2019.12.24 ICU勉強会前田隼（指導：遠藤新大）Neuromuscular Blocking Agents in ARDS n engl j med 363;12 nejm.org september 16, 2010 1113 The incidence of ICU-acquired

2019.12.24慈恵ICU勉強会

前田隼（指導：遠藤新大）

Crit Care Med 2019 ; 47:1680-1691

Introduction

ü RCTs（Randomized controlled trials）は臨床試験における最も良いエビデンスのひとつである。

üそして、集中治療分野においてmortalityはしばしばmain outcomeとして用いられている。

ü数あるRCTｓの中で有効性を示す取り組みはどれかを選択することはEBMを実践する上で重要である。そのため、10年前に著者らは重症患者に関するRCTsでmortalityの改善に寄与する結果の研究を調査したところわずか14%のみという結果であった。(10/72)

ü今回再度新たな臨床研究に対して解析してみた。

先行研究

【目的】

数多くあるICU領域の多施設RCTsでmortalityを減少させたものを調べ、方法論を評価する

【デザイン】システマティックレビュー

【対象】成人ICU患者に関する多施設RCTｓでmortalityをprimary outcomeに設定したもの【方法】PubMedを使用してMEDLINEから検索

Crit Care Med 2008 ; 1311-1322

ü上記のMeSH termを用いて検索した

ü1241研究のうちFig1のように除外すると72症例が残った

ü72RCTsのうち予後を改善させたものは上記の10研究だったü予後を増悪させたものは7、影響を与えなかったものは55という結果であった

10/72(14%)

Crit Care Med 2019 ; 47:1680-1691

Methods

ü2019年4月30日までの多施設RCTで成人集中治療疾患を持つICU患者を対象としており、Primary outcomeかsecondary outcomeがmortalityとなっている論文をPubMedで検索した。

ü後述のMeSH termを用いて検索した。ü制限として19歳以上のヒトを対象とした臨床研究を設けた。

MeSH term((((((((((“critical care”[MeSH Terms] OR “critical care”[Text Word]) OR “intensive care”[Text Word]) OR (“critical illness”[MeSH Terms] OR “critical illness”[Text Word])) OR “critically ill”[Text Word]) OR (“sepsis”[MeSH Terms] OR “sepsis”[Text Word])) OR (“respiration, artificial”[MeSH Terms] OR “artificial respiration”[Text Word])) OR “mechanical ventilation”[Text Word]) OR (“respiratory distress syndrome, adult”[MeSH Terms] OR “adult respiratory distress syndrome”[Text Word])) OR (“cardiopulmonary resuscitation”[MeSH Terms] OR “cardiopulmonary resuscitation”[Text Word])) OR (“heart arrest”[MeSH Terms] OR “cardiac arrest”[Text Word])) OR “ards”[Text Word] AND ((Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp]) AND “Mortality”[Mesh].

Methods

ü多施設でないものやランダム化されていないもの、小児やICU患者でない症例だけで構成されているものは除外。

ü研究期間や症例数の制限はなし。

ü英語で記載されているもののみに限定。

üそれぞれのreferenceもまた含めた。

Methods

ü各RCTは2人の査読者によって適格性などを評価され、死亡率を減少させたもの、増加させたもの、影響を与えていないものに分類された（Wilcoxonの順位和検定を用いて中央値と比較）

üさらにその症例数からサブグループとしてsepsis、ARDS/ALI、RF、general ICUに分けた

ü統計解析は最新のR programで行われた

Results

212RCTs

Decreased mortality

Increased mortality

No effect on mortality

27

16

170

27/212(13%)

RCTs Reporting Reduced Mortality

ü 27研究のうち4つはsurvival ratesを報告したものü残り23研究のmortalityの中央値をみると、

25.7%(the intervention group, 16.7-31.8%) vs 41.9%(the control group, 30.9-49.9%)

RCTs Reporting Increased Mortality

ü 16研究のうち1つだけはsurvival ratesを報告したものü残り15研究のmortalityの中央値をみると、

50.3%(the intervention group, 43.4-53.5%) vs 34.0%(the control group, 24.1-42.3%)

RCTs Showing No Effect on Mortality

ü Survival ratesを対象とした9研究を除いた残り161研究のmortalityの中央値をみると、29.0%(the intervention group, 21.0-37.0%)

vs 30.0%(the control group, 24.0-38.0%)

Discussion

ü ARDSにおけるlow tidal volume（LTD）とPEEP管理が予後を改善するスペインの多施設RCT

ü 1999.5-2001.5にスペインのICU入室していたARDSと診断をうけた患者を対象

ü control群ではtidal volume 9-11 mL/kg（推定体重）、 PEEP >=5 cm H2O。Pflex/LTV 群ではtidal volume 5-8 mL/kg PBW 、PEEPはPflex + 2 cm H2Oとした。

ü Pflex/LTV 群ではmortalityの改善を認めた

Control 45 vs Pflex/LTV 50

ü高齢者のARHFに対するNIVと標準治療（SMT）との比較検討のRCT

ü75歳以上の82人の患者を両群に無作為に割当

ü 気管挿管基準を満たすものはNIV群で有意に低い

ü Mortalityも有意に低い

üNIVが抜管後の呼吸不全を減少させる可能性について検討したスペインの多施設RCT。

üスペインの3施設におけるICU入室中で挿管・人工

呼吸器管理中の患者を無作為に割当て、抜管後に従来の酸素投与を行う群とNIV群とで７2時間以内の呼吸不全の発生率を比較した。

ü90日死亡率を有意に改善した

ü抜管後呼吸不全・再挿管の割合をNIV群で有意に減少させた

Prone Positioning in Severe Acute Respiratory Distress Syndrome PROSEVA Study

N Engl J Med. 2013 Jun 6; 368 (23): 2159-68.

目的：重症ARDSに対する早期腹臥位療法の効果を検証する。研究デザイン：多施設RCT（フランス26施設、スペイン1施設いずれも腹臥位療法の経験が５年以上ある施設。 2008年1月〜2011年7月）対象患者：ICU入室後に人工呼吸を開始し、12~24時間以内にAECCの基準をみたす重症ARDSと診断され、人工呼吸管理の開始から36時間以内の患者。

除外：頭蓋内圧亢進（>30mmHg）または脳還流圧低下（<60mmHg）、侵襲的処置が必要な大量出血、15日以内の気管・胸部手術、15日以内の顔面の外傷・外科手術、深部静脈血栓症もしくは2日以内の肺塞栓加療、2日以内の心臓ペースメーカー植え込み術、四肢・胸郭・骨盤の骨折・脱臼、心血管作動薬を使用しても平均動脈圧が70mmHg以下、妊娠、前面1本の胸腔ドレーンで管理する気胸

プライマリーアウトカム：28日死亡率セカンダリーアウトカム：90日死亡率，抜管の成功率，ICU滞在日数，合併症，非侵襲的人工呼吸器の使用, 気管切開施行率

サンプルサイズ：腹臥位により死亡率が60％から45％に低下するには456人必要。（両側検定 αエラー0.05 検出力90％）解析はITT 慈恵ICU勉強会2018. 7. 24藤岡Drスライドより抜粋

死亡率

90日の時点で抜管に成功した患者の割合、呼吸器なしの日数は腹臥位で多かった。

合併症の発生に差はなかった。

SOFAscoreで調節をしても28日死亡率、90日死亡率とも腹臥位群の方が低い

慈恵ICU勉強会2018. 7. 24藤岡Drスライドより抜粋

The New England Journal of Medicine.2010;363(12):1107-1116

Neuromuscular Blockers in Early Acute Respiratory Distress Syndrome

ACURASYS• 20 ICUs in France, 340 pts.

– 2006.3-2008.3

• P/F <150• Cisatracurium 15mg bolus

＋37.5mg/hr 48hours• 90日死亡率：31.6% vs. 40.7%• Barotrauma：5.1% vs. 11.7%

N Engl J Med 2010;363: 1176-80.

Neuromuscular Blocking Agents in ARDS

n engl j med 363;12 nejm.org september 16, 2010 1113

The incidence of ICU-acquired paresis, as evaluated on the basis of the MRC score on day 28 or at the time of ICU discharge, did not differ significantly between the two groups (Table 3).

Secondary Post Hoc OutcomeCorticosteroids were used during the ICU stay in 189 patients. There was no significant effect of cisatracurium use on the 90-day mortality in the subgroup of patients given corticosteroids (Fig. 6 in the Supplementary Appendix).

Ventilator Settings and Lung FunctionVentilator settings and lung-function variables dur-ing the first week are given in Table 7 in the Sup-plementary Appendix. On day 7, the PaO2:FiO2 ratio was higher, and the PaCO2 value lower, in the cisatracurium group than in the placebo group.

CointerventionsDuring the ICU stay, there were no significant between-group differences in the incidence of cointerventions. A total of 42% of patients in the cisatracurium group and 48% in the placebo group were treated with the use of prone positioning, inhaled nitric oxide, intravenous almitrine mesy-late, or a combination of these (Table 8 in the Sup-plementary Appendix). The criteria for using these interventions were the same in the two groups.

Open-label cisatracurium was given more fre-quently in the placebo group than in the cisatra-cu rium group during the first 48 hours after enrollment. However, the two groups did not dif-fer significantly with respect to the number of pa-tients given at least one open-label cisatracuri um bolus during the entire ICU stay after enrollment (Table 8 in the Supplementary Appendix). The re-quired dose of sedatives or analgesics was similar in the two groups during the first week of the study (Table 9 in the Supplementary Appendix).

SafetyBradycardia developed during the cisatracurium infusion in one patient. No other side effects were reported.

Discussion

Treatment with the neuromuscular blocking agent cisatracurium for 48 hours early in the course of severe ARDS improved the adjusted 90-day sur-vival rate, increased the numbers of ventilator-free days and days outside the ICU, and decreased

the incidence of barotrauma during the first 90 days. It did not significantly improve the overall 90-day mortality.

Strengths of this trial include the methods used to minimize bias (blinded randomization assign-ments, a well-defined study protocol, complete follow-up, and intention-to-treat analyses). The re-cruitment of a large number of patients from 20 multidisciplinary ICUs where international stan-dards of care are followed suggests that our data can be generalized to other ICUs.

Limitations of the trial include the fact that our results were obtained for cisatracurium bes-ylate and may not apply to other neuromuscular blocking agents. Furthermore, we did not assess the use of a neuromuscular blocking agent late in the course of ARDS or use on the basis of plateau-pressure or transpulmonary-pressure measure-ments.20 Another limitation is the absence of data on conditions known to antagonize or potentiate neuromuscular blockade. However, any condition that increases the duration of neuromuscular blockade would have adversely affected the patients receiving the neuromuscular blocking agent, in particular by increasing the duration of mechani-cal ventilation.

The sample-size calculation was based on our two previous studies performed in four ICUs13,15 that used the same inclusion criteria as were used in the current trial and on the European epidemio-logic study ALIVE.4 However, the mortality in the placebo group in this study (40.7%) is lower than

" �

��$() �)�

%"&�&��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��(#)��$�")��" ��$

�(/"0."$1.(1*

�)"$&#,

Figure!2.!Probability!of!Survival!through!Day!90,!According!to!Study!Group.

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at THE JIKEI UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE on June 14, 2015. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

慈恵ICU勉強会2019. 6. 11阿部Drスライドより抜粋

ACURASYSの問題点

• 2日間の使用で、予後が18日以降で差が出る

• P/F<120で差が出る（<150では同等）

• NMBはVILIやbiotraumaを低下させるとなっているが、確証はされていない– TV, Pplatには変化がない

NMB + Deep sedation vs. Light sedation with High PEEPでの検討が必要


T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

n engl j med nejm.org 1

The members of the writing committee (Marc Moss, M.D., David T. Huang, M.D., M.P.H., Roy G. Brower, M.D., Niall D. Ferguson, M.D., Adit A. Ginde, M.D., M.P.H., M.N. Gong, M.D., Colin K. Gris-som, M.D., Stephanie Gundel, M.S., Douglas Hayden, Ph.D., R. Duncan Hite, M.D., Peter C. Hou, M.D., Catherine L. Hough, M.D., Theodore J. Iwashyna, M.D., Ph.D., Akram Khan, M.D., Kathleen D. Liu, M.D., Ph.D., Daniel Talmor, M.D., M.P.H., B. Taylor Thompson, M.D., Christine A. Ulysse, Ph.D., Donald M. Yealy, M.D., and Derek C. Angus, M.D., M.P.H.) as-sume responsibility for the overall con-tent and integrity of this article. The affili-ations of the members of the writing committee are listed in the Appendix. Address reprint requests to Dr. Angus at the University of Pittsburgh, 3550 Terrace St., Pittsburgh, PA 15261, or at angusdc@ upmc . edu.

*A full list of the investigators in the Re-evaluation of Systemic Early Neuro-muscular Blockade (ROSE) trial and the Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury (PETAL) network is provided in the Supplementary Appen-dix, available at NEJM.org.

This article was published on May 19, 2019, at NEJM.org.

DOI:!10.1056/NEJMoa1901686Copyright © 2019 Massachusetts Medical Society.

BACKGROUNDThe benefits of early continuous neuromuscular blockade in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS) who are receiving mechanical ventilation remain unclear.

METHODSWe randomly assigned patients with moderate-to-severe ARDS (defined by a ratio of the partial pressure of arterial oxygen to the fraction of inspired oxygen of <150 mm Hg with a positive end-expiratory pressure [PEEP] of !8 cm of water) to a 48-hour continuous infusion of cisatracurium with concomitant deep sedation (intervention group) or to a usual-care approach without routine neuromuscular blockade and with lighter sedation targets (control group). The same mechanical-ventilation strategies were used in both groups, including a strategy involving a high PEEP. The primary end point was in-hospital death from any cause at 90 days.

RESULTSThe trial was stopped at the second interim analysis for futility. We enrolled 1006 patients early after the onset of moderate-to-severe ARDS (median, 7.6 hours after onset). During the first 48 hours after randomization, 488 of the 501 patients (97.4%) in the intervention group started a continuous infusion of cisatracurium (median duration of infusion, 47.8 hours; median dose, 1807 mg), and 86 of the 505 patients (17.0%) in the control group received a neuromuscular blocking agent (median dose, 38 mg). At 90 days, 213 patients (42.5%) in the intervention group and 216 (42.8%) in the control group had died before hospital discharge (between-group difference, "0.3 percentage points; 95% confidence interval, "6.4 to 5.9; P = 0.93). While in the hospital, patients in the intervention group were less physi-cally active and had more adverse cardiovascular events than patients in the con-trol group. There were no consistent between-group differences in end points as-sessed at 3, 6, and 12 months.

CONCLUSIONSAmong patients with moderate-to-severe ARDS who were treated with a strategy involving a high PEEP, there was no significant difference in mortality at 90 days between patients who received an early and continuous cisatracurium infusion and those who were treated with a usual-care approach with lighter sedation targets. (Funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute; ROSE ClinicalTrials.gov number, NCT02509078.)

A BS TR AC T

Early Neuromuscular Blockade in the Acute Respiratory Distress Syndrome

The National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network*

Original Article

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at THE JIKEI UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE on May 22, 2019. For personal use only. No other uses without permission.


ROSE trial - PETAL : Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury - ROSE : Reevaluation of Systemic Early Neuromuscular Blockade


Trial design

ü筋弛緩薬の種類・投与量・投与期間はACURASYSと同様

üコントロール群はLight sedation

ü両群ともLow TV ventilation + high PEEP protocol

ü輸液方法もConservative fluid strategyを使用


• 2016.1 – 2018.4• 48 hospitals in U.S.• 18歳以上• 発症から48時間以内

• P/F < 150 (PEEP 8cmH20以上)• 胸水・無気肺・結節では説明できない両側浸潤影

• 心不全や輸液負荷では説明できない呼吸不全

Patients


Primary end point

n engl j med nejm.org 8

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

ARDS severity, ARDS duration, or previous neuro-muscular blockade use stratified according to hospital tercile. Other than the interaction of treatment assignment with ethnic group (P = 0.02 for interaction), no other interactions were sig-nificant (Fig. S2 and Tables S9 through S15 in the Supplementary Appendix).

Secondary End PointsAt 28 days, there was no between-group differ-ence in hospital mortality, days free of ventila-tion, days out of the ICU, or days out of the hospital (Table 2). Cardiovascular SOFA scores were higher in the intervention group than in the control group on day 1 (between-group differ-ence, 0.2; 95% CI, 0.1 to 0.4) and day 2 (between-group difference, 0.3; 95% CI, 0.1 to 0.5). How-ever, there were no differences thereafter, nor were there differences in total SOFA scores or other organ-specific SOFA scores. The use of adjunctive therapies appeared to be similar in the two groups during the 48-hour intervention period (between-group difference, 0.7 percentage

points; 95% CI, !4.0 to 5.5) and through day 28 (between-group difference, 1.2 percentage points; 95% CI, !4.2 to 6.6). Overall, prone positioning was used in 15.8% of patients (159 patients), with similar use in the two groups (between-group difference, 1.9 percentage points; 95% CI, !2.6 to 6.4). Most (56% [42 patients]) of the 75 patients who underwent prone positioning in the control group did not receive concomitant neuromuscular blockade. Glucocorticoid use was also similar in the two groups. The mean (±SE) estimated mortality at 1 year was also not different between groups (51.1±2.2% in the in-tervention group and 51.1±2.2% in the control group). Patient-reported outcomes were similar between the groups at 3, 6, and 12 months, in-cluding health-related scores and health-related limitations with respect to disability, cognitive function, symptoms resembling those of post-traumatic stress, and pain. Additional infor-mation on secondary end points is provided in Tables S16 through S23 in the Supplementary Appendix.

Figure!3.!Patients!Who!Survived!to!Hospital!Discharge!and!Were!Discharged!Home!during!the!First!90!Days!after!Randomization.

The period of hospitalization included transfer to other health care facilities.

Perc

enta

ge!o

f!Pat

ient

s

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 908070605040302010

Day

Survivedto hospitaldischarge,

control group

Discharged to home,control group

Discharged to home,intervention group

Survived to hospitaldischarge,

intervention group

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at THE JIKEI UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE on May 22, 2019. For personal use only. No other uses without permission.


90日死亡率42.5% vs.42.8% (-0.3, -6.4 – 5.9)


ROSE Supplementary Material

21

Table S21. Outcomes at 3 months

Characteristic Intervention Control Difference (95% CI)

Assessments

EQ-5D-5L * 0.66 ± 0.41 (n=207) 0.73 ± 0.39 (n=194) 0.0 (-0.1, 0.1)

Difficulty in a daily activity - no./available records (%) ◊

168/212 (79.2) 154/196 (78.6) 0.7 (-7.3, 8.6)

Disability Score † 3.3 ± 2.7 (n=212) 3.0 ± 2.7 (n=196) 0.3 (-0.3, 0.8)

Self-rated Health ‡ 3.4 ± 1.1 (n=164) 3.3 ± 1.0 (n=158) 0.1 (-0.1, 0.3)

Pain Interference § 2.6 ± 1.4 (n=162) 2.6 ± 1.4 (n=157) 0.0 (-0.3, 0.3)

PTSS - no. (%) ^ - -

MoCA blind " 22.2 ± 5.2 (n=154) 22.8 ± 4.8 (n=133) -0.6 (-1.7, 0.6)

AD8 scores # 3.1 ± 2.8 (n=45) 2.5 ± 2.6 (n=37) 0.6 (-0.6, 1.8)

Other outcomes - no./available records (%)

Location of residence % home 173/212 (81.6) 161/195 (82.6) -1.0 (-8.4, 6.5)

Hospital readmission 69/211 (32.7) 63/195 (32.3) 0.4 (-8.7, 9.5)

ER visit 46/211 (21.8) 32/195 (16.4) 5.4 (-2.2, 13.0)

Return to work - no./available records (%) 32/212 (15.1) 34/196 (17.3) -2.3 (-9.4, 4.9)

Significant change in work duties 77/119 (64.7) 68/107 (63.6) 1.2 (-11.4, 13.7)

Impact on daily activities - no. (%) (n=246) (n=238)

Eating 45 (18.3) 36 (15.1) 3.2 (-3.5, 9.8)

Getting in or out of bed 93 (37.8) 84 (35.3) 2.5 (-6.1, 11.1)

Using the toilet 82 (33.3) 66 (27.7) 5.6 (-2.6, 13.8)

Preparing a hot meal 67 (27.2) 66 (27.7) -0.5 (-8.5, 7.5)

Making phone calls 43 (17.5) 37 (15.5) 1.9 (-4.7, 8.5)

Taking medications 49 (19.9) 44 (18.5) 1.4 (-5.6, 8.4)

Managing money 40 (16.3) 46 (19.3) -3.1 (-9.9, 3.7)

Shopping for groceries 97 (39.4) 87 (36.6) 2.9 (-5.8, 11.5)

Stooping, kneeling or crouching 154 (62.6) 158 (66.4) -3.8 (-12.3, 4.7)

Lifting/carrying weights >10 pounds 145 (58.9) 139 (58.4)

Plus-minus values are means ± SD. * The EQ-5D-5L ranges from -0.109 to 1; higher scores indicate better quality of life, with less than 0 a state assessed by

general population norms to be worse than death and 1 indicating good health.5 ◊ Difficulty in a daily activity is the percentage reporting any difficulty in any of the 10 Katz Activity of Daily Living (ADL),

Lawton Instrumental Activities of Daily Living (IADL), or Nagi scale items asked.6 † The Disability score ranges from 0 to 10 and is the number of those 10 ADL/IADL/Nagi items on which the respondent or

their proxy reported difficulty due to health conditions, with higher scores representing worse disability, and scores of 4 or greater interpretable as representing severe disability.6

‡ Self-rated health was a five-point categorical score with 1 indicating excellent health and 5 indicating poor health. § Pain interference was a five-point categorical score with 1 indicating no interference with one’s daily life and 5 indicating

extreme interference. ^ The PTSS-14 ranges from 14 to 98, with higher scores indicate more symptoms, and with scores above 45 indicating a

threshold for a higher likelihood of post-traumatic stress-like symptoms.7 " MOCA Blind score measures cognition where the individual themselves can be tested, ranging up to 30; scores above 26 are

considered the normal range for cognition.8 # AD8 scores are used to assess cognition by proxies for the subset of patients alive but not able to respond themselves; AD8

scores range 0 to 8, with high scores suggesting worse cognitive function and scores greater than 2 indicating that cognitive impairment is likely to be present.9

3,6,12ヶ月後の患者調査報告でも有意差なし


筋弛緩薬と同様に後の大規模な研究などで否定されている

慈恵ICU勉強会2018. 3. 27浅野Drスライドより抜粋

慈恵ICU勉強会2018. 3. 27浅野Drスライドより抜粋

JAMA.2018;320(14):1455-1463

慈恵ICU勉強会2019. 1.29 佐藤Drスライドより抜粋

Trial Design

▼多施設共同ランダム化プラセボ対象試験▼施設：アメリカ、カナダの55の3次施設▼期間：2010年9月から2016年6月まで▼対照：・敗血症性ショックでエンドトキシン活性アッセイレベル(EAA)が0.60以上の成人重症患者450例


参加：450例

除外：12例治療前に死亡 : 5例

同意撤回 : 2例

透析装置の故障 : 1例人員不足 : 2例

静脈路確保困難 : 2例


同意撤回 : 2例

Control群 : 226例PMX群 : 224例

MODS > 9 147例 MODS > 9 148例


同意撤回 : 2例人員不足 : 1例

静脈路確保困難 : 2例


同意撤回 : 1例

Day 28での盲検化は97.5%達成

2次中間解析


Primary Outcomes:28-Day Mortality

＜全患者28日死亡率＞PMX群 37.7%(84/223) vs シャム群 34.5%(78/226) p = 0.49

<MODS> 9患者 28日死亡率>PMX群 44.5%(65/146) vs シャム群 43.9% (65/148) p = 0.92

いずれにおいても28日死亡率に有意差なし


Adverse Events

<PMXのデバイス関連>

PMXデバイス関連の有害事象は11例(PMX-HP群)

2例：低血圧5例:ヘパリン関連1例：刺入部出血2例：深部静脈血栓症

PMX挿入により有害事象増加慈恵ICU勉強会2019. 1.29 佐藤Drスライドより抜粋

N Engl J Med. 2009; 360: 20-31.

SDDは ”死亡率” を改善するか？Patients; 人工呼吸器管理が48時間以上になると予想された患者,

もしくはICU滞在が72時間を超えると予想された患者.

Setting; 13 ICUs in Netherlands

Study design; クラスターランダム化によるクロスオーバー(前向き)比較試験

グループ分け; SDD群, SOD群, Standard care群の3群を比較

施設12

施設13

SDDSDDSOD

SODStandard

Standard

各試験期間; 6ヵ月Wash out期間; 1ヵ月

慈恵ICU勉強会2013. 6.25 岩井Drスライドより抜粋

介入対象部位薬物投与量( 下記を1日4回 )

1, 口腔内投与ポリミキシンEトブラマイシンアンホテリシンB

2%ペースト, 0.5g2%ペースト, 0.5g2%ペースト, 0.5g

2, 消化管内投与ポリミキシンEトブラマイシンアンホテリシンB

100mg80mg

500mg

3, 全身投与(静注)セフォタキシム(セフェムアレルギーの場合はシプロフロキサシン)

1g(400mg×2/日)

介入プロトコール

グループ 1, 口腔内投与 2, 消化管内投与 3, 全身投与(静注)

SDD群 ICU退出まで ICU退出まで 4日間

SOD群 ICU退出まで ( － ) ( － )

Standard care群 ( － ) ( － ) ( － )


結果; 患者背景

重症度; SDD群・SOD群 > Standard care群


結果;死亡率, MV期間, ICU/病院滞在期間

SDD群, SOD群では28日死亡リスクが有意に減少する.SDD; HR 0.83 (95%CI 0.72-0.97) SOD; HR 0.86 (95%CI 0.74-0.99)


結果; 血流感染症

SDD群, SOD群では、血流感染症リスクが有意に減少する.SDD; OR 0.44 (95%CI 0.34-0.57) SOD; OR 0.68 (95%CI 0.53-0.86)


SDDの有効性に関して…

・SDDを施行することにより, 院内感染症発症リスク, 死亡率を低下させる.

・ただし, 施行に際しては, ・地域性(普遍性)・新規耐性菌の出現・SDDの効果の持続期間

を考慮しなくてはならない.


慈恵医大集中治療部でどうすべきか？

・ICU内のみならず, 病棟帰室後も検出菌の薬剤感受性を厳重にモニターする必要がある.

・また, SDD未施行症例における水平感染に関しても留意が必要となる.

失敗した時のリスク(耐性菌のアウトブレイク)と導入にかかる労力を勘案すると , 評価の一定していない治療戦略を導入するには時期尚早だと思う.

感染制御部と密に連携した体制の構築が必要.


APROCCHSS Trial

フランス34施設における多施設共同二重盲検RCT期間：2008/9〜2015/6

敗血症性ショック患者 (N=1241)1. 臨床的 or 微生物学的に感染と判断2. SOFA>3の臓器不全を2つ以上3. SBP≧90mmHg or MBP≧65mmHgを保つために、カテコラミン≧0.25γ or ≧ 1mg/hrが必要

D. Annane NEJM 2018 Mar 1;378(9):809-818

慈恵ICU勉強会2018. 3. 20青栁Drスライドより抜粋

(当初は活性化プロテインCも組み合わせた2×2比較であったが、製造が中止となりステロイドvsプラセボとなった)

Primary Outcome: 90日死亡率

• 入室7日以内、敗血症性ショック診断後24時間以内に介入。

• 抗炎症治療、循環管理、呼吸管理、血糖コントロールはSSCG 2008に従う。

ステロイド群ハイドロコルチゾン50mg 6st/日

+フルドロコルチゾン経口50μg/日（7日間、漸減なし）

プラセボ群マンニトール・リン酸二Na・リン酸Na・結晶セルロースステア

リン酸Mg・コロイドシリカ


患者背景

66歳男性 66.6%

内科系 81.7%重症度 SAPSⅡ56

SOFA 12Ad量 2γNAd量 1.08γ人工呼吸器 91.8%RRT使用 27.6%


90日死亡率ステロイド群 43.0% vs プラセボ群49.1%（P＝0.03、RR 0.88 95%CI; 0.78-0.99）

また、ステロイド群では・ICU退室時の死亡率・退院時死亡率・180日死亡率が有意に低かった。


Discussion

üこのシステマティックレビューではRCTｓ全体のたった13%（27/212）しかmortality ratesを減少させるものはないとわかった

üしかしいわゆるnegative trialsは論文化される機会が減るので、正確にはさらにその数は少ないと言えるだろう

üARDSに関する研究のようなものは新規治療ではなくてむしろ医原性の有害事象を減らすもので、一貫して治療の有効性を示したのはNIVに関する研究

Discussion

ü多くの因子による影響をうけるMortalityはRCTのendpointとしては適切でない可能性がある

ü逆にいわゆるnegative trialsにも日々のICU practiceにおける大切な含意が含まれていることも考えられる

Limitation

üそれぞれの研究をdecrease、increase、no effect on mortalityと分類して評価することで他の区分で評価できていない

üMEDLINE databaseに限定された研究であること

üサブグループ解析の結果は見ていない

ü出版バイアスは評価されていない

Conclusions

ü20%以上のRCTがmortalityに統計学的に有意

な結果を示していたにも関わらず、その他結果が変わりなかったものが大多数であったことはRCTのデザインや患者群、outcomeの設定がいかに大切かわかる。

üRCTではmortality以外のoutcomeの設定も考慮されるべきである。

当院ICUでは

üNIVや腹臥位療法に関しては実際に導入している

üARDSに対する筋弛緩薬は積極的には使用しておらず、その後に否定された

üSepsisに対するステロイド投与はcontrol群の死亡率が高すぎる点や一貫してステロイドの有効性を主張している筆者によるものということから積極的には導入していない

私見

üMortalityを減少させたRCTの中にPMXは含まれていないのにも関わらずoverviewで紹介されている（本来PMXは影響を与えないRCTに分類されている）

üMortalityの中央値を計算する際にSurvivalrate(SR)をoutcomeとしているものは省かれている。（1-SRから計算すればよいのでは？）

üRCTの選別の最後に40 referenceを追加している。選定基準などに関しては記載なし。

ü上記のように不思議な点も多かった

私見

ü 10年前に検討したものではmortalityを改善させるのは全体の14%、今回さらにup to dateした結果でも同様に13%とあまり変わりなかった（positiveな結果が出るのは執筆した論文のうち7本に1本！）

ü 10年経過してRCT全体の数は増加しており、研究デザインもより結果が出やすいように工夫されているものが多いと考えられるものの同様であった

ü RCTを行う難しさを感じた

ü過去にICU領域で取り上げられた有名な研究をおおまかにではあるがreviewでき、非常に有意義であった

Documents

2019.12.24 ICU勉強会 前田隼（指導：遠藤新大）Neuromuscular Blocking Agents in ARDS n engl j med 363;12 nejm.org september 16, 2010 1113 The incidence of ICU-acquired

2019.12.24 ICU勉強会前田隼（指導：遠藤新大）Neuromuscular Blocking Agents in ARDS n engl j med 363;12 nejm.org september 16, 2010 1113 The incidence of ICU-acquired