25. Infectiile in cancer

COMPLICAŢII INFECŢIOASE LA PACIENTUL ONCOLOGIC Infecţiile bacteriene şi de alte cauze reprezintă cea mai frecventă complicaţie cu risc vital la pacienţii neoplazici cu boală avansată (principala cauză de deces la circa 70% dintre pacienţii cu leucemie acută şi 50% dintre cei cu limfoame şi tumori solide), în ciuda succeselor obţinute continuu în prevenţia şi tratamentul acestora [1]. Granulocitopenia, tulburările imunităţii celulare şi umorale, splenectomia, prezenţa cateterelor intravenoase/stenturilor, manevrele invazive, leziunile cutaneo-mucoase, spitalizarea prelungită, imobilizarea la pat, malnutriţia, tulburările neurologice sau invazia tumorală locală reprezintă principalii factori de risc pentru infecţii. Majoritatea infecţiilor bacteriene şi fungice la pacienţii cu cancer sunt determinate de microorganisme oportuniste, spitalizarea prelungită şi administrarea de antibiotice crescând riscul selectării unor germeni rezistenţi la tratament [2].

ETIOLOGIE Actual, principalele microorganisme implicate în patogenia infecţioasă asociată neoplaziilor sunt: • Bacterii Gram negative: Escherichia coli, Klebsiella pnemoniae, Pseudomonas

aeruginosa (incidenţă mai redusă actual, din cauze necunoscute), Enterobacter, Acinetobacter, Serratia marcescens, Burkholderia, Stenotrophomonas maltophile.

• Bacterii Gram pozitive: stafilococi coagulazo-negativi (pacienţi cateterizaţi), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Corynebacterium jeikeium, enterococi rezistenţi la vancomicină (mai rar).

• Fungi: Candida albicans, Candida kruseii, Aspergillus, agenţii mucormicozei, Pseudallescheria boydii, Fusarium, Curvularia, Alternaria, Trichosporon spp. [3].

Pot fi implicate, mai ales în condiţii de imunodepresie, şi microorganisme parazite (ex. Pneumocystis jirovecii) sau virusuri (ex. citomegalovirus, herpes simplex virus, virus respirator sinciţial).

DIAGNOSTIC Examen obiectiv Pacienţii spitalizaţi vor fi examinaţi zilnic, insistându-se asupra ochilor, a traiectului auditiv şi sinusurilor, cavităţii bucale, pielii, cateterelor intravenoase à demeure, axilei, perineului, regiunii perianale şi extremităţilor. • Simptome generale (alterarea stării generale, astenie marcată, sindrom confuzional) sau în

relaţie cu organul afectat • Febra, cel mai important indicator al infecţiei la pacienţii neoplazici, se întâlneşte de multe

ori izolat, nefiind încadrabilă într-un sindrom clinic (diagnostic diferenţial cu febra de tip paraneoplazic); pacienţii taraţi/ vârstnici pot fi afebrili în prezenţa unei infecţii. Sunt sugestive pentru prezenţa unei infecţii o singură valoare a temperaturii corporale > 38.5oC sau 2-3 valori de 38oC în 24 ore.

• Hipotensiune şi stare de şoc • Tahicardie recent instalată şi fără alte cauze evidente Investigaţii paraclinice • Sindromul inflamator sugerează prezenţa infecţiei, dar markerii pot fi în limite normale

(sau chiar scăzuţi). Această reducere a sindromului inflamator la pacienţii neutropenici face posibilă apariţia infecţiilor cutanate fără celulită asociată, a pneumoniilor fără

infiltrate pe radiografia pulmonară şi cu expectoraţie în cantitate mică (chiar în cazul formării de abcese pulmonare), a meningitei fără pleiocitoză în lichidul cefalorahidian şi a infecţiilor urinare fără piurie.

• Hemoleucograma poate evidenţia leucocitoză cu creşterea numărului de neutrofile ce prezintă granulaţii toxice la examenul microscopic (poate lipsi la pacienţii cu mielosupresie indusă de cancer sau de tratamentul citostatic)

• Prezenţa leucocitelor în sumarul de urină pune diagnosticul de contaminare; totuşi, acestea pot fi absente în urină la pacienţii neutropenici.

• Testele funcţionale hepatice pot fi utile în cazul unei infecţii sistemice [4]. Obţinerea de culturi in vitro În cazul suspectării unei infecţii se vor recolta repetat materiale biologice necesare preparării culturilor (în funcţie de circumstanţe), care se vor trimite imediat la laborator în vederea examenului microbiologic. Orice modificare survenită în starea clinică a pacientului va determina recoltarea unei noi serii de culturi, chiar în condiţiile în care examenele precedente au reuşit să izoleze şi să identifice un germen patogen. • Sângele se va recolta la intervale de 24 ore, până la obţinerea diagnosticului etiologic al

infecţiei. În cazul cateterelor I.V., se va recolta sânge prin fiecare port. Se vor introduce câte 5 ml de sânge în fiecare recipient cu mediu de cultură (pentru germeni aerobi şi anaerobi); la pacienţii trataţi cu antibiotice se vor utiliza recipiente speciale care conţin răşini ce chelează antibioticele din sânge.

• Urocultura se obţine din jetul urinar mijlociu, după aplicarea regulilor de igienă locală, dimineaţa la prima micţiune sau prin puncţie transuretrală; urina recoltată se trimite la laborator în cel mult o oră de la recoltare!

• Sputa expectorată spontan sau aspiratul endobronşic sunt acceptate doar dacă prezintă < 10 celule epiteliale scuamoase/ câmp microscopic, la examenul cu obiectiv de putere mică (100x).

• Stimularea expectoraţiei (sputa indusă) se face prin nebulizator ultrasonic, care introduce în bronhii particule fine de ser fiziologic 3%. Principala reacţie adversă întâlnită la administrarea serului fiziologic este bronhospasmul. Această tehnică permite diagnosticul infecţiilor cu P. jirovecii (cunoscut anterior ca P. carinii) în centre specializate, eliminând necesitatea bronhoscopiei.

• Aspiraţia transtraheală este rar folosită; în general, dacă culturile din spută spontană sau indusă sunt negative, pacienţii vor fi supuşi unei bronhoscopii sau unei biopsii pulmonare diagnostice.

• Lichidul de spălătură nazală (în special pentru obţinerea culturilor virale) se recoltează prin introducerea în narine, cu o seringă, a unui lichid nebacteriostatic (ser fiziologic), urmată imediat de aspiraţia acestuia; necesită personal specializat. Lichidul de spălătură va fi transportat cât mai rapid, într-un container închis, la laboratorul de virusologie, care va fi avizat asupra etiologiei probabile a infecţiei.

• Efectuarea unei puncţii rahidiene în scop diagnostic este impusă de apariţia unor simptome neurologice sau modificarea statusului neurologic a unui pacient, mai ales în condiţiile în care infecţia nu poate fi localizată în organism. În lichidul cefalorahidian (LCR) se vor urmări rezultatul colorării Gram, însămânţarea pe medii de cultură, numărul şi tipul celulelor prezente, nivelul de glucoză şi proteine (glicorahia şi proteinorahia). La pacienţii cu alterare a imunităţii celulare se va titra antigenul criptococic; nu se efectuează de rutină coloraţii şi culturi de bacili acidofili.

• Materiile fecale trebuie recoltate la toţi pacienţii cu diaree, în vederea titrării toxinelor A şi B pentru Clostridium difficile, dat fiind că majoritatea infecţiilor sunt produse de microorganisme producătoare de toxină B. Efectuarea coproculturilor va fi însoţită

obligatoriu de colorarea materiilor fecale recoltate cu albastru de metilen pentru examenul citologic; testele rapide de detecţie antigenică nu sunt întotdeauna la îndemâna clinicianului. Alţi agenţi etiologici ai diareei nosocomiale şi/sau septicemiei sunt Salmonella spp. şi L. monocytogenes. Prezenţa leucocitelor în materiile fecale sugerează un sindrom inflamator intens la nivelul colonului, în special în infecţiile cu Shigella spp., Campylobacter spp., E. coli, Salmonella spp. şi C. difficile. Diareea care apare după un interval de timp mai mare de 3 zile de la internarea pacientului nu este de natură parazitară, excepţie făcând pacienţii din zonele endemice (S. stercoralis în sudul S.U.A.). Numai în aceste cazuri se vor efectua teste coproparazitologice.

• Din leziunile veziculare suspecte se va preleva lichid pentru culturi virale de virus herpes simplex (HSV) sau virus varicelo-zosterian (VVZ), care va fi transportat la laborator în maxim 30 minute, într-un container închis, şi va fi inoculat imediat pe ţesutul de cultură, sau poate fi ţinut la 4-9oC timp de maxim 18 ore. Pentru HSV tip 1 şi 2 se poate realiza şi testarea directă prin fluorescenţă. Pacienţii supuşi transplantului medular pot prezenta culturi pozitive pentru citomegalovirus (CMV) din sânge şi urină, în absenţa afectării pulmonare, dar boala poate fi diagnosticată doar prin evidenţierea invaziei ţesutului pulmonar (prin examene histologice şi imunohistochimice), coroborată cu aspectul de pneumonie interstiţială pe radiografia pulmonară sau imaginea CT toracică.

• Ori de câte ori este posibil se va încerca obţinerea unui aspirat sau a unei biopsii din situsurile suspecte, ţinând cont de complicaţiile ce pot apare în cazul unor manevre invazive (infecţii, sângerare etc.) [1,2,3].

Explorarea imagistică • Radiografia toracică va fi efectuată de rutină la orice pacient la care se suspectează o

infecţie. În funcţie de circumstanţe se vor avea în vedere şi alte localizări (ex. sinusurile). • Indicaţia de tomografie computerizată (CT) va fi individualizată în funcţie de aspectul

clinic. • Pacienţii cu suspiciune de afectare endocardică vor efectua o echocardiografie. Examenul

ultrasonografic este utilizat şi în diagnosticul ascitei sau a patologiei biliare, hepatice, pancreatice etc.

• Scintigrafia izotopică (examenul imagistic cu leucocite marcate cu Galiu sau Indiu) prezintă o sensibilitate prea scăzută pentru a fi utilizat de rutină.

Manevre invazive • Bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar este util în depistarea infecţiilor cu P. jirovecii,

fungi, CMV, VRS. Proba prelevată va fi supusă colorării Gram, colorării şi însămânţării pe medii pentru bacili acidofili, coci şi fungi. Calitatea lichidului recoltat este certificată de prezenţa macrofagelor alveolare.

• Biopsia cutanată se va practica pentru leziunile dermatologice suspecte; se vor face culturi pe medii pentru cocii, bacili acidofili şi fungi. Probele de ţesut vor fi colorate cu metionină-argint în vederea depistării infecţiilor fungice.

• Toracotomia cu biopsie determină o morbiditate redusă la pacienţii cu teste de coagulare fiziologice şi tablou hematologic (număr de trombocite circulante) în limite normale.

• Prelevatul prin biopsie de măduvă osoasă se va colora pentru examen citologic şi va fi însămânţat pe medii speciale pentru bacili acidofili.

• Biopsia hepatică percutană este o metodă utilă pentru diagnosticul infecţiilor bacteriene şi fungice (ex. Candida spp.), la pacienţi cu anomalii imagistice şi biochimice.

• Laparotomia exploratorie se impune pentru precizarea diagnosticului în prezenţa unor hemoculturi pozitive şi a apărării abdominale persistente, chiar după administrarea de antibiotice [5].

Alte explorări utile • Testele serologice au valoare redusă în diagnosticul infecţiilor acute. • Teste imunologice bazate pe reacţia antigen-anticorp sunt utilizate relativ frecvent. Deşi

prezintă o sensibilitate mai mică decât cultura pe medii, examenul direct prin metoda cu fluorescenţă pentru anticorpii anti-Legionella spp. este o metodă rapidă şi fiabilă; detecţia serogrupului Legionella de tip 1 este posibilă şi în urină. Testarea antigenică în ser şi urină pentru H. capsulatum este utilă atât pentru diagnostic cât şi în urmărirea răspunsului la tratament. Testul enzimatic ELISA este utilizat pentru detecţia antigenelor virusurilor gripale A şi B în lichidul de spălătură nazală. Celelalte teste antigenice disponibile prezintă o sensibilitate destul de scăzută pentru a avea valoare din punct de vedere clinic.

• Testele genetice de hibridizare sunt folosite pentru depistarea genomului specific de Legionella spp., H. capsulatum, micobacterii etc., dar sensibilitatea nu este mai mare decât în cazul celorlalte teste menţionate. Principalul avantaj este rapiditatea depistării germenilor dintr-o cultură, comparativ cu celelalte metode.

• Reacţia de polimerizare în lanţ (PCR) este utilizată în depistarea CMV la pacienţii cu transplant de măduvă osoasă, precum şi în diagnosticul encefalitei determinate de HSV, a cărui concentraţie în LCR este foarte scăzută [6].

Febra la pacientul oncologic fără neutropenie

ETIOLOGIE Febra la pacienţii cu cancer prezintă puţine alte cauze decât cele infecţioase: evoluţia malignităţii, medicaţii, administrare de produse de sânge, boala de grefă-contra-gazdei. Factorii predispozanţi sunt: • locali: ruperea barierelor biologice (chirurgie, mucozită), obstrucţia (obstrucţia bronşică şi

pneumonia obstructivă în neoplasmele bronho-pulmonare, colangita ascendentă în cazul limfoamelor subdiafragmatice, pielonefrita)

• imobilizarea prelungită a pacienţilor în pat, lipsa mişcărilor active, sondele Foley, cateterele intravasculare, tuburile de drenaj sau stenturile cresc riscul infecţiilor bacteriene şi fungice, direct proporţional cu durata folosirii lor şi mai ales în condiţiile granulocitopeniei induse de citostatice.

• splenectomia creşte susceptibilitatea la infecţii cu S. pneumoniae şi alte bacterii capsulate (H. influenzae, N. meningitidis, Capnocytophaga canimorsus (transmisă la om prin muşcătura/zgârietura câinilor, poate determina septicemie fulminantă).

• deficitele imunitare umorale (mielom multiplu, leucemie mieloidă cronică) cresc susceptibilitatea la infecţii cauzate de microorganisme încapsulate: S. pneumoniae (cel mai frecvent), H. influenzae, Neisseria meningitidis, E. coli.

• deficite de imunitate mediată celular (limfoame, leucemie limfatică cronică tratată cu fludarabină) cresc susceptibilitatea la infecţii oportuniste: L. pneumophila, Mycobacterium, C. neoformans, P. jirovecii, CMV, VVZ şi alţi patogeni.

• malnutriţia creşte riscul de infecţie, în special prin prezenţa cateterelor pentru alimentaţie parenterală.

• tulburări neurologice (pierderea reflexului de înghiţire creşte riscul de aspiraţie pulmonară, tulburările de sensibilitate facilitează dezvoltarea escarelor) [6,7].

PRINCIPII DE TRATAMENT Antibioticele trebuie administrate empiric în cazul pacientului oncologic febril care nu prezintă neutropenie numai când infecţia bacteriană este considerată posibilă în context clinic.

În absenţa semnelor de infecţie localizată, bacteriemia trebuie suspicionată particular la pacienţii cu catetere intravenoase. Numeroşi specialişti recomandă antibioticoterapia empirică (ex. levofloxacin şi ceftriaxonă) până când bacteriemia este exclusă. Infecţia documentată clinic şi sepsisul vor trebui tratate cu antibiotice în contextul scenariului clinic. Ori de câte ori se începe tratamentul cu antibiotice se va elabora un plan al rezultatelor finale pentru a evita toxicitatea inutilă, suprainfecţiile şi dezvoltarea rezistenţei.

Febra la pacientul oncologic cu neutropenie Neutropenia reprezintă cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea infecţiei bacteriene la pacienţii cu cancer, acest risc fiind direct proporţional cu rapiditatea debutului clinic, gradul şi durata neutropeniei. Definiţii • Febra: temperatură orală > 38.5oC cu durată de 1h sau minimum două determinări ale

temperaturii orale > 38.0oC în decurs de 24h, măsurate la 1h interval • Neutropenia: o scădere a valorilor absolute ale neutrofilelor < 500/mm3, sau valori între

500 şi 1000/mm3, cu un declin previzibil la 500/mm3 în decurs de 48h.

ETIOLOGIA

• Infecţia poate fi documentată microbiologic (cel mai frecvent: bacteriemie) la 10- 20% dintre pacienţii cu neutropenie febrilă; febra fără infecţie documentată la pacienţii neutropenici se întâlneşte în 50-70% din cazuri.

• Germenii Gram pozitivi sunt izolaţi cu aproximativ aceeaşi frecvenţă ca şi cei Gram negativi, însă bacteriemia cu Gram negativi poate fi asociată cu evoluţie clinică mai rapidă, decompensare şi deces, motiv pentru care spectrul larg al antibioterapiei trebuie să acopere şi Gram negativii, în special Pseudomonas spp.

• Speciile de Candida şi Aspergillus sunt cele mai frecvente cauze de infecţie fungică la pacienţii cu neutropenie şi devin cu atât mai prevalente cu cât durata neutropeniei creşte [8].

Pacienţii cu risc scăzut (low risk) sunt în general tineri cu tare generală bună, cu boală controlată, fără semne de pneumonie, sepsis sau afectarea SNC, fără catetere centrale, cu nivele reduse de proteină C reactivă şi durată scurtă a neutropeniei. Multinational Association for Supporting Care in Cancer (MASCC) a dezvoltat un sistem de scor pentru a identifica pacienţii cu cancer şi neutropenie febrilă low risk; cei cu scor mai mare sau egal cu 21-26 pot fi candidaţi pentru o antibioterapie orală empirică (10). TABEL 1. Scorul MASCC [10] Caracteristici Scor Evoluţia bolii*:

- fără simptome, sau cu simptome minime 5 - simptome moderate 3

Fără hipotensiune 5 Fără boală obstructivă pulmonară 4 Tumoră solidă sau fără infecţie fungică prealabilă 4 Fără deshidratare 3 Status ambulator (nu necesită spitalizare) 3 Vârsta < 60 ani 2 * scorurile atribuite variabilei denumite „evoluţia bolii” nu sunt cumulative. Scor ≥ 21 = categoria de risc scăzut (valoare predictivă pozitivă 91%, specificitate 68%, sensibilitate 71%) Scorul maxim teoretic = 26

DIAGNOSTIC

• Istoricul şi examinarea fizică a sediilor potenţiale de infecţie (piele, cavitate orală, regiune perineală, locul de emergenţă a cateterelor) trebuie efectuate cu atenţie specială.

• Examenele de rutină vor include: hemoleucograma completă, sumarul de urină, hemo- şi uroculturile, radiografia toracică.

• Toate posibilele sedii de infecţie accesibile (ex. sediul cateterelor, sputa etc.) vor fi evaluate prin recoltări şi coloraţii pentru Gram negativi.

PRINCIPII DE TRATAMENT Neutropenia febrilă impune în general spitalizare, fapt care este economic consumator de resurse, de unde o nevoie stringentă a preveni aceste costuri. De aceea pacienţii pot fi grupaţi în funcţie de riscul complicaţiilor medicale datorate neutropeniei febrile [9]. • Antibioterapia empirică trebuie instituită fără întârziere la toţi pacienţii neutropenici cu

febră – ideal, în decurs de 2 ore de la evaluarea clinică. Pacienţii granulocitopenici care sunt afebrili, dar au semne şi simptome sugestive de infecţie, trebuie să primească de asemenea antibioterapie empirică, în aceeaşi manieră ca şi cei febrili [8].

• Alegerea regimului de antibiotice iniţial (fie mono-, fie politerapie I.V.) se va baza pe cunoaşterea celor mai frecvente infecţii patogene în centrul spitalicesc de tratament. Deoarece riscul de infecţie letală cu P. aeruginosa este crescut, toate regimurile de tratament vor include cel puţin un antibiotic cu activitate pe Pseudomonas. Antibioticele adecvate se vor administra imediat ce a fost obţinut rezultatul culturilor, iar regimul terapeutic se va baza pe sensibilitatea germenilor [9,11].

Terapia antibiotică parenterală de primă linie

Monoterapia Trialurile clinice randomizate nu au pus în evidenţă diferenţe semnificative între rezultatele monoterapiei şi cele ale asocierilor de antibiotice cu spectru larg la pacienţii cu neutropenie febrilă necomplicată. • Monoterapia este în general indicată la pacienţii cu neutropenie moderat-severă (100-1000

PMN/mm3), instalată de mai puţin de 10 zile, în absenţa complicaţiilor. • Sunt utilizate cefalosporine de generaţia III sau IV (prezenţa microorganismelor mutante,

cu activitate beta-lactamazică intensă, a redus utilizarea ceftazidimei) sau carbapeneme. Aceste antibiotice nu sunt active pe stafilococii coagulazo-negativi, S. aureus meticilino-rezistent (MRSA), virusul sinciţial respirator, unele grupe de S. pneumoniae rezistenţi la penicilină şi S. viridans.

• Nu se recomandă utilizarea în monoterapie a quinolonelor, datorită neconcordanţei concluziilor studiilor clinice efectuate.

• Monoterapia cu beta-lactami activi pe P. aeruginosa este eficace, la fel ca şi asociaţiile (beta-lactam plus aminoglicozid) [7].

Antibioticele recomandate de Infectious Diseases Society of America (IDSA) includ (dozele pentru adult): • ceftazidim 2 g I.V. la fiecare 8 h (13) • cefepim 2 g I.V. la fiecare 8 h • imipenem-cilastatin 0.5-1.0 g I.V. la fiecare 6h • meropenem 1 g I.V. la fiecare 8h [4] Asocierea a două antibiotice, fără glicopeptide (vancomicină) Biterapia este preferată în tratamentul neutropeniei severe (< 100 PMN/mm3), instalată de mai mult de 10 zile, în prezenţa complicaţiilor (hipotensiune arterială, sindrom de insuficienţă respiratorie acută - ARDS, septicemie, mucozită, reacţie inflamatorie la locul puncţiilor venoase, neutropenie febrilă recurentă). Asociaţiile de antibiotice sunt utilizate empiric

imediat în prezenţa sepsisului sever / şocului septic sau în mediile cu prevalenţă crescută a bacililor multidrog rezistenţi. • Biterapia standard empirică la pacientul neutropenic este asocierea betalactam (carboxi-

sau ureidopenicilină [ticarcilină/clavulanat sau piperacilină/tazobactam], ceftazidim sau cefepim, imipenem sau meropenem) plus aminoglicozid (gentamicină, tobramicină sau amikacină).

• Ciprofloxacin poate fi utilizat în locul aminoglicozidului, fiind la fel de eficace, dacă prevalenţa bacteriilor rezistente la quinolone este redusă.

• Administrarea aminoglicozidului singur în infecţia cu Gram negativi nu este recomandată datorită ratelor crescute de eşecuri [4].

Principalul avantaj al terapiei combinate este potenţarea efectelor sinergice asupra bacililor Gram negativi, cu proliferare minimă a microorganismelor rezistente. Dezavantajele constă în nefro- şi ototoxicitatea asociate aminoglicozidelor, care pot fi ameliorate prin administrarea dozei într-o singură priză zilnică [7]. De exemplu, tratamentul se începe cu o doză de încărcare de 2 mg/kg de tobramicină sau 7.5 mg/kg de amikacină. Atingerea unei concentraţii plasmatice crescute (7-8 µg/ml de tobramicină) este foarte eficientă în tratamentul infecţiilor la pacienţii neutropenici. Tratamentul de întreţinere constă în administrarea tobramicină 1.7-2.0 mg/kg la fiecare 8h, ajustând intervalul dintre doze în funcţie de nivelul seric. Pentru a reduce riscul apariţiei efectelor toxice este necesară adesea creşterea intervalului dintre doze, cu mărirea compensatorie a cantităţii de antibiotic administrat per doză. Administrarea alternativă, într-o singură priză zilnică, de tobramicină 5 mg/kg/zi şi amikacină 15 mg/kg/zi este la fel de eficientă ca şi acest mod de administrare tradiţional, fără a creşte semnificativ gradul de toxicitate renală şi otică, la pacienţii cu funcţie renală normală. Tratamentul cu glicopeptide (vancomicină) în asociere cu alte antibiotice Studiile randomizate nu au demonstrat un beneficiu prin administrarea de rutină de vancomicină ca terapie empirică iniţială la pacientul neutropenic febril. Asocierea vancomicinei la regimul antibiotic iniţial, datorită doar persistenţei febrei, nu ameliorează rezultatele şi nu se recomandă, fiind impusă doar în următoarele circumstanţe: • semne clinice suspecte care sugerează o infecţie la pacienţii cateterizaţi • prezenţa în organism a unei colonii de pneumococi penicilino-rezistenţi şi cefalosporino-

rezistenţi sau de S. aureus • hemoculturi pozitive pentru bacterii Gram pozitive şi prezenţa semnelor de sepsis sever sau

şoc septic (hipotensiune etc.) • mucite severe [7] Principalul efect secundar al terapiei este trombocitopenia. În cazul E. faecium rezistent la vancomicină se poate utiliza quinupristin-dalfopristin (recent aprobat de FDA în S.U.A.) [3]. Durata tratamentului Centrele oncologice propun protocoalele de antibioticoterapie în funcţie de experienţă şi caracteristica florei bacteriene nosocomiale. Pacienţii cu neutropenie persistentă vor fi trataţi timp de 14 zile, chiar dacă febra se remite sub tratament. În cazul în care numărul absolut de granulocite creşte la o valoare mai mare de 500/mm3, înainte de împlinirea celor 2 săptămâni de tratament, tratamentul se va întrerupe dacă pacientul a prezentat o perioadă afebrilă de cel puţin 72 ore consecutiv. Prelungirea tratamentului peste 2 săptămâni poate duce la apariţia efectelor secundare sau la dezvoltarea rezistenţei la antibioticele utilizate [14]. TABEL 2. Recomandări de tratament I.V. empiric al neutropeniilor febrile la pacienţii oncologici (după Royal Marsden Hospital) [15]

Pacienţi non-urologici Pacienţi urologici Tazocin 4,5 mg x 4/zi + gentamicină 5 mg/kg Sau, la pacienţii alergici la peniciline: Ceftazidim 2 g x 3/zi + gentamicină 5 mg/kg Dacă pacientul mai este febril după 24h: Se asociază vancomicina 1 g x 2/zi sau teicoplanin 400 mg x 2/zi (primele 3 doze), apoi 400 mg/zi Dacă pacientul mai este febril după 96-120h: Se opreşte tazocin/ceftazidim + gentamicină Se începe ciprofloxacin 400 mg x 2 /zi Se asociază amfotericină B 0.75 mg/kg/zi (sau 1 mg/kg/zi la pacienţii onco-hematologici)

Tazocin 4.5 mg x 4/zi + ciprofloxacin 200 mg x 2/zi Sau, la pacienţii alergici la peniciline: Ceftazidim 2 g x 3/zi + ciprofloxacin 200 mg x 2/zi Dacă pacientul mai este febril după 48h: Se asociază teicoplanin 400 mg x 2/zi (primele 3 doze), apoi 400 mg/zi Dacă pacientul mai este febril după 96-120h: Se opreşte tazocin/ceftazidim + ciprofloxacin Se asociază meropenem 1 g x 3/zi Se asociază amfotericină B 0.75 mg/kg/zi

Terapia antibiotică orală de primă linie

Terapia orală poate fi acceptabilă ca terapie empirică iniţială la anumiţi pacienţi cu neutropenie febrilă, cu risc scăzut de a dezvolta infecţii. Sunt recomandate următoarele antibiotice: • Ciprofloxacin 750 mg per os (P.O.) la fiecare 12h + amoxicilină/clavulanat (Augmentin®)

875/125mg P.O. la fiecare 12h. Majoritatea pacienţilor pot urma tratamentul în regim ambulator. Dacă starea generală se deteriorează, apar noi simptome sau febra crescută persistă, aceştia vor fi instruiţi să se prezinte la spital [16].

Terapia antibiotică de linia a doua

Modificarea terapiei este necesară frecvent (30-50%) în cursul tratamentului febrei şi neutropeniei. Simptomele clinice specifice sau rezultatele culturilor microbiene pot dicta modificările terapiei. Durata terapiei Pacienţii cu neutropenie minimă sau cu durată < 7 zile: • se tratează timp de minim 7 zile se continuă până ce valoarea neutrofilelor creşte peste 0.5

x 109 PMN/litru • se administrează ciprofloxacin P.O. dacă apirexia durează minim 3 zile. Pacienţii cu neutropenie severă sau cu durată presupusă > 7 zile: • se tratează timp de minim 14 zile şi se continuă până la valori ale neutropeniei > 0.5 x 109

PMN/litru • se administrează ciprofloxacin P.O. dacă pacientul este apiretic pe o durată de minim 4

zile.

Tratamentul antimicotic

Asocierea terapiei antifungice la tratamentul antibiotic al pacienţilor neutropenici este indicată în următoarele cazuri: • febră persistentă după o săptămână de tratament antibiotic • reapariţia febrei după o săptămână, în condiţii de neutropenie persistentă • senzaţie de tensiune la nivelul sinusurilor • inflamarea feţei • prezenţa ulceraţiilor nazale, leziuni cu cruste negricioase • infiltrate pulmonare pe radiografia sau imaginea CT toracică • pleurezie sau frecătură pericardică

Un agent antifungic va fi asociat empiric la regimul de tratament a pacientului neutropenic care prezintă febră persistentă sau recurentă după 4-7 zile de tratament cu antibiotice cu spectru larg. Candida şi Aspergillus sunt cei mai frecvenţi agenţi implicaţi, şi riscul de infecţie fungică creşte direct proporţional cu durata neutropeniei. La pacienţii care răspund la terapia antifungică empirică se continuă tratamentul până ce valorile neutropeniei ajung > 0.5 x 109/litru [16]. Opţiunile terapeutice vor inclue următoarele: • Amfotericina B 0.6-1.5 mg/kg/zi I.V. – cea mai utilizată substanţă; dozele diferă în funcţie

de etiologia infecţiei fungice (Tabel 3) • Amfotericina B liposomală 3-7.5 mg/kg/zi I.V. – efecte secundare nefrotoxice mai reduse,

cu eficacitate similară • Voriconazol 6 mg/kg I.V. x 2/zi (24h), apoi 4mg/kg I.V. x 2/zi – antimicotic de tip azolic

de ultimă generaţie, cu spectru larg de acţiune asupra diverselor tipuri de Candida, Aspergillus şi alţi fungi filamentoşi, cu nefrotoxicitate redusă şi eficienţă similară amfotericinei B

• Itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi (48h), apoi 200 mg/zi I.V. – aceeaşi eficacitate ca şi amfotericina B în terapia de primă intenţie

• Fluconazol 400 mg/zi I.V. sau P.O. – mai puţin în cazul infecţiilor cu C. kruseii, Aspergillus, Mucor, Candida non-albicans (rezistente)

• Caspofungin (Equinocandin) 70 mg I.V. (doză de încărcare), apoi 50 mg/zi I.V. – în tratamentul aspergilozei invazive, refractare la terapia cu amfotericină B şi itraconazol [12]

TABEL 3. Adaptarea dozelor de amfotericină B în funcţie de agentul etiologic Micoza Doza de amfotericină B Candidoză/tratament de primă intenţie 0.5-0.7 mg/kg/zi Criptococoză sau histoplasmoză 0.6-0.8 mg/kg/zi Candidoză rezistentă / febră persistentă 0.8-1.0 mg/kg/zi Aspergiloză 1.0-1.5 mg/kg/zi

Dacă pacienţii nu au primit profilaxie anterioară cu antifungice şi dacă pacientul prezintă febră şi neutropenie mai mult de 3 zile se poate recomanda fluconazol 400 mg/zi I.V. sau P.O., din ziua 4. Dacă pacientul a primit profilaxie antifungică sau prezintă un risc crescut de infecţie cu Aspergillus va fi tratat cu voriconazol, caspofungin, amfotericină B liposomal (5 mg/kg/zi) sau amfotericină B (1 mg/kg/zi) [7].

Alte tratamente specifice

La pacienţii cu pneumonie cauzată de P. jirovecii sau Legionella spp., confirmată prin examene microbiologice, se va asocia un tratament cu trimetoprim-sulfametoxazol şi eritromicină. Pacienţii cu gingivită necrozantă, inflamaţie perianală şi dureri abdominale sugestive pentru o tiflită vor primi tratament antibiotic pentru germeni anaerobi (metronidazol sau clindamicină).

INFECŢIILE SPECIFICE LA GAZDA IMUNOCOMPROMISĂ Dacă pacientul prezintă semnele clinice şi simptomele specifice infecţiei cu sau fără neutropenie, terapia va fi ghidată în funcţie de suspiciunea clinică a infecţiei. După administrarea empirică de antibiotice, pacienţii vor fi monitorizaţi foarte strict pentru dezvoltarea semnelor şi simptomelor de infecţie, după care antibioterapia vor fi modificate în funcţie de rezultatele culturilor.

Depistarea germenului implicat în dezvoltarea infecţiei impune o reevaluare a tratamentului. Pacienţii neutropenici cu infecţii cauzate de Gram negativi vor primi o asociaţie de două antibiotice cu efecte sinergice asupra germenului izolat. Monoterapia este suficientă în cazul infecţiei cu Gram pozitivi; totuşi, în condiţii de neutropenie prelungită se va asocia preventiv un antibiotic activ pe germenii Gram negativi.

Bacteriemia

• Hemoculturile vor fi recoltate imediat înaintea iniţierii terapiei cu antibiotice adecvate la pacientul neutropenic sau non-neutropenic, febril şi instabil.

• Dacă bacteria izolată este un patogen frecvent (S. aureus sau un bacil Gram negativ), antibioticele vor fi iniţiate chiar dacă pacientul este afebril şi stabil clinic. În caz contrar, se recomandă repetarea culturilor şi observaţia înaintea iniţierii antibioterapiei.

• Când bacteriemia este documentată, culturile sanguine trebuie repetate pentru a confirma eficacitatea antibioterapiei iar sursa infecţiei va fi urmărită.

Bacteriemia cu germeni Gram pozitivi • Speciile de stafilococ coagulazo-pozitiv reprezintă cauza cea mai frecventă a

bacteriemiilor; la pacienţii neutropenici sau clinic instabili se recomandă iniţierea terapiei cu vancomicină.

• Bacteriemia cu S. aureus este asociată cu un risc de complicaţii sistemice în absenţa tratamentului necorespunzător. Cel mai frecvent se utilizează oxacilină şi nafcilină; vancomicina se va rezerva pentru tratamentul pacienţilor alergici la penicilină sau pentru infecţii cu S. aureus meticilino-rezistent (MRSA). Cateterele intravasculare şi sondele transesofagiene trebuie suprimate (risc de endocardită).

• Bacteriemia cu S. viridans poate determina infecţii sistemice cu sepsis şi sindrom de detresă respiratorie (ARDS) la pacientul cu neutropenie. Factorii de risc includ mucozita severă (în special după tratament cu citarabină şi 5-FU), infecţiile orale active şi profilaxia cu trimetroprim/sulfametoxazol (Biseptol) sau fluoroquinolone. Se va recomanda vancomicină, până la finalizarea rezultatelor din culturi.

• Enterococii pot determina frecvent bacteriemie la pacienţii debilitaţi, cu spitalizări pe termen lung şi care au primit antibiotice cu spectru larg. Bacteriemia cu enterococi rezistenţi la vancomicină are o frecvenţă în creştere, trebuind tratată prompt cu linezolid (600 mg x 2/zi) sau quinupristin-dafopristin (7.7 mg/kg x 3/zi) [18].

• Infecţia cu Clostridium septicum este asociată în cursul neutropeniei cu sepsis şi micronecroze metastatice. Tratamentul constă în administrarea de penicilină în doze mari sau carbapeneme.

• L. monocytogenes poate determina bacteriemie cu sau fără encefalită la pacienţii cu imunodeficienţe mediate celular; terapia de elecţie este ampicilină plus gentamicin.

• Alţi bacili Gram pozitivi (Bacillus, Corynebacterium, Lactobacillus şi Propionibacterium) sunt contaminanţi frecvenţi ai culturilor sangvine, iar la pacienţii neutropenici pot determina infecţiile de cateter.

Bacteriemia cu germeni Gram negativi • Bacteriemia cu germeni Gram negativi nu trebuie considerată niciodată contaminantă şi

terapia cu două antibiotice trebuie iniţiată imediat, până la confirmarea suspiciunii clinico-epidemiologice.

• E. coli şi Klebsiella sunt patogenii Gram negativi cei mai frecvenţi la pacienţii neutropenici. Prevalenţa infecţiilor cu Klebsiella şi E. coli producătoare de beta-lactamaze este în creştere; tratamentul de elecţie pentru aceste bacterii sunt carbepenemii. Utilizarea

profilactică a antibioticelor precum: ciprofloxacin sau trimetroprim/sulfametoxazol pot creşte prevalenţa microorganismelor enterice mai rezistente (Enterobacter, Citobacter şi Serratia) [20].

• P. aeruginosa este printre cei mai letali agenţi ai bacteriemiei cu Gram negativi la pacienţii cu neutropenie; în faţa suspiciunii clinice, tratamentul cu o asociaţie de antibiotice, care să includă cel puţin o substanţă activă, trebuie iniţiat imediat [21].

• Stenotrophomonas maltophilia este o cauză tot mai frecventă a infecţiilor la pacienţii trataţi cu antibiotice cu spectru larg sau cu catetere intravasculare; tratamentul de elecţie este cu trimetroprin/sulfametoxazol. La pacienţii alergici pot fi eficace ticarcilina-clavulanat sau levofloxacina [22].

• Bacteriemia cu Actinobacter baumani este frecvent asociată cu infecţiile de catetere intravasculare la pacienţii cu cancer, infecţia fiind frecvent asociată cu rezistenţa la multiple antibiotice (inclusiv imipenem-cilastatin). Asocierea de ampicilină-sulbactam sau colistin poate fi eficace, dar consultul cu un infecţionist este necesar.

Fungemia

• Speciile de Candida pot determina fungemie la pacienţii cu cancer. Toţi pacienţii cu candidemie trebuie evaluaţi oftalmologic (examen de fund de ochi). La majoritatea pacienţilor, cateterele intravasculare trebuie suprimate.

• Prevalenţa candidemiilor cu specii de Candida non-albicans este în creştere. Speciile non-albicans sunt susceptibile de rezistenţă la fluconazol şi trebuie tratate cu caspofungin, amfotericină B „clasică” sau liposomală.

Infecţiile la pacienţii cateterizaţi

Incidenţa infecţiilor cateterelor intravenoase, incluzând liniile centrale netunelizate subcutan, cateterele tunelizate siliconate (ex. Hickman, Broviac sau Groshong) sau implantabile (ex. Port-cath) este semnificativ crescută, şi reprezintă adesea o problemă terapeutică dificilă. • Majoritatea infecţiilor cateterelor centrale sunt cauzate de S. aureus sau alţi stafilococi

coagulazo-pozitivi sau negativi. Pacientul neutropenic prezintă şi un risc crescut de infecţii cu bacili Gram negativi (inclusiv P. Aeruginosa) şi varietăţi de Candida şi alţi fungi.

• În majoritatea situaţiilor de infecţie a cateterelor intravasculare periferice şi a cateterelor centrale netunelizate se va suprima imediat cateterul sau branula (nu este întotdeauna posibil!) şi se va institui prompt antibioterapia [4].

Infecţiile cu S. epidermidis pot fi vindecate în proporţie de 70-80%, prin tratament antibiotic administrat prin fiecare port al cateterului, timp de 3-4 săptămâni. Procentul de curabilitate scade la 30-50% în cazul pacienţilor infectaţi cu S. aureus, germeni Gram negativi sau fungi. Cateterele intravasculare trebuie suprimate obligatoriu în următoarele situaţii: • infecţii de tunel • culturi pozitive după 48-72h de la instituirea antibioterapiei (în funcţie de patogen) • culturi pozitive pentru:

♦ S. aureus ♦ specii de Bacillus ♦ enterococi rezistenţi la vancomicină ♦ specii de Mycobacterium ♦ specii de Candida

• bacteriemia persistentă după 24h de antibioterapie sau determinată de specii de Bacillus, C. jeikeium, germeni Gram negativi (Pseudomonas, Stenotrophomonas)

• infecţii asociate cu tromboflebită [7] În situaţia infecţiilor cu Gram negativi se poate utiliza ca tratament iniţial vancomicina (cu doze ajustate conform funcţiei renale). În caz de contraindicaţii se va recurge la oxacilină în

doză mare. Rezultatele cele mai bune sunt obţinute în cazul infecţiilor cu stafilococi coagulazo-negativi [22].

Infecţiile cutanate şi de ţesuturi moi

Infecţiile cutanate pot fi localizate sau sistemice, factorii lor favorizanţi incluzând: • neoplasmele ce invadează pielea (ex. cancer mamar, mycosis fungoides) – infecţii cu S.

aureus • deficienţele imune mediate celular – infecţii cu VVZ sau HSV • pacienţii neutropenici – infecţii cu bacterii atipice, sau (mai frecvent) S. aureus şi S.

pyogenes. Manifestările sistemice includ: formarea de leziuni buloase, placarde echimotice sau noduli, ulcere necrotice negre sau ectima gangrenosa.

Manifestările cutanate ale unor infecţii sistemice sunt tipic datorate bacililor Gram negativi (P. aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, familia Enterobacteriaceae) şi fungilor (specii de Candida, Zygomycetes şi Aspergillus) [2,4]. În toate cazurile se indică biopsierea promptă a leziunilor cutanate, cu efectuarea de coloraţii histologice şi culturi pentru bacterii şi fungi; în leziunile buloase se recoltează lichid pentru cultura VVZ sau HSV. Tratament în situaţii particulare • Pacienţii cu cancer prezintă un risc crescut de sindrom de şoc toxico-septic asociat infecţiei

cu streptococi toxici, şi mai ales infecţiilor severe ale părţilor moi cauzate de S. pyogenes. Tratamentul constă în debridare chirurgicală şi tratament agresiv cu penicilină G, clindamicin şi imunoglobuline I.V.

• Ectima gangrenosa (leziuni necrotice de culoare neagră) este adesea prezentă la pacienţii neutropenici, ca manifestare tipică a infecţiei cu P. Aeruginosa, dar şi alţi germeni Gram negativi. Terapia cu antibiotice (cefazidim, cefepim, ciplofloxacin) se instituie rapid; este necesar un consult chirurgical.

• În caz de leziuni buloase, se suspicionează infecţiile virale cu VHZ şi VSH. Probele recoltate de la baza leziunilor (scarificare) vor fi trimise pentru examen virusologic, anticorpi în fluorescenţă directă şi culturi celulare. Tratamentul infecţiilor virale cu VVZ va consta din aciclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi, iar pentru HSV se va administra aciclovir 5 mg/kg I.V. x 3/zi.

• La pacienţii neutropenici se poate dezvolta celulita perianală. Terapia antibiotică va acoperi germenii Gram negativi şi anaerobi (ex. imipenem-cilastatin/ meronem monoterapie, sau cefatizidim plus metronidazol). Se vor efectua examene computer tomografice pentru excluderea abceselor perirectale. În caz de constituire a abcesului se va practica incizia şi drenajul; dacă starea generală a pacientului nu o permite (ex. uremie), gestul chirurgical se va amâna până la rezolvarea neutropeniei.

Sinuzitele

La gazda imunocompetentă, sinuzitele acute sunt cauzate frevent de patogeni precum S. pneumoniae, H. influenzae şi Moraxella catarrhalis, ca şi de S. aureus, şi vor fi tratate cu levofloxacin 500 mg/zi sau amoxicilin-clavulanat 875 mg x 2/zi. La gazda imunocompromisă, sinuzitele pot fi cauzate şi de bacili aerobi Gram negativi, inclusiv Pseudomonas. Pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de sinuzite fungice.

Tratament în situaţii particulare • În cursul neutropeniei, sinuzitele vor fi tratate cu antibiotice cu spectru larg, inclusiv anti-

Pseudomonas. În caz de lipsă de răspuns la antibioterapie în decurs de 72h se va solicita un examen computer tomografic al sinusului şi un examen ORL cu biopsii de confirmare.

• Infecţia fungică este sugerată de prezenţa eroziunilor osoase la examenul CT. Dacă este confirmată, aceasta se va trata chirurgical (debridare), tratamentul antifungic fiind iniţiat cu doze maxime:

• amfotericina B 1-1.5 mg/kg/zi • amfotericină B liposomală 5-7.5mg/kg/zi • voriconazol – se va continua doar dacă infecţia nu este determinată de Zygomycetes (ex.

Mucor sau Rhizopus), ce nu sunt sensibile la voriconazol [3,7].

Infecţiile pulmonare

Infiltratele pulmonare la gazda imunocompromisă pot avea cauze infecţioase sau neinfecţioase, diagnosticul etiologic fiind important. Circa 25-30% din cazurile cu febră şi infiltrat pulmonar la pacienţii cu cancer sunt datorate unor cazuri neinfecţioase ce includ: pneumonita radică sau indusă de medicamente, embolie pulmonară şi hemoragii, reacţii posttransfuzionale. Etiologie • Simptomele acute care progresează rapid (1-2 zile) sugerează o infecţie cu o bacterie

patogenă comună/ virus, sau un proces neinfecţios (embolie/ hemoragie pulmonară). Evoluţia subacută în 5-14 zile sugerează infecţia cu Pneumocystis sau, ocazional, Aspergillus sau Nocardia.

• Evoluţia cronică (mai multe săptămâni) este tipică pentru infecţiile micobacteriene sau fungice, dar şi pentru pneumonita radică sau cea indusă de medicamente.

• Infecţiile la pacientul ambulator sunt mai frecvente cu S. pneumoniae şi virusul gripal. • Infecţiile în spital sunt determinate mai frecvent de bacterii patogene nosocomiale: E. coli,

K. pneumoniae, Serratia marcescens, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. şi S. aureus. Alte microorganisme potenţial implicate sunt Aspergillus spp., L. pneumophila şi P. jirovecii [4].

• Asociaţia dintre carcinoamele bronho-pulmonare şi tuberculoza pulmonară este bine cunoscută.

Diagnostic • dispnee, tuse iritativă, febră şi hipoxemie (P. jirovecii) • radiografie toracică – evidenţiază infiltrate difuze bilateral dar şi infiltrate focale

(Pneumocystis) sau un infiltrat dens lobar sau noduli multipli pulmonari cu sau fără cavitaţie (Nocardia)

• bronhoscopia (spălături bronşice) – se va practica imediat • examenul CT Tratament • se vor administra asociaţii de antibiotice care să acopere bacteriile mai frecvent

susceptibile (ex. fluoroquinolone plus ceftazidim) • dacă infiltratul pulmonar survine la un pacient tratat cu antibiotice cu spectru larg se va

suspiciona pneumonia fungică, iar tratamentul empiric cu voriconazol, amfotericină B sau amfotericină B liposomală trebuie început imediat [7].

• pacienţii cu deficienţe ale imunităţii mediate celular prezintă risc crescut de infecţii cu P. jirovecii, specii de Nocardia, Legionella, Mycobacteria, virusuri şi fungi; antibioterapia empirică va include noua generaţie de fluoroquinolone (pentru Legionella) şi Biseptol (pentru Pneumocystis).

• în pneumonia cu Nocardia se poate asocia ceftriaxonă, sau – în funcţie de specia infectantă – se poate utiliza imipenem-cilastatin [6].

• în pneumonia cu Pneumocystis se va asocia prednison dacă presiunea parţială a oxigenului (PO2) este < 70 mmHg.

Pneumonia fungică

A. Aspergillus spp. Sunt cauza cea mai freventă de infecţie fungică la pacientul cu cancer, neutropenia reprezentând cel mai important factor de risc. Diagnostic • febră persistentă, durerea toracică, hemoptizia sau frecătura pleurală • radiografie toracică – infiltrat pulmonar persistent după tratamentul cu antibiotice • biopsie sau culturile din spută pozitive Tratament O singură cultură pozitivă pentru Aspergillus spp. impune începerea tratamentului cât mai curând posibil. Afectarea pulmonară este cea mai frecventă formă clinică a bolii, dar în condiţiile unei neutropenii severe pot apare şi tromboze majore ale vaselor mari, precum şi diseminarea viscerală a infecţiei. • se administrează amfotericină B (doză totală 2 g) • în aspergilozele severe, itraconazol poate obţine rate de răspuns de până la 41% • în formele refractare, respectiv la pacienţii cu intoleranţă la amfotericină şi itraconazol, se

poate administra caspofungin sau voriconazol.

B. Candida spp. Candida poate fi izolată din spută, urină, materii fecale, lichid de drenaj, fără a avea o semnificaţie patologică. Diagnostic La pacienţii neutropenici, izolarea unei specii de Candida în materiale biologice prelevate din mai mult de trei situsuri presupune existenţa unei candidoze diseminate, cu o probabilitate crescută în caz de hemoculturi sau biopsii pozitive din leziuni macronodulare cutanate. Candidemia sau alte semne de diseminare sunt o indicaţie pentru un examen clinic aprofundat (ex. examene endoscopice săptămânale). Tratament • de elecţie este folosită amfotericina B 0.5-0.7 mg/kg/zi (doză totală ≥ 500 mg în infecţiile

confirmate), la care se poate asocia 5-fluorocitozină 25 mg/kg x 4/zi (efect sinergic); mielosupresia indusă de fluorocitozină impune monitorizarea hematologică a pacienţilor.

• în cazul afectării viscerale, tratamentul cu amfotericină va continua până la o doză totală de cel puţin 1-2 g.

• excizia chirurgicală a organului afectat este o opţiune valabilă în lipsa răspunsului la tratamentul antifungic.

• în infecţiile cu C. albicans sensibile poate fi utilizat fluconazol 400-800 mg/zi, dozele mari (800 mg/zi) fiind rezervate fungemiilor cu C. glabrata.

C. Alţi fungi

• Infecţiile cu Zygomycetes (Rhizopus, Mucor, Cunninghamella), deşi mai puţin frecvente, presupun tratament chirurgical de debridare şi amfotericină B high dose.

• Speciile de Fusarium se tratează cu voriconazol sau amfotericină B high dose. • Infecţiile cu Dematiaceous (Scedosporium, Alternaria, Bipolaris, Cladosporium,

Wangiella) pot cauza rareori pneumonie la pacientul neutropenic, şi se vor trata cu itraconazol sau voriconazol [12].

Pneumonia virală

A. Citomegalovirus (CMV) Infecţia respiratorie apare în general după 50-100 zile de la efectuarea unui transplant de măduvă osoasă. Rata de mortalitate la 6 luni depăşeşte 30%, în ciuda introducerii noilor protocoale de tratament. Tratament • asociere de gancyclovir 5 mg/kg I.V. la 12 ore şi imunoglobuline 500 mg/kg I.V.

administrate în zile alternative, urmată de tratament de consolidare cu gancyclovir 5 mg/kg/zi, 5 zile pe săptămână, şi imunoglobuline 500 mg/kg, săptămânal, pe toată durata terapiei imunosupresive. Principalele efecte secundare sunt toxicitatea medulară indusă de gancyclovir şi apariţia rezistenţei la tratament.

• foscarnet nu este utilizat datorită nefrotoxicităţii ridicate (mai ales în condiţiile în care pacienţii primesc ciclosporină A.

• valgancyclovir este aprobat în S.U.A. pentru tratarea retinitei provocate de CMV la pacienţii cu SIDA.

B. Virus respirator sinciţial (VRS)

Este o afecţiune severă la pacienţii care au primit transplant de măduvă osoasă, având o rată de mortalitate de peste 50%. Tratament • ribavirin sub formă de aerosoli (prin mască sau cort), timp de 18 ore pe zi, 2-5 zile, asociat

cu imunoglobuline 500 mg/kg I.V., la 2 zile.

C. Virusuri gripale Infecţia survine cu frecvenţă crescută la pacienţii imunodeprimaţi, în special în perioadele de risc crescut. Tratament • amantadina şi rimantadina pot ameliora simptomele bolii, dacă tratamentul este început în

primele 48h de la apariţia lor, în cazul gripei cu virus tip A (pneumonia cu virus tip B este refractară).

• amândouă serotipurile (A şi B) răspund la tratamentul cu oseltamivir.

D. Virus herpes simplex (HSV) şi virus varicelo-zosterian (VVZ) Determină infecţii potenţial severe, în special în condiţii de imunosupresie. Iniţierea precoce a tratamentului previne diseminarea. La pacienţii cu neoplasme, tratamentul oral nu este folosit deoarece nivelele plasmatice în urma administrării P.O. sunt de doar 25% din cele atinse prin terapia I.V. Tratament • în infecţiile cu HSV, la pacienţii imunocompromişi, cu funcţie renală normală, se

administrează acyclovir 6.25 mg/kg I.V. x 3/zi • infecţiile zosteriene necesită o doză mai ridicată, de 12.5 mg/kg I.V. x 3/zi • tratamentele high-dose (800 mg de 5 ori pe zi) dau rezultate bune, dar cu efecte

gastrointestinale severe • foscarnet este o alternativă recomandabilă la tratamentul cu acyclovir

Infecţiile digestive şi intraabdominale

• Esofagita poate fi cauzată de Candida sau HSV. • Colita ulcerativă este ocazional determinată de CMV, Aspergillus şi Zygomicetes ce

afezează tractul gastrointestinal.

• Cecita şi ileocolita sunt procese inflamatorii care se dezvoltă ca o consecinţă a numeroşi factori, ce includ injuria mucoasei, neutropenia şi flora intestinală rezistentă; uzual pot fi evaluate prin examen CT abdominal şi sunt diferite ca şi manifestare clinică (ex. colita indusă de C. difficile se manifestă cu diaree).

• Abcesele intraabdominale se dezvoltă când neoplasmul devine obstructiv, necrotic sau perforează în intestin sau tractul genital. Infecţiile sunt mixte, cu germeni proveniţi din flora colonică (bacili enterici Gram negativi, diferite specii de streptococi (ex. Streptococcus bovis) şi membri ai familiei de Bacteroides fragilis). Sepsisul poate surveni în carcinoamele colonice, pancreatice sau orofaringiene.

• Abcesele perirectale se dezvoltă la pacienţii neutropenici, mai ales la cei cu leucemie acută; uzual acestea sunt determinate de specii de bacterii mixte aerobe şi anaerobe. Simptomul principal este durerea.

• Infecţiile hepatice se pot manifesta ca abcese hepatice multiple (consecinţă a infecţiilor bacteriene sau fungice sistemice); se pot face culturi după biopsie. Candidozele hepato-splenice sunt infecţii severe, dificil de diagnosticat şi tratat; devin evidente cu ocazia apariţiei neutropeniei. Virusurile – VVZ, HSV, virusul herpes uman 8 (HHV-8), CMV sau virusul Epstein-Barr (EBV) pot determina apariţia de leziuni pseudotumorale sau necrotice în ficatul pacienţilor imunocompromişi. Ficatul este moderat afectat de infecţii oportuniste.

Tratament în situaţii particulare

A. Mucozitele Ulceraţiile dureroase determinate de chimioterapie (5-FU) la nivelul mucoasei bucale şi linguale se pot suprainfecta cu HSV sau specii de Candida. • Dacă infecţia cu HSV este severă, se va trata cu acyclovir 5 mg/kg I.V. x 3/zi, timp de 7

zile; dacă infecţia este mai uşoară, poate fi utilizat vancyclovir 1000 mg P.O. sau famcyclovir 500 mg P.O. x 2/zi.

• Infecţia cu Candida poate fi tratată local cu clotrimoxazol 10 mg dizolvat P.O x 5/zi, sau sistemic cu fluconazol 200 mg P.O. sau I.V. o dată, urmat de 100 mg/zi.

B. Esofagita

Odinofagia, disfagia şi durerea retrosternală poate fi rezultatul chimioterapiei, dar şi al unei infecţii cu herpesvirusuri, CMV sau Candida. • Endoscopia cu biopsie se va practica când este posibil. În caz contrar, se recomandă terapia

empirică cu fluconazol pentru Candida şi aciclovir pentru VHS.

C. Diareea C. difficile este cel mai frecvent patogen care determină diareea la pacienţii cu cancer. Alte bacterii (E. coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, tulpini de Campylobacter), paraziţii şi virusurile sunt mai puţin frecvenţi. Diagnosticul se bazează pe identificarea prezenţei antigenului C. difficile în materiile fecale, respectiv culturi. • Tratamentul se face cu metronidazol 500 mg P.O. x 4/zi, iar în cazurile refractare

vancomicină 125-250 mg P.O. x 4/zi; tratamentul se continuă 10-14 zile. Metronidazol se poate administra I.V. la pacienţii care nu tolerează terapia orală.

D. Enterocolita neutropenică (tiflita)

Tiflita se prezintă tipic cu durere abdominală, induraţie tumorală, diaree hemoragică şi febră la un pacient neutropenic. Diagnosticul se bazează frecvent pe caracteristicile examenului CT:

cecul cu aspect destins, dilatat şi cu lichid cu edem difuz a peretelui cecal, posibil cu aer în peretele intestinal (pneumatoză intestinală). Flora bacteriană este tipic mixtă aerobă şi anerobă, cu bacili Gram negativi (incluzând Pseudomonas) şi tulpini de Clostridium. • Tratamentul se va face cu antibiotice cu spectru larg, incluzând acoperirea pentru

Pseudomonas (ex. imipenem sau meropenem, sau o asociaţie de ceftazidim, metronidazol plus vancomicin).

• Se vor monitoriza complicaţiile posibile (perforaţie sau necroză intestinală, formarea de abcese), care necesită o intervenţie chirurgicală rapidă.

E. Candidoza hepatospenică

Se prezintă tipic ca neutropenie febrilă fără alte simptome sau semne de localizare. Când neutropenia se rezolvă iar pacientul continuă să prezinte febră, dureri în hipocondrul drept, hepatosplenomegalie şi valori semnificativ crescute ale fosfatazei alcaline, examenul echografic, CT sau RMN abdominal pot pune în evidenţă imagini hipoecogene şi cu aspect „în ţintă” (bull’s eye) în splină şi ficat. • Tratamentul constă din administrarea de fluconazol 400-800 mg/zi.

Infecţiile de tract urinar

Infecţiile urinare sunt frecvente la pacienţii cu cancer, datorită uropatiei obstructive, utilizării sondelor urinare şi spitalizărilor îndelungate şi repetate. Aceste infecţii sunt frecvent cauzate de bacterii Gram negative sau specii de Candida. Candiduria poate semnifica colonizare la pacienţii cu cateter urinar, în special la cei trataţi cu antibiotice cu spectru larg; suprimarea sondei reprezintă o măsură eficace. Candiduria persistentă conduce ocazional la pielonefrită sau septicemie la pacienţii imunocompromişi. De asemenea, în context, candiduria poate fi un semn de candidoză diseminată. Tratament • În prezenţa neutropeniei, bacteriuria trebuie tratată chiar şi în absenţa simptomelor. • La pacientul fără neutropenie, tratamentul va fi rezervat episoadelor simptomatice. • Tratamentul de elecţie este fluconazol 400 mg/zi, timp de 1-2 săptămâni. În cazul

candidozelor non-albicans, se va introduce un alt azol sau amfotericina B. • Caspofungin are eliminare redusă pe cale urinară şi nu există o experienţă privind acest

tratament în infecţiile fungice urinare.

Infecţiile măduvei hematogene

Infecţiile măduvei osoase sunt consecutive celor sistemice, în special cu M. tuberculosis, fungi, Salmonella, Listeria sau virusuri ADN. Aplazia medulară ce mimează anemia aplastică (sindromul mielodisplazic) este asociată frevent cu infecţia cu parvovirus B19, micobacterii, Hystoplasma şi Brucella.

Infecţiile sistemului nervos central

Infecţiile sistemului nervos central (SNC) se pot prezenta ca modificări mentale simple, tulburări de memorie sau convulsii şi comă. Reacţia meningială (meningismul) este emblema clinică a bolii, dar poate fi absentă. Examenul IRM este indicat când se suspicionează edemul cerebral, abcesul sau encefalita demielenizantă, şi în particular pentru definirea encefalitei virale sau toxoplasmozei cerebrale (se pot vizualiza arii focale).

Tratament în situaţii particulare Pacienţii oncologici prezintă o incidenţă crescută a infecţiilor SNC cu patogeni atipici. Acestea pot surveni fie ca rezultat al imunosupresiei prin malignitate, fie ca urmare a infecţiei SNC (germeni oportunişti) după chirurgia cranio-facială. • pacienţii neutropenici prezintă rareori meningită cu germeni Gram negativi, în ciuda

bacteriemiei relativ frecvente cu aceşti germeni. Bacteriile care determină uzual meningita sunt S. pneumoniae şi N. meningitidis. Alţi agenţi etiologici posibili sunt membri ai familiei Enterobacteriaceae (ex. E. coli, Klebsiella), P. aeruginosa sau Bacillus subtilis; de asemenea, au fost descrise şi meningite secundare aspergilozei sau zygomicozei.

• la pacienţii cu deficite de imunitate mediată celular, L. monocytogenes şi C. neoformans sunt cei mai susceptibili patogeni. De asemenea, pot apare meningite şi meningoencefalite determinate de virusurile VVZ, HSV, JC (virusul leucoencefalitei progresive multifocale), CMV, HIV, Clavispora lusitaniae, T. gondii şi Strongyloides stercoralis.

• abcesele cerebrale sunt cel mai probabil determinate de bacterii aerobe sau anaerobe (streptococi, stafilococi, Bacteroides), ca o extensie a altor infecţii (ex. sinuzită, infecţii odontogene). La pacientul imunocompromis, abcesele cerebrale sunt datorate frecvent speciilor de Candida, Aspergillus, Mucormycosis, N. asteroides sau Toxoplasma (T. gondii poate produce meningită, encefalită necrozantă sau abcese). În abcesele tipice este necesară biopsia cerebrală în momentul drenajului chirurgical.

Diagnostic • Pacienţii cu tulburări mentale sau de conştienţă, sau cu fotofobie, trebuie evaluaţi prompt

prin examen IRM şi puncţie lombară. Înaintea puncţiei lombare se va evalua prezenţa edemului papilar (semn de hipertensiune intracraniană), prezenţa trombocitopeniei – dacă numărul trombocitelor este în jur de 50.000/mm3 nu se va practica puncţia lombară. Ocazional, la pacienţii cu trombocitopenie severă pot surveni hematoame spinale subdurale după puncţia lombară.

• Din lichidul cefalo-rahidian (LCR) se va doza glucoza, concentraţia proteică, se vor efectua cultura bacteriană uzuală şi sensibilitatea, coloraţia Gram şi citologia. Valoarea leucocitelor în LCR depăşeşte 100/mm3 la 90% dintre pacienţii cu meningită bacteriană şi este de peste 1000/mm3 la 15-20% dintre aceştia, cu neutrofilie > 80-90%; ocazional, în LCR pot predomina limfocitele, mai ales la pacientul neutropenic (25% dintre cei cu meningită cauzată de L. monocytogenes).

Tratament • În cazul infecţiei cu specii de Listeria, tratamentul de elecţie este: ampicilina 2 g I.V. x 6/zi

în asociaţie cu gentamicină în doză de încărcare de 2 mg/kg I.V. urmată de 1.7 mg/kg I.V. x 3/zi. Administrarea unei doze unice de 5 mg/kg este de asemenea posibilă dar eficacitatea acestei abordări nu este suficient probată.

• Pentru infecţia cu Criptocccus, tratamentul se face cu amfotericină B 0.5-0.7 mg/kg/zi în asociaţie cu flucitozină 37.5 mg/kg x 4/zi timp de 2 săptămâni, sau amfotericină B liposomală 3 mg/kg/zi. Dacă starea generală se ameliorează (ex. pacient afebril şi culturi negative pentru Criptococcus) se va schimba regimul cu fluconazol 400 mg/zi.

• Encefalita la pacienţii cu cancer este mai frecvent determinată de HSV (mai rar de VVZ, CMV şi HHV-6) şi trebuie tratată cu acyclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi.

• În abcesele cerebrale, până când rezultatele biopsiei şi culturilor devin disponibile, se recomandă tratamentul empiric cu ceftazidim plus vancomicină plus metronidazol plus voriconazol.

PROFILAXIA INFECŢIILOR

Prevenţia primară

Igiena mâinilor Este foarte importantă pentru reducerea riscului infecţios. Este obligatorie înaintea examinării pacienţilor, mai ales în condiţii de neutropenie. Izolarea pacienţilor Conceptul de mediu steril cuprinde o serie de condiţii care trebuie respectate: • cameră cu flux laminar de aer • sterilizarea tuturor obiectelor plasate în această cameră • echipament de protecţie (mască, mănuşi) pentru persoanele ce intră în cameră • decontaminarea pielii şi a sistemului digestiv • prepararea specială a mâncării Principalul dezavantaj este costul ridicat al metodei, care este de asemenea destul de dificil de suportat atât pentru pacienţi, cât şi pentru familie şi personalul medical. În plus, realizarea unui mediu complet steril nu prezintă avantaje semnificative, comparativ cu alte metode de protecţie [21]. Evitarea posibilităţilor de infecţie • Alimentele – fructele şi legumele proaspete, alimentele negătite sunt frecvent contaminate

cu bacterii Gram negative, în special P. aeruginosa, E. coli şi K. pneumoniae. Dieta gătită scade riscul de infecţie pe durata neutropeniei.

• Obiectele – aparatele de aer condiţionat, radiatoarele, capetele de duş, florile pot fi contaminate cu bacterii, deşi nu sunt implicate major în provocarea infecţiilor. Se va avea în vedere igiena mâinilor după manipularea unor obiecte.

• Locul în care se găseşte bolnavul – incidenţa infecţiilor cu Aspergillus este mai mare în vecinătatea şantierelor sau în camerele în care s-au efectuat recent reparaţii [22].

Supravegherea evoluţiei prin culturi Nu este indicată de rutină. În cazul localizărilor endemice pentru infecţia cu Aspergilllus, culturile pe medii pentru fungi vor fi efectuate periodic, în vederea diagnosticului precoce al infecţiei.

Prevenţia secundară

Antibiotice Antibiotice neabsorbabile (cu acţiune pe flora intestinală) Vancomicina orală, gentamicina şi nistatin au fost utilizate în încercarea de a suprima flora intestinală, reducând riscul infecţiilor cu punct de plecare digestiv. Din păcate, această combinaţie de antibiotice este greu suportată de pacienţi. Rezistenţa se dezvoltă precoce, în special la gentamicină. Tratamentul combinat nu scade semnificativ incidenţa infecţiilor (fapt observat în cadrul studiilor clinice) şi nu are efect asupra bacteriilor provenite din alte regiuni ale organismului [23]. Fluoroquinolone Quinolonele reduc flora intestinală (Gram pozitivă şi negativă) şi realizează nivele bactericide plasmatice şi tisulare ridicate. Efectele secundare sunt reduse iar rezistenţa la tratament se dezvoltă lent (există însă posibilitatea apariţiei bacteriemiei cu stafilococi rezistenţi la meticilină). Utilizarea de rutină a fluoroquinolonelor nu este recomandată la toţi pacienţii cu neutropenie dar poate fi recomandată la cei cu risc crescut (ex. durată mai mare a neutropeniei); administrarea este contraindicată la copii.

Norfloxacin şi ciprofloxacin au demonstrat un rol important în reducerea riscului de infecţie (dar nu şi a mortalităţii) la pacienţii neutropenici, având o eficacitate cel puţin egală cu cea a trimetoprim-sulfametoxazol în profilaxia episoadelor febrile de etiologie infecţioasă. Noile fluoroquinolone au un spectru ce include bacteriile Gram pozitive, dar experienţa clinică a utilizării lor la pacienţii neutropenici este destul de limitată. În majoritatea centrelor oncologice americane, pacienţii la care se anticipează apariţia neutropeniei încep un tratament cu norfloxacin 400 mg x 2/zi, înaintea administrării ciclurilor de chimioterapie. Trimetoprim-sulfametoxazol Se recomandă în profilaxia pacienţilor cu risc de apariţie a pneumoniei cu P. jirovecii. Utilizarea sa în profilaxia infecţiilor este limitată deoarece induce mielosupresie şi apariţia rezistenţei bacteriene la tratament [21].

Antifungice În profilaxia infecţiilor cu Candida spp., la pacienţii care au primit transplant de măduvă osoasă cu celule stem alogenice, se recomandă tratamentul profilactic cu fluconazol (Diflucan®) 400 mg/zi P.O. sau I.V., din ziua efectuării transplantului şi până la încetarea terapiei imunosupresoare. Utilizarea fluconazol este grevată de lipsa eficienţei în infecţiile cu C. kruseii, unele tipuri de C. glabrata şi alţi fungi. Un alt regim alternativ este: itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi, timp de 2 zile, urmat de 200 mg/zi I.V., timp de 12 zile, şi ulterior 200 mg x 2/zi P.O.; profilaxia se va continua timp de 100 zile posttransplant şi până la sistarea tratamentului cu imunosuopresoare. Utilizarea fluconazol a condus la apariţia infecţiilor rezistente cu Candida tropicalis, Candida parasilosis şi Candida kruseii. Profilaxia infecţiilor fungice cauzate de Aspergillus nu întruneşte argumentele unor recomandări specifice standard [2,3,7]. Antivirale Infecţia cu virusul herpes simplex (HSV) Profilaxia contra HSV trebuie considerată la pacienţii seropozitivi sau care prezintă un istoric de stomatită herpetică, sau după chimioterapia înalt imunosupresivă, sau după transplantul de măduvă osoasă. Profilaxia se va iniţia odată cu debutul chimioterapiei, sau înaintea transplantului medular, şi va fi continuată 100 de zile după transplant. Medicaţia de elecţie este valacyclovir 500 mg/zi P.O. sau acyclovir 250 mg/m2 (6.25 mg/kg) x 2/zi I.V. sau 400-800 mg x 2-3/zi P.O. Infecţia cu citomegalovirus (CMV) Reducerea incidenţei pneumoniei interstiţiale cu CMV (dar nu şi a mortalităţii la 6 luni) la pacienţii cu transplant de măduvă osoasă se poate obţine prin administrarea de gancyclovir 5 mg/kg x 2/zi I.V., 5-7 zile înainte de transplant, şi ulterior o singură dată pe zi, timp de cel puţin 100 de zile după efectuarea acestuia (până ce 2 evaluări consecutive în interval de 1 săptămână ale antigenemiei sunt negative). Infecţia cu CMV poate deveni manifestă clinic la 10-15% din pacienţii cu transplant la un interval de 60 de zile de la terminarea profilaxiei cu gancyclovir. Administrarea profilactică de gancyclovir la pacienţii cu culturi pozitive pentru CMV din aspiratul bronho-alveolar la 35 de zile după transplant, care nu au primit profilaxie cu gancyclovir, reduce atât incidenţa pneumoniei interstiţiale cu CMV cât şi rata mortalităţii la 180 de zile, dar utilizarea sa este limitată de mielotoxicitate [24]. Tratamentele alternative includ administrarea de: • foscarnet 90 mg/kg I.V. x 2/zi, timp de 7 zile, urmat de 90 mg/kg/zi • valgancyclovir 800-900 mg x 2/zi I.V., timp de 7 zile, urmat de 900 mg/zi • cidofovir 5 mg/kg I.V. săptămânal, timp de 2 săptămâni, urmat de 5 mg/kg I.V. la fiecare 2

săptămâni [25]

Acyclovir poate fi utilizat într-o măsură mai mică şi în profilaxia infecţiei cu CMV, deşi în acest caz eficacitatea sa este foarte redusă [4,7,23]. Medicaţia antiparazitară Pneumocystis jirovecii (carinii) Profilaxia contra speciilor de Pneumocystis este în general administrată pacienţilor cu limfoame, celor aflaţi în perioada de 6 luni post-transplant de celule stem şi celor cu istoric de pneumonie cu Pneumocystis [26]. Regimul de elecţie este trimetoprim (160 mg)/ sulfametoxazol (800 mg) P.O., 2 tablete x 2/zi, 3 zile/săptămână, Tratamentul alternativ include administrarea de: • pentamidină 300 mg/zi aerosoli la fiecare 4 săptămâni • dapsonă 100 mg/zi (se evită la pacienţii cu deficit de G-6-P-dehidrogenază). • atovaquon 1500 mg/zi Strongyloides stercoralis Pacienţilor care locuiesc în teritorii endemice li se vor efectua coproculturi repetate. În cazul apariţiei infecţiei, tratamentul se va iniţia înaintea administrării de imunosupresoare.

Imunizarea

Vaccinuri Vaccinurile cu virus viu atenuat sunt contraindicate la pacienţii imunocompromişi şi au o eficacitate scăzută împotriva S. pneumoniae şi H. influenzae. Se vor administra înaintea începerii chimioterapiei. Modificatori ai răspunsului biologic Poliglobuline Se administrează I.V., în doze lunare de 0.1-0.2 g/kg, la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică, mielom multiplu sau alte neoplazii. Poliglobulinele reduc într-o oarecare măsură incidenţa infecţiilor bacteriene, dar tratamentul este costisitor şi trebuie aplicat pe intervale lungi de timp [27]. Anticorpi monoclonali Administrarea profilactică de anticorpi monoclonali dirijaţi împotriva determinanţilor antigenici ai bacteriilor Gram negative pot reduce incidenţa infecţiilor dar nu influenţează rata mortalităţii în studiile clinice. Imunoglobulina anti-virus varicelo-zosterian (Ig anti-VVZ) Tratamentul cu Ig anti-VVZ (1 flacon/10 kg greutate corporală, maxim 5 flacoane), administrat I.M. în primele 96 ore de la expunerea la virus) scade morbiditatea şi mortalitatea la pacienţii imunocompromişi, seronegativi, expuşi riscului de infecţie cu VVZ [26].

Alte măsuri

Cateterele I.V. amplasate în venele periferice vor fi înlocuite la intervale de cel puţin 72 ore. La pacienţii neutropenici se vor evita termometrizarea rectală, administrarea de supozitoare sau efectuarea de rutină a tuşeului rectal. Bibliografie 1. DaPrada AG, Preti P. Complicazioni infettive. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano:

Masson, 2003:1013-1064. 2. Segal BH, Walsh J, Gea-Bannacloche JC, et al. Infections in the cancer patients. In: DeVita VT Jr,

Rosenberg S, Hellman SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 2461-2514.

3. Safdar N, Crnich CJ, Maki DG. Infectious complications of cancer therapy. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1363-1400.

4. Lange WL. Infectious complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:683-692.

5. Vasiliu L. Infecţiile la pacientul oncologic: etiologie, tratament, prevenţie. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:949-967.

6. Ito J. Infectious complications. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: Oncology News International 2004:983-1012.

7. Wynne SM, Gea-Bannacloche JC. Infectious complications in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:481-497.

8. Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x85-x89. 9. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999;341:893-900. 10. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supporting Care in

Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000;18:3038-3051.

11. Klastersky J, Zinner SH, Calandra T, et al. Empirical antimicrobial therapy for febrile granulocytopenic patients: lessons from EORTC trials. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24(suppl.1):S35-40.

12. Wingard JR. Empirical antifungal therapy in treating febrile neutropenic patients. Clin Infect Dis 2004; 39:S38-S43.

13. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group – Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin for empirical therapy of Gram-negative bacteremia in cancer patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1987;317:1692-1698.

14. Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile leukopenia. Infect Dis Clin North Am 2001;15:457-482.

15. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. From the Infectious Diseases Society of America: Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenical patients with unexplained fever. J Infect Dis 1990;161:381-396.

16. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-751.

17. Klastersky J. Fever and neutropenia during intensive chemotherapy. Ann Oncol 1993;4:603-606. 18. Klastersky J, Aoun M. Opportunistic infections in patients with cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv329-

iv335. 19. MacArthur RD, Bone RC. Sepsis, SIRS and septic shock. In: Bone threads. Pulmonary and critical care

medicine (vol.3). 4th ed. St. Lake Mosby-Year Book, 1997:1-12. 20. Pizzo P. Considerations for the prevention of infectious complications in patients with cancer. Rev Infect Dis

1989;11(suppl.7):S1551-811. 21. Mermel LA, Farr BM, Sherety RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related

infections. Clin Infect Dis 2001;32:1249-1272. 22. Pizzo P. Management of fever in patients with cancer and treatment of induced neutropenia. N Engl J Med

1993;328:1323-1332. 23. Steward WP. Granulocyte- and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Lancet 1993; 342:153-

157. 24. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L. et al. Prevention of cytomegalovirus disease after allogenic bone

marrow transplant by ganciclovir prophylaxis. Ann Intern Med 1993;118:173-178. 25. Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus

disease after allogenic bone marrow transplantation. N Engl J Med 1991;325:1601-1607. 26. Beckman SA, Lee ML, Gale RP. Clinical uses of intravenous imunoglobulins. Ann Intern Med 1990;

112:278-292.