EL AGUDIZADOR FRECUENTE EN LA EPOC

CARIDAD MATILLA GASULL

R-1 MFYC CS TORRERAMONA

INDICE:

Pág:

1

Definicion de EPOC 3

Epidemiologia 4

Diagnostico de EPOC 4

Definicion de gravedad según índices 5-6

Definicion de Fenotipo Clinico 7

Fenotipos de interés clínico en la EPOC 7-8

Fenotipo EPOC-Asma 8-9

Fenotipo Enfisematoso-Hiperinsuflado 9-10

Fenotipo Agudizador .Definicion 10

Estudio ECLIPSE 10-11

Morbimortalidad 11

F.R. asociados a agudizaciones repetidas 12

Mecanismos subyacentes 13-14

Diagnostico de Fenotipo Agudizador 14

Definicion de gravedad en EPOC 15

Objetivos del Tratamiento de la EPOC 15

Tratamiento general paciente estable 15

Tratamiento según Fenotipo 16-17

Conclusiones 18

Bibliografia 18-19

DEFINICION:

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Entidad clínica caracterizada por un cambio objetivo en la función pulmonar que determina una limitación del flujo aéreo, que no es completamente reversible ni con los tratamientos ni espontáneamente.

Además, es una limitación progresiva, contínua y asociada con una respuesta inflamatoria anormal al estímulo nocivo, no todos los fumadores ni todas las personas expuestas a agentes irritantes desarrollan la enfermedad, sólo una proporción de ellos.

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EPIDEMIOLOGIA:

Enfermedad previsible y tratable. El factor de riesgo más frecuente en todo el mundo es el tabaquismo. En muchos países, la contaminación ambiental y la inhalación del humo de los residuos vegetales también se han identificado como un factor de riesgo de la enfermedad. El riesgo de padecer EPOC se relaciona con el peso e impacto total de las partículas inhaladas a las que un individuo se expone durante su vida.

En España aproximadamente un 10% de los mayores de 40 años padecen EPOC, un 70% de los EPOC están sin diagnosticar. El coste total asociado a EPOC es un 0,2% del PIB (2% del presupuesto SNS) lo que supone aproximadamente unos 3 mil millones de euros al año. Es la 5ª causa de muerte en varones y las 6ª en mujeres.

DIAGNOSTICO:

Sospecha clínica fundamentada en síntomas: Tos, emisión de esputo o disnea de esfuerzo, edad mayor de 40 años, tabaquismo (un paquete al día durante más de 10 años) o exposición a humos tóxicos.

Diagnóstico de confirmación :

Espirometría con PBD positiva (FEV1/FVC < 70%).

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DEFINCIÓN DE GRAVEDAD:

CLASIFICACIÓN GOLD BASADA EN FEV1:

ESTADIO FEV1/FVC FEV1I LEVE < 0,70 80% ó +II MODERADO < 0,70 50-80%III GRAVE < 0,70 30-50%IV MU GRAVE < 0,70 <30% ó <50% con IRC

ó ICDcha.

INDICE BODE (IMC, obstrucción, disnea y ejercicio):

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PUNTOS BODE

0 1 2 3

FEV1 >65 50-64 36-49 <35CINTA 6 m EN MINUTOS

>350 250-349 150-249 <150

ESCALA DISNEA

0,1 2 3 4

IMC >21 <21 - -

Interpretación: Rango 0-10: Mayor puntuación peor pronóstico.

INDICE BODEX: Cambia distancia caminada en cinta por reagudizaciones graves:

PUNTOS BODE 0 1 2 3FEV1 >65 50-64 36-49 <35EXACERBACIONES 0 1-2 3 ó + -ESCALA DISNEA 0-1 2 3 4IMC >21 <21 - -

INDICE BODE-BODEX: (Valor pronóstico):

PUNTOS BODE-BODEX GRAVEDAD MORTALIDAD AL AÑO0-2 LEVE 20%3-4 MODERADA 30%5-6 GRAVE 40%7-10 TERMINAL 80%

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DEFINICION FENOTIPO CLINICO:

Atributos de la enfermedad, que sólos o combinados describen las dferencias entre individuos con EPC en relación a parámetros que tienen significado clínico: Sintomas, agudizaciones, respuesta al tratamiento, velocidad de progresión de la enfermedad o muerte.

Por tanto, el fenotipo debería ser capaz de clasificar a los pacientes en subgrupos con valor pronóstico y que permitan determinar la terapia más adecuada para lograr mejores resultados clínicos.

FENOTIPOS DE INTERES CLINICO EN LA EPOC:

1.- OVERLAP O EPOC MIXTO (EPOC-ASMA).

2.- ENFISEMA HIPERINSUFLADO.

3.- AGUDIZADOR.

Se han definido otros posibles fenotipos pero de escasa trascendencia clínica:

- DECLINADOR RAPIDO: El paciente sufre una pérdida de función pulmonar, expresada por el FEV1 más rápida que el promedio. El problema es que es imposible identificar este fenotipo sin un seguimiento de la función pulmonar durante al menos dos años y, tampoco se ha identificado ningún tratamiento específico.

- BRONQUITIS CRONICA: Definida como tos y expectoración durante al menos 3 meses al año en dos años consecutivos. Puede ser visualizada por TAC AR (Alta resolución). No obstante, puede acompañar a cualquiera de los 3 fenotipos señalados anteriormente, por lo que se prefiere describirla como un factor modificador.

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- FENOTIPO SISTEMICO DE LA EPOC: En pacientes que presentan obesidad, enfermedad cardiovascular, diabetes o inflamación sistémica. La comorbilidad asociada no se ha demostrado como una manifestación propia de la EPOC.

- ENFISEMA POR DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA: Se caracteriza por un enfisema de predominio basal que aparece en edades tempranas de la vida, sobre todo en fumadores y tiene una base genética. Por su escasa prevalencia se considera a parte de la clasificación general.

1.- FENOTIPO EPOC-ASMA:

- Definición: El fenotipo mixto en la EPOC se define como una obstrucción no completamente reversible al flujo aéreo acompañada de síntomas o signos de una reversibilidad aumentada de la obstrucción.

- Patogenia y prevalencia: En el espectro de la obstrucción crónica al fj¡ujo aéreo hay individuos asmáticos fumadores, asmáticos que desarrollan obstrucción no completamente reversible al flujo aéreo y no fumadores que desarrollan obstrucción crónica al flujo aéreo. Los fumadores con asma tienen rasgos similares a la EPOC con una respuesta a los corticoides disminuida y menor frecuencia en la inflamación eosinofilica y mayor probabilidad de neutrofilia en las vías aéreas. En este caso es más frecuente la rinits alérgica, la hiperreactividad bronquial inespecífica y la presencia de sibilantes, con mayores concentraciones plasmáticas de Ig M lo que indica que se trata de un síndrome mixto entre asma y EPOC. La prevalencia de este fenotipo se estima en referencia a diferentes parámetros en base a la reversibilidad significativa y respuesta clínica a los corticosteroides inhalados , identificación de eosinofilia en esputo y prueba broncodilatadora positiva. Basados en estos resultados podemos concluir que en conjunto entre el 20 y el 40% de pacientes con EPOC pueden ser portadores de un fenotipo mixto.

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- Diagnóstico: Antecedentes en la historia clínica de asma y atopia en la infancia y juventud, menor intensidad en la exposición al tabaco, frecuencia de las agudizaciones y los síntomas guía como sibilantes entre otras. Además será preciso realizar una serie de exploraciones:

- - Espirometria: Da medida de su gravedad y el grado de reversibilidad en la prueba broncodilatadora , nos orientará sobre el probable diagnostico de mixto.

-- Análisis de sangre: Existencia de eosinofilia e IgE elevada.

-- Análisis citológico del esputo: Indica la intensidad de reacción eosinofilica.

-- Conccentración de oxido nitrico exhalado.

-- Pruebas cutáneas a neumoalergenos positivas.

2.- FENOTIPO ENFISEMATOSO-HIPERINSUFLADO:

Enfermos con mayor riesgo de mortalidad, y , que presentan disnea, capacidad de ejercicio disminuida , hiperinsuflación y tendencia a un IMC reducido. El enfisema pulmonar se define como la destrucción permanente de los espacios aéreos más allá del bronquiolo terminal. Este hecho se ha asociado a las limitaciones en la capacidad funcional de los pacientes con EPOC y guarda más relación con la disnea y la tolerancia al ejercicio que la obstrucción al flujo aéreo. La extensión del enfisema medida por TACAR explica gran parte de la variabilidad en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (CO). Existe una correlación inversa entre el IMC y el grado de enfisema evaluado por TACAR. La hiperinsuflación se suele dividir en estática y dinámica:

La estática es la mas habitual se ocasiona por la perdida de retracción del parénquima pulmonar. Aparece con mayor frecuencia e intensidad a medida que disminuye el FEV1.

La dinámica puede suceder independiente o asociada a la estatica y aparece en enfermos con cualquier nivel de gravedad. Se produce cuando

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comienza la inspiración antes de alcanzar una espiración completa lo que ocasiona que en cada respiración quede atrapada cierta cantidad de aire en los pulmones. En los pacientes con EPOC la dinámica se produce al existir una limitación al flujo aéreo espiratorio por la obstrucción de las vías aéreas secundaria al incremento del tono colinérgico, a la inflamación y los tapones de mucosidad.

La presencia de enfisema no se ha asociado a un mayor riesgo de reagudizaciones, excepto si coexiste con bronquitis aguda.

Diagnóstico:

El parámetro de función pulmonar que mejor evalúa la presencia de enfisema es el test de transferencia para monóxido de carbono (DLCO). Para cambios destructivos localizados es de elección la TACAR. La hiperinsuflación se determina por la determinación de los volúmenes pulmonares estáticos: La IC (capacidad inspiratoria) tiene buena correlación con la disnea y con la capacidad de ejercicio en los pacientes con EPOC.

3.- FENOTIPO AGUDIZADOR:

Definición:

Se define como agudizador a todo paciente con EPOC que presente dos o más agudizaciones al año. Estas agudizaciones deben estar separadas al menos 4 semanas desde el final del tratamiento de la agudización previa o 6 semanas desde el inicio de la misma, en los casos que no han recibido tratamiento, para diferenciar el nuevo evento de un fracaso terapéutico previo.

Estudio ECLIPSE:

Estudio prospectivo observacional realizado sobre 2.138 pacientes con EPOC moderada-grave, que fueron seguidos durante 3 años. El 23% de los pacientes no sufrío ninguna agudización , mientras que el 12% de los casos tuvieron 2 ó más agudizaciones al año durante los 3 años

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del estudio. Los agudizadores mantuvieron una notable estabilidad en el tiempo hasta el punto de que algo más del 60% de los pacientes con 2 ó más agudizaciones en el primer año también presentaron agudizaciones frecuentes en el segundo año y, de ellos, más del 70% tenían repetidas descompensaciones en el tercer año lo cual sugiere susceptibilidad individual a presentar agudizaciones frecuentes. Se sugiere que estamos ante un fenotipo clínico diferencial por la existencia de un mayor riesgo de morbimortalidad (desenlaces clínicamente relevantes en función de si el paciente tiene o no agudizaciones frecuentes), así como la posibilidad de que precise un tratamiento especifico.

Morbimortalidad:

Una proporción importante de pacientes no acaban de recuperarse por completo tras sufrir una agudización. Las consecuencias son acumulativas. Hay estrecha relación entre la frecuencia de las agudizaciones y el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Lo mismo sucede con distintas manifestaciones extrapulmonares como la depresión, la miopatía, el infarto de miocardio o la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Deterioro acelerado de la función pulmonar e incluso empeoramiento longitudinal del índice BODE. Tal vez como consecuencia de todo lo anterior al aumentar las agudizaciones, también aumenta el riesgo de muerte con independencia de la gravedad basal de la enfermedad.

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FACTORES RIESGO ASOCIADOS A AGUDIZACIONES REPETIDAS:

Edad avanzada

Gravedad de la EPOC Mayor disnea basal bajo FEV1 Baja PaO2

Historial de Agudizaciones Previas

Inflamacion Mayor inflamacion en la via aerea Mayor inflamacion sistemica

Carga Bacteriana ( fase estabilidad)

Hipersecrecion mucosa bronquial cronica

Comorbilidad/manifestaciones extrapulmonares cardiovascular ansiedad /depresion Miopatia Enf por reflujo gastresofagico

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- Mecanismos subyacentes :o Susceptibilidad individual a sufrir agudizaciones

frecuentes: El historial de agudizaciones previas es el factor de referencia más frecuente en la literatura como factor de riesgo asociado a reagudizaciones lo que pone de relieve la existencia de una cierta susceptibilidad individual congénita o adquirida.

o Susceptibilidad individual adquirida: Hipersecrecion bronquial-bronquitis crónica: La

presencia de tos y expectoración crónica se asocia a un mayor riesgo de agudizaciones de repetición. La hipersecreción bronquial se ha asociado a mayor inflamación en la via aérea y mas riesgo de infección respiratoria.

Inflamación- infección bronquial crónica-bronquiectasias: La mayor inflamación y quizá la existencia de algunas alteraciones estructurales asociadas a la misma, por ej.: las bronquiectasias, crearían un lecho favorable para el desarrollo de nuevas agudizaciones. Los MPP (microrganismos potencialmente patógenos) no erradicados contribuirían de esta forma a mantener un circulo vicioso amplificando la inflamación y produciendo daño estructural. La infección vírica puede jugar un papel relavante al modular la respuesta inflamatoria de la via aérea. De hecho los pacientes con frecuentes resfriados también tienen más agudizaciones bacterianas.

- Enfermedad cardiovascular y agudizaciones repetidas:Casi el 30% de las agudizaciones graves presentan síntomas sugestivos de insuficiencia cardiaca y con frecuencia asistimos a una elevación de las troponinas, marcador de daño miocárdico. Sean causa o

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consecuencia estos episodios son especialmente relevantes en las agudizaciones graves.

- Susceptibilidad individual genética:Existe muy poca información pero se han encontrado algunos polimorfismos en pacientes con frecuentes agudizaciones:

Diferencias en la expresión genotipodependiente de la proteína CCL1 (factor quimiotactico para los monocitos y macrófagos) y polimorfismos en la BML2 que inactiva gran numero de mcroorganismos mediante la inactivación del complemento.

HIPOTESIS INFLAMACIÓN-INFECCIÓN-BRONQUIECTASIAS: VER DIAPOSITIVA Nº 18.

DIAGNOSTICO FENOTIPO AGUDIZADOR:

Cuando existan dos o más agudizaciones al año, entendiendo por agudización cualquier episodio en el curso natural de la enfermedad caracterizado por cambio en la disnea, la tos y/o el esputo basal del paciente que va más allá de las variaciones diarias normales, que es de inicio agudo y que puede justificar un cambio de la medicación habitual en un paciente con EPOC.

DEFINICIÓN GRAVEDAD EPOC GENERAL:

- Según tablas anteriormente descritas (GOLD, BODE, BODEX y BODE-BODEX.

- Derivación a Atención Especializada:o Grados III y IV de GOLD

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o Puntuación > 4 de BODE-BODEX.

OBJETIVOS DE TRATAMIENTO EPOC:

- Disminuir los síntomas.- Prevenir la progresión.- Mejorar la tolerancia al ejercicio.- Mejorar el estado de salud.- Prevenir y tratar las complicaciones.- Prevenir y tratar las agudizaciones.- Reducir la mortalidad.- Prevenir y disminuir al mínimo los efectos adversos del

tratamiento.

TRATAMIENTO GENERAL PACIENTE ESTABLE:

- Eliminar el hábito tabáquico.- Broncodilatadores beta 2 de acción prolongada: Formoterol ó

Salmeterol cada 12 horas o indacaterol cada 24 h. ó anticolinérgicos (Tiotropio) cada 24 h..

- Ejercicio físico regular.- Vacunación antineumococo y antigripal anual.- Valorar comorbilidades.

TRATAMIENTO SEGÚN FENOTIPO:

- ENFISEMATOSO:o Asociación precoz de broncodilatadores: Indacaterol cada

24 h. + Tiotropio cada 24 h. en estadíos iniciales. A partir del grado moderado valorar teofilinas y cirugía (bullectomía, trasplante pumonar).

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- FENOTIPO MIXTO:o Corticoides inhalados a todos de inicio, asociados a

broncodilatadores beta 2 de larga duración. A partir del grado grave valorar triple terapia.

- FENOTIPO AGUDIZADOR:o El hecho de que tanto la inflamación como la infección

sean algunos de los aspectos más importantes que se asocian al fenotipo agudizador, da una base para el tratamiento diferencial de estos pacientes.

o En primer lugar los broncodilatadores de acción prolongada. Permiten una disminución significativa en el número de agudizaciones y una mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).

o Se reconoce la utilidad de corticoides inhalados cuando se sospeche una inflamación eosinofílica, mientras que en los casos donde exista predominio neutrofilico puede ofrecer ventajas adicionales un nuevo fármaco antiinflamatorio oral, ROFLUMILAST, que actúa mediante inhibición selectiva de la fosfodiesterasa IV y que ha sido aprobado recientemente como fármaco destinado a prevenir las agudizaciones en EPOC en pacientes moderados o graves que presentan tos y expectoración crónica además de sufrir agudizaciones frecuentes.

o Quimioprofilaxis antibiótica: Especialmente útiles en pacientes con EPOC estable y esputo purulento. Los resultados indican que reducen el riesgo de exacerbación en un 45%. Se dan tandas o ciclos de 400 mg de moxifloxacino durante 5 días cada 8 semanas.

o También se ha visto que los macrólidos administrados de forma prolongada a dosis bajas podrían tener una

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indicación específica para estos pacientes ya que poseen una actividad antiinflamatoria e inmuno moduladora no relacionada con las propiedades antibacterianas. Algunos ensayos clínicos, indican que el uso de estos fármacos en pacientes estables con EPOC grave reduce de forma significativa el número de agudizaciones sin aumento en las resistencias bacterianas. Se ha sugerido que este efecto podría ser incluso independiente del uso de corticoides inhalados.

OTRAS CONSIDERACIONES:

- Corticoides: Las evidencias sugieren más riesgo de neumonía con ciertos corticoides inhalados (fluticasona): Alerta FDA no confirmada. Los corticoides orales no están indicados en el tratamiento del paciente estable en ningún caso.

CONCLUSIONES:

• Concepto de fenotipo como diferenciador de pacientes.

• Importancia del fenotipo agudizador por su elevada morbimortalidad.

• Evaluación mas real de la gravedad del paciente con valor pronóstico.

• Individualización del tratamiento.

BIBLIOGRAFIA:

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