2.1. Farmacocinética

8/17/2019 2.1. Farmacocinética

1/98

5.METABOLISMO O

BIOTRANSFORMACIONy

6.

ELIMINACION


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ELIMINACION BIOTRANSFORMACIÓN

Proceso biológico x el cual 1 droga introducida alorganismo es afectada por enzimas q` alteran su

estructura original, modificando el comportamiento farmacológico.

Sistemas

enzimáticos en:Hígado,

Intestino,

PlasmaRiñón

Pulmones

Tejidos en general


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Reacción del tejido ante losfármacos

Indiferentes. No hay modificación ni del tejidoni del fármaco.

Activos. Cambian el comportamiento y/oestructura de la droga.

Susceptibles. Los tejidos cambian sufuncionamiento ante la droga.

Emuntorios. Los q` expulsan/almacenan las

drogas o metabolitos fuera del org.


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La velocidad de la biotransformación para un mismofármaco varía de una especie a otra e incluso en la mismaespecie.

Ejm. convertir los compuestos liposolubles en compuestospolares e hidrosolubles

que faciliten la eliminaciónpor el riñón.

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.juntadeandalucia.es/averroes/al_andalus/spip/IMG/arton91.jpg&imgrefurl=http://www.juntadeandalucia.es/averroes/al_andalus/spip/spip.php%3Frubrique97&h=297&w=297&sz=35&hl=en&start=5&um=1&usg=__dCNQ6b9pESsJpN_ZdFoo-skMDD0=&tbnid=GbpPr40BVCeOMM:&tbnh=116&tbnw=116&prev=/images%3Fq%3Dhumano%26gbv%3D2%26um%3D1%26hl%3Den%26lr%3Dlang_eshttp://images.google.com/imgres?imgurl=http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/1ESO/animales/imagenes/animales_lab.jpg&imgrefurl=http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/1ESO/animales/beneficio.htm&h=214&w=285&sz=13&hl=en&start=7&um=1&usg=__vYXnnLtEwSSeIG2UtTEV2lj5F3g=&tbnid=TRr8eHuH7MEnJM:&tbnh=86&tbnw=115&prev=/images%3Fq%3Dfarmacos%2Ben%2Bmonos%26gbv%3D2%26um%3D1%26hl%3Den%26lr%3Dlang_eshttp://images.google.com/imgres?imgurl=http://bp3.blogger.com/_QcbWOQ2GYkA/R6oM5sDZS8I/AAAAAAAAAto/gx2VWv6OGVM/s320/mono%2Baullador.jpg&imgrefurl=http://avafeszaragoza.blogspot.com/2008_02_01_archive.html&h=320&w=298&sz=20&hl=en&start=1&um=1&usg=__5514ZdOgbvSTxeeX4_Q7Y7nc_24=&tbnid=nPf3UdLU0HJoAM:&tbnh=118&tbnw=110&prev=/images%3Fq%3Dfarmacos%2Ben%2Bmonos%26gbv%3D2%26um%3D1%26hl%3Den%26lr%3Dlang_es


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VÍAS QUÍMICAS DE LABIOTRANSFORMACIÓN

La bio-inactivación de fármacos se da x 2tipos de reacciones:

1.- Reacciones de fase I

(Oxidación, Reducción e Hidrólisis).

2.- Reacciones de fase II(Reacciones de conjugación: glucoronato,acetato, sulfato o aminoácidos).


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Reacciones de fase I

Su metab conduce a:

1. Inactivación del fármaco

2. Conversión de un inerte a unactivo (prodroga) y,

3. Conversión de 1 activo en otroactivo o toxico.

Sus enzimas están ubicadas > en los microsomas hepáticos.


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1. Oxidación

> en hígado. Poco en plasma,tejidos y riñón.

1.Hidroxilación aromática y

alifática2.N y O desalquilación

3.N-oxidación de aminas terciarias

4.N-hidroxilación.5.Desaminación Oxidativa

6.Desulfuración y otras.


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2. Reducción

Sirve para transformar:

1. Aldehídos

2. Cetonas3. Compuestos azoicos.

Ejm:

Activados: Prednisona a prednisolona

Inactivados: la niclosamida, cloranfenicol

Pérdida de O2 o adición de H


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3. Hidrólisis

Es realizada por (z) llamadashidrolasas

Localizadas: microsomas

hepática, hematíes, plasma,flora gastrointestinal

Por esta vía se transforman: Procaína, succinilcolina,

aspirina, isoniazida.


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Reacciones de fase II

Hígado+++ y riñón++. Participan las z transferasas.

Conjugan: Drogas + Ác glucorónico, glicina,

metilo, etc.

Acetaminofen: conjugación hepática con ácido glucurónico 60%, ácido sulfúrico 35% y una pequeñafracción se elimina conjugado con cisteína (3%), resultado de la reacción con glutatión. TOXICIDAD H.


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Reacciones de Conjugación (6)

1. Ácido glucurónico(INACTIVAR: alcoholes, fenoles y ac aromaticos)

2. Aminoácidos (glicina y glutation)(INACT. Ac aromaticos y heterociclicos).

3. Acetilación(Histamina, PAS, sulfas)

4. Metilación(Catecolaminas, fenoles, nicotinamida).

5. Sulfatación(Alcoholes, fenoles, corticoides).

6. MetiltiolaciónDetoxificacion fcos, herbicidas, hidrocarburos, contamambientales; bromazepam bomobenzeno,acetaminofen) ASA, Ac nicotinico, Ac salicilico, probenecid

= Sd Klijer najar (ictericia).


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Lugares deBiotransformación

MICROSOMAL(Retículo endoplasmico) NO MICROSOMAL(++H, plasma y otros. Es intrac en

mitocondrias. (ASA, alopurinol ysulfas)

Xantino-ox, N-acetiltransfera,dehierogenasas, etc)

MONOOXIGENASA DELCITOCROMO P450 (CYP)

(Es el mec bioquímica de la inactivaciónmedicamentosa a nivel microsomal. La sust P-

450 participa en la inserción de un atomo de O2)


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Biotransformación Microsomal

Las Z están en:Retículo

endoplásmico delhígado.

RE Compuesto porparte rugosa(ribosomas) y lisa (z).

Oxidasas, Azoreductasas, Transferasas, Aminooxidasas y

esterasas.

microsomas


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Citocromo p450 o CYPSist enzimático de animales y plantas q`

biotransforman la > de fcos.HOMBRE:

SUPERFAMILIA DE 50MIEMBROS

SUBDIVIDA EN 17FAMILIAS

(x numero arábigo. CYP2)

CADA FLIA TIENE SUBFLIAS(CYP2:A,B,C,) Variantes alelicas

4 subpoblaciones fcometabolizadoras:deficientes, intermedios, extensos y

ultrarapidos.

ISOFORMA DE LA ENZIMA(numero arabigo)

SE AGRUPAN PORSECUENCIA DE AA


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FACTORES QUE MODIFICAN LABIOTRANSFORMACION DE

FARMACOS

1. Hepatopatías

2. Edad

3. Genero y embarazo4. Hábitos y dieta

5. Inducción e inhibición medicamentosa

6. Factores Genéticos


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1. Hepatopatias

Hepatopatias

= alteración velocidad demetabolización y… labiodisponibilidad =toxicidad.

Hepatitis=NO alcaloides delergot, acetaminofen.


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2. Edad1. RN su sistema enzimático microsomal no esta bien

desarrollado (+conjugación….cloranfenicol).

2. Inmadurez barrera Hmeníngea

3. Inmadurez renal

= intoxicación medicamentosa.

1 año:P-450=adulto, pero

Fase II es aun insuficiente


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2. Edad En ancianos

actividad del sistema microsomal tanto Hcomo extra hepático. flujo sanguíneo.

de receptores como los b-adrenergicos

albúmina plasmática. función renal y la filtración glomerular .Ag


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3. Genero y embarazo

Estrógenos pueden bloquearsistemas enzimáticos. (Ejm. ratón hembra +sensible a Bb).

Estrógenos deprimen actividad

de sistemas enzimáticos, peroprogesterona la induce.

En el EMBARAZO velocidad demetabolización de algunosfármacos (Cabamaz y Fb).

http://www.soloimagen.net/gifs/imagen.asp?id=1393http://www.soloimagen.net/gifs/imagen.asp?id=1393http://www.soloimagen.net/gifs/imagen.asp?id=1393


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4. Hábitos y Dieta

Fumar metabolismo de: teofilina,Dxpropoxifeno y pentazocina.

Carne cocida al carbón y legumbres como lacol vel de metabolizacion de: antipirina yfenacetina. Benzopireno y otroshidrocarburos policiclicos aromaticos =epoxidos (toxicos).


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5. Inducción enzimática

Ciertos fármacos (fenobarbital, fenitoina,Progesterona, Rifampicina yCarbamazepina)

activan sistemas enzimáticos (micros H)acelerando el metabolismo de otras sustancias(warfarina, omeprazol) saquinavir.

Accion benéfica ?: estimulación de la síntesisde glucuronidos en RN en casos de ictericia.


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5. Inhibición enzimática

Disminuye el funcionamiento Z y retardan elmetabolismo.

Ejm. fenilbutazona que impide la inactivación dela Tolbutamida (hipoglucemiante) y al

administrarse juntos se sus efectos-hipoglicemia. =INH a fenitoina.

Fenitoina+CO = embarazo


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6. Factores Genéticos

*enzimáticas alteran elmetabolismo de fármacos. Por *G-6-P deshidrogenasa, la

primaquina puede producir

anemia hemolítica.

Por * de acetiltransferasa la

INH causa neuritis.


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6.ELIMINACION o Excreciónde las Drogas del

organismo. Se eliminan:Inalteradas, metabolitos

activos o inactivos,

tóxicos.

VIAS:1. +++ Renal (orina)

2. Hepática (bilis)3. Pulmonar (aire espirado)4. Intestinal (heces)5. Saliva, leche materna,

semen, sudor.

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6. 1. EXCRECION RENAL

3 MECANISMOS:

1. Filtración glomerular

2. Reabsorción tubular

En Tub contorneados

X d. simple o t. activo) y

3. Secreción tubular

En túbulo renal x t. activo

Aniones (penici) y cationes

(salicilatos, clorotiazida).

1

Filtración

PH de orina es acido = los ac debiles (Bb) se ionizan parcialmente = reabsorción

completa. Bases débiles (contrario) en medio acido se ionizan mas = reabsorc


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Clearance renal

¨Volumen de sangre que es eficazmente depuradoo aclarado por el riñón en la unidad de tiempo¨

Se obtiene por la siguiente la ecuación:Cl= UxV / P

U: concentración del fármaco por mL de orina

V: vol de orina excretado en 1 minuto

P: concentración plasmática de sustancia


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6.2. ELIMINACION PULMONAR

Pasan por m alveolo-capilar x difusión.

Gases y sustanciasvolátiles (anestésicos

generales-éter,alcohol).


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6.3. ELIMINACION por HECES

Drogas que NO se absorben en

intestino se eliminan porheces (eliminaciónpresistémica).

A través de la bilis:

1) Enterohepática: intestinos-

Hígado-bilis.intestino-sangre.-orina. Ejm: epaminy estrógenos.

2) Se eliminan por heces. Ejm,colchicina.


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6.4. Circulación entero hepática

Tiene por objeto prolongar la acción farmacológica de la droga.


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6.5. ELIMINACION por LECHE MATERNA

Eliminación importante paraciertos fármacos (esteroides) yla implicación en la salud dellactante. Ejm madre adictamorfina – depresión central en

ñ. Alcohol ?.

EVITAR: anti-cancerosos, anti-tiroideos, cloranfenicol, sulfas,

barbitúricos, isoniazida,penicilinas, etc.


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6.7. ELIMINACION.

Sudor, secreciones

NO ES

IMPORTANTE

Rifampicina

(antiTb), sudorrojizo


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ELIMINACION DE FARMACOS

Las vías de eliminación sonHepática –bilis

Pulmonar—aire espiradoIntestinal—heces

SalivaLeche materna

RIÑON

http://www.soloimagen.net/gifs/imagen.asp?id=1029


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Excreción renal

El riñón ,órgano + importante para la

eliminación. La integridad de la función renal es un factor

limitante para modular la cantidad de droga

que se administra a un paciente.


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Mecanismos de excreción renal

a) Filtración glomerularb) Resorción tubular

c) Secreción tubular


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a) Filtración glomerular

La fracción ligada aproteínas escapan delplasma por un procesode filtración .

Todos los procesosque alteren la

membrana o lapresión de filtración,alteraran la filtraciónde los fármacos


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b) Resorción tubular

Las drogas tambiénatraviesan lamembrana de lostúbuloscontorneados pordifusión o por

transporte activo. El pH determina si

los fármacos mas omenos.


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c) Secreción tubular

El túbulo renal mediante transporte activopuede secretar varias sustanciasespecialmente aniones y cationes orgánicos :

1. Paraaminohipurato

2. El rojo de fenol

3. Penicilinas

4. Tetraetilamonio

5. salicilatos, etc


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Excreción de fármacos por

otras vías Pulmones.- por difusión en forma de gases

Heces.- aquellas drogas que no se

absorben en intestino. Bilis.- metabolitos de drogas que no

pueden ser metabolizadas en el hígado.


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Sudor.

Lagrimas

Secreciones de órganos reproductores.

Leche materna, pueden haber afecciones

para el lactante como en la morfina causadepresión central del niño.

1 Liberación:


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IntHig

Tej

Riñ

Orin

6. Eliminación

Acción y efecto

5. Biotransformación

o Metabolismo

1.Liberación:

disgreg, disoluc

2.Absorción

3.Transporte

4. Distribución

Ciclo Orgánico de los fármacos


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5.

BIOTRANSFORMACIONO

METABOLISMOEs el proceso mediante el cual una droga es

convertida por el HIGADO u otro órgano a

metabolitos inactivos (o activos o t óxicos) através de una serie de reacciones qu ímicas.


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6.

ELIMINACION

Es la salida o excreción de una droga del

organismo. Esta puede eliminarse inalterada o

transformada en metabolitos que pueden ser

inactivos, activos o tóxicos. Las vías de

eliminación son varias riñones, heces,

pulmones, etc.)


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4. BIOTRANSFORMACION O

METABOLISMOIMPLICACIONES:

Pacientes con daño hepático requerirán dosisbajas.

O preferible usar una que NO se biotransforme enel hígado

Riñones, pulmones, plasma y mucosa intestinaltambién ayudan en el metabolismo o destrucción

de ciertos fcos.


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Clasificación de los tejidos de acuerdo al

contacto con drogas:

Indiferentes

Activos Susceptibles

Emuntorios


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LUGARES de Biotransformación o degradación

metabólica de las drogas Sistemas enzimáticos de:

HIGADO

PLASMA SANGUINEO RIÑON

INTESTINOS

PULMONES

TEJIDOS EN GENERAL Ejms. Alcohol x deshidrogenasas

Succinilcolina x seudocolinesterasa


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FACTORES que modifican la Biotransformación deFármacos

1. RAZA (genéticos)

HEPATOPATIAS 2. EDAD

3. SEXO Y EMBARAZO

4. HABITO Y DIETA 5. INDUCCION ENZIMATICA

6. INHIBICION ENZIMATICA


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FACTORES que modifican la

Biotransformación de Fármacos

FACTORES

GENETICOS. Asiáticos

Caucásicos


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6.ELIMINACION o Excreción de las Drogas del

organismo.

Se eliminan: Inalteradas, metabolitos

activos o inactivos, tóxicos

VIAS: +++ Renal (orina) Hepática (bilis) Pulmonar (aire espirado) Intestinal (heces) Saliva, leche materna, semen,

sudor.

http://images.google.com.ec/imgres?imgurl=http://services.epnet.com/GetImage.aspx/getImage.aspx%3FImageIID%3D2580&imgrefurl=http://healthlibrary.epnet.com/GetContent.aspx%3Ftoken%3D0d429707-b7e1-4147-9947-abca6797a602%26chunkiid%3D103936&h=391&w=250&sz=80&hl=es&start=7&um=1&tbnid=PAO51k9r_HA3zM:&tbnh=123&tbnw=79&prev=/images%3Fq%3Drinones%26um%3D1%26hl%3Des


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5. 1.

EXCRECION RENAL3 MECANISMOS:

1. Filtración glomerular

2. Reabsorción tubular y 3. Secreción tubular

1

2

3


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ELIMINACION PULMONAR

Pasan por m alveolo-capilar

x difusión). Gases y sustancias volátiles

(anestésicos generales-éter,alcohol).


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ELIMINACION por HECES Se eliminan por las heces las

drogas que NO se absorben

en intestino. A través de la bilis:

1) enterohepática, sereabsorben desde intestinos-

Hígado-Sangre-Orina. Ejmepamin y estrógenos.2) se eliminan por heces.Ejm, colchicina.


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ELIMINACION por LECHE MATERNA Eliminación importante para

ciertos fármacos (esteroides) yla implicación en la salud del

lactante. Ejm madre adictamorfina – depresión central enñ. Alcohol ?.

EVITAR: anti-cancerosos, anti-

tiroideos, cloranfenicol, sulfas,barbitúricos, isoniazida,penicilinas.


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ELIMINACION.

Sudor, secreciones

NO ES

IMPORTANTE

Rifampicina (antiTb),sudor rojizo


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CLEARANCE (Cl)Es el volumen de plasma a partir del cual

se extrae una droga por unidad de

tiempo. La cantidad eliminada es

proporcional a la concentración de la

droga en la sangre


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Consideraciones a la ELIMINACION O Excreción

Pacientes con enfermedades renales o viejos oinfantes pueden requerir dosis bajas. Monitorearla dosificación con el clearance de creatinina.

Los niños tienen la función renal inmadura Los viejos pierden paulatinamente la función

renal a partir de los 40 años.


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VIDA MEDIA PLASMATICA DE UNA

DROGA

DEFINICION: Es el tiempo (horas) requerido para que elorganismo elimine el 50% de la droga administrada.

Este conocimiento es importante para planificar lafrecuencia (tiempo) de administración. Por ejm. Unadroga con vida media plasmática corta (2-4 h) necesita seradministrada frecuentemente, mientras otra con vida ½prolongada (20-24 h) requiere dosis diarias. Ejms, Aspirina

(vida ½ corta, mientras que Epamin (anticonvulsivante)tiene vida ½ larga). Tener en cuenta las enfermedades hepáticas o renales que

modificarían el metabolismo y eliminación de las drogas. Dificultades en metabolizar y/o eliminar ciertas drogas

incrementa la toxicidad.


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FARMACOCINETICA CLINICA

METABOLISMO

y

EXCRECION


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BIODISPONIBILIDAD Es la fracción de la dosis administrada queactualmente alcanza la circulación sistémica, enrangos que van desde F=0 (es decir ninguna

absorción) hasta una absorción F=1 (totalabsorción)

F= AUC ev /AUC iv


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VIDA MEDIAElimination half life (t1/2): the time taken for plasma

concentration to reduce by 50%. After 4 half lives,elimination is 94% complete.


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CINETICA DE ORDEN 1 Es la fracción constante de la droga que es eliminadapor unidad de tiempo.

Su tasa de eliminación es proporcional a la cantidad

de droga presente en el organismo


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VOLUMEN DE DISTRIBUCION

(Vd) Es la cantidad de droga presente en el organismo

dividida para la concentración en la sangre. Lasdrogas con gran liposolubilidad tienen un gran

Vd (digoxina 500 Lts). Drogas poco solubles,remanentes en la sangre poseen un pequeño Vd(RNM)


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CLEARANCE (Cl) Es el volumen de plasma a partir del cual se

extrae una droga por unidad de tiempo. La

cantidad eliminada es proporcional a laconcentración de la droga en la sangre

CONSTANTE DE


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CONSTANTE DEELIMINACIÓN (kel)

Es la fracción e la droga que es completamente

eliminada por unidad de tiempo. Está

representada por la pendiente de la línea que

representa al logaritmo de la concentración

plasmática versus tiempo.

VIDA MEDIA DE


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VIDA MEDIA DEELIMINACIÓN (t1/2)

El tiempo que toma para que la concentración de

una droga en el plasma se vea reducida a la

mitad. Después de 4 vidas medias la eliminaciónllega a ser del orden del 94%


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UNION A PROTEINAS Las drogas se unen en menor o mayor grado a las proteínas: Albúmina

Alfa 1 ácido glicoproteína

Las drogas en estado libre pueden moverse libremente en elorganismo, entrar y salir de los tejidos y ejercer sus efectos biológicos.En éste estado son fácil presa para la acción de las enzimasmetabólicas.

Las drogas que sufren amplia ligadura a proteínas tienen una duraciónmayor y un mayor Vd


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GRADO DE IONIZACION

Las drogas con alto grado de ionización no pueden atravesar lasmembranas lipídicas mientras que la fracción no ionizada semoviliza fácilmente.

El grado de ionización depende del pKa de la droga y del pH delentorno local. Así las bases son altamente ionizadas en mediosácidos, mientras que con un ácido débil existe menosionización.


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ACLARAMIENTO HEPATICO

Muchas drogas son extensamente metabolizadas por

el hígado y depende de:

La habilidad inherente del hígado para metabolizar unadroga

La cantidad de droga presente en el hígado lista para

ser metabolizada


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ACLARAMIENTO HEPATICO

El aclaramiento depende de: El aclaramiento intrínseco (Cl int)

Flujo sanguíneo hepático

Para drogas con una extracción pobre la cinéticadepende de la actividad enzimática, en caso de drogascon alta extracción la cinética depende del flujosanguíneo hepático

ALTERACIONES DE LA


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ALTERACIONES DE LABIODISPONIBILIDAD


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79/98


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PROCESOS ENVUELTOS EN LAELIMINACIÓN RENAL

Filtración glomerular (+)

Secreción activa tubular (+)

Reabsorción tubular (-)


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L l j ió


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La glucuronoconjugación.

Ciertas drogas como:

1. Aspirina

2. Ácido nicotinico

3. Probenecid

4. Ácido salicilico

Utilizan esta vía de degradación y complicanenfermedades como Kliger-Najjar.

2 A i á id


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2. Aminoácidos

Especialmente glicina y glutamina.

Se utilizan glucatión transferasas, estasparticipan en procesos de detoxificación.

La conjugación de drogas con estos AA estádisminuida en:

1. Recién Nacidos2. Adulto Mayor “Por depleción de síntesishepática”

3 A til ió


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3. Acetilación

Incorpora grupos acilo a radicales (-NH2) y (-COOH) de los fármacos con la ayuda de acetil-transferasas.

Su agente conjugador activo es AcetilCoA. Por esta vía se metabolizan:

1. Ácido isonicotínico

2. Histamina3. Ácido paraaminosalicilico4. Sulfanilamida

4 M til ió

http://www.soloimagen.net/gifs/imagen.asp?id=1025


89/98

4. Metilación

Transferencia de radicales metilo por acción demetil-transferasas (N-O-S y C metiltransferasas).

Esta (z) toma el radical desde la:S-adenosilmetionina .

Esta vía actúa en:1. Catecolaminas

2. Fenoles

3. Histamina4. Tiouracilo

5. Nicotinamida

5 S lf t ió


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5. Sulfatación

Vía para metabolizar sustancias que tienengrupos alcohólicos o fenólicos como:

1. Dihidroandrosterona

2. Hidroxicumarina

3. Etanol

6 M tilti l ió

http://www.soloimagen.net/gifs/imagen.asp?id=1139http://www.soloimagen.net/gifs/imagen.asp?id=1139


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6.Metiltiolación

Incorporación de un grupo metiltio (-SCH3)en la molécula.

Vía importante para detoxificar fármacos,

herbicidas, HC aromáticos, contaminantesambientales.

Inactivados por esta vía:1. Bromazepam

2. Bromobenzeno

3. Acetaminofen

Biotransformación no Microsomal


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Las enzimas que participan son:

1. Xantino-oxidasa

2. N- acetiltransferasa

3. Dehidrogenasas

4. Tirosinhidroxilasa

5. Reductasas6. Aldehido dehidrogenasa


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Citocromo p450


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Citocromo p450 El donador de electrones es el NADPH.

Existen 3 portadores hasta que el electrónllegue a la droga:

1. NADPH citocromo C-reductasa

2. NHI (proteína ferruginosa sin hem)

3. Reductasa del citocromo p450


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EJEMPLO.

La familia es categorizada a aacon secuencias similares designado por

CYP2D6 gen responsable.

Familia genética con 40% de AA similares



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Se en el hígado; también en plasma yotros tejidos.

Se da a nivel celular (mitocondria), es elresponsable de la actividad catalítica de

sustancias como:

1. Aspirina

2. Alopurinol3. Sulfonamidas

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97/98

La inhibición puede ocurrir por


98/98

La inhibición puede ocurrir por

competición entre el fármaco y el

sustrato.

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2.1. Farmacocinética