2014 04 tesinys vaistu per os.pdf

Tablets

Prof. Kristina Ramanauskien

Tablei klasifikacija

Kategorijos: 1. Nedengtos vienasluoksns arba daugiasluoksns tablets; 2. Kramtomos tablets 3. Dengtos tablets; 4. Modifikuotai vaistines mediagas atpalaiduojanios tablets; 5. Skrandio sultims atsparios tablets. 6. Burnoje disperguojamos tablets; 7. Polieuvins ( sublingvalins tablets) tablets; 8. Skruostins (Bukalins) tablets 9. Danties formos tablets. 10. Kietos ir minktos pastils 11. Greito suirimo tablets 12. Tirpios tablets 13. Disperguojamos tablets; 14. nypianios tablets; 15. Vaginalins tablets

Tablei klasifikacija

1. Vartojamos pro burn: - Praryjamos nekramtytos; - Praryjamos sukramtytos; 2. Vartojamos burnoje: - Laikomos burnoje, kur ir atsipalaiduoja veiklioji mediaga. 3. Prie vartojim itirpinamos arba disperguojamos tirpiklyje; 4. Tablets, skirtos dezinfekuojani tirpal gamybai; 5. Tablets injekcijoms; 6. Tablets implantavimui; 7. Vaginalins tablets.

Galima iskirti iuos tablei privalumus:

1. Tablets yra tiksliai dozuota ir patogi vartoti vaisto

forma. 2. Tablets yra stabili vaisto forma 3. Tablets pasiymi gera ivaizda yra priimtinos vartotojui 4. Tablei technologija suteikia galimyb, padengti

tabletes plvele, kuri apsaugo tabletes nuo iorini faktori, kaip oro, drgms ir viesos.

5. Tablei gamybos snaudos yra maos, palyginti su kitomis vaisto formomis.

6. Vaistini mediag nemalonios juslins savybs (skonis, kvapas) gali bti panaikinamos pagalbini mediag pagalba.

Galima iskirti iuos tablei trkumus:

1. Vaistins mediagos, kurios pasiymi maa suberiamja mase yra sunku suspausti tabletes form;

2. Higroskopikos mediagos, nra tinkamos tablei gamyboje; 3. Vaistini mediag neigiamoms juslinms savybms panaikinti

naudojamos pagalbins mediagos, tai didina tablei gamybos snaudas. 4. Galimos nederms tarp pagalbini mediag ir veikliosios mediagos. 5. Jei vaistins mediagos yra jautrios ioriniams faktoriams, btina

padengti plvele - tablei gamybos procesas tampa sudtingesnis; 6. Lyginant su geriamosiomis skystomis vaisto formomis, tabletms

bdingas prastesnis biologinis pasisavinimas. 7. Vaistines mediagas, kurios yra ne kietoje formoje, sudtinga

sumodeliuoti tablets form. 8. Kai kuriems pacientams, ypa vaikams, yra sunku nuryti tablet.

Tablei sudties parinkimas ir modeliavimas

Kad sumodeliuoti tablet, kaip vaisto form, naudojamos pagalbins mediagos. Pagalbins mediagos naudojamos dviem tikslais tablei gamyboje:

1. Kaip priemons padedanios sumodeliuoti vaisto form;

2. Utikrinti kokybik veikliosios mediagos atsipalaidavim i vaisto formos.

Pagalbines mediagas galima suskirstyti pagal j funkcijas:

1. Upildai/skiedikliai 2. Riikliai 3. Suirim skatinanios mediagos 4. Tepikliai 5. Slidikliai 6. Buferins mediagos 7. Saldikliai 8. Drkikliai 9. Dangal mediagos 10. Matricos formavimo mediagos.

Farmaciniai veiksniai darantys tak tablei biologiniam pasisavinimui

Tablei suirimui ir tirpimui tak daro ie veiksniai:

daleli dydis ir j paviriaus plotas,

pagalbins mediagos,

pagalbini mediag darna tarpusavyje,

technologija, bei technologinio proceso parametrai tabletavimo metu.

Vaistini mediag daleli dydis ir paviriaus plotas

Glibenklamido tablei granuliatas (EFFECT OF PARTICLE SIZE ON THE DISSOLUTION OF GLIBENCLAMIDE KURTAGI HARUN1, MEMI MUSTAFA2*, SELOVI ALISA2 )

Tirpimo testo rezultatai (EFFECT OF PARTICLE SIZE ON THE DISSOLUTION OF GLIBENCLAMIDE KURTAGI HARUN1, MEMI MUSTAFA2*, SELOVI ALISA)

Pagalbins mediagos

Iki 1960 met pagalbins mediagos buvo vertinamos tik kaip upildai, form suteikianios ir kaip indiferentikos technologins mediagos.

Taiau iuo metu jau yra inoma, kad visikai indiferentik mediag mogaus organizmui neegzistuoja. Pagalbins mediagos gali sustiprinti arba susilpninti vaistins mediagos veikim.

Tablei gamyboje parinktas upildas daro tak:

- vaistins mediagos stabilumui tabletje;

- vaistins mediagos pasisavinimo laipsniui ir greiiui;

- tablei organoleptinms savybms.

Tablei upildai pagal N.A. Amstrong ir M.E. Aulton

Upildas Pastabos

Dekstroz

Dikalcio fosfatas

Laktoz

Manitolis

Mikrokristalin celiulioz

Natrio chloridas

Sacharoz

Higroskopika

Nebrangi mediaga. Netirpus vandenyje.

Nebrangi, santykinai inertika,. Daniausiai

vartojama kaip upildas.

Pasiymi puikiu tirpumu. Daniausiai

naudojamas, kaip upildas kramtom tablei

gamyboje.

Pasiymi puikiomis suspaudiamosiomis

savybmis; pasiymi suirim gerinaiomis

savybmis.

Pasiymi puikiu tirpumu. Naudojama tirpinam

tablei sudtyje.

Saldaus skonio, taiau higroskopika; naudojama

kaip upildas miinyje su laktoze.

Riikliai naudojami drgnojo granuliavimo procese pagal N.A. Amstrong ir M.E.

Aulton Riiklis Riiklio tirpalo koncentracija

proc.

Pastabos

Akacij gleivs

elatina

Gliukoz

Polivinilpirolidonas (PVP)

Krakmolo gleivs

Sacharoz

Iki 20

5-20

Iki 50

2-10

5-10

Iki 70

Suformuoja labai tvirtas granules.

Naudojamas iltas tirpalas;

daniausiai naudojama pastili

gamyboje.

Stiprios adhezivins savybs,

higroskopika.

Tirpus vandenyje ir kai kuriuose

organiniuose tirpikliuose; taiau gali

bti naudojamas ir taikant sausj

granuliavim.

Daniausiai vartojamas iltas; tai

vienas populiariausi riikli

tablei gamyboje.

Higroskopika; tablets gali kietti

laikymo metu.

Suirim gerinanios mediagos

ias mediagas galima iskirti grupes:

- Brinkinamosios (elatina, Na-KMC);

- Iskirianios dujas (natrio hidrokarbonatas su citrin ar vyno rgtimi);

- Hidrofilizuojamosios (PAM)

Tablei suirimas

Tablei suirimas priklauso ne tik nuo pagalbini mediag, bet ir nuo kit veiksni:

- Tablei tvirtumas;

- Vaistini mediag fiziko-chemins savybs;

- Pagalbini mediag fiziko-chemins savybs;

- Tablei kategorija;

- Tablets dydis;

- Granuliavimo bdas;

- Granuliato daleli dydis;

- Drgms kiekis.

Slidinamosios (slidikliai, tepikliai) mediagos

ios mediagos gerin tabletuojamo miinio birum ir slydim. Todl yra sumainama trintis tarp tablets suspaudimo ir istmimo proces. Taip yra utikrinamas reikiamos mass tablei pagaminimas. ias mediagas pagal paskirt galima suskirstyti :

- Tepum gerinanias;

- Slydim gerinanias;

- Sukibim ir lipnum mainanias.

Slidikliai Mediaga Koncentracija tabletje

proc.

Pastabos

Stearatai

Talkas

Polietilenglikolis

Skystasis parafinas

Natrio laurilsulfatas

Koloidinis silicio dioksidas

Krakmolas

Magnio laurilsulfatas

0,25-1

1-2

2-5

Iki 5

0,5 -5

0,1- 0,5

2-10

1-2

Sumaina tablei atsparum; prailgina suirim; netirpus vandenyje; puikios

slidinanios savybs; magnio stearatas naudojamas daniausiai.

Netirpus, bet ne hidrofobin mediaga; tik vidutini slidinamj savybi

mediaga.

Molekulin mas 4000-6000; tirpus vandenyje; viditinio efektyvumo mediaga.

Dispersikumo problemos; maesnis efektyvumas lyginant su stearatais.

Vidutinio efektyvumo slidiklis; pasiymi drkinaniomis savybmis; daniausiai

vartojamas kartu su stearatais.

Puikus slidiklis.

Pagrindin ios mediagos funkcija suirim skatinanti.

Vandenyje tirpi mediaga.

Magnio stearato skirtingi kiekiai ranitidino tabletse: A formuluotje 0,77 proc., B formuluotje 1,1 proc.

Slidikliai

Technologiniai procesai ir tablei terapinis poveikis

Kiekviena j gamybos technologin stadija yra labai diferencijuota, turi tam tikr technologin ibaigtum. Tai ypa svarbu dviem svarbiausioms tabletavimo proceso stadijoms granuliavimui ir tabletavimui (presavimui).


Neretai, naudojant tiesioginio presavimo bdu pagamintas tabletes, vaistins mediagos greiiau ir didesniais kiekiais sisavinamos virkinamajame trakte, palyginus su preparatais, gautais netiesioginio tabletavimo metodais (Maly, Chalabala).

Visada btina vertinti ir galimas granuliavimo metodo biologines pasekmes, kurios pirmiausia pasireikia preparato absorbcijos laipsniu, nulemianiu atitinkam farmakoterapin poveik.


Drgno granuliavimo stadija yra labai svarbus tabletavimo proceso etapas, turintis esmins takos tablei fizikinms mechaninms savybms, pagrindini ir pagalbini mediag stabilumui.

Granuliavimo stadijoje naudojami tirpikliai, vairs tepantys ir klijuojantys skysiai, maiymas, sudrkintos mass kontaktas su dideliu kiekiu metalini paviri, temperatros kaita ir t. t. visa tai gali sukelti preparat polimorfinius virsmus ir vliau pakeisti j farmakokinetines savybes.


inoma, kad tam tikru slgiu veikiant presuojamus miltelius gryn vaistini ir pagalbini mediag miin arba granuliat pavyksta suteikti tam tikr apimt, svor, form, paviri bei tvirtum, kitas fizikines mechanines savybes.

Paprastai presavimo slgis pasirenkamas pagal presuojamos mass savybes tam, kad dalels arba granuls pakankamai gerai sukibt, suformuodamos galutin produkt tablet.


Nustatyta, kad nuo presavimo slgio reikms priklauso ryi pobdis tabletje, daleli dydis, kurios susidaro, tabletei suyrant virkinimo trakte, vaistini mediag polimorfini virsm galimyb ir t. t. (Koehler).

Sudtingas daugiakomponentis tabletavimo procesas, apimantis vairias technologines operacijas, kiekvienoje i j gali i esms pakeisti tabletuot preparat farmakokinetines savybes.


Tyrimais nustatyta, jog sumajs maai tirpi vaistini mediag tirpumas neigiamai veikia j biologin pasisavinim ir sumaina farmakoterapin poveik (Buri).

Neracionaliai atlikta vaisto formos gamybos technologija, skaitant nepagrstai pasirinkt presavimo slg, gali sustiprinti vaisto paalin poveik.

Taigi presavimo slgio reikm turi didels takos tabletuot preparat biologiniam pasisavinimui.

Literatroje pateiktais duomenimis, dl aukto presavimo slgio tabletje gali sustiprti ryiai tarp granuli (sutvirtti struktra), dl to sultti tabletuot mediag tirpimas, tabletei suyrant, taigi preparato biologinis sisavinimas bus maesnis (Higuchi ).


Slgis turi didels takos tablets vidinei struktrai. Por kanalai tabletse atlieka vairialyp funkcij: per juos virkinimo sultys arba bet koks kitas skystis gali patekti tablets vid ir paspartinti tablets dezintegracij. Tuo pat metu skystyje tirpios vaistins mediagos per poras, upildytas skysiu, difunduoja virkinimo kanal, paskui link preparato absorbcijos vietos. Tablei portumas kartu su tablets veiklij ir pagalbini mediag savybmis lemia tablets suirim ir vaistini mediag atsipalaidavimo greit.


Drgnas granuliavimas ir diovinimas gali nulemti tabletuojamos mass pradini komponent ymias struktrini-mechanini savybi modifikacijas, kurios gali dar labiau irykti presavimo metu.

Kaip nebdinga jokiam kitam granuliavimo metodui, drgno granuliavimo metu gali vykti vairs vaistini mediag destrukciniai procesai ir pakitimai hidrolizs reakcijos, rgtjimas, agregaciniai pakitimai ir pan.

Vienas i tokius pakitimus lemiani veiksni yra drgm, kitas auktesn temperatra, diovinant granuliat.


Laikymo metu tablets pradeda cementuotis, t. y. keiiasi j mikrostruktra ir fizikins mechanins savybs gerokai pailgja suirimo laikas ir mechaninis tvirtumas, o tai savo ruotu keiia tirpimo greit ir preparat pasisavinimo procesus.

Daniausiai tablei kietjimas pasireikia, kai drgno granuliavimo metodas taikomas tam tikram kompleksui vaistini mediag.

Kiet vaist form suirimas

Suirimas tai tablei ir kapsuli gebjimas virsti vaistini ir pagalbini mediag dalelmis, sveikoje su vandeniu (biologiniais skysiais).

Suirimo metod krimas prasidjo treiajame ir ketvirtajame XX a. deimtmeiuose.

Suirimo testas iuo metu priklauso prie standartini kiet vaistini preparat kokybs vertinimo metod ir yra trauktas visas iuolaikines pasaulio farmakopjas.

Suirimo testas

Statiki metodai

Dinaminiai metodai:

Metodai su tolygiu sukamuoju mgini judjimu;

Metodai su mginio svyravimu;

Metodai su periodiniu mginio judjimu.

Suirimo testas

Suirimo bandymas laikomas atliktu, kai ant tinklelio:

a) nra liekan;

b) yra liekanos, sudarytos i minktos mass, neturinios jauiamo tvirto nesuvilgomo branduolio;

c) yra tik (tablets) dangos fragmentai arba tik apvalkalo fragmentai.

Tirpimo testas

Vaistins mediagos biologiniam pasisavinimui, jei organizm patenka ne injekciniu keliu btinos dvi slygos:

1. veiklioji mediaga turi atsipalaiduoti i vaisto formos;

2. veiklioji mediaga turi pasiekti pasisavinimo viet ( difuzij absorbcijos viet). Vaisto pasisavinimui reikia, kad vaistin mediaga bt tirpalo formoje.

Tirpimo tyrimo renginiai ir metodai turi atitikti ias slygas:

- kiekvienos atskiros renginio dalies ris, dydis ir padtis turi bti tiksliai apibrti; - renginys turi bti palyginus paprastas, nereikalauti sudtingos prieiros; - pritaikomas prie besikeiiani bandymo slyg, o atliekant pakartotin

bandym, turi duoti pakartojamus rezultatus; - tirpimo procesas, vykstantis renginyje, turi koreliuoti su absorbcijos procesu in

vivo; - renginys turi bti lengvai valdomas, juo turi bti galima keisti greit, tolyg

maiym; - prietaiso konstrukcija turi bti tokia, kad, renginiui dirbant, galima bt dti

mginius tirpikl ir laikyti juos nekintanioje padtyje, visikai panardintus tirpal;

- tirpimo proceso metu mginys turi patirti kuo maesn mechanin poveik, siekiant ilaikyti prastines slygas;

- tirpinimo indas turi bti udaromas, kad negaruot tirpiklis, ir skaidrus, kad bt galima stebti tirpimo proces;

- tirpiklis turi turti standartin sudt; - renginys turi bti tinkamas tirti vairias kietas vaist formas.

Kiekvienu konkreiu atveju, atliekant test, Tirpimas turi bti nurodyta

- naudojamas prietaisas;

- tirpdanios aplinkos (akceptorins terps) sudtis, kiekis ir temperatra;

- sukimosi greitis ir tirpimo aplinkos pratekjimo greitis;

- bandinio pamimo laikas ir bandinio tris;

- analizs metodas;

- veiklij mediag, kurios turi itirpti per nurodyt laik, kiekis arba kiekiai.

Tirpalai

Biofarmaciniu poiriu, tirpalai yra labiausiai veiksmingi, palyginus su kitomis vaist formomis.

Tirpal formoje vartojamos vaistins mediagos pasiymi geru biopasisavinimu, t. y. greiiau sisavinamos ir greiiau suteikia gydomj efekt.

Veiksniai takojantys tirpal BP

1. tirpiklio sudtis,

2. tirpiklio pH,

3. tirpiklio klampa

4. tirpiklio paviriaus tempimas.

Pagalbins mediagos Pagalbin mediaga Veikimo mechanizmas taka BP

Tirpikliai

Etanolis

Propilenglikolis

Glicerolis

Makrogoliai (PEG)

Padidina tirpum Padidjus tirpumui, pagerja

absorbavimas

Soliubilizatoriai ir

kompleksus sudaranios

mediagos

Tvinai

lapalas

Benzilbenzoatas

Benzilo spiritas

Dimetilsulfoksidas

Ciklodekstrinai

Padidja hidrofobini

mediag tirpumas vandenyje;

padidja dispersikumas

Susidaro kompleksai

Auktas tirpumo lygis

Dl didelio dispersikumo

vaistins mediagos

sisavinamos greiiau ir

didesniu kiekiu, sustiprja j

farmakologinis poveikis

Susidarius kompleksams ir

junginiams, absorbavimas

pagreitja arba sultja

Padidina BP ir sunkiai

tirpstani preparat stabilum

maomis dozmis

Buferiniai kompleksai

Fosfatai

Citratai

Acetatai

reguliuoja pH Disocijuojani mediag

tirpumas priklauso nuo pH

Skonio ir kvapo korigentai

Sacharoz

Gliukoz

Mentolis

Eteriniai aliejai ir kt.

Pagerina vaistinio preparato

skon ir kvap

Sumaina antibiotik ir

sulfanilamidini mediag

absorbavim

Antioksidantai ir

konservantai

Natrio sulfitas

Butiloksitoluolas

Benzalkonio chloridas

Kalio sorbatas

Timolis ir kt.

Ukerta keli mikroorganizm

kontaminacijai ir dauginimuisi

vaistuose. Padidina stabilum.

Susidarius kompleksams,

sumaja absorbavimas

Stabilizatoriai

Alginatai

Bentonitai

Polivinilo spiritas (PVS)

Polivinilpirolidonas (PVP) ir

kt.

Padidja stabilumas Susidarius kompleksams,

sumaja absorbavimas

Technologija Tinkamiausios tirpalo sudties ir technologijos krimo etapai nurodyti 5.3. pav.

5.3. pav. Tyrim struktra, kuriant optimali tirpal sudt ir technologij

Taigi, kuriant optimali tirpal sudt ir technologij, vaistini mediag tirpimo procesui

pagreitinti naudojamos arba paprastos technologins operacijos (kaitinimas, iankstinis

susmulkinimas, maiymas), arba sudtingesni bdai (kotirpikliai, kompleksus sudaranios

mediagos, soliubilizatoriai ir kt.), kas pagerina tirpal, kaip vaist formos, BP.

Optimalios tirpal sudties ir technologijos krimas

1. Inagrinti fizikines-chemines, trines ir technologines vaistins mediagos savybes

(tank, tirpum, APK, tariam molin tr, kritin nusdimo koncentracij ir kt.) 2. Itirti vaistini mediag chemins struktros ir j trini savybi priklausomyb.

3. Apskaiiuoti vaisto formos tr.

4. Apskaiiuoti vaistins mediagos (arba mediag sumos) kiek, kur reikia itirpinti

pagal nustatyt doz.

5. Apskaiiuoti tirpiklio tr.

6. Pagrsti vaistins mediagos vedimo bd ir vaisto formos racionali technologij

(susmulkinim, saus mediag tirpimo tvark, skyst mediag maiymo tvark, tirpimo

temperatr, trukm, maiymo greit,koim, filtravim).

7. Itirti tirpalo komponent tarpusavio suderinamum ir stabilum.

Skystos heterogenins dispersins sistemos

Vaistini mediag, naudojam emulsij ir suspensij forma, absorbavimas daugiausia vyksta plonosios arnos virutinje dalyje, nes jos nra pakankamai tirpios vandenyje, kad absorbuotsi skrandyje. Dl skystos formos ie preparatai greitai atsiranda absorbavimosi vietoje, turi takos virkinamojo trakto sekrecijos padidjimui, skatina peristaltik.

Greitai pereiti i skrandio arnyn trukdo didelis lipid kiekis emulsijose ir padidintas emulsini bei suspensini sistem klampumas.

iose vaist formose esanios pagalbins mediagos sveikauja su arn membrana, paprastai pagerindamos jos pralaidum.

Skystos heterogenins dispersins sistemos

vaistini mediag absorbavimui i peroralini emulsij ir suspensij turi takos paviriaus dydis, klampumas, paviriaus tempimas, paviriui aktyvios mediagos, dispersins terps komponent tirpdanioji geba ir kompleks susidarymas.

Suspensij klampumo pavyzdiai

Suspensija ir jos koncentracija Naudojama pagalbin mediaga Klampumas 10-3 Pa s

2 % sulfadimezino suspensija 0,2 % tvino-80 + 5 % PVP

0,2 % tvino-80 + 0,3 % MC

0,2 % tvino-80 + 0,3 % Na KMC

1,84;

3,18;.

1,66

50 % bario sulfato suspensija 0,5 % natrio alginato

0,3 % MC

8,4

2,866,45

Vertinimo parametrai

Tirdami suspensij stabilizavim, mokslininkai rekomenduoja naujus parametrus, kurie gali bti naudojami farmacinse technologijose tai kritin nusdimo koncentracija, kritinis paviriaus tempimas, kritin drkinimo koncentracija, kritin stabilizacijos koncentracija.

Kritin nusdimo koncentracija atitinka tirpiklio koncentracij, emiau kurios prasideda vaistins mediagos kristalizavimasis (nuosdos) i tirpalo.

Kritinis paviriaus tempimas atitinka PAM tirpalo paviriaus tempim, kai koncentracija lygi kritinei drkinimo koncentracijai.

Kritin drkinimo koncentracija nurodo PAM gebjim sudrkinti vaistin mediag. Kritin stabilizavimo koncentracija (KKS) nurodo suspensijos gebjim ilaikyti atsparum ir

apskaiiuojama pagal formul:

KKS = (TV )/

Kur, TV kietos dispersins fazs tankis; skystos dispersins terps tankis; dispersins terps klampumas.

Pastovioji koncentracija kritin stabilizacijos koncentracija atitinka didiausi suspensijos

stabilizacij, maiausias klampumo reikmes ir paviriaus tempim PAM tirpaluose.

Emulsijos

Emulsijos fizikinio, cheminio ir mikrobiologinio stabilumo problema yra pagrindinis dmesio objektas, kuriant ios vaisto formos technologij.

Emulsijos stabilumas priklauso nuo emulsiklio pobdio, dispersins terps ir aliejins fazs, aliejaus, vandens ir emulgatoriaus santykio, emulsijos ruoimo bdo, emulgatoriaus vedimo bdo

Emulsijos

Stabilizuojant emulsij atskiromis PAM grupmis nustatyta, kad emulsij dispersikumas, j reologins savybs, stabilumas, priklauso nuo emulsikli a/v ir v/a hidrofilinio-lipofilinio balanso (HLB).

Emulsijos

Taigi, kuriant emulsij technologijas btina atlikti ias uduotis: pasirinkti optimali sudt, nustatyti technologin gamybos proces, pritaikyti racional emulsavimo bd ir pasirpinti reikalinga aparatra.

Documents

2014 04 tesinys vaistu per os.pdf