皮细胞和 R 细胞表面均异常表达 MHCII 类抗原。


（二）细胞因子产生失调 • 细胞因子的致病机制可能是 : 诱导 MHCII

类抗原异常表达或表达增加；诱导黏附分子表达增加 , 使 APC 与 T 细胞的亲和力增强 , 促进自身免疫应答的发生。例如 , 类风湿性关节炎的关节滑膜 T 细胞可自发性产生大量 TNF-α 和 GM-CSF, 继而强烈激活Mφ, 导致慢性炎症 , 从而参与持续性自身免疫应答。


（三）抑制性免疫调节作用减弱 • 长期以来 ,Ts 细胞功能减弱曾被认为是自身免

疫病的发病机制之一。但目前对体内是否存在一个具有特定表面标志的、独立的 Ts 细胞亚群存在疑问。某些学者着眼于整体的免疫调节机制 , 认为抑制性调节作用减弱可能参与自身免疫病的发生。该机制涉及 TH1 和 TH2 细胞 ( 以及一定程度上 Tc1 和 Tc2 细胞 ) 功能失调、胸腺功能异常 ( 如病毒感染、增生、肿瘤等 ) 以及神经 -内分泌 -免疫网络调节功能紊乱等。


• 年龄 AID 发病率随年龄增长而升高 , 这可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老可导致免疫系统功能紊乱 , 从而有利于 AID 的发生

• 性激素许多实验研究与临床资料提示 ,AID 可能与性激素有关。例如 : 某些 AID 在女性和雌性实验动物的发病率较高 , 女性和男性患者之比 , 在类风湿性关节炎为 4： 1,SLE 为 10 ： 1,Sjogren 综合征为 3：1。另外 ,AID 的发病率与体内激素水平的波动相关。

四、生理因素


• AID AID 发病的家族性倾向发病的家族性倾向 AID 常有家系发病的现象。单卵双生子和双卵双生子的发病模式以及某些与性染色体相关的 AID 均提示 , 其发病与遗传因素密切相关。

• MHCMHC 与与 AIDAID易感性关联易感性关联在遗传因素与 AID 发病的关系中 ,MHC 特别受到重视。对大样本各种 AID 病人进行 HLA 型别分析 , 发现携带某些 HLA 等位基因或单元型的个体患特定 AID 的频率远高于正常人群。如 : 器官特异性 AID 常与 HLA-B8-DR3 单元型关连 ; 慢性活动性肝炎与 HLA-B8 关联 ; 慢性淋巴细胞性甲状腺炎与 DR5 关联 ; 类风湿性关节炎与 DR4 关联等等。

五、遗传因素


HLA 基因与自身免疫病相关性举例自身免疫病 HLA 基因相关系数男 / 女比例

强直性脊椎炎 B27 87.4 4

全身性红斑狼疮 DR3 5.8 0.1

I 型糖尿病 DR3/DR4 10 1

类风湿性关节炎 DR4 5 0.3

桥本氏病 DR5 3 1


自身免疫性疾病免疫损伤机制

（一）由 II 型超敏反应引起的自身免疫性疾病抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病


抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病



重症肌无力


细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫病

细胞外抗原的自身抗体也可引起自身免疫性疾病。 IV 型胶原广泛地分布在身体各处的基底膜。抗基底膜 IV 型胶原抗体可引起肺出血肾炎综合征 (Goodpasture's syndrome), 患者因肾小球基底膜受损而发生肾炎 , 约 40% 的肺出血肾炎综合征的患者发生肺出血 , 而发生肺出血的患者几乎都是吸烟者。


（二）自身抗体 - 免疫复合物引起的自身免疫性疾病


（三） T 细胞对自身抗原应答引起的炎症性伤害

CD8+CTL 和 Th1 细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病

胰岛素依赖性糖尿病（ IDDM ），髓鞘碱性蛋白（ MBP ）特异性 TH1 细胞可引起小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎（ EAE ）


年轻雄激素无易感基因避免微生物感染清新的环境少有组织损伤良好的饮食习惯好运气

高龄雌激素易感基因组合诱病微生物感染环境因素（紫外线，化学污染等）不良饮食习惯组织损伤运气不佳

影响自身免疫病发病的主要因素


自身免疫病举例


自身免疫性胰岛损伤


I- 型糖尿病患者血清中的自身抗体


SLE 患者血清中的抗中心粒抗体


免疫复合物在 SLE 患者皮下沉积


SLE 患者脸部的蝴蝶斑


类风湿性关节损伤

关节软骨

滑液与滑膜腔

滑膜

滑膜增厚

骨质损伤

炎性滑液

关节软骨受损变薄

(a) 健康关节 (b) 类风湿性关节炎


RA 患者膝关节滑膜皱折


RA 患者手指关节实质性损伤


MS 患者中枢神经系统的实质性损伤


MS 中枢神经系统的组织损伤病灶


晚期强直性脊椎炎患者


谢谢！

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