EKSPRESI HEAT SHOCK PROTEIN (HSP) PADA RESPON IMUN TERHADAP KANKER

berdasarkan kemampuannya dalam menginduksi respon imun, tumor dikelompokkan menjadi imunogenik dan nonimunogenik.

Respon imun yang bersifat protektif untuk host terhadap sel kanker biasanya dimediasi oleh sel T

Untuk mengaktifkan fungsi efektor sel T dibutuhkan 2 sinyal yaitu peptida antigenik yang akan dipresentasikan oleh MHC dan interaksi dengan kostimulator.

Beberapa tumor yang berasal dari jaringan secara normal tidak mempresentasikan antigen sehingga tidak dapat mengaktifkan sel T.

Beberapa tumor jaringan dapat juga kehilangan kapasitas sebagai antigen karena mutasi atau downregulasi imunogenik sehingga pada umumnya tumor adalah kurang imunogenik (Seliger, et al., 1998).

ASOSIASI ANTARA HSP DAN IMUNOGENITAS TUMOR

Menoret, et al., (1995) mempelajari bahwa imunogenitas beberapa klon tumor diasosiasikan dengan ekspresi HSP70 indusibel.

Pada fenotip nonimunogenik biasanya berhubungan dengan hilangnya ekspresi HSP70 indusibel.

Tumor yang mengalami nekrosis sesudah kemoterapi mengekspresikan HSP70 imunogenik

Apoptosis tumor sesudah kemoterapi tidak mengekspresikan HSP70 nonimunogenik.

HSP70 membentuk kompleks dengan p53 dalam sel yang mengalami transformasi. Interaksi tersebut akan memicu respon imun terhadap kanker (Davidoff, et al., 1992).

Hanya pasien dengan tumor yang membentuk kompleks HSP70-p53 mempunyai antibodi yang spesifik terhadap p53 dalam serumnya.

HSP SEBAGAI PEMBAWA PEPTIDA ANTIGENIK SECARA IN VIVO

Protein yang diidentifikasi sebagai antigen tumor yaitu HSP90 sitosolik, HSP90 endoplasmik (Gp96) dan HSP70 sitosolik.

sekuen gen HSP jaringan tumor = jaringan normal Polimorfisme HSP pada jaringan tumor bukan

penyebab adanya perbedaan imunogenitas tsb HSP yang dipreparasi dari jaringan tumor akan

kehilangan imunogenitasnya bila peptida berat molekul rendah mengalami disosiasi.

Peptida tersebut (berupa MHC-restricted T-cell epitope yang dapat diisolasi dari preparasi HSP) dapat menstimulasi klon sel T spesifik (Wells and Malkovsky, 2000).

Dari hasil tersebut dapat disimpulkan bahwa HSP bukanlah antigen tetapi HSP berfungsi dalam suatu sistem sebagai vehicle untuk peptida antigenik.

Aktivitas tersebut sesuai dengan fungsi HSP yang selama ini dikenal yaitu sebagai pengikat rantai polipeptida yang mengalami denaturasi akibat stres fisiologis.

Penambahan peptida antigenik pada HSP akan menginduksi aktivitas sel T CD8+, menunjukkan bahwa kompleks HSP-peptida dapat melalui jalur presentasi antigen MHC klas I (endogenus).

Karena antigen eksogen diproses dan dipresentasikan oleh MHC klas I untuk sel T CD4+, maka respon yang diinduksi oleh HSP-peptida memerlukan imunostimulator yang melibatkan fungsi makrofag.

Terdapat tiga mekanisme yang memungkinkan HSP dapat mempengaruhi kapasitas sel tumor untuk menginduksi respon imun, yaitu :

HSP mungkin bertindak sebagai sinyal imunologik yang menyatakan keadaan bahaya (Matzinger, 1994).

HSP yang dilepas dari sel tumor yang mati mungkin merubah peptida antigenik ke antigen-presenting cell (APC) yang kemudian akan mengaktifkan sel T spesifik tumor.

HSP mungkin meningkatkan kemampuan sel-sel tumor untuk memproses dan mempresentasikan antigen tumor endogen secara langsung sel T spesifik tumor.

Dari penjelasan tersebut, terbukti bahwa HSP dapat mentransfer peptida tumor ke APC host yang kemudian mempresentasikan peptida tersebut ke sel T spesifik tumor. Pelepasan HSP dan kandungan sel tumor serta uptake oleh APC dapat terjadi ketika sel-sel tumor mati baik secara alami maupun mati karen a hipoksia atau mati selama terapeutik. APC host dapat mencukupi untuk menginduksi respon imun protektif terhadap sel tumor.

HSP60 dan HSP70 mempunyai efek modulator langsung pada sel-sel inflamasi. HSP70 eksogen menyebabkan masuknya kalsium ke dalam monosit (Negulyaev, et al., 1996), sedangkan HSP60 dapat mengakifkan monosit dan granulosit untuk mensintesis sitokin inflamasi, TNF, IL-6 dan IL-12 (Chen, et al., 1999).

Sel-sel tersebut meningkatkan integrin sehingga terjadi perlekatan pada sel endotel (Verdegaal, et al. , 1996). Dengan cara tersebut, hadirnya HSP bakteri atau HSP host yang dilepas dari jaringan yang rusak dapat merupakan signal bagi sistem innate immunity untuk melakukan respon inflamasi.

Tumor yang kurang imunogenik tidak dapat memproses dan mempresentasikan antigen tumor endogen karena pada sel tumor tersebut terjadi penurunan ekspresi rantai dari MHC klas I dan atau penurunan ekspresi molekul TAP dan subunit proteasome (Seliger, et al., 1998).

Tumor tersebut tidak hanya gagal menginduksi respon sel T secara in vivo, tetapi biasanya juga resisten terhadap lisis oleh MHC klas I restricted CTL (cytotoxic T lymphocytes) secara in vitro.

Sel melanoma yang kurang imunogenik dapat dibuat imunogenik dengan transfeksi HSP72 atau HSP65 sehingga meningkatkan ekspresi MHC klas I pada permukaan sel (Wells, et al., 1998).

Sel-sel tumor yang mengekspresikan HSP dapat memproses dan mempresentasikan antigen viral secara langsung pada CTL spesifik secara in vitro.

Skema yang menunjukkan kemungkinan mekanisme bagaimana HSP mempengaruhi imunogenitas sel tumor(1) Rendahnya ekspresi MHC klas I pada permukaan sel dan

rendahnya konsentrasi HSP intraseluler pada sel tumor yang kurang imunogenik mnyebabkan terganggunya fungsi proses presentasi endogen.

(2) Respon stres akan meningkatkan HSP intraseluler dan meningkatkan densitas MHC klas I sehingga mempercepat proses presentasi antigen endogen. Dengan demikian maka, sel tumor dapat dikenali oleh sel T spesifik tumor.

(3) Sel tumor yang mati melepas kandungan intraselulernya termasuk HSP.

(4) HSP yang terlepas mengaktifkan polymorphonuclear cell (PMN) di dekatnya untuk mensintesis sitokin proinflamasi dan menarik APC.

(5) HSP membentuk kompleks dengan peptida antigenik tumor diambil oleh makrofag teraktivasi yang kemudian dipresentasikan ke sel T melalui MHC klas I (Wells and Malkovsky, 2000).