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METABOLISMO DEL COLESTEROL

DEFINICIÓN LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR FUNCIÓN BIOLÓGICA EL COLESTEROL EN LA DIETA ESQUEMA DE LA DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y EXCRECIÓN DEL

COLESTEROL REACCIONES DE SÍNTESIS ESQUEMA DE SÍNTESIS DEL COLESTEROL E INTEGRACIÓN DE

OTRAS RUTAS METABÓLICAS REGULACIÓN RELACIONES CLÍNICAS

DEFINICIÓN:

El colesterol es un alcohol complejo que se sintetiza en muchos tejidos a partir de la Acetil-CoA y se elimina del cuerpo en la bilis como colesterol o sales biliares.

LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR:

La sintesis del colesterol ocurre en el citosol y reticulo endoplasmatico de los hepatocitos, en la mucosa interna, glandula suprarrenal, ovario y testiculo.

Los derivados de colesterol se vierte hacia la luz interna siendo eliminados a heces como esteroles neutros.

FUNCIÓN BIOLÓGICA:

El colesterol es el principal esteroide del organismo. Por un lado constituye un componente estructural de la membrana celular y lipoproteínas; por otro es el precursor de todos los demás esteroides hormonales, como: corticoesteroides, ácidos biliares, hormonas sexuales y vitamina D.

EL COLESTEROL EN LA DIETA

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El hombre puede absorber el colesterol contenido en su dieta. Cuando la ingesta diaria es relativamente pequeña la absorción es muy eficiente. La mayor parte del colesterol presente en la dieta lo está en forma de esterol libre, éste es hidrolizado en el lumen intestinal por la colesterol-esterasa, secretada en el jugo pancreático. El colesterol dietario se incorpora a las micelas que contienen ácidos biliares y fosfolípidos; luego es necesario que se emulsione ya que es poco soluble en el quimo y medio acuoso existente en la luz intestinal.

La absorción del colesterol se produce sobre todo por las células de la mucosa del íleon. Los esteres de colesterol sintetizados en las células de la mucosa son incorporados a los quilomicrones (partículas lipoprotéicas liberadas en la linfa), que transportan colesterol al plasma a través del conducto torácico. Eventualmente el colesterol puede ser depositado en el hígado y otros tejidos.

Previo a su excreción parte del colesterol del intestino es atacado por enzimas de las bacterias saprofitas y convertido en otros esteroles neutros (cropostanol y colestanol), ambos excretados en las heces.

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ESQUEMA DE LA DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y EXCRECIÓN DEL COLESTEROL

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DIETA(productosanimales)

C + EC

Micelas(E + EC)

Páncreas

Micelas(C)

Sales biliares

Colesterol esterasa

Hígado

EC C

Vesiculabiliar

Células dela mucosa

cEC

c

LinfaQuilomicrones

Descamación

Heces

Colesterol

Colestanol

Coprostanol

Sales biliares

Plasma

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REACCIONES DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL

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1. Participan tres moléculas de acetil Co-A; la enzima tiolasa cataliza la condensación de las dos primeras quienes forman acetoacetil Co-A; esta última se une a la tercera molécula (acetil Co-A) dando origen a la síntesis de HMG-CoA que con la participación del NADPH se convierte a Mevalonato

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2. A partir del Mevalonato con ayuda de ATP, se foman varios intermediarios fosforilados activos. La unidad isopreinoide activa (el difosfato de isopentenilo), se forma mediante descarboxilación.

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3. Se da la condensación de tres moléculas de isopentenilo quienes forman difosfato de farnesilo, mediante isomerización del isopreno que implica un desplazamiento de doble enlaces de dimetilalilo, quien se condensa con otra molécula de isopreno para formar difosfato de geranilo. Posteriormente este último se combina con otra molécula de isopentenilo formando difosfato de farnesilo. Luego dos moléculas de farnesilo se condensan y forman difosfato de pre-escualeno, el cual se reduce y forma escualeno.

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5. La formación del lanosterol ocurre en las membranas del retículo endplásmico e involucra cambios en el núcleo esteroide y en la cadena lateral. Primero se forma desmetil-lanosterol y luego zimosterol; éste último pasas a Desmosterol y finalmente se forma el colesterol por la acción de una reductasa.

4. El Escualeno se convierte en el Retículo endoplásmico a escualeno 2,3-epóxido mediante la escualeno epoxidasa. El epóxido de Escualeno se convierte a Lanosterol por acción de la enzima oxidoescualeno.

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ESQUEMA DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL E INTEGRACIÓN DE OTRAS RUTAS METABÓLICAS

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REGULACIÓN

La enzima reguladora de la síntesis del colesterol es la HMG-CoA Reductasa. La síntesis de colesterol es regulada por la ingesta de colesterol, ingesta calórica, ciertas hormonas y ácidos biliares; este ultimo inhibe directamente la síntesis de colesterol en la mucosa intestinal.

RETROINHIBICIÓNLa biosíntesis de colesterol se retarda a causa de la deplesión de la

HMG-CoA-Reductasa, enzima limitante de la velocidad en esta vía. El colesterol de la dieta tiene un efecto retroinhibidor muy fuerte sobre la síntesis de colesterol en el hígado, inhibiendo directamente la HMG-CoA-reductasa. Las mediciones indican que la vida media de esta enzima es de 4 horas, por lo que si se interrumpe su síntesis su contenido en el hepatocito desciende muy rápidamente.

Se ha demostrado que ciertos derivados oxigenados del colesterol (7 alfa-hidroxicolesterol, 7 beta-hidroxicolesterol y 7 –cetocolesterol ) son inhibidores mas potentes de la hmg-coa-reductasa que el propio colesterol.

RITMO CIRCADIANOLa síntesis de colesterol también parece variar en diferentes

momentos durante el día. El grado mas alto de síntesis se observa hacia la media noche, y él mas bajo al medio día. Por lo tanto se puede deducir que la variación circadiana en la síntesis de colesterol es secundaria a los cambios en la activad de la HMG-CoA-Reductasa.

REGULACIÓN HORMONALCierto numero de hormonas tienen efectos reguladores sobre la

síntesis del colesterol. Estas actúan sobre la actividad de la HMG-CoA-reductasa, probablemente controlando la producción de ésta. La administración de insulina o triyodotironina (T3) aumentan la actividad de la HMG-CoA-Reductasa , mientras que el glucagón y el cortisol hacen disminuir su actividad

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HMG-COA-REDUCTASA

Insulina

Triyodotironina.

Glugagón

Cortisol.

+ -

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Estos hallazgos junto con los efectos circadianos y dieteticos , muestran la complejidad del control hepático sobre la HMG-CoA-Reductasa y por lo tanto sobre la síntesis del colesterol

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL EQUILIBRIO TISULAR DEL COLESTEROL El incremento se debe a:1. Captación de lipoproteínas que contienen colesterol por una vía no

medida por receptores2. Captación por receptores de lipoproteínas que contienen colesterol

(ej. LDL)3. Captación de colesterol libre a partir de lipoproteínas ricas en

colesterol, para la membrana celular.4. Síntesis de colesterol5. Hidrólisis de ésteres de colesterilo por la enzima éster de

colesterilo hidrolasa

La reducción se debe a:1. Efusión de colesterol de la membrana a las lipoproteínas pobres en

colesterol (ej. HDL3 o HDL naciente) promovida por la LCAT (lecitin-colesterol-aciltranferasa).

2. Esterificación de colesterol por la ACAT.3. Utilización de colesterol para la síntesis de otros esteroides como

hormonas o acidos biliares en el hígado.

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

Aproximadamente entre el 95 y 98% de las sales biliares vertidas al duodeno en la bilis son reabsorbidas por transporte activo a nivel del íleon. Dichas sales son transportadas al hígado por la vena porta para ser reconjugadas con glicina o taurina, y después segregados de nuevo a la bilis. El reciclado de las sales biliares entre el intestino y el hígado recibe el nombre de Circulación enterohepática.

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Mediante este proceso de reciclaje, las sales biliares que regresan al hígado sirven como mecanismo inhibidor de la síntesis del colesterol en el hígado, inhibiendo directamente la actividad de la HMG-CoA Reductasa

RELACIONES CLÍNICAS

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR:Es considerada una enfermedad multifactorial, lo que sugiere que

se debe a la interacción de múltiples genes (poligénica) con el ambiente.

Se caracteriza por los elevados valores de LDL en respuesta a una alimentación alta en grasas saturadas y colesterol. Se acompaña con artereoesclerosis que se caracteriza por el deposito de colesterol y esteres de colesterilo de la lipoproteinas con apo B100 en la tunica intima de la arteria provocando la formacion de la placas arteromatosas, lo que disminuyendo la luz.

Asi tambien como producto de la formacion de dichas placas, se disminuye la irrigacion de los organos ocasionando un infarto.

Los factores que participan en cardiopatías son el tabaquismo, valores bajos de colesterol HDL, altos valores de LDL, apoproteína B y apoproteína A1.

La hipercolesterolemia, puede tratarse mediante interrupción de los ácidos biliares de la circulación enterohepática. La utilización de resina de colestiramina y la exclusión ileal, pueden disminuir en cantidades importantes el colesterol plasmático. Éstos procedimientos bloquean la reabsorción de los ácidos biliares. Posteriormente como consecuencia de la regulación por retroalimentación ejercida por los ácidos biliares y en un refuerzo por conservar la reserva de éstos se promueve la conversión del colesterol en ácidos biliares. Por consiguiente los receptores hepáticos de LDL se regulan positivamente, lo que aumenta la captura de LDL y la consecuente disminución del colesterol

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