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Les Lymphocytes B
2013-2014
Dr A LOUAIL EHU ORAN
Faculteacute de meacutedecine drsquoOran
3eacuteme anneacutee meacutedecine
Les lymphocytes B lrsquoimmuniteacute humorale
Lettre de deacutesignation B bource de Fabricius
Deux grandes phases
Phase indeacutependante de lrsquoAg
La lymphopoiumlegravese
Phase deacutependante de lrsquoAg
Lrsquo immmunopoiumlegravese
lymphocytes B matures immunocompeacutetents
plasmocytes lymphocytes B meacutemoires
Chez lrsquohomme 5 agrave 15 des lymphocytes sanguins ( 200 agrave 400mm3)
IntroductionLymphocytes B
Introduction
Les lymphocytes B (LB) sont le support de lrsquoimmuniteacute humorale adaptative
dont les effecteurs terminaux sont les anticorps ou Immunoglobulines (Ig)
qui ont pour fonction de laquo neutraliserdeacutetruire raquo les eacuteleacutements eacutetrangers et
pathogegravenes
Repreacutesentent 5-15 des lymphocytes sanguins
Reconnaissent les antigegravenes (Ag) gracircce agrave leur
reacutecepteur de surface speacutecifique de lrsquoAg BCR
induisant le plus souvent lrsquoactivation et la
diffeacuterenciation des LB en plasmocytes et en LB
meacutemoires
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave
partir des cellules souches heacutematopoiumleacutetiques
Lymphocytes B
Avant la naissance
le foie fœtal
la moelle osseuse
Apregraves la naissance
la moelle osseuse la rate
Selon Carssetti Et Coll
la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures
60 agrave 90 Jours avant la
naissancehellip
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de
lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation
deacutependante de lrsquoAg
-
IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation(RATE)
)))
ProgeacuteniteurLymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
La lymphopoiumlegravese
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Survie
HSC MPP CLP Preacute-pro-B Pro-B
Preacute-BLarge
ImmatureB cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+C-kit high
CD34+C-kit high
Flt3+
CD34+CD 10⁺C-kit low
Flt3+
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+Notch1 +
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+CD79abRAG+TdT+
CD 10+CD19 +CD45R+Cmicro+SLC+Preacute BCR+
IgM+
Preacute-BSmall
CD10 +CD19 +CD20 +CD45R+Cmicro+SLC-RAG+TdT-
RATE
La moelle osseuse
Clones auto reacuteactifsReceptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
La lymphopoiumlegravese Lymphocytes B
Le preacute- BCRLymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine LReacutegion VL remplaceacutee par VpreB(CD179a)Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590like(CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Les lymphocytes B lrsquoimmuniteacute humorale
Lettre de deacutesignation B bource de Fabricius
Deux grandes phases
Phase indeacutependante de lrsquoAg
La lymphopoiumlegravese
Phase deacutependante de lrsquoAg
Lrsquo immmunopoiumlegravese
lymphocytes B matures immunocompeacutetents
plasmocytes lymphocytes B meacutemoires
Chez lrsquohomme 5 agrave 15 des lymphocytes sanguins ( 200 agrave 400mm3)
IntroductionLymphocytes B
Introduction
Les lymphocytes B (LB) sont le support de lrsquoimmuniteacute humorale adaptative
dont les effecteurs terminaux sont les anticorps ou Immunoglobulines (Ig)
qui ont pour fonction de laquo neutraliserdeacutetruire raquo les eacuteleacutements eacutetrangers et
pathogegravenes
Repreacutesentent 5-15 des lymphocytes sanguins
Reconnaissent les antigegravenes (Ag) gracircce agrave leur
reacutecepteur de surface speacutecifique de lrsquoAg BCR
induisant le plus souvent lrsquoactivation et la
diffeacuterenciation des LB en plasmocytes et en LB
meacutemoires
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave
partir des cellules souches heacutematopoiumleacutetiques
Lymphocytes B
Avant la naissance
le foie fœtal
la moelle osseuse
Apregraves la naissance
la moelle osseuse la rate
Selon Carssetti Et Coll
la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures
60 agrave 90 Jours avant la
naissancehellip
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de
lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation
deacutependante de lrsquoAg
-
IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation(RATE)
)))
ProgeacuteniteurLymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
La lymphopoiumlegravese
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Survie
HSC MPP CLP Preacute-pro-B Pro-B
Preacute-BLarge
ImmatureB cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+C-kit high
CD34+C-kit high
Flt3+
CD34+CD 10⁺C-kit low
Flt3+
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+Notch1 +
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+CD79abRAG+TdT+
CD 10+CD19 +CD45R+Cmicro+SLC+Preacute BCR+
IgM+
Preacute-BSmall
CD10 +CD19 +CD20 +CD45R+Cmicro+SLC-RAG+TdT-
RATE
La moelle osseuse
Clones auto reacuteactifsReceptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
La lymphopoiumlegravese Lymphocytes B
Le preacute- BCRLymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine LReacutegion VL remplaceacutee par VpreB(CD179a)Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590like(CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Introduction
Les lymphocytes B (LB) sont le support de lrsquoimmuniteacute humorale adaptative
dont les effecteurs terminaux sont les anticorps ou Immunoglobulines (Ig)
qui ont pour fonction de laquo neutraliserdeacutetruire raquo les eacuteleacutements eacutetrangers et
pathogegravenes
Repreacutesentent 5-15 des lymphocytes sanguins
Reconnaissent les antigegravenes (Ag) gracircce agrave leur
reacutecepteur de surface speacutecifique de lrsquoAg BCR
induisant le plus souvent lrsquoactivation et la
diffeacuterenciation des LB en plasmocytes et en LB
meacutemoires
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave
partir des cellules souches heacutematopoiumleacutetiques
Lymphocytes B
Avant la naissance
le foie fœtal
la moelle osseuse
Apregraves la naissance
la moelle osseuse la rate
Selon Carssetti Et Coll
la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures
60 agrave 90 Jours avant la
naissancehellip
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de
lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation
deacutependante de lrsquoAg
-
IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation(RATE)
)))
ProgeacuteniteurLymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
La lymphopoiumlegravese
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Survie
HSC MPP CLP Preacute-pro-B Pro-B
Preacute-BLarge
ImmatureB cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+C-kit high
CD34+C-kit high
Flt3+
CD34+CD 10⁺C-kit low
Flt3+
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+Notch1 +
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+CD79abRAG+TdT+
CD 10+CD19 +CD45R+Cmicro+SLC+Preacute BCR+
IgM+
Preacute-BSmall
CD10 +CD19 +CD20 +CD45R+Cmicro+SLC-RAG+TdT-
RATE
La moelle osseuse
Clones auto reacuteactifsReceptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
La lymphopoiumlegravese Lymphocytes B
Le preacute- BCRLymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine LReacutegion VL remplaceacutee par VpreB(CD179a)Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590like(CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave
partir des cellules souches heacutematopoiumleacutetiques
Lymphocytes B
Avant la naissance
le foie fœtal
la moelle osseuse
Apregraves la naissance
la moelle osseuse la rate
Selon Carssetti Et Coll
la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures
60 agrave 90 Jours avant la
naissancehellip
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de
lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation
deacutependante de lrsquoAg
-
IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation(RATE)
)))
ProgeacuteniteurLymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
La lymphopoiumlegravese
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Survie
HSC MPP CLP Preacute-pro-B Pro-B
Preacute-BLarge
ImmatureB cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+C-kit high
CD34+C-kit high
Flt3+
CD34+CD 10⁺C-kit low
Flt3+
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+Notch1 +
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+CD79abRAG+TdT+
CD 10+CD19 +CD45R+Cmicro+SLC+Preacute BCR+
IgM+
Preacute-BSmall
CD10 +CD19 +CD20 +CD45R+Cmicro+SLC-RAG+TdT-
RATE
La moelle osseuse
Clones auto reacuteactifsReceptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
La lymphopoiumlegravese Lymphocytes B
Le preacute- BCRLymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine LReacutegion VL remplaceacutee par VpreB(CD179a)Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590like(CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de
lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation
deacutependante de lrsquoAg
-
IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation(RATE)
)))
ProgeacuteniteurLymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
La lymphopoiumlegravese
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Survie
HSC MPP CLP Preacute-pro-B Pro-B
Preacute-BLarge
ImmatureB cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+C-kit high
CD34+C-kit high
Flt3+
CD34+CD 10⁺C-kit low
Flt3+
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+Notch1 +
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+CD79abRAG+TdT+
CD 10+CD19 +CD45R+Cmicro+SLC+Preacute BCR+
IgM+
Preacute-BSmall
CD10 +CD19 +CD20 +CD45R+Cmicro+SLC-RAG+TdT-
RATE
La moelle osseuse
Clones auto reacuteactifsReceptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
La lymphopoiumlegravese Lymphocytes B
Le preacute- BCRLymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine LReacutegion VL remplaceacutee par VpreB(CD179a)Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590like(CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de
lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation
deacutependante de lrsquoAg
-
IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation(RATE)
)))
ProgeacuteniteurLymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
La lymphopoiumlegravese
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Survie
HSC MPP CLP Preacute-pro-B Pro-B
Preacute-BLarge
ImmatureB cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+C-kit high
CD34+C-kit high
Flt3+
CD34+CD 10⁺C-kit low
Flt3+
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+Notch1 +
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+CD79abRAG+TdT+
CD 10+CD19 +CD45R+Cmicro+SLC+Preacute BCR+
IgM+
Preacute-BSmall
CD10 +CD19 +CD20 +CD45R+Cmicro+SLC-RAG+TdT-
RATE
La moelle osseuse
Clones auto reacuteactifsReceptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
La lymphopoiumlegravese Lymphocytes B
Le preacute- BCRLymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine LReacutegion VL remplaceacutee par VpreB(CD179a)Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590like(CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de
lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation
deacutependante de lrsquoAg
-
IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation(RATE)
)))
ProgeacuteniteurLymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Ontogeacutenie des lymphocytes B
Lymphocytes B
La lymphopoiumlegravese
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Survie
HSC MPP CLP Preacute-pro-B Pro-B
Preacute-BLarge
ImmatureB cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+C-kit high
CD34+C-kit high
Flt3+
CD34+CD 10⁺C-kit low
Flt3+
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+Notch1 +
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+CD79abRAG+TdT+
CD 10+CD19 +CD45R+Cmicro+SLC+Preacute BCR+
IgM+
Preacute-BSmall
CD10 +CD19 +CD20 +CD45R+Cmicro+SLC-RAG+TdT-
RATE
La moelle osseuse
Clones auto reacuteactifsReceptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
La lymphopoiumlegravese Lymphocytes B
Le preacute- BCRLymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine LReacutegion VL remplaceacutee par VpreB(CD179a)Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590like(CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
La lymphopoiumlegravese
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Survie
HSC MPP CLP Preacute-pro-B Pro-B
Preacute-BLarge
ImmatureB cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+C-kit high
CD34+C-kit high
Flt3+
CD34+CD 10⁺C-kit low
Flt3+
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+Notch1 +
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+CD79abRAG+TdT+
CD 10+CD19 +CD45R+Cmicro+SLC+Preacute BCR+
IgM+
Preacute-BSmall
CD10 +CD19 +CD20 +CD45R+Cmicro+SLC-RAG+TdT-
RATE
La moelle osseuse
Clones auto reacuteactifsReceptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
La lymphopoiumlegravese Lymphocytes B
Le preacute- BCRLymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine LReacutegion VL remplaceacutee par VpreB(CD179a)Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590like(CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Survie
HSC MPP CLP Preacute-pro-B Pro-B
Preacute-BLarge
ImmatureB cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+C-kit high
CD34+C-kit high
Flt3+
CD34+CD 10⁺C-kit low
Flt3+
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+Notch1 +
CD34+CD 10+CD19 +CD45R+CD79abRAG+TdT+
CD 10+CD19 +CD45R+Cmicro+SLC+Preacute BCR+
IgM+
Preacute-BSmall
CD10 +CD19 +CD20 +CD45R+Cmicro+SLC-RAG+TdT-
RATE
La moelle osseuse
Clones auto reacuteactifsReceptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
La lymphopoiumlegravese Lymphocytes B
Le preacute- BCRLymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine LReacutegion VL remplaceacutee par VpreB(CD179a)Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590like(CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
La lymphopoiumlegravese Lymphocytes B
Le preacute- BCRLymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine LReacutegion VL remplaceacutee par VpreB(CD179a)Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590like(CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Le preacute- BCRLymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine LReacutegion VL remplaceacutee par VpreB(CD179a)Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590like(CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Le preacute- BCRLymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Marqueurs de surfaceLymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79bCD79a
IgM de surface
LB au reposLB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant- une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane- un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Le BCR
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCRchaque LB est speacutecifique drsquoun motif AgAugmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire Becirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Comment le lymphocyte B est-il eacuteduqueacute dans la moelle osseuse (toleacuterance
centrale) Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterieLe LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashditsLB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Education spleacutenique toleacuterance peacuteripheacuterique
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique)
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI)bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
LBs folliculaires
LB de zone marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Population mineure des lymphocytes BLocalisation
Sous populations
5 des LBs mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Sous population de lymphocytes B
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
LB1a LB1b
Pheacutenotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites
bacteacuteries)++ +++++++
+
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Reacuteponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Lymphocytes B
Sous population de lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Lymphocytes B
DiffeacuterenciationActivation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants(Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants(Ag TD)
Antigegravenes
proteacuteiques
Ag TI de type 1Activateurs polyclonaux(mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2Moleacutecules agrave
motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline
bacteacuterienne
La reacuteponse humorale
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Les lymphocytes B de la zone marginale sont sIgM+ + + sIgD+ CD27+ avec un faible degreacute
de mutation somatique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo indeacutependante
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Formation du centre germinatif
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
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Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes
LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
La reacuteponse thymo deacutependante
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
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Formation du centre germinatif
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
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Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
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Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
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Meacutemoire seacuterologique
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Fonctions des lymphocytes B
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Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
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immunopathologie
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Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
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bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoiresReacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
La reacuteponse thymo deacutependante
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Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
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Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
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Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
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Fonctions des lymphocytes B
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Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
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Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
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Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
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Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
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MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
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La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
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et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
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Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
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Production de 2 types drsquoeffecteurs
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A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
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Fonctions des lymphocytes B
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Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
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Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
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Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose
La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
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LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
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Production de 2 types drsquoeffecteurs
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A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
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Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
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Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
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Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
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Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Production de 2 types drsquoeffecteurs
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
La reacuteponse thymo deacutependante
Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Rocircle des lymphocytes B en pathologie
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
grands types de maladies observeacutes en
immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
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Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
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Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires
A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B- Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent leCG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytesseacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg
Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrentdans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
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Fonctions des lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
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Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4
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Quel traitement pour neutraliser les lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22)bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4)bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF)bull toleacuterogegravenes (LJP394)bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR)bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses)Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
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