SAFETY OF HERBAL MEDICINE AND PHYTOFARMACATri Murini, Rul AfiyahBagian Farmakologi dan Terapi Fakultas Kedokteran -UGM

Mengetahui efek samping obat herbal/ fitofarmaka Memahami resiko interaksi antara obat modern dan herbal/ fitofarmakaMengetahui mekanisme interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik antara obat modern dan herbal/fitofarmakaTUJUAN PEMBELAJARAN

Hebal digunakan sekitar 65-80% dari populasi dunia sebagai perawatan kesehatan, terutama di negara berkembang Dirasakan bahwa produk alami aman tetapi bukti menunjukkan bahwa : 82% pasien RA telah mencoba lebih dari 1 bentuk pengobatan alternatif (n = 90), 31% dari mereka mengalami setidaknya satu efek samping

OBAT HERBAL (0H)

16% resep mengkonsumsi suplements herbal (Izzo, 2005) salah satu perhatian keamanan khusus adalah potensi interaksi produk pengobatan alternatif dengan resep obat. Masalah ini penting terutama,sehubungan dengan obat dengan indeks terapi sempit, seperti warfarin.

OBAT HERBAL (0H)

Obat herbalCampuran yang terdiri lebih dari satu bahan aktifkemungkinan interaksi obat herbal-obat modern secara teori lebih tinggi dibandingkan interaksi obat-obat Interaksi obat herbal-obat modern secara farmakokinetik maupun farmakodinamik

PERBEDAAN (Nur Wijayahadi)OBAT KONVENSIONALOBAT BAHAN ALAMEfek terapi tergantung dosis zat aktif yang pada umumnya tunggalBahan pengisi biasanya tidak berinteraksi sehingga tidak mempengaruhi efekBahan baku memiliki reprodusibilitas pengadaan yang baikEfek terapi tergantung dosis zat aktif yang bisa berupa campuran bahanMasih terkandung zat lain yang bisa berpengaruh pada efek terapiBahan baku memiliki komposisi kuantitatif kandungan kimia yang sering berbeda*

DILARANG DIGUNAKAN (BPOM, 2011)keduanya berinteraksi dengan obat-obat konvensional menyebabkan efek berlawanan atau menghilangkan efek dari obat kimia itu sendiri1. Herba Hypericum perforatum (St. John's wort)

2. Rhizoma Hydrastis canadensis (Golden seal)*

Piper methysticum (kava-kava) : menyebabkan kerusakan hati

*DILARANG DIGUNAKAN (BPOM, 2011)

DILARANG DIGUNAKAN (BPOM, 2011)Atropa belladonna: atropine, hyoscyamine, scopolamine

Digitalis sp.: digitoxin

Ephedra sp.: efedrine & pseudoefedrine

Rauwolfia serpentina: yohimbine, reserpine, serpentinine*

*

Risiko dan keparahan, tergantung pada:Usia pasienGenetik: G6PD defisiensi (anemi hemolitik)Status NutrisiKompleksitas penyakit Penggunaan obat yang bersamaanMengkonsumsi jumlah yang besarMengkonsumsi bemacam-macam OHEFEK SAMPING OBAT HERBAL (0H)

Kulit : reaksi hipersensitifLiver : efek hepatotoksik, peningkatan enzim hepatikGI tract : mual, muntah, diarrheaNeurologik : pusing, sakit kepala, insomniaCardiovascular: pingsan, hipotensiRenal : kegagalan, retensi K-Na, retensi urinariPulmo : bronkhiolitis dllEFEK SAMPING PADA SISTEM ORGAN

IntrinsiKReaksi type A :tergantung dosis, prediksi toksisitas , dosis berlebih, interaksi dengan bahan farmasiReaksi type B : tidak dapat diramalkan, reaksi idiosinkratik (mis. allergy, anaphylaxis)EkstrinsikKegagalan Good Manufacturing PracticeMisidentifikasiKurangnya standardisasiKontaminasiSubstitusiPemalsuan(Source: Drew and Myers, 1997)Preparasi yang tidak betul dan/atau sediaanpelabelan dan/atau pemasaranKLASIFIKASI EFEK SAMPING OBAT 0H

Yohimbine (alkaloid yang ada di kulit kayu Pausynistalia yohimbe )Aktifitas antagonis 2-adrenoreceptor , impotensi pada priaReaksi type A reaction: hipertensi, anxietyReaksi type B ; bronchospasm, menaikkan produksi mucus ketika minum pada dosis normal pada pasien yang menderita alergi dermatitis yang parahEFEK INSTRIKSIK

Misidentifikasimenggunakan nama binomial Latin untuk genus dan species tanaman lain yang digunakan Kurangnya standardisasipengujian pada 50 sediaan paten ginseng yang dijual di 11 negara, pada 44 produk, konsentrasi ginsenoside antara 1.9% - 9% w/w; enam produk tidak mengandung ginsenosideKontaminasiTerkontaminasi oleh residu pestisida, mikroorganisme, aflatoxins, bahan radioaktif dan logam berat; pb, cadmium, merkuri, arsen

EFEK EKSTRIKSIK

SubstitusiUntuk terapi Belgian slimming, Stephania tetrandra diganti dengan Aristolochia fangchi, yang berisi komponen nefrotoksik yaitu aristolochic acid, yang menyebabkan kerusakaan parah pada ginjal

PemalsuanProduk herbal berisi steroids (e.g. prednisolone, dexamethasone), mengurangi rasa sakit (aminopyrine, acetaminophen), relaksan otot skeletal muscle (e.g. chlorzoxazone), minor tranquilizer (e.g. diazepam) dan glibenklamide.

EFEK EKSTRIKSIK

Preparasi yang tidak tepat

Pelabelan/pemasaran

EFEK EKSTRIKSIK

MACAM INTERAKSI1. Berdasarkan perubahan efek : - adisi 1 + 1 = 2 - inhibisi antagonisme (1 + 1 = < 1) - potensiasi sinergisme ( 1 + 1 = 3) 2. Berdasarkan tempat terjadinya : - in vitro - in vivo3. Berdasarkan mekanisme kerja - interaksi farmasetik - interaksi farmakokinetika (ADME) - interaksi farmakodinamika

Interaksi farmasetikaInteraksi farmakokinetikaAbsorpsiDistribusiMetabolismeEkskresiInteraksi farmakodinamikInteraksi reseptorSensitivitas reseptorPelepasan Neurotransmitter /Drug transportationKeseimbangan ElektrolitMEKANISME KERJA INTERAKSI

Gambar 1 : Manifestasi efek farmakologi suatu obat KTM : kadar toksik minimum (MTC) KEM : kadar efektif minimum (MEC)intensitasKTMKEMkadardurasiwaktuonsetCmax

PROSES METABOLISME OBAT

Interaksi farmakokinetik Potensiasi/inhibisi hepatik dan intestinal enzim metabolisme obat (cytochrome P450) dan atauSt Johns wort, echinacea, kava, garlicFlavonoids, coumarins, furanocoumarins, anthraquinon, caffeine. TerpenePotensiasi/inhibisi transport obat, misalnya P-glycoprotein : Curcumin, ginsenosides, piperines, sylimarin, catechins

MEKANISME KERJA INTERAKSI OBAT HERBAL-MODERN

Interasi farmakodinamik Sinergistik: aksi OH meningkatkan efek obat sintetis antikoagulan warfarin yang berinteraksi dengan antiplatelet herbalAntagonis: aksi OH mengurangi kemanjuran obat sintetis Kava (Piper methysticum) memiliki sifat antagonis dopaminergik, mengurangi aktivitas farmakologi levodopaMEKANISME KERJA INTERAKSI OBAT HERBAL-MODERN

Interaksi yang mungkin terjadi antara obat modern dan 7 OH populer: ginkgo, St Johns wort, ginseng, garlic, echinacea, saw palmetto dan kava INTERAKSI OBAT HERBAL-MODERN

GINKGO (Ginkgo biloba leaves)- meningkatkan fungsi kognitif pada orang dengan penyakit Alzheimer dan demensia - meningkatkan aliran darah pada orang dengan penyakit pembuluh darah perifer, tinitus, atau gangguan memori. Bahan utama: ginkolides, flavonoidGinkgolide B, salah satu komponen ginkgo, menghambat platelet-activating factor dengan menggeser tempat ikatan reseptor, sehingga agregasi trombosit berkurang. Beberapa kasus perdarahan telah dilaporkan selama mengkonsumsi ginkgo

GINKGO (Ginkgo biloba leaves)

obathasilMekanismekomentarAspirinSpontaneous hyphemaEfek aditif pada agregasi platelet (ginkgolides inhibitors kuat PAF atau mempunyai aktivitas antiplatelet)hyphema masalah klinik yang langkaNSAIDperdarahanParacetamol danergotamine/ caffeineBilateral subdural hematoma

GINKGO (Ginkgo biloba leaves)

obathasilMekanismekomentarWarfarinover-anticoagulationEfek additive pada koagulasiPerdarahan Intracerebral Thiazide diureticHypertensiEfek ini mungkin reaksi yang merugikan yang tidak biasa untuk obat atau ramuan, ginkgo sendiri belum dikaitkan dengan perdarahan

ST. JOHNS WORT (Hypericum perforatum)Komponen utama: hypericine, hyperforin, flavonoidsUntuk mengatasi depressi.sebagai MAO inhibitor, tetapi hipotesis ini belum pernah dikonfirmasi. Hasil riset :Aksinya sebagai selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI). Penggunaan bersamaan SSRIs dengan St Johns wort adalah kontraindikasidapat bertindak dalam sistem sitokrom P-450 di hati. Bekerjanya tidak seperti menghambat sistem enzim hati CYP2D atau CYP3A4. Penelitian lebih lanjut diperlukan.

ST. JOHNS WORT (Hypericum perforatum)

ObatHasil MekanismeKomentarDigoxin (cardiac inotropic)Mengurangi konsentrasi plasma digoxin St John Wort menginduksi P-glikoprotein yang terlibat dalam penyerapan/ekskresi digoksin Digoxin mempunyai indeks terapi sempit narrow warfarinMengurangi efek antikoagulan Warfarin dimetabolisme oleh enzim CYP yang disebabkan oleh Wort St JohnKomplikasi thrombotik potensialSimvastatinMengurangi konsentrasi plasma simvastatin Simvastatin merupakan substrat P-glikoprotein dan dimetabolisme oleh enzim CYPKeduanya P-glikoprotein dan CYP enzim akan diinduksi oleh Wort St John

ST. JOHNS WORT (Hypericum Perforatum)

ObathasilmekanismekomentarVerapamilMengurangi bioavailabilitas verapamilenzim CYP3A4 di usus diinduksi oleh St Johns Wort TheophyllineMereduksi konsentrasi theophylline dalam plasmaSt Johns Wort memacu enzim hepatic Cyclosporin (immunnosu-pressant)Mengurangi konsentrasi Cyclosporin dalam serumSt Johns Wort mengurangi absorpsi di intestinal dan meningkatkan increase metabolisme CyclosporinKombinasi oralkontrasepsi(ethinyloestra-diol anddesogestrel)Perdarahan St Johns Wort memacu enzim CYP3A4 di usus Berkurang kadar plasma ethinyl-oestradiol danDesogestrel

Tiga spesies ginseng :American ginseng (Panax quinquefolius) : polysacharidesOriental ginseng (Panax ginseng): ginsenosidesSiberian ginseng (Eleutherococcus senticosus) : eleutherosidestelah dipromosikan sebagai peningkat energi, mengurangi stres, dan meningkatkan suasana hati yang tidak nyaman

(Panax quinquefolius)(Panax ginsengGINSENG

Dipasarkan untuk berbagai indikasi: Disfungsi erektif, mencegah kanker, meningkatkan fungsi fisik dan fungsi kognitif. Komponen aktif : ginsenosidesAktivitas farmakologi dari ginsenosida bervariasi tergantung di mana tanaman tumbuh dan teknik ekstraksi yang digunakan.Data juga menunjukkan bahwa komposisi ginsenosida bervariasi di antara produk ginseng yang tersedia secara komersial (1,9-9%). Variabilitas yang besar, hal ini membuat sulit untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran produk ginseng. GINSENG (Asian ginseng, PANAX sp)

Efek farmakologi dari ginsenosides: - meningkatkan sintesis hormon adrenalin, - menurunkan konsentrasi glukosa darah, - meningkatkan immunomodulasi. Oriental ginseng (Ginsana) berperan sebagai antagonis efek antikoagulan dari warfarin. GINSENG (Asian ginseng, PANAX spp)

GINSENG (Asian ginseng, PANAX spp)

ObatHasilMekanismeKomentarWarfarinMengurangi efek antikoagulan Tidak diketahuiKomplikasi thrombotik potensialAlkoholMeningkatkan klirens alkoholGinseng meningkatkan aktivitas alkoholdehydrogenase dan aldehyde dehydrogenase

Komposisi utama: polisacharides, phenol,alkamidesKegunaan : - meningkatkan sistem kekebalan tubuh - membantu melawan pilek dan flu. - membantu penyembuhan luka . - membantu pencegahan dan pengobatan saluran pernafasan Diolah dari akar dan atau bagian lain dari tanaman: E. purpurea, E. angustifolia, E. pallida Interaksi obat: penyebab radang hati jika digunakan dengan steroid anabolik, metotreksat ECHINACEA

ECHINACEA

ObatHasilmekanismeKomentarCaffeineMengurangi klirens caffeine oral Caffeine substrat CYP1A2 yang dihambat oleh echinaceaInteraksi secara klinik tidak relevanMidazolammeningkatkan (oral midazolam) atau klirens (systemic midazolam) Midazolam adalah substrat CYP3A4Echinacea menghambat enzim CYP3A4 di usus, sementara memacu enzim CYP3A4 di heparManisfestasi terapi tidak dapat ditentukan

Komponen utama: aliinMempunyai beberapa keuntungan efek kardiovascular: menurunkan tekanan darah dan serum lipid, menurunkan kolestrol, mencegah atherosclerosis aktivitas antithrombotik .Garlic oil telah dilaporkan mengganggu sintesis tromboksan, sehingga menghambat fungsi plateletGARLIC (Allium sativum sp.)

GARLIC (Allium sativum sp.)

ObathasilMekanismeKomentarWarfarinAnticoagulan berlebihEfek additive mekanisme koagulasi Risiko perdarahan. ChlorpropamideKadar glukose turun Effek additive ParasetamolPerubahan variabel farmakokinetik parasetamol Tidak diketahuiRitonavirToksisitas parah GI Ritonavir menghambat metabolism bahan actif garlic

Buah masak kering Ekstrak lipophilic extract dari herbal menghambat ikatan dihydrotestosterone (DHT) pada reseptor androgenic cytosolic dan alpha 1-adrenoceptor pada prostat, jadi mencegah akumulasi steroid, yang dapat menyebabkan hiperplasia prostat Tidak ada bukti klinis untuk toksisitas yang serius Tidak ada bukti interaksi herbal- obat Tersedia : Bioprost, LanaprostSAW PALMENTO(Serenoa repens)

Akar dan rhizomaKomponen utama:KavapyronesKegunaan : AntiasietasEfek samping :hepatotoksikKAVA (Piper methysticum )

ObatHasilMekanismeKomentarAlprazolamSemicomatose stateEfek Additif pada reseptor GABA Pasien adalah lesu dan bingung selama beberapa jamLevodopaMengurangi efikasi levodopaKava memiliki sifat antagonis dopamin

OBAT HERBAL INDONESIA

= curcumaKomponen: Curcuminoids (0.8 - 2%), termasuk curcumin, demethoxycurcuminIndikasi dan penggunaanKeluhan di hati dan kandung empedu Kehilangan nafsu makan Peringatan dan efek samping Keluhan Perut: dalam kasus overdosis. Merangsang saluran empedu, itu tidak boleh diberikan jika ada penyumbatan saluran empedu Kolik dapat terjadi ketika pasien menderita batu empedu. TEMULAWAK (Curcuma xanthorrhiza, Roxb.)

=turmerikKomponen: Curcuminoids (3-5%), termasuk curcumin, demethoxy curcumin, bidemethoxy curcuminIndikasi/pemakaian : Keluhan dispepsia , Hilang nafsu makan Interaksi: turmerik menghambat agregasi platelet,meningkatkan risiko perdarahan Efek samping: Keluhan di perut: dalam kasus overdosis.KUNYIT (Curcuma domestica = C.longa)

Koponen utama: gingerols, zingeronePenggunaan : - antinausea dan antispasmodik - inhibitor poten sintetase tromboksan, sehingga mengurangi agregasi platelet dan memperpanjang perdarahan waktu. - menyebabkan peningkatan risiko pendarahan saat bersamaan minum dengan warfarin. JaheGINGER (Zingiber officinale)

Komponen utama: asam triterpene Efek: Anti-inflamasi (pengurangan reaksi radiasi akut pada tikus), antineoplastik (termasuk aksi langsung pada sintesa DNA), ulcer-protective (mengurangi terbentuknya stress induced ulcers)penyembuhan luka (peningkatan kadar hidroksiprolin peptidic, sintesis kolagen, angiogenesis dan epitelisasi) Peringatan dan efek samping Allergic Contact Dermatitis PEGAGAN (Centela asiatica)

Papain adalah campuran enzim proteolytic Papain sebagai antimikrobial, anthelmintik dan berefek antiulserative ,mengurangi edema, inflamasi, gejala herpes zoster, diarrhea, dan gejala psoriasis.Kontra indikasikan pada kehamilan, karena efek embriotoksik dan teratogenik PAPAYA (Carica papaya )

Mekanisme farmakologi dimana papain berefek sebagai koagulasi tidak diketahui. Pasien yang menerima warfarin disarankan untuk menghindari suplementasi papain

INR used to determine the clotting tendency of blood Normal INR = 0,8 1,2PAPAYA (Carica papaya )

ObatHasilKomentarWarfarinMeningkatkan INR

Komponen: caffeine, saponin, flavonoid, Kegunaan : mencegah berbagai macam kanker, mengobati gangguan pencernaan, dan meningkatkan kognisi. Daun kering teh hijau mengandung sejumlah besar vitamin K, teh hijau diseduh umumnya tidak dianggap sebagai sumber vitamin Teh hijau diseduh berpotensi sebagai efek antagonis warfarin. GREEN TEA, CHINESE TEA (Camelia sinensis),

Efek samping : orang yang memiliki perut sensitif, terutama karena asam klorogenat dan kandungan tanin.Hyperacidity, iritasi lambung, penurunan nafsu makan, serta kesulitan membuang air besar atau diare, merupakan hasil dari konsumsi secara intens.Efek samping ini secara umum dapat dihindari dengan penambahan susu (pengurangan dari asam klorogenat dan tanin lainnya). GREEN TEA, CHINESE TEA (Camelia sinensis),

ObathasilmekanismeKomenwarfarinMengurangi efek antikoagulan green tea mengandung vit K , antagonis efek warfarin Komplikasi thrombotik potensial

Meningkatkan produksi ASI selama periode menyusui Meningkatkan ekspresi gen prolactine dan oksitosin tikus menyusui (BALB / C) dan diperkirakan berkorelasi dengan papaverin, yang hanya terdeteksi di S. androgynus daun tua

DAUN KATU( Sauropus androgynus L, Merr.)

CABE PUYANG(Piper retrofractum vahl. = P. longum)Ibu-ibu hamil yang minum jamu cabe puyang (RS Sardjiito): kesulitan persalinanalkaloid piperin: berefek menghambat kontraksi otot, sehingga akan menyulitkan persalinanDiminum di awal kehamilan : memperkokoh otot uterus, resiko keguguran kecilDiminum terus sampai akhir kehamilan, otot uterus sulit kontraksi*

KECUBUNG (Datura metel L)Daun: antiastma (melonggarkan pernafasan)Dikeringkan, diserbuk untuk rokok, dihisapDaun segar dilumatkan ditempelkan di pipi untuk sakit gigiJika diseduh dan diminum : keracunan berupa midriasisPenyalahgunaan untuk mabuk sangat berbahaya, bisa menyebabkan kematian*

MENGKUDU (Morinda citrifolia L) Antrakinon untuk melancarkan BAB Skopoletin untuk menurunkan tekanan darah

*

Drew, A.K. and Myers S.P. 1997. Safety Issues in Herbal Medicine: Implications for Health Professions. The Medical Journal of Australia. 166:538-541Physician Desk Reference for Herbal Medicine, 2000Info POM, Vol. 12 No. 3.2011, BPOM RI

REFERENSI

**