26 - Die Schnelle Stoffwechselregulation

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26 Die schnelle Stoffwechselregulation Harald Staiger, Norbert Stefan, Monika Kellerer, Hans-Ulrich Häring

26.1 Insulin – 81026.1.1 Struktur – 81026.1.2 Biosynthese – 81126.1.3 Sekretion – 81226.1.4 Plasmakonzentration und Abbau – 81626.1.5 Insulinanaloga – 81626.1.6 Biologische Wirkungen – 81726.1.7 Molekularer Wirkungsmechanismus – 820

26.2 Glucagon – 82326.2.1 Struktur – 82326.2.2 Biosynthese und Sekretion – 82326.2.3 Biologische Wirkungen – 82526.2.4 Molekularer Wirkungsmechanismus – 825

26.3 Katecholamine – 82626.3.1 Struktur – 82626.3.2 Biosynthese und Sekretion – 82726.3.3 Biologische Wirkungen – 82926.3.4 Molekularer Wirkungsmechanismus – 82926.3.5 Plasmaspiegel und Abbau – 831

26.4 Pathobiochemie: Diabetes mellitus – 83226.4.1 Typ 1-Diabetes mellitus – 83226.4.2 Typ 2-Diabetes mellitus – 83426.4.3 Diabetes-assoziierte Erkrankungen – 836

Literatur – 838

810 Kapitel 26 · Die schnelle Stoffwechselregulation

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>> Einleitung

Die Funktion einer Reihe von Hormonen besteht darin, die Energie-liefernden und -verbrauchenden Stoffwechselprozesse rasch an akute Änderungen des Aktivitäts- und Ernährungszustandes des Organismus anzupassen.

Insulin als das wichtigste anabole Hormon ist für die Substrataufnahme und -speicherung in einer Reihe von Geweben notwendig. Sein Mangel löst Diabetes mellitus aus, eine Erkrankung, deren klinischer Verlauf und Symptomatik schon sehr genau in den medizinischen Papyri der alten Ägypter beschrieben wurden.

Glucagon ist einer seiner direkten Gegenspieler. Es ist verantwortlich für die Anpassung des Stoffwechsels an fehlende Nahrungszufuhr und wirkt überwiegend auf die Leber, wo es die Bereitstellung des Brennstoffs Glucose durch Glycogenabbau und Gluconeogenese stimuliert.

Die Katecholamine sind schließlich die wichtigsten Hormone für die rasche Mobilisierung von gespeicherten Substraten. Sie spielen eine wesentliche Rolle bei der Reaktion des Organismus auf Stresssituationen und haben ein außerordentlich breites Wirkungsspektrum, das von der Regulation der Durchblutung verschiedener Gewebsgebiete bis zur Steuerung des Stoffwechsels reicht.

26.1 Insulin

26.1.1 Struktur

Entdeckung des Insulins. Insulin wurde 1921 erstmalig von Frederick Banting und Charles Best aus Rinderpankreas isoliert. Seither steht es für die Therapie der Zuckerkrank-heit zur Verfügung. Erst nach dem 2. Weltkrieg gelang Frederick Sanger die Strukturaufklärung des Insulins.

! Insulin ist ein 5,8 kDa großes Proteohormon aus zwei Peptidketten, der A-Kette (21 Aminosäuren) und der B-Kette (30 Aminosäuren).

A- und B-Kette sind durch zwei Disulfidbrücken mit-einander verknüpft, eine dritte Disulfidbrücke innerhalb der A-Kette trägt zur Stabilisierung der Raumstruktur des In sulins bei (. Abb. 26.1).

Tierische Insuline. Bis heute ist die Primärstruktur der In-suline von weit mehr als 20 Arten aufgeklärt worden. Soweit

bis jetzt bekannt, ist der Bauplan aller Insuline identisch, wenn auch eine Reihe von Aminosäuren variiert. Die größte Ähnlichkeit mit dem Humaninsulin hat das Schweine-Insulin, bei dem nur das carboxyterminale Threonin der B-Kette gegen ein Alanin ausgetauscht ist. Die Insuline des Schafes, des Pferdes und des Rindes unterscheiden sich vom Schweine-Insulin durch Veränderungen der drei Amino-säuren unter der Disulfidbrücke der A-Kette. Bei anderen Arten sind bis zu 29 der insgesamt 51 Aminosäuren aus-getauscht. Dennoch unterscheiden sich diese Insuline in verschiedenen experimentellen Testsystemen kaum in ihrer biologischen Aktivität.

Oligomerisierung. In den Insulin-Speichergranula der -Zellen der Langerhans’schen Inseln (7 u.) liegt das Insulin in stark kondensierter Form als Zinkkomplex vor. Im Blut zirkuliert Insulin sehr wahrscheinlich nur in monomerer Form. Bei stärkerer Konzentration und v.a. in Anwesenheit von Zinkionen bilden sich in vitro hexamere und dimere Insuline, die leicht kristallisieren. Insulinkristalle haben die

. Abb. 26.1. Primärstruktur des Humaninsulins

26.1 · Insulin26811

Röntgenstrukturanalyse des Insulinmoleküls ermöglicht (7 Kap. 3.5.1). Dabei hat sich gezeigt, dass große Teile der A-Kette des Moleküls nach außen exponiert sind, während die B-Kette mehr im Inneren des Moleküls liegt. Diese Tatsache hat zur Annahme geführt, dass die A-Kette den größeren Anteil an der biologischen Aktivität des Insulin-moleküls hat, während die B-Kette beispielsweise für die Ausbildung von Insulinoligomeren verantwortlich ist.

26.1.2 Biosynthese

Das endokrine Pankreas. Für die Insulinbiosynthese, -spei cherung und -sekretion ist der endokrine Teil des Pank-reas verantwortlich. Er besteht aus den Langerhans’schen Inseln, kleinen homogen über das Pankreas verteilten und in das exokrine Drüsengewebe eingebetteten Zellaggre-gaten, in denen verschiedene Zelltypen nachzuweisen sind (. Abb. 26.2):4 Die α-Zellen (ca. 20% der Inselzellen), die für die

Glucagonbiosynthese (7 Kap. 26.2) verantwortlich sind4 die Insulin-produzierenden β-Zellen (70–80% der

Inselzellen)4 die δ-Zellen (max. 5% der Inselzellen), die Somato statin

(7 Kap. 28.6) produzieren, sowie4 die PP-Zellen (max. 2% der Inselzellen), die das Pank-

reatische Polypeptid bilden und sezernieren (in . Abb. 26.2 nicht dargestellt)

! Biosynthese und Sekretion von Insulin finden in den -Zellen der Langerhans’schen Inseln des Pankreas

statt.

Aufbau der Langerhans’schen Insel. Die vier Zellarten sind in der Langerhans’schen Insel in typischer Weise verteilt. Die -Zellen befinden sich im Zentrum der Insel, umgeben von den -, - und PP-Zellen. Die arterielle Blutversorgung

der Langerhans’schen Insel gestaltet sich derart, dass die -Zellen im Zentrum zuerst erreicht werden und dann erst

die anderen Zelltypen. Hierdurch wird eine rasche Antwort auf Änderungen der Blutglucose-Konzentration ermög-licht. Im elektronenmikroskopischen Bild lassen sich die Zellarten aufgrund ihrer unterschiedlichen Sekretgranuladifferenzieren.

! Der einkettige Insulinpräkursor wird als Proinsulin bezeichnet.

Synthese des Proinsulins. An einem menschlichen Insel-zelltumor konnte der Mechanismus der Insulinbiosyn-these von Donald Steiner aufgeklärt werden. Er zeigte, dass die beiden Ketten des Insulins Teile eines einkettigen Vor-läufermoleküls sind. Inzwischen ist auch die Struktur des auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 gelegenen In-sulingens bekannt, sodass der in . Abb. 26.3 dargestellte Syntheseweg gesichert ist. Das Insulingen enthält zwei Introns. Die nach Transkription und Spleißen entstehen-de mRNA des Insulins codiert für ein Protein, das vom N- zum C-Terminus zunächst eine Signalsequenz (7 Kap. 9.2.2) aus 24 Aminosäuren enthält, an die sich die voll-ständige Sequenz der B-Kette anschließt. Nach einem 35 Aminosäuren langen C-Peptid folgt dann die Sequenz der A-Kette. Dieses 11,5 kDa große Translationsprodukt ist das Prä-Pro insulin. Wie andere Exportproteine wird auch Prä-Proinsulin an den Ribosomen des rauen en-doplasmatischen Retikulums synthetisiert, wobei das Signalpeptid für die Einfädelung der synthetisierten Peptid kette in das Lumen des ER ver antwortlich ist. Dort erfolgt die Abtrennung des Signal peptids, sodass das etwa 9 kDa große Proinsulin entsteht. Struk turell gehört Proinsulin zu einer Familie stoffwech selak tiver Wachs-tumsfaktoren, zu denen auch die insulin-like growth factors (IGF, 7 Kap. 27.7.2) und die Relaxine (7 Kap. 27.6.8)gehören.

Infobox Die bedeutendste Entdeckung im Rahmen der Erfor-schung der Zuckerkrankheit endete mit einem Eklat1921 war es Dr. Frederick Banting (1891–1941) und dem damals 22-jährigen Studenten Charles Best ge lun-gen, im Labor von Professor John J.R. McLeod in To ronto das Hormon Insulin aus Pankreasextrakten von Ver-suchstieren zu gewinnen (Banting, F. G., Best C. H. and MacLeod, J. J. R. The internal secretion of the pancreas. Am. J. Physiol. 59:479, 1922). Damit stand das entscheidende Heilmittel zur Verfü-gung, die bislang unheilbare Krankheit Diabetes mellitus zu behandeln. Bereits 2 Jahre später, also 1923, erhielten Banting und McLeod, letzterer war während der entschei-denden Experimente gar nicht im Labor, den Nobelpreis für Medizin. Charles Best aber wurde als zu jung befunden und ging leer aus – zu Unrecht.

Die Ausgezeichneten bewiesen jedoch Fairness. Banting teilte seine Preishälfte demonstrativ mit Best, McLeod die seine mit James B. Collip, der bei der erstmali-gen Insulinreinigung aus Bauchspeicheldrüsen einen wichtigen Beitrag geleistet hatte. Übrigens: Banting und Best verzichteten auf die Reich-tümer, die sie mit der Insulinentdeckung hätten verdie-nen können. Für einen symbolischen Betrag von einem Dollar vergaben sie die Lizenz zur Insulinher stellung an alle Firmen, die sich der Einhaltung von Qualitätsstandards bei der Herstellung verpflichteten. Aus diesem Grund konnten sehr schnell nach der Entdeckung viele sonst dem Tod geweihte Zuckerkranke zu einem vertretbaren Preis behandelt werden.


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Reifung des Insulins. Insulin wird unter Einschaltung spezifischer Proteasen aus der Familie der Prohormon-Konvertasen durch Entfernung des C-Peptids gebildet (. Abb. 26.3). Dabei wird der entstandene C-Terminus der B-Kette durch Carboxypeptidase E noch um zwei Arginin-reste verkürzt. Dieser Vorgang findet im Golgi-Apparat sowie innerhalb der -Granula statt. Ein kleiner Teil des Proinsulins entgeht diesem Reifungsprozess und gelangt mit dem reifen Insulin in den Blutstrom. Plasma-Proinsulin weist nur etwa 8% der biologischen Aktivität des reifen In-sulins auf. Das C-Peptid (3 kDa) wird wie die B-Kette durch Carboxypeptidase E am C-Terminus um zwei basische Aminosäuren (RR bzw. RK) verkürzt, danach aber nicht weiter proteolytisch abgebaut, sodass sich in den im Golgi-Apparat entstehenden Sekretgranula Insulin und C-Peptid in äquimolarem Verhältnis befinden. Bei der Sekretion von Insulin (7 u.) wird auch C-Peptid in gleichen Mengen freigesetzt. Diese Tatsache ist insofern von klinischer Be-deutung, als bei Insulin-pflichtigen Diabetikern durch spe-zifische immunologische Bestimmung der C-Peptid-Kon-zentration im Plasma ein Rückschluss auf die noch vorhan-dene körpereigene Restsekretion von Insulin möglich ist. Eine biologische Aktivität des C-Peptids ist bislang nicht zweifelsfrei belegt.

! Das Insulingen zählt zu den sehr schnell regulierten Genen, den sog. immediate early genes.

Regulation der Insulinexpression. Der wichtigste Faktor für die Expression des Insulingens ist Glucose. Viele Beob-achtungen haben gezeigt, dass jede Erhöhung der extrazel-lulären Glucosekonzentration eine Zunahme der Prä-Pro-insulinsynthese auslöst. Die Transkription des Insulingens wird rasch initiiert und erreicht ihr Maximum bereits 30 min nach dem Glucose-Reiz. Dies dient dem zügigen Wiederauffüllen der intrazellulären Insulinvorräte, die sich infolge der Glucose-stimulierten Insulinsekretion teilweise erschöpfen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass extra-zelluläres Insulin selbst die Transkription seines eigenen Gens induzieren kann. Längerfristig erhöhte Insulinkon-zentrationen führen dagegen zu einer Hemmung der Ex-pression des Insulingens.

26.1.3 Sekretion

Insulinsekretion der β-Zelle. Nach seiner Biosynthese und posttranslationalen Modifikation wird Insulin zusammen mit dem C-Peptid in den vom Golgi-Komplex abgeschnür-

. Abb. 26.2. Aufbau einer Langerhans’schen Insel. Schematische Darstellung einer elektronenmikroskopischen Aufnahme. Vergröße-rung 10 000

26.1 · Insulin26813

. Abb. 26.3. Biosynthese des Insulins. Das Insulingen enthält zwei große Introns (I). Diese werden posttranskriptionell entfernt. Nach Translation der dabei entstehenden mRNA entsteht Prä-Proinsulin,

welches posttranslational prozessiert werden muss, damit natives Insulin entsteht. S = Signalsequenz; PC1/2 = Prohormon-Konver -tase-1/-2; CPE = Carboxypeptidase E. (Einzelheiten 7 Text)


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ten Sekretgranula in konzentrierter Form gespeichert. Jeder zur Sekretion führende Reiz bewirkt unter Beteiligung des mikrotubulären Systems eine Wanderung der β-Granulaan die innere Zellmembranoberfläche. Hier verschmilzt die Granulamembran mit der Plasmamembran, an der Naht-stelle reißt die Membran auf, sodass der Granulainhalt jetzt in den perikapillären Raum entleert werden kann. Der Sekretionsvorgang, der also dem klassischen Ablauf der regulierten Exozytose (7 Kap. 6.2.3 und 6.2.4) entspricht, ist abhängig von der Aufrechterhaltung einer physiologischen Calciumkonzentration im extrazellulären Raum. Colchi-cin und Vinca-Alkaloide (7 Kap. 6.3) sind wirkungsvolle Hemmstoffe der Insulinsekretion, was der Beteiligung des mikrotubulären Systems an der Insulinsekretion ent-spricht.

! Die Insulinsekretion hängt von der extrazellulären Glucosekonzentration ab.

Glucose-stimulierte Insulinsekretion. Der physiologische Reiz zur Auslösung der Insulinsekretion der -Zelle besteht in einer Erhöhung der Glucosekonzentration in der extra-zellulären Flüssigkeit, wie man sie beispielsweise nach einer Mahlzeit beobachten kann. Die Insulinsekre tion beginnt bei einer Glucosekonzentration von 2–3 mmol/l und nimmt danach bis zu einer Glucosekonzentration von 15 mmol/l zu. Diese Tatsache gewährleistet, dass im gesunden Zustand jede Erhöhung der Blutglucose kon zentration über einen Grenzwert von etwa 3 mmol/l dosis abhängig von einer In-sulinfreisetzung und einem Anstieg der Insulinkonzentra-tion im peripheren Blut begleitet wird (. Abb. 26.4). Dieses

. Abb. 26.4. Zusammenhang zwischen Blutglucose- und Plas-mainsulin-Konzentration. 24-Stunden-Profil einer normalgewich-tigen Versuchsperson. F = Frühstück; M = Mittagessen; Z = Zwischen-mahlzeit; A = Abendessen; S = Spätmahlzeit; G = 1 Stunde gehen. (Nach Molnar 1972)

Phänomen ist die Grundlage der Glucosetoleranz-Testszur Diagnose von Vor stadien des Diabetes mellitus (7 Kap. 16.1.2). Nur bei normaler Insulinsekretion ist der etwa 30 min nach der Glucose belastung erfolgende Abfall der Blutglucose möglich.

Mechanismus der Glucose-stimulierten Insulinsekretion. Durch kombinierte biochemische und elektrophysiologi-sche Untersuchungen hat man heute eine einigermaßen sichere Vorstellung vom biochemischen Mechanismus, mit Hilfe dessen das Signal einer erhöhten extrazellulären Glu-cosekonzentration in die Exozytose der Insulin-enthalten-den -Granula umgesetzt wird (. Abb. 26.5). Glucose wird von den -Zellen in Abhängigkeit von ihrer Konzentration (s.u.) aufgenommen und verstoffwechselt. Jede Steigerung des Glucoseumsatzes in der -Zelle resultiert in einem An-stieg des zellulären ATP/ADP-Verhältnisses. Dies führt zur Hemmung eines in der Plasmamembran der -Zellen vorhandenen ATP-empfindlichen K+-Kanals, was eine De-polarisierung der -Zelle auslöst. Ein spannungsregulier-ter Ca2+-Kanal öffnet sich infolgedessen und führt zu ei-nem Anstieg der cytosolischen Calciumkonzentration, die wiederum der Auslöser für die gesteigerte Exozytose von

-Granula ist.

! Nicht das Glucosemolekül selbst, sondern das bei sei-nem Abbau gebildete ATP stellt das Signal für die De-polarisierung der -Zelle und die Insulinsekretion dar.

Molekulare Natur des Glucosesensors. Die molekulare Ur-sache für die Abhängigkeit der Insulinsekretion der -Zel-len von der extrazellulären Glucosekonzentration und vom Glucoseumsatz liegt offensichtlich in einem gewebstypi-schen Zusammenspiel von Glucoseaufnahme und Glucose-Phosphorylierung. In den -Zellen der Langerhans’schen Inseln kommt das Glucosetransportprotein GLUT-2 mit einer besonders hohen KM für Glucose (etwa 40 mmol/l) vor, sodass die Glucoseaufnahme dieser Zellen stets pro-portional zur Blutglucosekonzentration ist. Ähnlich wie die Leber verfügen -Zellen auch über eine hohe Gluco-kinase-Aktivität. Die Glucokinase der -Zellen hat eben-falls eine hohe KM (etwa 8 mmol/l), sodass die Glucose-Phosphorylierung und damit die Glycolyserate direkt von der intrazellulären Glucosekonzentration abhängen. Die Ausstattung der -Zelle mit GLUT-2 und Glucokinase sorgt also dafür, dass die Glycolyserate direkt proportional der Blutglucosekonzentration ist.

Modulation der Insulinsekretion. Verschiedene Verbin-dungen modulieren die Antwort der -Zelle auf den Glu-cose-Reiz. Außer einigen Monosacchariden können Amino-säuren (v.a. Arginin), Fettsäuren und Ketonkörper zur Insulinfreisetzung führen. Allerdings ist in jedem Fall die Anwesenheit von Glucose notwendig, sodass eigentlich die Glucose-stimulierte Insulinsekretion durch die genannten Verbindungen lediglich verstärkt wird.

26.1 · Insulin26815

! Hormone üben eine regulierende Wirkung auf die Insulinfreisetzung durch die -Zelle aus.

Hemmung der Insulinsekretion. Noradrenalin und beson-ders Adrenalin hemmen die Insulinsekretion. Dieser Effekt wird allerdings durch 2-Antagonisten wieder aufgehoben. Dies weist darauf hin, dass die inhibitorische Wirkung der

Katecholamine 2-Adrenozeptor-vermittelt ist. Ob Insulin seine eigene Sekretion zu hemmen vermag, ist nach wie vor Gegenstand der Diskussion. Dagegen ist es sicher, dass Somatostatin, welches u.a. in den -Zellen der Langer-hans’schen Inseln gebildet wird, die Insulinsekretion unter-drückt. Die physiologische Bedeutung dieses Befundes ist jedoch noch weitgehend unklar.

Insulinotrope Hormone. Seit langem ist bekannt, dass die gleiche Menge Glucose oral verabreicht zu höheren Plasma-insulin-Konzentrationen führt als bei intravenöser Gabe. Dies ist die Folge einer durch bestimmte gastrointestinale Hormone (Enterohormone, 7 Kap. 32.1.6) gesteigerten In-sulinsekretion.

! Enterohormone, die Glucose-abhängig sezerniert wer-den und die Insulinsekretion steigern, werden als Inkre-tine bezeichnet.

Von besonderer Bedeutung ist hier das gastroinhibito-rische Peptid (GIP) (7 Kap. 32.1.6), dessen Plasmakonzen-tration besonders nach kohlenhydratreichen Mahlzeiten auf Werte ansteigt, die die Insulinsekretion deutlich stimu-lieren. Ähnlich verhält sich das aus dem Prä-Proglucagon der intestinalen Mukosazellen entstehende Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (7 Kap. 26.2.2). Beide Inkretine binden an spezifische heptahelicale Transmembranrezeptoren der

-Zelle und stimulieren die Insulinfreisetzung über eine Aktivierung des Adenylatcyclasesystems (7 Kap. 25.6.2).

Insulinsekretion-stimulierende Pharmaka. Von besonde-rer Bedeutung sind hierbei die von den Sulfonamiden ab-geleiteten Sulfonylharnstoffe (. Abb. 26.6), welche neben den Insulinresistenz-vermindernden Pharmaka als sog. orale Antidiabetica zur Therapie des Typ 2-Diabetes (7 Kap. 26.4.2) eingesetzt werden. Sulfonylharnstoffe führen direkt zu einer Depolarisierung der -Zelle. Inzwischen ist es gelungen, den Sulfonylharnstoff-Rezeptor der -Zelle zu klonieren und zu charakterisieren. Dieses auch als Sulfonyl-urea receptor (SUR) bekannte Transmembranprotein ist

. Abb. 26.5. Mechanismus der Glucose-induzierten Insulinsekre-tion. Der Glucosestoffwechsel der -Zellen der Langerhans'schen Inseln führt in Abhängigkeit von der extrazellulären Glucosekonzent-ration zu einer Steigerung des ATP/ADP-Quotienten, der das metabo-lische Signal für das Schließen eines ATP-abhängigen K+-Kanals dar-stellt. Die sich dadurch ergebende Depolarisierung bewirkt die Öff-nung eines spannungsabhängigen Ca2+-Kanals und eine Zunahme der cytosolischen Calciumkonzentration. Diese ist der Auslöser für die gesteigerte Exozytose der -Granula

. Abb. 26.6a,b. Struktur der Sulfonylharnstoffe. a Allgemeine Struktur. b Glibenclamid als Beispiel für einen häufig verwendeten Sulfonylharnstoff


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ein Mitglied der ABC-Transporter-Familie (7 Kap. 6.1.5).Interessanterweise hat sich gezeigt, dass das SUR-Protein identisch mit einer Untereinheit des ATP-abhängigen K+-Kanals ist. Während die ATP-Bindungsstelle des K+-Kanals intrazellulär liegt, befindet sich die Bindungsstelle für Sul-fonylharnstoffe an der extrazellulären Seite des K+-Kanals. Sowohl ATP als auch Sulfonylharn stoffe können unabhän-gig voneinander an das Kanalpro tein binden, den K+-Kanal schließen und damit Zelldepolarisierung und Insulinsek-retion auslösen.

26.1.4 Plasmakonzentration und Abbau

Plasmakonzentration des Insulins. Im zirkulierenden Blut kommt Insulin im Wesentlichen als Monomer vor. Ein Bin-dungsprotein für Insulin ist nicht nachgewiesen worden. Die Insulinkonzentration im Blut beträgt – in Abhängigkeit von der Glucosekonzentration – beim Stoffwechselgesun-den 0,4–4 ng/ml (69–690 pmol/l). Meist werden Insulin-mengen aber in internationalen Einheiten angegeben: 1 mg Insulin entspricht etwa 25 internationalen Einheiten (IE). Dieser Wert ist mit Hilfe eines immunologischen Testver-fahrens (7 Kap. 25.2.4) ermittelt worden. Die früher häufi-ger benutzten biologischen Bestimmungsverfahren führen zu höheren Werten, die durch die Anwesenheit von Insulin-ähnlich wirkenden Verbindungen im Plasma verursacht werden (Somatomedine/IGF, 7 Kap. 29.6.3).

! Die Halbwertszeit des Insulins im Serum beträgt nur etwa 7 bis 15 Minuten.

Abbau des Insulins. Eine Reihe von sehr aktiven enzyma-tischen Systemen in Leber und Niere sorgt für den raschen Abbau von zirkulierendem Insulin, sodass dessen Halb-wertszeit im Serum nur etwa 7–15 Minuten beträgt. Eine spezifische Glutathion-Insulin-Transhydrogenase kata-lysiert die reduktive Spaltung der die A- und B-Kette ver-bindenden Disulfidbrücken. Die nun isolierten Ketten wer-den rasch proteolytisch abgebaut. Speziell in der Musku-latur scheint es zudem Proteasen mit hoher Spezifität für Insulin zu geben. Darüber hinaus wird in den Zellen In-sulin-empfindlicher Gewebe der Insulin-Insulinrezeptor-Komplex (7 u.) internalisiert und durch lysosomale Enzyme abgebaut.

26.1.5 Insulinanaloga

Entwicklung kommerzieller Insuline. In der Therapie des Insulin-pflichtigen Diabetes mellitus (Typ 1 und fortge-schrittener Typ 2) ist die subkutane Injektion von Insulin immer noch obligat. Lange Zeit wurden Insulin-Präpara-tionen aus Rinder- und Schweinepankreas eingesetzt, bis in den 1980er Jahren moderne gentechnische Methoden (7 Kap. 7.4) es ermöglichten, hochreines rekombinantes

Humaninsulin herzustellen, welches deutlich weniger immunogen war und das Auftreten allergischer Reaktionen drastisch reduzierte. Dennoch bilden etwa 40% der Patien-ten nach Injektion Antikörper gegen rekombinantes Hu-maninsulin. Diese sind jedoch klinisch weitgehend bedeu-tungslos. In sehr seltenen Fällen werden neutralisierende Antikörper gebildet, die eine Dosiserhöhung erforderlich machen. Gentechnische und chemische Methoden erlaub-ten es schließlich, Insulinmoleküle zu erzeugen, die sich in ihrer Primärstruktur geringfügig vom normalen Human-insulin unterscheiden, aber verbesserte pharmakokine-tische Eigenschaften aufweisen. Diese Insulinvarianten, die in den letzten Jahren vermehrt zum klinischen Einsatz kommen, werden als Insulinanaloga bezeichnet. Ähnlich wie die tierischen Insuline weisen die Insulinanaloga vom Humaninsulin abweichende Aminosäuren auf (. Abb. 26.7). Die Immunogenität der Insulinanaloga, gemessen an der Antikörperbildung, entspricht allerdings der des Human-insulins und ist im Vergleich zu den tierischen Insulinen vernachlässigbar.

Schnell wirkende Insuline. Durch einzelne Aminosäure-austausche in der B-Kette des Humaninsulins wurden die Insuline Lispro, Aspart und Glulisin (. Abb. 26.7) ent-wickelt, welche im Vergleich zum Normalinsulin doppelt so schnell in die Zirkulation eintreten, einen doppelt so hohen Anstieg der Plasma-Insulinkonzentration bewirken und damit die physiologische Glucose-stimulierte Insulin-se kretion besser imitieren. Der Grund hierfür liegt darin, dass die Insulin-Moleküle in der konzentrierten Injektions-lösung als Hexamere vorliegen, welche im subkutanen Gewebe im Falle des Normalinsulins relativ langsam in Dimere und Monomere zerfallen und ins Blut übertreten, während die Aminosäureaustausche in den Insulinen Lispro, Aspart und Glulisin die Stabilität der Hexamere deutlich herab setzen. Dementsprechend hält die Wirkung dieser Insulin analoga nur 2–5 Stunden an (Normalinsulin: 5–8 Stunden).

! Subkutan injizierte Insuline treten nur in Form von Dimeren und Monomeren in die Zirkulation ein.

Lang wirkende Insuline. Diabetiker benötigen zur Deckung des basalen Insulinbedarfs der Gewebe zudem lang wirk-same Insuline. Hierbei kommt mit Protamin oder Zink versetztes Insulin (NPH- bzw. Zink-Insulin) zum Einsatz, dessen Hexamere durch die Zusätze deutlich stabilisiert sind (Wirkungsdauer: 12-24 Stunden je nach Präparat). Zu-nehmend werden aber auch die Insulinanaloga Glargin und Detemir (. Abb. 26.7) appliziert. Insulin Glargin weist nicht nur eine um zwei Argininreste carboxyterminal verlängerte B-Kette sondern auch einen Austausch des C-terminalen Asparagins der A-Kette durch Glycin auf. Diese Modifi-kationen bewirken eine Änderung des isoelektrischen Punktes des Moleküls (7 Kap. 3.2.2) und damit die Bildung relativ unlöslicher Präzipitate am Injektionsort. Von diesem

26.1 · Insulin26817

Depot wird Insulin Glargin langsam aber kontinuierlich über 20–24 Stunden hinweg freigesetzt. Ein anderes Prinzip zur Verzögerung der Insulinabgabe liegt beim Insulin Detemir vor. Hier wurde die B-Kette um das carboxyter-minale Threonin verkürzt und an das nun endständige Lysin die Fettsäure Myristinsäure kondensiert. Über den Myristinsäurerest bindet Insulin Detemir reversibel an das Plasma-Fettsäurebindungsprotein Serumalbumin. Nur etwa 1% dieses Insulinanalogs zirkuliert dann in freier Form im Blut.

26.1.6 Biologische Wirkungen

Insulin-empfindliche Gewebe. Das aus den -Zellen der Langerhans’schen Inseln freigesetzte Insulin wirkt nicht auf alle Zellen des Organismus. Von den in . Tab. 26.1 auf-geführten Insulin-empfindlichen Geweben fallen aufgrund ihrer Masse und Stoffwechselbedeutung die Muskulatur,das Fettgewebe und die Leber besonders ins Gewicht, wes-wegen an ihnen die biochemischen Funktionen des Insulins dargestellt werden sollen (. Tab. 26.2).

. Abb. 26.7. Primärstruktur gängiger Insulinanaloga

. Tabelle 26.1. Die Insulinempfindlichkeit verschiedener Organe und Zellen

Insulinempfindliche Organe Insulinunempfindliche Organe

Muskel(Skelett- und Herzmuskel)

Erythrozyten

Intestinale Mukosa

Fettgewebe Nieren

Leber

Leukozyten

Laktierende Brustdrüse

Samenblasen

Knorpel und Knochen

Haut

Linse des Auges

Hypophyse

Peripherer Nerv

Aorta

Hypothalamus

Pankreas

Hypophyse


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! Insulin stimuliert den Glucosestoffwechsel in Fettge-webe und Skelettmuskel.

Steigerung des Glucosetransports. Die am längsten be-kannte und wichtigste Wirkung des Insulins wurde in den 1940er Jahren von Rachmiel Levine entdeckt, als er zeigen konnte, dass Insulin die Glucoseaufnahme der Skelettmus-kulatur stimuliert. Später konnte eine gleichartige Insulin-wirkung auch im Fettgewebe nachgewiesen werden. Die hierdurch gesteigerte Glucoseverwertung führt im Gesamt-organismus zu einem raschen Blutglucoseabfall. Für die Glucoseaufnahme sowohl der Muskel- als auch der Fett zelle ist der Glucosetransporter GLUT-4 (7 Kap. 11.4.1) verant-wortlich, welcher die Glucoseaufnahme durch erleichterte Diffusion katalysiert. GLUT-4 -Transporter sind nicht nur in der Plasmamembran verankert, sondern befinden sich auch in intrazellulären Membranvesikeln, wo sie zur schnel-len Mobilisierung bereitstehen. Die Wirkung des Insulins beruht darauf, dass es solche Vesikel in die Plasmamembran verlagert (7 Kap. 11.4.1). Ein derartiger Mechanismus passt gut zu den Ergebnissen kinetischer Untersuchungen, wo-nach Insulin die Maximalgeschwindigkeit und nicht etwa die KM des Glucosetransportsystems verändert. Im Gegen-satz zur Fett- und Muskelzelle verfügt die Leberzelle nicht über ein Insulin-abhängiges Glucosetransportsystem. Sie besitzt wie die -Zelle den Glucosetransporter GLUT-2,welcher aufgrund seiner KM eine Glucoseaufnahme in Ab-hängigkeit von der extrazellulären Glucosekonzentration gewährleistet. Eine Insulin-abhängige Translokation zwi-schen Plasmamembran und intrazellulären Vesikeln findet beim GLUT-2 nicht statt. Da Hepatozyten eine sehr aktive Glucokinase besitzen, wird von ihnen Glucose proportio-nal dem Glucoseangebot der extrazellulären Flüssigkeit metabolisiert (7 Kap. 11.4.2).

Wirkungen auf den Glucosemetabolismus. Die gesteigerte Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzelle führt zu einer Reihe von charakteristischen Stoffwechseleffekten. In der Muskelzelle kommt es v.a. zu einer Zunahme der Glyco-genbiosynthese, daneben zu gesteigerter Glycolyse. In der Fettzelle wird ein beträchtlicher Teil der vermehrt aufge-nommenen Glucose im Hexosemonophosphatweg unter Bildung von NADPH/H+ abgebaut. Außerdem steigt auch in der Fettzelle die Geschwindigkeit der Glycolyse, wobei das gebildete Pyruvat zu Acetyl-CoA decarboxyliert und danach gegebenenfalls für die Fettsäurebiosynthese ver-wendet wird (7 Kap. 16.1.1). Vermehrt synthetisierte Fett-säuren werden in Triacylglycerine eingebaut, womit Insulin auch in der Fettzelle den Aufbau von Speichermolekülen begünstigt. Von besonderer Bedeutung hierfür ist die durch das Insulin ausgelöste Aktivierung des in den Mitochon-drien lokalisierten Pyruvatdehydrogenase-Komplexes.Dies führt zu einer vermehrten Bereitstellung von Acetyl-CoA für die Fettsäurebiosynthese.

! Insulin senkt den cAMP-Spiegel in Leber und Fettge-webe.

Senkung der cAMP-Konzentration in Hepatozyten. In der Leber treten Stoffwechseleffekte des Insulins mehr als bei anderen Organen im Gegenspiel zu Insulin-Antagonisten, also Glucagon oder Katecholaminen auf. Da die Glucose-aufnahme der Leberzelle Insulin-unabhängig verläuft, müssen etwaige Angriffspunkte des Insulins an der Leber über andere Wege als über das Glucosetransportsystem ver-mittelt werden. So vermag Insulin wirkungsvoll die durch Glucagon (7 u.) stimulierte Gluconeogenese zu hemmen, daneben stimuliert es die Glycolyse sowie die Glycogensyn-these. Die genannten Effekte gehen mit einer durch Insulin verursachten Senkung des cAMP-Spiegels einher. Ursäch-

. Tabelle 26.2. Stoffwechselwirkungen von Insulin

Wirkungstyp Effekte Stoffwechselwirkung

Schnell Steigerung des Glucosetransports in Ske-lettmuskel und Adipocyt

Senkung der Blutglucosekonzentration;Steigerung der Glycogensynthese und Glycolyse der Skelettmuskulatur;Steigerung der Triacylglycerinsynthese im Fettgewebe

Aktivierung der Glycogensynthase Steigerung der Glycogensynthese in Leber und Skelettmuskulatur

Aktivierung der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase

Senkung des cAMP-Spiegels; im Fettgewebe Hemmung der Lipolyse;in Leber und Skelettmuskel Hemmung der Glycogenolyse und Stimulierung der Glycogensynthese; in Leber Hemmung der Gluconeogenese

Steigerung des Aminosäuretransports im Skelettmuskel

Steigerung der zellulären Aminosäurekonzentration;Stimulierung der Proteinbiosynthese

Induktion der Lipoproteinlipase Steigerung der Spaltung von VLDL-Triacylglycerinen;Stimulierung der Triacylglycerinbiosynthese

Langsam Induktion von Glucokinase, Phosphofructokinase, Pyruvatkinase

Stimulierung der Glycolyse

Repression von Pyruvat-Carboxylase, PEP-Carboxykinase, Fructose 1,6-Bisphos-phatase und Glucose-6-Phosphatase

Hemmung der Gluconeogenese

26.1 · Insulin26819

lich hierfür ist eine durch Insulin hervorgerufene Aktivie-rung der für den cAMP-Abbau verantwortlichen Phospho-diesterase. Jeder Abfall der cAMP-Konzentration muss zwangsläufig zu einer Hemmung des Glycogenabbaus und zu einer Stimulierung der Glycogensynthese führen. Da-rüber hinaus verursacht eine niedrige cAMP-Konzentra-tion eine verminderte Phosphorylierung der Fructose-6-phosphat-2-Kinase, was nach dem in 7 Kap. 11.6.2 dar-gestellten Mechanismus zur gesteigerten Bildung von Fructose-2,6-bisphosphat und damit zur gesteigerten Glycolyse führen muss. Wahrscheinlich beruht die unter Insulin beobachtete Hemmung der Ketonkörperproduk-tion auch auf dem beschriebenen Abfall des cAMP.

Senkung der cAMP-Konzentration in Fettzellen. In der Fettzelle, nicht aber in der Muskelzelle erzielt Insulin eine ähnliche inhibitorische Wirkung auf die durch Insulin-antagonistische Hormone stimulierte cAMP-Bildung. Die-ses Phänomen bildet die Basis des schon lange bekannten antilipolytischen Effektes von Insulin am Fettgewebe. Die-ser äußert sich besonders eindrucksvoll in dem in . Abb. 26.8dargestellten Verhalten von Blutglucose- und Fettsäure-konzentration bei der Therapie eines Patienten mit diabe-tischem Koma. Neben der Senkung der Blutglucosespiegel zeigt sich auch ein deutlicher Abfall der Fettsäurespiegel als Hinweis dafür, dass Insulin die Lipolyse der Fettzelle hemmt.

Stimulierung der K+-Aufnahme. Besonders in Fettgewebe und Muskulatur, aber auch in anderen Geweben, kommt es nach Insulingabe sehr schnell zu einer Steigerung der K+-Aufnahme. Dieser Effekt kommt dadurch zustande, dass das Hormon – ähnlich wie bei der Steigerung der Glu-coseaufnahme (7 o.) – eine schnelle Translokation von in-trazellulär vesikulär gebundenen Na+/K+-ATPase-Mole-külen in die Plasmamembran stimuliert (7 Kap. 28.5.1).

! Insulineffekte auf Wachstum und Proteinbiosynthese sind erst nach Stunden bis Tagen nachweisbar.

Langfristige Insulinwirkungen. Die Latenzzeit bis zum Wirkungseintritt der oben genannten Insulineffekte beträgt einige Sekunden bis höchstens wenige Minuten. Anders ist es dagegen mit Insulinwirkungen auf Wachstum und Pro-teinbiosynthese. Diese spielen sich auf der Ebene der In-duktion bzw. Repression einzelner Enzyme ab oder be-stehen in einer allgemeinen Stimulierung des Wachstums. Auf jeden Fall benötigen sie erhebliche Latenzzeiten.

Insulin-abhängige Genregulation. Von immer mehr Ge-nen wird bekannt, dass ihre Transkription durch Insulin reguliert wird. Meist handelt es sich um Enzyme, die an Schlüsselstellen des Kohlenhydrat- oder Fettstoffwechsels stehen. . Tab. 26.3 enthält eine Auswahl derartiger Enzyme. Im Fettgewebe wird die Expression der für die Umwand-lung von Glucose in Fettsäuren benötigten Transportpro-

teine und Enzyme durch Insulin induziert. Ein weiteres wichtiges, unter Insulinregulation stehendes Enzym ist die Lipoproteinlipase. Dieses für die Aufnahme von Triacyl-glycerinen aus den VLDL des Plasmas verantwortliche Enzym fehlt bei Insulinmangel im Fettgewebe fast voll-ständig, seine Aktivität lässt sich jedoch durch Zugabe von Insulin normalisieren (7 Kap. 12.1.3). Auch in der Leber

. Abb. 26.8. Antilipolytischer Effekt des Insulins. Konzentrations-abfall von Glucose und nicht-veresterten Fettsäuren im Blutplasma während der Therapie eines Coma diabeticum

. Tabelle 26.3. Enzyme, deren Biosynthese durch Insulin regu-liert wird (Auswahl)

Gewebe Insulin

Induziert Reprimiert

Fettgewebe GLUT-4PhosphofructokinasePyruvatkinaseAcetyl-CoA-CarboxylaseFettsäuresynthaseLipoproteinlipase

Leber GlucokinasePhosphofructokinasePyruvatkinaseAcetyl-CoA-CarboxylaseFettsäuresynthase

PyruvatcarboxylasePEP-CarboxykinaseFructose-2,6-BisphosphataseGlucose-6-Phosphatase

Muskulatur GLUT-4Aminosäure-transport-Systeme


26

beeinflusst Insulin in spezifischer Weise den Enzymbe-stand. So dient es als Induktor für die Glycolyse-spezifi-schen Enzyme4 Glucokinase4 Phosphofructokinase und4 Pyruvatkinase

Gleichzeitig reprimiert es die Biosynthese von Schlüssel-enzymen der Gluconeogenese wie4 Pyruvatcarboxylase4 Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase4 Fructose-1,6-Bisphosphatase und4 Glucose-6-Phosphatase

Im Skelettmuskel ist Insulin ein Induktor des Glucose-transporters GLUT-4, womit die Glucoseaufnahme und der Glucoseumsatz dieses Gewebes unter Insulinkontrolle ste-hen. Außerdem stimuliert Insulin die Aufnahme der Amino-säuren Alanin, Glycin, Serin, Threonin, Prolin, Histidin und Methionin; in wieweit sich dies auch auf andere Amino-säuren erstreckt, ist noch nicht sicher bekannt. Dieser Insu-lineffekt lässt sich durch Hemmstoffe der Proteinbiosynthe-se blockieren und beruht möglicherweise auf einer Insulin-abhängigen Induktion der für die einzelnen Aminosäuren benötigten Transportsysteme.

Wachstumswirkung des Insulins. Aus Untersuchungen an isolierten Geweben und Zellen weiß man, dass Insulin die Proteinbiosynthese stimuliert. Diese Wirkung beruht dabei nicht nur auf einem gesteigerten Aminosäuretrans-port (7 o.), sondern auch auf einer Insulin-abhängigen Phosphorylierung ribosomaler Proteine und einer damit verbundenen Beschleunigung der Translationsmaschi-nerie.

! Insulin ist das wichtigste anabole Hormon des Orga-nismus.

Fasst man die geschilderten Insulinwirkungen auf den Stoffwechsel von Leber, Muskulatur und Fettgewebe zu-sammen, so stellt sich Insulin als ein anabol wirksames Hormon dar. Seine Sekretion wird durch ein erhöhtes Sub-stratangebot im Blut, vornehmlich durch Glucose ausge-löst. Es sorgt durch seine Wirkung auf die Glucosetrans-portsysteme von Muskulatur und Fettzelle mit nachge-schalteten Effekten auf verschiedene Enzymsysteme für die effiziente Speicherung dieses Substratangebotes in Form von Glycogen und Triacylglycerinen. Unterstützt wird diese Insulinwirkung durch die gleichzeitig erfolgende Blockade der Stoffwechseleffekte kataboler Hormone (Glu-cagon, Katecholamine). Insulin fördert die Aufnahme ver-schiedener Aminosäuren in die Gewebe und damit die Proteinbiosynthese.

26.1.7 Molekularer Wirkungsmechanismus

Während das physiologische Wirkungsspektrum des Insu-lins ein klares Bild seiner biologischen Funktionen ergibt, kann die Frage nach seinem molekularen Wirkungsmecha-nismus auch heute noch nicht in allen Teilen befriedigend beantwortet werden. Fest steht, dass die primäre Insulin-wirkung auf molekularer Ebene auf der Bindung des Insu-lins an einen spezifischen Transmembranrezeptor, den In-sulinrezeptor, beruht.

! Der Insulinrezeptor ist ein tetrameres integrales Memb-ranprotein.

Die Struktur des Insulinrezeptors. In . Abb. 26.9 sind der Aufbau und die Membranintegrierung des Insulinrezeptors dargestellt. Er ist ein tetrameres integrales Membranprotein aus je zwei identischen Untereinheiten der Struktur 2 2und einer Molekülmasse von ca. 460 kDa. Die einzelnen Untereinheiten sind durch Disulfidbrücken miteinander verknüpft. Ein tetrameres Rezeptormolekül bindet jeweils ein Insulinmolekül. Für die Insulinbindung sind die bei-den nicht in die Plasmamembran integrierten -Unterein-heiten verantwortlich. Jede -Untereinheit stellt eine typi-sche Rezeptor-Tyrosinkinase (7 Kap. 25.7.1) dar.

Biosynthese des Insulinrezeptors. Das Insulinrezeptor-Gen liegt auf Chromosom 19. Es umfasst 22 Exons; je 11 dieser Exons codieren für eine - und eine -Untereinheit. Das primäre Translationsprodukt des Insulinrezeptor-Gens ist zunächst ein einkettiger Prorezeptor. Die im endoplas-matischen Retikulum erfolgende Dimerisierung von zwei Prorezeptoren wird durch die Ausbildung von zwei Disul-fidbrücken stabilisiert. Im Golgi-Apparat erfolgt dann die proteolytische Spaltung der dimerisierten Prorezeptoren durch eine Prohormon-Konvertase und die N-Glycosylie-rung an den -Untereinheiten, sodass der fertige Rezeptor in die Plasmamembran eingebaut werden kann.

! Die Phosphorylierung definierter Tyrosinreste in der -Untereinheit des Insulinrezeptors ist eine unabdingba-re Voraussetzung für die Weiterleitung des Insulinsig-nals in die Zelle.

Aktivierung des Insulinrezeptors. Die Bindung des In-sulinmoleküls an die extrazellulär gelegenen -Unterein-heiten des Insulinrezeptors löst eine Konformationsän-derung im Rezeptormolekül aus, welche die Tyrosinkinase im cytosolischen Abschnitt der -Untereinheit aktiviert. So kann die ATP-abhängige Autophosphorylierung der

-Untereinheiten an mehreren Tyrosinresten in Gang ge-setzt werden. Durch Phosphorylierung des Tyrosin 960 nahe der Plasmamembran wird eine Bindungsstelle für Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS-1, 7 u.) geschaffen. Die zu-sätzliche Phosphorylierung dreier Tyrosinreste innerhalb der Tyrosinkinase-Domäne bewirkt eine maximale Akti-vierung der Tyrosinkinase.

26.1 · Insulin26821

Modulation der Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität. Der Insulinrezeptor kann neben der Phosphorylierung an Tyro-sinresten auch an Serin- und Threoninresten phosphory-liert werden. Es gibt Hinweise dafür, dass der Insulinre-zeptor selbst eine intrinsische Serinkinaseaktivität besitzt und hierdurch eine Serinphosphorylierung im Bereich der

-Untereinheit auslösen kann. Daneben kann der Insulin-rezeptor auch als Substrat verschiedener Serinkinasen wie beispielsweise der Proteinkinase C (7 Kap. 25.7.1) und der Proteinkinase A (7 Kap. 25.6.2) dienen. Obwohl man die Serinphosphorylierung des Insulinrezeptors insgesamt noch nicht vollständig versteht, scheint nach bisherigen Erfahrungen hierdurch in den meisten Fällen eine negative Rückkoppelung auf das Insulinsignal, also eine Hemmung des Signalkomplexes ausgelöst zu werden.

! Die Insulinrezeptorsubstrate werden in den Geweben des Körpers unterschiedlich stark exprimiert, wodurch eine Gewebe-spezifische Weiterleitung des Insulinsig-nals möglich ist.

Weiterleitung des Insulinsignals. Nach Aktivierung der Tyrosinkinase sowie Autophosphorylierung der -Unter-einheit kommt es zur Bindung sog. docking-Proteine (Ad-apter-Proteine) an definierte Phosphotyrosine des Insulin-rezeptors. Die wichtigsten docking-Proteine sind die Insu-linrezeptorsubstrate (IRS). Von diesen sind inzwischen drei hoch homologe Formen (IRS-1, -2 und -4) mit Mole-külmassen von 130–190 kDa beim Menschen beschrieben worden (IRS-3 kommt nur im Genom von Nagern vor). Zu

den bevorzugten Substraten des Insulinrezeptors gehö-ren IRS-1 und IRS-2. Sie werden von der Insulinrezeptor-Tyrosinkinase an zahlreichen Tyrosinresten phosphory-liert, die sich durch die Erkennungssequenz Tyr-Met-X-Met (YMXM) auszeichnen. Diese Phosphotyrosinreste bilden wiederum Bindungsstellen für weitere Proteine, v.a. die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) sowie das Pro-tein GRB2.

Phosphatidylinositol-3-Kinase. Die PI3K bindet mit ihrer regulatorischen Untereinheit p85 an IRS-1, wodurch die katalytische Untereinheit des Enzyms (p110) aktiviert wird (. Abb. 26.10). Hierdurch wird Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP-4,5-P2) zu Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP-3,4,5-P3) phosphoryliert. An das so mo-difizierte Membranphospholipid binden v.a. zwei Enzyme:4 Die phosphoinositide-dependent kinase (PDK) wird

hierdurch aktiviert und phosphoryliert die4 Proteinkinase B (PKB) an Seryl- und Threonyl-

Resten, wodurch das Enzym aktiviert wird. Allerdings muss es hierfür vorher an PIP-3,4,5-P3 gebunden haben

! Durch Einsatz von Inhibitoren und gezielte Mutagenese konnte gezeigt werden, dass PI3K und PKB wichtig für die metabolischen Effekte des Insulins sind.

Die gezielte gentechnische Ausschaltung einzelner Proteine des oben dargestellten Signaltransduktionsmechanismus hat gezeigt, dass die PI3K-abhängige Aktivierung der PKB eine notwendige Voraussetzung für die Insulin-stimulierte Translokation von GLUT-4 in die Plasmamembran ist. Es ist allerdings auch klar, dass sie alleine nicht ausreicht, um den Insulineffekt auf die Glucoseaufnahme zu erklären. Die Natur dieses PI3K-unabhängigen Schrittes ist noch unklar. Auf jeden Fall sind zusätzliche Signalprozesse nötig, die, wie zumindest in Fettzellen gezeigt werden konnte, in den Caveolae (7 Kap. 2.2.6) ablaufen. Auslöser ist eine direkte Interaktion des Insulinrezeptors mit den Hauptstruktur-proteinen der Caveolae, den Caveolinen. Dies induziert durch Protein-Protein-Wechselwirkungen eine Kaskade von Vorgängen, welche zur Aktivierung des kleinen G-Pro-teins TC10 und zur GLUT-4-Translokation führt. Auch der TC10-Weg, der im Detail noch nicht ausreichend charak-terisiert ist, ist alleine nicht in der Lage, eine maximale Glu-coseaufnahme zuzulassen, sondern bewirkt dies synergis-tisch mit dem PI3K-Signalweg. Neben der Rolle der PKB für die Aktivierung des Glucosetransportsystems wurde inzwischen auch gezeigt, dass PKB ein zentrales Signal-element für die Insulin-stimulierte Glycogensynthese dar-stellt (. Abb. 26.10). Sie phosphoryliert und inaktiviert die Glycogensynthasekinase-3 (GSK3), wodurch die Glyco-gensynthase in der aktiven, dephosphorylierten Form bleibt (7 Kap. 11.5). In Leber und Skelettmuskel aktiviert Insulin über PI3K und PKB außerdem die cAMP-spezifische Phos-phodiesterase-3B (PDE3B), welche cAMP zu AMP hydro-lysiert und so die intrazellulären cAMP-Spiegel sinken lässt.

. Abb. 26.9. Struktur des Insulinrezeptors. Die beiden etwa 135 kDa großen -Untereinheiten des Insulinrezeptors bestehen aus je 731 Aminosäuren und sind über eine Disulfidbrücke miteinander verknüpft. Sie bilden die Insulin-bindende Domäne des Rezeptors. Die beiden 95 kDa großen -Untereinheiten bestehen aus je 620 Amino-säuren mit einer extrazellulären, einer transmembranären und einer cytosolischen Domäne. Letztere enthält die Tyrosinkinase-Aktivität, die Bindungsstelle für IRS-Proteine (Juxtamembrandomäne) sowie eine C-terminale regulatorische Sequenz


26

Dies hat unweigerlich im Muskel eine Abnahme der Glyco-genolyse und im Fettgewebe eine Hemmung der Lipolyse zur Folge. Auch eine Reihe weiterer Insulineffekte auf die Glycolyse in Leber, Skelettmuskulatur und Herzmuskel sind offensichtlich von der Aktivierung von PI3K und PKB abhängig, wenngleich der molekulare Mechanismus nicht in jedem Fall vollständig aufgeklärt ist (7 Kap. 11.5). Die PKB-abhängige Aktivierung der Phosphofructoki nase-2 (PFK2) stellt eine Möglichkeit der Insulin-abhängigen Sti-mulation der Glycolyse dar.

GRB2. Auf der Ebene der IRS-Proteine führt eine wei-tere Reaktionskaskade zur Regulation der Genexpression. Diese wird, wie in . Abb. 26.10 dargestellt, über die Signal-proteine GRB2, SOS und Ras hin zur Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Kaskade (7 Kap. 25.4.3) geleitet. Proteinkinasen der MAPK-Familie können zudem IRS-1 an bestimmten Serinen phosphorylieren. Hierdurch wird IRS-1 in seiner Aktivität inhibiert, sodass man heute davon ausgeht, dass MAPK das Insulinsignal in Form einer nega-tiven Rückkoppelung wieder abschalten können.

. Abb. 26.10. Intrazelluläre Signalübertragung des Insulins.Nach Phosphorylierung von IRS-Proteinen an YMXM-Motiven durch den Insulinrezeptor bestehen zwei Möglichkeiten: Bindung und Aktivierung der PI3-Kinase führt zu metabolischen Insulineffekten

(rechts), alternativ kommt es durch Bindung von GRB2 und die an-schließende Aktivierung der MAP-Kinasekaskade zu Änderungen der Genexpression (links). (Einzelheiten 7 Text)

In Kürze

Insulin wird in den -Zellen der Langerhans’schen Inseln des Pankreas gebildet. Es ist das wichtigste anabole Hor-mon des Organismus. Es hat folgende Wirkungen:4 Insulin beeinflusst den Kohlenhydratstoffwechsel

akut durch Stimulierung des Glucosetransportes in Fettgewebe und Muskulatur sowie längerfristig durch Induktion von Glycolyse-Enzymen und Repressionvon Gluconeogenese-Enzymen

4 Durch die Aktivierung einer cAMP-Phosphodies-terase führt es zu erniedrigten intrazellulären cAMP-Konzentrationen. Hierdurch werden Glycogenabbau und Lipolyse gehemmt und die Glycogensynthese und Liponeogenese stimuliert

4 Darüber hinaus hat Insulin einen direkten stimulieren-den Einfluss auf Glycogensynthese, Liponeo genese und Proteinbiosynthese

Alle Wirkungen des Insulins beruhen auf seiner Bindung an einen membranständigen Insulinrezeptor, der zur Familie der Tyrosinkinase-Rezeptoren gehört. Die Insulin-bindung an den Rezeptor löst eine Rekrutierung von Insu-linrezeptorsubstrat an den Rezeptor aus, von dem aus die verschiedenen Insulineffekte ihren molekularen Ursprung nehmen.

26823

26.2 Glucagon

26.2.1 Struktur

Glucagon ist ein Peptidhormon aus 29 Aminosäuren mit einer Molekülmasse von 3,485 kDa. Es wird in den α-Zel-len der Langerhans’schen Inseln des Pankreas, also in un-mittelbarer Nachbarschaft zum Produktionsort des Insulins gebildet. Alle Aminosäuren des Glucagons sind für seine biologische Aktivität erforderlich.

26.2.2 Biosynthese und Sekretion

Glucagonbiosynthese und -reifung. Glucagon, dessen Gen auf dem humanen Chromosom 2 zu finden ist, wird wie viele Peptidhormone in Form eines wesentlich größeren Präkursor-Moleküls synthetisiert. Es handelt sich um das etwa 18 kDa große Prä-Proglucagon, welches außer in den

-Zellen der Langerhans’schen Inseln auch in der intesti-nalen Mukosa (Enteroglucagon, 7 Kap. 32.1.6) und im Zentralnervensystem vorkommt. N-terminal trägt es eine Signalsequenz, die wie bei Prä-Proinsulin für die Ein -schleusung des entstehenden Peptids in das Lumen des endo plasmatischen Retikulums verantwortlich ist. Nach der Abtrennung der Signalsequenz im ER entsteht das etwa 12 kDa große Proglucagon (160 Aminosäuren). . Abb. 26.11 zeigt seinen Aufbau sowie seine proteolytische Prozessierung.

! Neben dem Glucagon enthält das Proglucagon-Mole-kül die Aminosäuresequenz für zwei weitere Peptide, deren Strukturen der des Glucagons homolog sind und die infolgedessen als Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (29 Aminosäuren) und GLP-2 (33 Aminosäuren) be-zeichnet werden.

Die jeweiligen Peptide sind durch Sequenzen basischer Aminosäuren voneinander getrennt, welche Spaltstellen für Prohormon-Konvertasen darstellen. In den α-Zellen der Langerhans’schen Inseln entsteht durch Prohormon-Kon-vertase-2-katalysierte Proteolyse zunächst ein N-termina-les, als Glicentin bezeichnetes Protein sowie ein C-termina-les Fragment, das Major Proglucagonfragment. Das letztere wird jedoch in den -Zellen vollständig abgebaut. Glicentin wird durch Prohormon-Konvertase-2 weiter proteolytisch gespalten, wobei je nach Spaltstelle das 9 kDa große 9K-Glucagon bzw. das Oxyntomodulin als Zwischenprodukte entstehen, die jedoch rasch zu fertigem Glucagon prozes-siert werden.

GLPs. In der intestinalen Mukosa und im Gehirn wird Proglucagon durch ein Zusammenspiel der Prohormon-Konvertasen-1 und -2 prozessiert. Hier sind die wichtigsten aus der proteolytischen Spaltung hervorgehenden Pro-dukte GLP-1 und GLP-2. Von beiden weiß man, dass sie nach der Nahrungsaufnahme von den L-Zellen des Intes-tinaltrakts freigesetzt werden. GLP-1 ist ein Inkretin und stimuliert als solches die Insulinsekretion der -Zellen

. Abb. 26.11. Aufbau und proteolytische Prozessierung des Proglucagons. Das Präkursorprotein enthält die Sequenzen von Glucagon sowie GLP-1 und GLP-2. In den -Zellen der Langerhans’-schen Inseln des Pankreas erfolgt eine schrittweise Spaltung dieses

Präkursors an basischen Aminosäuren (K und R), sodass als wichtigstes Spaltprodukt Glucagon entsteht. Die verschiedenen Zwischenproduk-te der Spaltungsreaktion konnten ebenfalls in den -Zellen nachge-wiesen werden

26.2 · Glucagon


26

der Langerhans’schen Inseln (7 Kap. 26.1.2). Daneben deu-ten neuere Daten darauf hin, dass GLP-1 auch auf das hypothalamische Appetitzentrum Einfluss nehmen und als Sättigungsfaktor wirken kann. GLP-2 reguliert die Mo-tilität und Nährstoffresorption des Dünndarms sowie das Wachstum der gastrointestinalen Epithelzellen. Die Re-zeptoren für GLP-1 und GLP-2 sind eng mit dem Gluca-gonrezeptor (7 u.) verwandt.

Glucagonsekretion. Auch die Glucagonsekretion erfolgt in Abhängigkeit von der extrazellulären Glucosekonzen-tration.

! Glucose beeinflusst die Sekretion von Insulin und Glucagon in reziproker Weise.

Anders als beim Insulin ist ein Abfall der Glucosekon-zentration der auslösende Stimulus für die Glucagonabga-be. So lässt sich nach mehrtägiger Nahrungskarenz ein Ab-fall der Insulin- und ein Anstieg der Glucagonkonzentra-tion im Blut beobachten, der zeitlich genau dem Abfall der Blutglucosekonzentration entspricht (. Abb. 26.12). Auch an isolierten Langerhans’schen Inseln führt jeder Anstieg der Glucosekonzentration im Medium zu einem Abfall der Glucagonsekretion. Dieser Befund trifft allerdings nicht für alle physiologischen Bedingungen zu. Außer durch Glu-cose kann nämlich die Glucagonsekretion auch durch die Nahrungszusammensetzung beeinflusst werden. Während nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit die Insulin-konzentration im Blut ansteigt und diejenige des Glucagons abfällt, findet sich nach einer proteinreichen Mahlzeit ein Anstieg sowohl der Insulin- als auch der Glucagonkon-zentration (. Abb. 26.13). Der biologische Sinn dieses Ef-fektes liegt wohl darin, dass die nach einer proteinreichen Mahlzeit vermehrt resorbierten Aminosäuren die Insulin-sekretion übermäßig stimulieren und dadurch eine Hypo-glykämie auslösen könnten. Diese wird durch die gestei-gerte Glucagonsekretion verhindert. Verbindungen, die die vermehrte Glucagonsekretion auslösen, sind sowohl die

. Abb. 26.12. Zusammenhang zwischen Blutglucose-, Plasmain-sulin- und Plasmaglucagon-Konzentrationen. Mittlere Glucagon-, Insulin- und Glucosekonzentrationen vor und während 3–4-tägigem totalen Fastens. Die Bestimmungen wurden jeweils um 9 Uhr morgens durchgeführt

. Abb. 26.13. Insulin- und Glucagonsekretion nach verschiede-nen Mahlzeiten. Links: Nach einer proteinreichen Mahlzeit (Mittel-

werte +/– Standardabweichung). Rechts: Nach einer kohlenhydrat-reichen Mahlzeit (Mittelwerte +/– Standardabweichung)

26825

resorbierten Aminosäuren selbst wie auch das bei protein-reichen Mahlzeiten gesteigert produzierte Cholecysto-kinin-Pankreozymin (7 Kap. 32.1.6).

Modulation der Glucagonsekretion. -adrenerge Sti-mulation sowie die Inkretine GIP und GLP-1 (7 Kap. 26.1.3)stimulieren die Glucagonfreisetzung. Erhöhte Spiegel von Fettsäuren, Insulin und Somatostatin hemmen die Gluca-gonfreisetzung.

Plasmakonzentration. Die Plasmakonzentration des Glu-cagons variiert nach 12-16stündigem Fasten individuell zwischen 25 und 150 pg/ml.


Wirkung auf die Glucosehomöostase. Die wohl wichtigste biologische Funktion von Glucagon ist die Sicherung und Aufrechterhaltung einer ausreichenden Glucosefreisetzung aus der Leber.

! Glucagon ist wesentlich an der Aufrechterhaltung normaler Blutglucosespiegel und der Korrektur von Hypoglykämien beteiligt, wozu es auch therapeutisch eingesetzt wird.

Der Hauptwirkort des Glucagons ist die Leber, an die das Hormon nach seiner Sekretion zunächst und in höchster Konzentration gelangt. Am Hepatozyten stimuliert Glu-cagon die Adenylatcyclase, sodass seine Effekte auf den Leberstoffwechsel sich auf die dadurch erhöhten cAMP-Konzentrationen zurückführen lassen. So kommt es zu gesteigerter Glycogenolyse durch Aktivierung der Phos-phorylase mit gleichzeitig gehemmter Glycogenbiosyn-these. Darüber hinaus führt cAMP über die in 7 Kap. 11.6 geschilderten Mechanismen zu einer Hemmung der hepa-tischen Glycolyse und Stimulierung der Gluconeogenese. Damit ist Glucagon an der Leber ein Insulin-antagonistisch wirkendes Hormon, dessen Aktivität bei kataboler Stoff-wechsellage notwendig ist. Es wird bei Substratmangel(Glucosemangel) im Blut aus den -Zellen der Langer-hans’schen Inseln freigesetzt und stimuliert die Mobili-sierung von Glucosespeichern wie auch die Glucoseneu-synthese.

Langfristige Glucagonwirkung. Unterstützt wird die ra-sche Glucagonwirkung durch die langfristige cAMP-Wir-kung auf die Genexpression. cAMP dient als Repressor von Schlüsselenzymen der Glycolyse und als Induktor von solchen der Gluconeogenese (7 Kap. 11.6).

Extrahepatische Glucagonwirkungen. Inzwischen ist klar, dass Glucagonrezeptoren auf unterschiedlichen Zel-larten vorkommen. So werden in letzter Zeit auch immer mehr nicht-klassische Wirkungen von Glucagon bekannt. Glucagonrezeptoren finden sich im Bereich der Neben-

nierenrindenzellen. Beim Menschen ruft eine kurzzeitige intravenöse Gabe von Glucagon eine deutliche Zunahme der Blutcortisolspiegel hervor, sodass man eine stimula-torische Wirkung von Glucagon auf die Glucocorticoid-synthese der Nebennierenrinde annehmen kann. Welche physiologische Bedeutung dieser nicht-klassischen Wir-kung von Glucagon zukommt, ist bisher noch nicht aus-reichend erforscht. Eine Antwort könnte jedoch in der Stressantwort bei Hypoglykämie liegen. So könnte die ver-mehrte Glucagonfreisetzung im Rahmen einer akuten Hypoglykämie auch die Freisetzung des Stresshormons Cortisol direkt beeinflussen und hierdurch zu einer ad-äquaten kompensatorischen Reaktion auf die Unter-zuckerung beitragen, da auch Cortisol die hepatische Glu-cosefreisetzung stimuliert. Glucagon ist imstande, im Fett-gewebe von Nagern und anderen Versuchstieren in physiologischen Konzentrationen die Adenylatcyclase zu aktivieren. Dadurch wirkt es lipolytisch und Insulin-anta-gonistisch. Auch am menschlichen Fettgewebe sind Glu-cagonrezeptoren nachweisbar.


Der Glucagonrezeptor. Alle bekannten Glucagoneffekte werden durch einen in der Plasmamembran lokalisierten Glucagonrezeptor vermittelt. Er wird in einer Reihe von Geweben exprimiert, wobei die Leber ohne Zweifel der wichtigste Ort für die Glucagonwirkung ist.

! Der 55 kDa große Glucagonrezeptor ist ein klassischer Vertreter der heptahelicalen Transmembranrezeptoren und ist über heterotrimere stimulatorische G-Proteine an das Adenylatcyclase-System gekoppelt.

Dies macht verständlich, warum viele Glucagonwirkungen durch cAMP imitiert werden können. Außerdem inter-agiert der Glucagonrezeptor mit dem G-Protein Gq, wel-ches eine Erhöhung der cytosolischen Ca2+-Konzentration einleitet. Sowohl die intrazelluläre cAMP-Erhöhung als auch die Erhöhung der intrazellulären Calciumspiegel sind für das intrazelluläre Glucagonsignal verantwortlich (. Abb. 26.14).

Weiterleitung des Glucagonsignals. Glucagon bindet an den extrazellulären Bereich des Rezeptors, wobei sowohl der N-terminale Bereich als auch die transmembranären Regionen eine wesentliche Rolle spielen. Infolge der Ligan-denbindung kommt es zu einer Konformationsänderung im Rezeptorprotein, welche nun die intrazelluläre Bindung und Aktivierung des stimulatorischen G-Proteins (Gs)verursacht (7 Kap. 25.6.2). Für die Kopplung von Gs- Protein an die intrazelluläre Region des Glucagonrezeptors sind nach neueren Erkenntnissen Sequenzen aus der zweiten und dritten intrazellulären Schleife notwendig. Die Aktivie-rung des Gs-Proteins beruht auf einem Austausch von GDP

26.2 · Glucagon


26

gegen GTP. Schließlich dissoziiert die -Untereinheit des aktiven Gs-Proteins ab und stimuliert die Adenylatcyclase,welche eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel hervorruft. Hierdurch kann die Proteinkinase A aktiviert werden (. Abb. 26.14). Außerdem initiiert der aktivierte Rezeptor einen GDP-GTP-Austausch im heterotrimeren

G-Protein Gq, welches die Phospolipase C aktiviert und so die IP3-Kaskade auslöst (7 Kap. 25.6.3). Dies wiederum löst die Erhöhung der cytosolischen Ca2+-Konzentration aus. Weitere intrazelluläre Signalschritte bis zur Auslösung der biologischen Effekte des Glucagons folgen. Diese sind jedoch bislang noch nicht im Detail aufgeklärt.

. Abb. 26.14. Signalweiterleitung über den Glucagonrezeptor. Glucagon bindet an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors und löst eine Konformationsänderung aus. Hierdurch kann ein heterotrimeres stimulatorisches G-Protein (GS) vom Rezeptor gebunden und aktiviert werden. Die -Untereinheit von GS löst dann eine Aktivierung der Adenylatcyclase mit Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel aus

(rechts). Auch das G-Protein Gq wird durch den Rezeptor aktiviert, welches die Phospholipase C und damit den Inositol-1,4,5-trisphos-phat-Weg stimuliert. Dies führt zur Erhöhung der intrazellulären Calciumspiegel (links). Beide intrazellulären Signale sind für die meta-bolischen Wirkungen des Glucagons erforderlich

In Kürze

Glucagon ist das zweite Hormon der Langerhans’schen Inseln des Pankreas und an der Leber ein bedeutender Insulinantagonist. Es wird beim Absinken der Blutgluco-sekonzentration, z.B. bei Nahrungskarenz freigesetzt und dient der Bereitstellung des Brennstoffs Glucose für alle obligat auf Glucose angewiesenen Gewebe. Dies wird durch eine cAMP-vermittelte Stimulation der hepatischen

Glycogenolyse und Gluconeogenese bewerkstelligt. Außer in den -Zellen der Langer hans’schen Inseln wird der Glu-cagonpräkursor auch im Intestinaltrakt synthetisiert. Hier wird er jedoch proteolytisch im Wesentlichen zu GLP-1 und GLP-2 prozessiert. GLP-1 und GLP-2 werden bei Nah-rungszufuhr freigesetzt. GLP-1 ist ein wichtiger Stimulator der Insulinsekretion.

26.3 Katecholamine

26.3.1 Struktur

Das Nebennierenmark ist entwicklungsgeschichtlich ein Ab-kömmling eines sympathischen Ganglions, in welchem die postganglionären Zellen ihre Axone verloren haben und die von ihnen synthetisierten Transmitter als Hormone direkt in die Blutbahn abgeben. Dementsprechend ist auch bei einigen Species Noradrenalin (früher: Norepinephrin) das im Ne-

bennierenmark synthetisierte Hormon. Bei an deren Arten, z.B. dem Menschen oder dem Hund, wird dagegen im We-sentlichen Adrenalin (früher: Epinephrin) synthetisiert, das durch Methylierung von Noradrenalin entsteht (. Abb. 26.15). Adrenalin und Noradrenalin werden auch als Katechol-amine bezeichnet, da sie chemisch gesehen Derivate des Kate chols (1,2-Dihydroxybenzol) sind (7 Kap. 31.3.5). Außer durch das Nebennierenmark wird Noradre nalin auch durch die synaptischen Endigungen der adrenergen Neuronen ge-bildet und gespeichert. Es wirkt hier als Neurotransmitter.

26827

26.3.2 Biosynthese und Sekretion

Katecholaminbiosynthese. Die Enzyme der Katechol-aminbiosynthese finden sich sowohl in den adrenergen, postganglionären Nervenendigungen als auch in den Zel-len des Nebennierenmarks.

! Ausgangspunkt für die Katecholaminbiosynthese ist die Aminosäure Tyrosin, welche aus der Nahrung stammt oder in der Leber aus Phenylalanin synthe-tisiert worden ist.

Die Biosyntheseschritte sind in . Abb. 26.15 dargestellt. Bis zum Noradrenalin hin ist der Syntheseweg im Nebennie-renmark und in postganglionären Nervenzellen identisch. Da sich die beteiligten Enzyme in verschiedenen Kompar-timenten der Zelle befinden, müssen die Biosynthese-zwischenprodukte zusätzlich Transportschritte durchlau-fen. Das erste Enzym der Katecholaminbiosynthese ist die Tyrosinhydroxylase. Sie benötigt das Coenzym Tetrahy-drobiopterin, zweiwertiges Eisen und molekularen Sauer-stoff. Das bei der Reaktion entstehende Dihydrobiopterin muss mit NADPH/H+ wieder reduziert werden, um einem erneuten Reaktionszyklus zur Verfügung stehen zu können (. Abb. 26.16). Das aus Tyrosin gebildete Dihydroxyphe-nylalanin (Dopa) wird im nächsten Schritt zum biogenen Amin Dihydroxyphenylamin (Dopamin) decarboxyliert. Die aromatische L-Aminosäuredecarboxylase zeigt eine

breite Spezifität für aromatische L-Aminosäuren und ist auch an der Bildung der biogenen Amine Tyramin, Sero-tonin und Histamin beteiligt. Durch einen spezifischen Carrier wird Dopamin in die chromaffinen Granula des Nebennierenmarks bzw. der postganglionären Neuronen aufgenommen. Hier erfolgt als weiterer Schritt die Bildung von Noradrenalin aus Dopamin. Das hierfür benötigte Enzym, die Dopamin-β-Hydroxylase, ist eine Monooxy-genase, welche zweiwertiges Kupfer und Ascorbinsäure benötigt (7 Kap. 15.2.2). Mit Hilfe der Phenylethanolamin-N-Methyltransferase erfolgt als letzte Reaktion die N-Me-thylierung von Noradrenalin zu Adrenalin. Die hierfür benötigte Methylgruppe stammt vom S-Adenosylme-thionin (7 Kap. 13.6.4). Da dieses Enzym im Cytosol vor-liegt, wird hierzu Noradrenalin aus den Granula ins Cytosol transportiert und das Reaktionsprodukt Adrenalin wieder von den Granula aufgenommen.

Regulation der Katecholaminbiosynthese. Angesichts der Bedeutung der Katecholamine für Stressreaktionen aller Art, einschließlich körperlicher Aktivität, Kälteadaptation u.a. ist klar, dass die Katecholaminsynthese sehr genau reguliert sein muss. Dabei spielen sowohl nervale als auch hormonelle Faktoren eine wichtige Rolle (. Abb. 26.17).

! Die Katecholaminbiosynthese wird nerval und durch Glucocorticoide reguliert.

. Abb. 26.15. Biosynthese der Katecholamine

26.3 · Katecholamine


26

Nervale, über nicotinische Acetylcholinrezeptoren ver-mittelte Impulse, sind für die Aktivierung der Katechol-aminbiosynthese auf der Stufe der Tyrosinhydroxylase sowie der Dopamin- -Hydroxylase verantwortlich, wobei der Effekt auf einer Induktion beider Enzyme beruht. Glu-cocorticoide sind schwache Induktoren der Tyrosinhydro-xylase und starke der Phenylethanolamin-N-Methyltrans-ferase. Da Katecholamine die CRH- und ACTH-Sekretion im Hypothalamus bzw. in der Hypophyse stimulieren (7 Kap. 27.3), ergeben sich hiermit Verstärkersysteme, die die Produktion großer Mengen an Katecholaminen ge-währleisten. Vermindert wird die Katecholaminbiosyn- these in Form einer negativen Rückkoppelung durch Adre-nalin und Noradrenalin, welche die Tyrosinhydroxylase und Phenylethanolamin-N-Methyltransferase allosterisch hemmen.

Speicherung der Katecholamine. Sowohl in den sympathi-schen Nervenendigungen als auch im Nebennierenmark werden Katecholamine in spezifischen, von einer Membran umhüllten (chromaffinen) Granula gespeichert und durch einen in seinen molekularen Einzelheiten noch unbe-kannten Mg2+- und ATP-abhängigen Vorgang konzentriert. Sie bilden einen Komplex mit ATP im Verhältnis von 4:1. Außer ATP und Katecholamine enthalten die Sekretgra nula die Dopamin- -Hydroxylase, sowie verschiedene weitere als Chromogranine bezeichnete Proteine. Bei den letzteren handelt es sich um eine Familie von Proteinen, welche an die Membran der Sekretgranula assoziiert sind und über deren Bedeutung noch nichts bekannt ist.

Katecholaminsekretion. Bei der Katecholaminsekretion sowohl aus dem Nebennierenmark wie auch aus den sym-pathischen Nervenendigungen wandern die Sekretgranula auf ein Ca2+-Signal hin zur Zellmembran, mit der die Gra-nulamembranen verschmelzen, wobei der Granula-Inhalt nach außen abgegeben wird. Durch diese Exozytose treten auch andere Inhaltsstoffe der Sekretgranula wie ATP, Dopamin- -Hydroxylase sowie Chromogranine in die extrazelluläre Flüssigkeit aus.

! Die Catecholaminsekretion wird durch nervale Reize ausgelöst.

In den sympathischen Nervenendigungen ist dabei eine Erregung der präganglionären Neuronen beteiligt, die Acetylcholin freisetzen, das als chemischer Transmitter wirkt (7 Kap. 31.3.3). Aus entwicklungsgeschichtlichen Gründen bewirken ähnliche Mechanismen auch die Adre-nalin- und Noradrenalinausschüttung aus dem Neben-nierenmark. Auch hier wird Acetylcholin von den die se-

. Abb. 26.16. Rolle des Tetrahydrobiopterins bei der Tyrosin-Hydroxylierung. Tetrahydrobiopterin dient als Donor der Reduktions-

äquivalente für die Tyrosinhydroxylase-Reaktion. Seine oxidierte Form, das Dihydrobiopterin, muss mit NADPH/H+ wieder reduziert werden

. Abb. 26.17. Regulation der Catecholaminbiosynthese. (Einzel-heiten 7 Text)

26829

kretorischen Zellen innervierenden präganglionären Neu-ronen freigesetzt. Acetylcholin löst über eine Depolarisation der postsynaptischen Membran einen Ca2+-Einstrom in die sekretorischen Zellen aus, welcher schließlich das Signal für die Hormonsekretion darstellt.


Katecholaminwirkung auf das Herz-Kreislaufsystem. Das Nebennierenmark bildet zusammen mit den adrenergen Nervenendigungen das adrenerge System. Dieses wird bei körperlicher und psychischer Belastung aktiviert. Kate-cholamine erhöhen die Kontraktionskraft und Frequenz des Herzens und erweitern die koronaren Blutgefäße. Gleichzeitig verursachen Katecholamine in den peripheren Geweben außer der Skelettmuskulatur eine Vasokonstrik-tion, was den Blutdruck ansteigen lässt.

Metabolische Katecholaminwirkungen. Katecholaminaus-schüttung führt zur Mobilisierung zellulärer Energiespei-cher. Dabei wird die Glycogenolyse und Lipolyse stimuliert, ein gleichzeitiges Wiederauffüllen der Energiespeicher wird zu einem beträchtlichen Anteil durch eine Hemmung der Insulinsekretion (7 Kap. 26.1.3) verhindert.

! Katecholamine bewirken einen Anstieg der Glucose-, Lactat- und Fettsäurekonzentrationen im Blut. Dies ge-währleistet die Substratversorgung der in Stresssitua-tionen vermehrt in Anspruch genommenen Gewebe.

Die pleiotropen Effekte der Katecholamine sind nur mög-lich, weil ihre Wirkungen über mehrere unterschiedliche Rezeptortypen vermittelt werden, deren Expression in ver-schiedenen Geweben variiert, sodass sich eine große Zahl unterschiedlicher Reaktionsmöglichkeiten auf den Kate-cholaminstimulus ergibt.

Pharmakologische Hemmung der Katecholaminwirkung. Angesichts der Bedeutung der Katecholamine für die Ent-

stehung des Bluthochdrucks hat es nicht an Versuchen gefehlt, ihre Biosynthese durch geeignete Pharmaka zu hem-men. Obwohl eine Reihe von Hemmstoffen für die entspre-chenden Reaktionen gefunden wurde (im Wesentlichen handelt es sich um halogenierte Zwischenprodukte), haben nur das α-Methyltyrosin sowie das α-Methyldopa als Mittel gegen erhöhten arteriellen Blutdruck weitere Verbreitung gefunden. Beide Verbindungen wirken als artifi zielle Subst-rate, aus denen -Methylnoradrenalin entsteht. Dieses ver-drängt Noradrenalin von den -Adrenozepto ren (7 u.) der Zielzelle, ist jedoch selber unwirksam. Weit verbreitet sind Strukturanaloga der Katecholamine, die die entsprechenden Rezeptoren hemmen. Als kompetitive Hemmstoffe der myo-kardialen 1-Adrenozeptoren (7 u.) werden v.a. β-Blockerhäufig verwendet (7 Lehrbücher der Pharmakologie).


Katecholaminrezeptoren (Adrenozeptoren). Aufgrund von Bindungsstudien sowie des Wirkungsspektrums von synthetisch hergestellten Derivaten der Katecholamine wurde schon sehr früh die Hypothese formuliert, dass diese Hormone über spezifische Rezeptoren von Zellen erkannt werden und unter Vermittlung dieser sog. Adrenozeptorenihre Wirkung ausüben. Die Fortschritte der Molekularbio-logie der letzten Jahrzehnte haben diese Vorstellung in ein-drucksvoller Weise bestätigt (. Tab. 26.4). Die schon auf-grund pharmakologischer Untersuchungen postulierte Unterscheidung zwischen - und -Adrenozeptoren konnte dahingehend erweitert werden, dass zwei Typen von -Re-zeptoren, α1- und α2-Adrenozeptoren, sowie drei Typen von -Rezeptoren, β1-, β2- und β3-Adrenozeptoren, mole-kularbiologisch charakterisiert werden konnten. Auffallend dabei ist, dass sowohl für die 1- wie auch für die 2-Adre-nozeptoren jeweils noch drei gewebsspezifisch exprimierte Isoformen nachweisbar sind. Sämtliche bis jetzt klonierte Adrenozeptoren werden durch eigene, auf verschiedenen Chromosomen lokalisierte Gene codiert.

. Tabelle 26.4. Funkton und Mechanismus von Katecholaminrezeptoren

Rezeptor Signaltransduktion Intrazelluläres Signalmolekül Effekt

1 G-Protein vermittelte Aktivierung der Phospholipase Cβ

Inositoltrisphosphat;Ca2+-Freisetzung

Glycogenolyse; Vasokonstriktion u.a. im Splanchnicusgebiet

2 Gi-Protein vermittelte Hemmung der Adenylatcyclase

Senkung des cAMP-Gehaltes Hemmung der Lipolyse;Hemmung der Insulinsekretion

β1 Gs-Protein vermittelte Stimulierung der Adenylatcyclase

Steigerung des cAMP-Gehaltes Steigerung von Glycogenolyse und Gluconeogenese der Leber; Stimulierung der Insulinsekretion; Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens


Steigerung des cAMP-Gehaltes Steigerung der Lipolyse des Fettgewebes; Va-sodilatation in Skelettmuskulatur


Steigerung des cAMP-Gehaltes Steigerung der Lipolyse und Thermo genese im braunen Fettgewebe



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! Alle Adrenozeptoren gehören zur Familie der G-Pro-tein-gekoppelten heptahelicalen Transmembranrezep-toren (7 Kap. 25.3.3).

Signalweiterleitung über α-Adrenozeptoren. Entsprechend ihrem jeweiligen Wirkungsmechanismus erfolgt die G-Protein-Kopplung über unterschiedliche heterotrimere G-Proteine.4 α1-Adrenozeptoren aktivieren solche G-Proteine, die

zu einer Stimulierung der Phospholipase C und damit zu einer IP3-vermittelten intrazellulären Calcium-freisetzung führen (7 Kap. 25.4.5). Dieser Effekt spielt bei der Katecholamin-induzierten Vasokonstriktion eine besondere Rolle

4 α2-Adrenozeptoren sind an ein Adenylatcyclase-inhi-bierendes G-Protein (Gi) gekoppelt, sodass ihre Akti-vierung durch Katecholamine zu einer Senkung des intrazellulären cAMP-Gehalts führt. Dies ist besonders für das Fettgewebe wichtig. Adipozyten der typischen weiblichen Prädilektionsstellen für die Fettansamm-lung, sog. gynoide Adipozyten, enthalten neben 2-(7 u.) besonders viele 2-Adrenozeptoren. Dies be-deutet, dass sie relativ unempfindlich gegenüber der lipo lytischen Wirkung von Katecholaminen sind. In der Tat vermindert sich die Zahl der 2-Adrenozep-toren in diesem Gewebe nur während Schwangerschaft und Lactation. Dies deutet darauf hin, dass eine wesent-liche Funktion des gynoiden Fettgewebes in der wäh-rend der Lactationsphase erforderlichen Bereitstellung von Lipiden für die Synthese der Milchfette besteht

Signalweiterleitung über β-Adrenozeptoren. Alle bekann-ten -Adrenozeptoren sind über stimulatorische G-Pro-teine (Gs) mit dem Adenylatcyclase-System gekoppelt, stei-gern also den zellulären cAMP-Gehalt.4 β1-Adrenozeptoren finden sich u.a. in der Leber, wo sie

für die Glucoseproduktion aus verschiedenen Quellen verantwortlich sind. Am Myokard beruht ihre Haupt-funktion in einer Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens

4 β2-Adrenozeptoren sind für die Catecholamin-in-duzierte Steigerung der Lipolyse des Fettgewebes ver-antwortlich. Außerdem führen sie zu einer Relaxationder glatten Muskulatur sowie der Bronchien und der Blutgefäße der Skelettmuskulatur (Vasodilatation). Die molekulare Basis dieses Effektes beruht zum einen auf cAMP-stimulierter Calciumaufnahme in die Speicher des endoplasmatischen Retikulums. Dies führt zu ei-nem Absinken der cytoplasmatischen Calciumkonzen-tration in der glatten Muskelzelle und damit zu einer Verminderung der Aktivität der Myosinkinase (. Abb. 26.18). Über 2-Adrenozeptoren ändern Katecholamine den Kontraktionszustand der glatten Muskulatur noch über einen zweiten Mechanismus. Die cAMP-abhän-gige Proteinkinase (Proteinkinase A) phosphoryliert

die Myosinkinase, wodurch deren Affinität zum Cal-cium-Calmodulin-Komplex wesentlich verändert wird. Im Vergleich zum nicht-phosphorylierten Enzym wer-den wesentlich höhere Konzentrationen des Calcium-Calmodulinkomplexes benötigt, um von der inaktiven in die aktive Form überzugehen. Unter 2-adrenerger Stimulierung reicht die bei Erregung einer glatten Mus-kelzelle auftretende Konzentrationszunahme an freien Calciumionen (7 Kap. 30.3.2) nicht mehr zur Auslösung eines Kontraktionsvorgangs aus. Dieser Mechanismus liegt u.a. der therapeutischen Wirkung von 2-sympa-thikomimetisch wirkenden Arzneimitteln zugrunde, die in großem Umfang zur Therapie des Bronchial-asthmas eingesetzt werden, welches durch eine gestei-gerte Kontraktion der glatten Muskulatur des Bron-chialtrakts gekennzeichnet ist

4 β3-Adrenozeptoren finden sich fast ausschließlich im braunen Fettgewebe (7 Kap. 16.1.2), wo sie für eine Stei-gerung der Lipolyse sowie der Thermogenese verant-wortlich sind

. Abb. 26.18. Regulation der Kontraktion der glatten Muskula-tur. Die Myosin-ATPase der glatten Muskelzellen ist nur in phosphory-lierter Form aktiv. Für die Phosphorylierung wird eine Myosinkinase benötigt, die durch den Ca2+-Calmodulin-Komplex aktiviert wird. Catecholaminrezeptoren können in zweifacher Weise eingreifen.

1-Adrenozeptoren führen über den IP3-Zyklus zu einer Erhöhung der zellulären Calciumkonzentration. Über 2-Adrenozeptoren erhöh-te cAMP-Konzentrationen fördern zum einen die Calcium-Seques trie-rung im endoplasmatischen Retikulum, zum anderen aktivieren sie die cAMP-abhängige Proteinkinase, welche die Myosinkinase phos-phoryliert. Die phosphorylierte Myosinkinase benötigt höhere Ca2+-Calmodulin-Konzentrationen, um aktiv zu sein

26831

26.3.5 Plasmaspiegel und Abbau

Plasmaspiegel. Die Plasmaspiegel der Katecholamine sind mit etwa 1 nmol/l (0,2 ng/ml) für Noradrenalin und 0,2 nmol/l (0,05 ng/ml) für Adrenalin außerordentlich niedrig. Nach beidseitiger Adrenalektomie im Tierexperi-ment fällt der Plasma-Adrenalinspiegel auf 0 ab, während sich der Noradrenalinspiegel nicht ändert, da der Ausfall der Noradrenalinbiosynthese im Nebennierenmark durch entsprechende Mehrsekretion der adrenergen Nervenen-digungen ausgeglichen wird.

Abbau der Katecholamine. Adrenalin und Noradrenalin werden durch eine Kombination von Oxidation und Me-thylierung zu biologisch inaktiven Produkten abgebaut. Die am Abbau beteiligten Enzyme sind die Monoaminoxidase (MAO) und die Catechol-O-methyltransferase (COMT)(. Abb. 26.19). Die MAO desaminiert Amine, darunter auch Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin, wonach die entstehenden Aldehyde entweder zur entsprechenden Säure oxidiert oder zum Alkohol reduziert werden. Die MAO ist in den verschiedensten Geweben nachweisbar und findet sich in der äußeren Mitochondrienmembran. Die COMT ist zur O-Methylierung verschiedener biolo-gisch aktiver Verbindungen wie Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin, 3-Hydroxyestradiol, Ascorbat u.a. fähig. Als Methyldonor dient S-Adenosylmethionin (7 Kap. 13.6.4).Der Abbau von zirkulierendem Noradrenalin und Adre-nalin beginnt mit der O-Methylierung zu den entspre-chenden 3-Methoxyverbindungen Normetanephrin und Metanephrin. Durch MAO werden beide Verbindungen zum 3-Methoxy-4-hydroxymandelsäurealdehyd desami-niert, wonach eine Oxidation zur 3-Methoxy-4-hydroxy-mandelsäure (Vanillinmandelsäure) erfolgt. Diese wird im Harn ausgeschieden. In den adrenergen Nervenen-digungen wird Norad renalin zunächst durch MAO zum 3,4-Dihydroxymandelsäurealdehyd desaminiert, der zum größten Teil durch COMT ebenfalls in Vanillinmandel-säure umgebaut wird.

! Vanillinmandelsäure stellt das Hauptabbauprodukt der Katecholamine dar.

Um Aufschluss über die Katecholaminsekretion zu erhal-ten, hat es sich daher bewährt, statt der sehr aufwendigen Be-stimmung der Katecholamingehalte des Plasmas die Vanil-linmandelsäureausscheidung im Urin über 24 Stunden zu messen, die außerdem Anhaltspunkte über den täglichen Umsatz gibt.

. Abb. 26.19. Abbau von Noradrenalin und Adrenalin. Zirkulie-rendes Adrenalin und Noradrenalin werden in der Leber zuerst mit Hilfe der Catechol-O-methyltransferase O-methyliert und dann durch Monoaminoxidase desaminiert. Durch Oxidation des dabei entstan-denen Aldehyds entsteht 3-Methoxy-4-Hydroxymandelsäure (Vanillin-mandelsäure), welche das Hauptprodukt des Katecholaminabbaus im Harn darstellt



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In Kürze

Für die Bewältigung von Stresssituationen sind die Ka-techolamine Adrenalin und Noradrenalin von ganz be-sonderer Bedeutung. Sie werden in adrenergen Nerven-endigungen sowie im Nebennierenmark aus der Amino-säure Tyrosin synthetisiert. Sie verfügen über ein breites Wirkungsspektrum am Kreislaufsystem sowie auf den Stoffwechsel, das im Wesentlichen die Mobilisierung gespeicherter Substrate zum Ziel hat. Diese Vielfalt von Effekten kommt dadurch zustande, dass der Organismus über mindestens fünf unterschiedliche Katecholamin-

rezeptoren, die Adrenozeptoren, verfügt. Sie gehören alle in die Familie der heptahelicalen Rezeptoren und benöti-gen für ihre Wirkung heterotrimere G-Proteine. 1-Adreno-zeptoren sind an den IP3-Zyklus gekoppelt, 2-Adrenozep-toren hemmen die Adenylatcyclase-Aktivität, während alle drei -Adrenozeptoren-Subtypen die Adenylatcyclase stimulieren. Die Antwort einer Zelle auf einen Catechol-aminstimulus hängt damit von ihrer Ausstattung mit den unterschiedlichen Rezeptoren ab.

26.4 Pathobiochemie: Diabetes mellitus

Wechselwirkung der Hormone. Das koordinierte Zusam-menspiel von Insulin und seinen Antagonisten Glucagonsowie den Katecholaminen gewährleistet, dass der Inter-mediärstoffwechsel des Organismus rasch und flexibel auf Änderungen der Nahrungszufuhr reagieren kann. Ein wesentliches Ziel dieser hormonellen Regulation besteht darin, unabhängig vom jeweiligen Ernährungszustand und der Art eines eventuellen Nahrungsmittels eine weitgehen-de Konstanz der Zusammensetzung der Körperflüssigkei-ten zu erhalten, besonders was das Substratangebot angeht. Im Überschuss aufgenommene Nahrungsstoffe werden im Wesentlichen unter dem Einfluss von Insulin in den Ener-giedepots des Organismus als Glycogen bzw. Triacylglyce-rine abgelagert. Im Hungerzustand kommt es zunächst zu einer Abnahme der Substratkonzentration im Blut und da-mit zu einer Hemmung der Insulinsekretion. Das hierdurch ausgelöste Überwiegen Insulin-antagonistischer Hormone sowie die Steigerung der Glucagonsekretion gewährleistet eine rasche Mobilisierung der gespeicherten Energievor-räte. Dabei sorgen komplizierte Regulationsprozesse dafür, dass trotz fehlender Zufuhr die Glucosekonzentration im Blut so hoch bleibt, dass die Energieversorgung des von Glucose abhängigen Zentralnervensystems gedeckt bleibt. Aufgrund dieser Erwägungen nimmt es nicht wunder, dass endokrine Störungen, welche das Verhältnis der genannten Hormone betreffen, rasch zu schweren Erkrankungen füh-ren können. Der Diabetes mellitus ist eine Stoffwechsel-erkrankung, welche auf einem relativen oder absoluten In-sulinmangel beruht. Können infolge einer pathologischen Veränderung der -Zellen der Langerhans’schen Inseln oder sehr viel seltener durch Bildung eines mutierten In-sulins mit fehlerhafter Aminosäuresequenz physiologische Insulinkonzentrationen nicht aufrecht erhalten werden, spricht man von absolutem Insulinmangel. Das durch ihn ausgelöste Krankheitsbild wird als Typ 1-Diabetes bezeich-net. Ein relativer Insulinmangel liegt dann vor, wenn trotz normaler oder sogar leicht erhöhter Insulinkonzentrationen im Blut die metabolische Antwort des Organismus nicht

ausreicht. Dies kann u.a. die Folge eines Rezeptor- oder Postrezeptordefekts sein, hierdurch ausgelöste Diabetes-Formen werden als Typ 2-Diabetes bezeichnet.

26.4.1 Typ 1-Diabetes mellitus

! Das durch absoluten Insulinmangel ausgelöste Krank-heitsbild wird als Typ 1-Diabetes bezeichnet.

Das klassische Krankheitsbild des Diabetes mellitus findet sich beim meist in juvenilem Alter auftretenden Insulin-abhängigen Typ 1-Diabetes. Eine durch Autoimmunreak-tionen ausgelöste Zerstörung der -Zellen führt häufig sehr rasch zu einem akuten Insulinmangel. Die Auslösung dieser autoimmunen Destruktion der -Zellen beim Typ 1-Dia betes ist noch nicht vollkommen verstanden. Es wer-den jedoch sowohl genetische als auch ernährungsab-hängige Faktoren sowie Stress und Virusinfekte diskutiert. Ein Genlocus, der mit der -Zell-zerstörenden Autoim-mun reaktion beim Typ 1-Diabetes in Verbindung ge-bracht wird, befindet sich auf dem humanen Leukozy-tenantigen (HLA-Gen oder MHC-Gen 7 Kap. 34.2.2), das eine wichtige Rolle bei der Antigenpräsentation spielt. So hat man die HLA-Haplotypen DR3 und DR4 als sog. Sus-zeptibilitätsgene für die Entstehung des Typ 1-Diabetes identifiziert. In der Zwischenzeit sind weitere Gen orte auf verschiedenen Chromosomen identifiziert worden, die an der Autoimmunreaktion, die zum Typ 1-Diabetes führt, offensichtlich auch mitbeteiligt sind. Durch eine zytotoxische T-Zellreaktion wird eine entzündliche Reak-tion der -Zellen ausgelöst. Diese Insulinitis führt im Folgenden zur Zerstörung der Inselzellen. Häufig sind hierbei auch Antikörper gegen Insulin sowie Bestandteile der Inselzelle nachweisbar. Die Messung dieser Antikör-pertiter nutzt man heute auch zur diagnostischen Ein-ordnung des Dia betes mellitus sowie zur Einschätzung des Diabetesrisikos bei Kindern von Eltern mit Typ 1-Dia-betes. Für den Stoffwechsel des Organismus hat der ab-solute Insulinmangel eine Reihe von Konsequenzen (. Abb. 26.20):

26833

Fettgewebe. Es kommt es zu einer Verminderung der Glucoseaufnahme und -oxidation, was zu einer Hemmung von Fettsäure- und Triacylglycerinbiosynthese führt. Durch das Überwiegen Insulin-antagonistischer Hormone wird eine gesteigerte Lipolyse mit Freisetzung von Glycerin und nicht-veresterten Fettsäuren in die Blutbahn ausgelöst. Dies führt zu einem Überangebot mit gesteigerter Fett-säureoxidation in der Leber und damit zu überschießen-de Produktion von Ketonkörpern. Die Konsequenz sind Keton ämie und Ketonurie.

Muskulatur. Der Glucosetransport und die Glucoseoxi-dation sind verlangsamt. Die Glycogenbiosynthese ist ver-mindert, die Proteolyse gesteigert.

Leber. Hier führt die Proteolyse zu einer Zunahme der Glu-coneogenese aus Aminosäuren sowie zu einer gesteigerten Harnstoffbiosynthese. Proteolysesteigerung und Stimulie-rung der Harnstoff-Biosynthese sind die Ursache der nega-tiven Stickstoffbilanz.

Elektrolytstoffwechsel. Gestörte Glucoseaufnahme in den extrahepatischen Geweben und erhöhte Gluconeogenese in der Leber führen zu Hyperglykämie und Glucosurie, die einen erheblichen Energieverlust bedeutet. Mit dem Anstieg der Glucose im Extrazellulärraum wird Wasser aus dem Intrazellulärraum abgezogen, um die Osmolalität aufrecht zu erhalten. Es kommt zur intrazellulären Dehydratation.Infolge der Glucosurie und Ketonurie stellt sich, bedingt durch osmotische Diurese mit verminderter Wasserreab-

sorption im proximalen Tubulus, eine Zwangspolyurie ein. Die gesteigerte Ausscheidung der Ketonkörper Acetacetat und -Hydroxybutyrat bringt die gleichzeitige Ausschei-dung von Kationen und Ammoniumionen mit sich.

Coma diabeticum. Unter akutem Insulinmangel erreichen die beschriebenen Fehlregulationen in kürzester Zeit ein bedrohliches Ausmaß. Es kommt zum Coma diabeticum.Im schweren diabetischen Koma können täglich 4–8 l Flüs-sigkeit, etwa 400 mmol Natrium- und 300–400 mmol Ka-liumionen durch Diurese verloren gehen. Trotz des ausge-prägten Kaliumverlustes kann im Blutplasma ein normaler Kaliumspiegel gefunden werden, da die Gewebe im Insulin-mangel vermehrt Kalium in den Extrazellulärraum ver-lieren. Anhaltende Hyperglykämie und zunehmender Flüs-sigkeitsverlust setzen die Osmolalität des Blutes weiter hin-auf. Das zirkulierende Blutvolumen nimmt ab, es kommt zur Kollapsneigung mit cerebraler und renaler Minder-durchblutung und entsprechenden erheblichen Funktions-störungen. Die Anhäufung von Ketonkörpern im Blut führt zur Azidose (diabetische Ketoazidose). Für die Hirnfunk-tionsstörungen im diabetischen Koma sind im Wesentli-chen die Elektrolytverschiebungen, intrazelluläre Dehydra-tation und ein Sauerstoffmangel durch Minderdurch blutung verantwortlich zu machen. Die hier im Einzelnen beschrie-benen Fehlregulationen, die zum diabetischen Koma füh-ren, sind schematisch in . Abb. 26.21 zusammengefasst. Für die Behandlung des Coma diabeticum ist neben der Insulin-substitution v.a. eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und die Korrektur der Elektrolytstörungen erfor derlich.

. Abb. 26.20. Brennstoffmobilisierung und -verwertung beim schweren Diabetes mellitus

26.4 · Pathobiochemie: Diabetes mellitus


26

26.4.2 Typ 2-Diabetes mellitus

! Der Typ 2-Diabetes beruht sowohl auf einer Verzöge-rung der Insulinsekretion der -Zelle als auch auf einer Insulinresistenz verschiedener Gewebe.

Im Gegensatz zum Typ 1-Diabetes findet beim Typ 2-Diabetes kein durch eine Autoimmunreaktion bedingter Untergang von -Zellen statt. Die Erstmanifestation der Krankheit trat in den vergangenen Jahrzehnten beim Typ 2-Diabetes typischerweise im höheren Lebensalter (über 40. Lebensjahr) auf. In neuerer Zeit erkranken allerdings auch zunehmend junge Menschen. Die epidemieartige Ausbreitung dieser Erkrankung weltweit stellt somit ein ge-sundheitspolitisches Problem ersten Ranges dar. Der kli-nische Verlauf ist nicht abrupt wie beim Typ 1-Diabetes sondern eher schleichend. Die Hyperglykämie kann an-fangs nur milde ausgeprägt sein bei gleichzeitig erhöhten Insulinspiegeln. Dies zeigt, dass die -Zellen noch hohe Mengen an Insulin freisetzen können, obwohl in diesem Stadium durchaus Störungen in der Kinetik der Insulinse-kretion beobachtet werden. Ungeachtet der hohen Insulin-spiegel kommt es zur Hyperglykämie, da eine Insulinresis-tenz in den Zielgeweben Skelettmuskel, Fettgewebe und auch Leber besteht, deren Ursachen noch nicht vollständig geklärt sind. Es hat sich jedoch gezeigt, dass in fast allen Fäl len kein defektes Insulin- oder Insulinrezeptormolekül

vor liegt, und dass die Störung vor allem auf Postrezeptor-ebene liegt. Für die Entstehung der gestörten Insulinsekretion und der Insulinresistenz sind sowohl eine genetische Prädis-position als auch Umweltfaktoren, wie insbesondere fettrei-che Ernährung, Übergewicht und Bewegungsmangel verant-wortlich. Ca. 70% der Typ 2-Diabetiker sind zumindest in der Anfangsphase der Erkrankung übergewichtig. Daneben weist eine ebenso hohe Zahl auch eine Dyslipidämie und arterielle Hypertonie auf. Diese Kombination wird auch als Metabolisches Syndrom bezeichnet und bessert sich meist nach Gewichtsreduktion, sodass gelegentlich sogar die Be-handlungsbedürftigkeit des Diabetes verschwindet. Der Adipositas kommt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Insulinresistenz und damit auch des Typ 2-Diabetes zu.

! Erhöhte Plasmakonzentrationen von freien Fettsäuren tragen zur Insulinresistenz bei.

Wodurch genau Übergewicht zur Insulinresistenz führen kann, ist noch nicht vollständig geklärt; ein wichtiger Fak-tor scheint jedoch auch die Fettverteilung zu sein. So hat man Hinweise dafür, dass in erster Linie eine Vergrö ßerung der viszeralen Fettdepots eine Insulinresistenz auslöst. Diese sind besonders empfindlich für lipolytische Hormone, weswegen bei viszeraler Adipositas die Plasmakonzentra-tion an freien Fettsäuren erhöht ist. Dies vermindert die Glucoseaufnahme in die Skelettmuskulatur, erhöht die he-patische Glucosefreisetzung (7 Kap. 16.1.4) und führt da-

. Abb. 26.21. Mechanismen der Entstehung des Coma diabeticum. (Einzelheiten 7 Text)

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neben auch zu einer gestörten Insulinsekretion der -Zelle, eine Wirkung die als Lipotoxizität an der -Zelle beschrie-ben wurde (. Abb. 26.22b).

! Auch Adipocytokine spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Insulinresistenz.

Seitdem die Rolle des Fettgewebes als endokrines Organ und die Produktion sog. Adipocytokine entdeckt wurde (7 Kap. 16.1.3), hat man Proteine identifiziert, die sowohl Insulin-resistenz als auch Insulinempfindlichkeit induzieren:4 Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α): Dieses Cytokin

hemmt die Weiterleitung des Insulinsignals bereits am Insulinrezeptor. Sein Hauptproduktionsort ist neben dem Fettgewebe auch das Immunsystem (7 Kap. 25.8.2). Aktivierte Makrophagen, welche vor allem in das vis-zerale Fettgewebe einwandern, produzieren sogar den größten Anteil des im Gewebe und im Blut vorkom-menden TNF-

4 Adiponectin: Einer der wichtigsten TNF- -Antagonis-ten ist das Hormon Adiponectin. Es ist das im mensch-

lichen Blut in der höchsten Konzentration vorkommen-de Hormon und wird fast ausschließlich im Fettgewebe produziert. Es hat Insulin-sensitivierende Eigenschaf-ten im Muskel, in der Leber und scheint auch, zumin-dest bei Mäusen, im Hypothalamus eine Rolle in der Hemmung des Appetits zu spielen. Seine Wirkung be-ruht auf einer Aktivierung der AMP-aktivierten Pro-teinkinase (AMPK, 7 Kap. 16.1.4). Auf den ersten Blick scheint es paradox, dass die Adiponectinspiegel mit steigender Fettgewebsmasse im Blut abfallen. Es wird allerdings vermutet, dass vor allem der Anstieg seiner direkten Antagonisten wie TNF- und Interleukin-6, deren Produktion mit zunehmender Fettgewebsmasse ansteigt, hierfür verantwortlich ist

Nach diesen neuesten Erkenntnissen hat sich folgende Hypothese für die Adipositas-induzierte Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörung entwickelt (. Abb. 26.22a und b): Mit der Zunahme von Fettgewebsmasse und Fett-zellgröße kommt es zu einem Anstieg der Freisetzung von freien Fettsäuren sowie der Expression und Sekretion von Adipocytokinen wie TNF- oder Interleukin-6. Gleich-zeitig vermindert sich die Expression und Sekretion von Adiponectin. Dies hat zur Folge, dass die Insulin-indu zierte Glucoseverwertung des Muskels abnimmt und die Insulin-induzierte Hemmung der hepatischen Glucoseproduktion ebenfalls vermindert ist. Folglich kommt es zu einem An-stieg der Blutglucose. Die im Frühstadium der Insulinre-sistenz bestehende Hyperinsulinämie mit ihren anabolen Effekten sowie eine vermehrte Nahrungsaufnahme führen zunächst zu einer weiteren Zunahme des Fettgewebes, was diesen Prozess weiter verstärkt. Im weiteren Verlauf kommt es durch Gluco- und Lipotoxizität zu einem Abfall der In-sulinsekretion. Durch diesen relativen Insulinmangel fällt der hemmende Effekt von Insulin auf die Glucosepro-duktion der Leber weg und es tritt ein Ungleichgewicht zwischen Insulin- und Glucagonproduktion auf. Bestehen gleichzeitig endogene Defekte in der Insulinsignalkaskade im Muskel und/oder in der Leber, so wird dieser Prozess weiter beschleunigt.

Genetische Prädisposition. Eine große Zahl von Untersu-chungen hat deutliche Hinweise dafür gebracht, dass bei der Entstehung des Typ 2-Diabetes eine genetische Kompo-nente eine große Rolle spielt. Amerikanische Indianer oder Bewohner von Pazifik-Inseln zeigen bei westlicher Ernäh-rungsweise eine Inzidenz an Typ 2-Diabetes von 30–40%, was weit über der Häufigkeit dieser Erkrankung in der europäischen Bevölkerung (4%) liegt. Interessanterweise war zu Beginn des Jahrhunderts der Diabetes innerhalb dieser Bevölkerungsgruppen eine ausgesprochen seltene Erkrankung. Erst mit dem Übergang zu der in der west-lichen Zivilisation üblichen Diät mit unbeschränktem Zu-gang zu einer großen Auswahl an Nahrungsmitteln kam es zu diesem gehäuften Auftreten des Metabolischen Syn-

. Abb. 26.22a,b. Rolle des Fettgewebes in der Pathogenese des Typ 2-Diabetes. a Rolle des Fettgewebes bei der Glucosehomöostase des Normalgewichtigen. b Fettgewebshypertrophie-induzierte Stö-rungen der Glucosehomöostase bei Adipositas. Grüne Pfeile = Stimu-lierung; rote Pfeile = Hemmung. (Einzelheiten 7 Text)



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droms und Diabetes mellitus. Diese und andere Beobach-tungen haben zu dem Konzept geführt, dass die für die Entwicklung des Metabolischen Syndroms und Typ 2-Dia-betes verantwortlichen Gene – diese Krankheitsbilder werden als polygenetisch determiniert angesehen – für das Überleben unter Mangelbedingungen einen erheblichen Selektionsvorteil bieten, nicht aber unter den in europä-ischen und nordamerikanischen Industriestaaten vorherr-schenden Wohlstandsbedingungen (thrifty-gene-Hypo-these). Leider gibt es noch keine Anhaltspunkte, um welche Gene es sich im Einzelnen handelt.

26.4.3 Diabetes-assoziierte Erkrankungen

Obgleich die akute diabetische Stoffwechselentgleisung heute in der Regel gut zu beherrschen ist, hängt das Schick-sal diabetischer Patienten zu einem beträchtlichen Ausmaß von Spätkomplikationen an

4 Augen (Katarakt, Retinopathie)4 Nieren (Nephropathie)4 Nerven (Neuropathie) und4 dem Gefäßsystem (Angiopathie) ab

! Der Entstehungsmechanismus der Spätkomplikationen hängt im Wesentlichen von der Hyperglykämie selbst und den durch das Metabolische Syndrom definierten Störungen wie Hyperlipidämie und arterielle Hyper-tonie ab.

So konnte durch groß angelegte Studien inzwischen belegt werden, dass eine normoglykämische Einstellung von Diabetikern sowie eine Korrektur der Hyperlipidämie und der arteriellen Hypertonie zu einer fast vollständigen Un-terdrückung der Diabetes-spezifischen Folgeerkrankungen wie auch der kardiovaskulären Erkrankungen im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv führt. Damit kommt der Stoff-wechseleinstellung eine enorm große Bedeutung für die

InfoboxTyp 2-Diabetes68-jähriger ehemaliger Busfahrer, bei dem seit Jahrzehn-ten ein Übergewicht (110 kg bei einer Körpergröße von 176 cm) vorliegt (. Abb. 26.23). Seine Mutter fiel im Alter von 70 Jahren ins Coma diabeticum und musste anschlie-ßend mit Insulin behandelt werden.

Am 4.6.2001 wurde der Patient, der bisher weitgehend gesund war, im Coma diabeticum mit einem Blutzucker von 1405 mg/dl und einem HbA1C-Wert von 17,1% vom Notarzt in die Klinik gebracht. Es wurde ein Diabetes mellitus Typ 2 diagnostiziert. Unter Insulintherapie besserte sich der Allgemeinzustand des Patienten rasch wieder.

Am 15.6.2001 erhielt der Patient, der inzwischen erlernt hatte, sich selbst Insulin zu spritzen, eine Ernährungsberatung. In den folgenden 7 Wochen konnte er durch die Um setzung der Ernährungsempfehlungen Gewicht ab nehmen. Die Insulindosis konnte durch Verbesserung der Blutzucker-werte schrittweise reduziert werden.

Am 6.8.2001 Gewichtsabnahme von 7 kg (103 kg). Der Patient hatte jetzt ohne Insulin bereits wieder normale Blutzucker-werte.

Dieses Beispiel zeigt eindrücklich die starke Abhängigkeit des Glucosestoffwechsels vom Körpergewicht (insbe-sondere zentrale Adipositas) bei einem neu manifestier-ten Typ 2-Diabetiker. Bereits eine Abnahme von 7 kg hat hier wieder zu einer Stoffwechselnormalisierung geführt.

. Abb. 26.23. Adipöser Typ 2-Diabetiker

Somit sind Gewichtsabnahme und vermehrte körperliche Bewegung ein primäres therapeutisches Ziel zur Verbes-serung der Insulinsensitivität beim übergewichtigen Typ 2-Diabetiker.

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Vermeidung von Diabetes-spezifischen Spätschäden zu. Schnell wirkende Insuline und Insulinanaloga (7 Kap. 26.1.5), die vor den Mahlzeiten appliziert werden, verhindern einen übermäßigen Anstieg des Blutzuckers. Da die Insulin-wirkung auch relativ schnell nachlässt, besteht eine vermin-derte Gefahr der postprandialen Unterzuckerung. Lang wirkende Insulinanaloga zeigen ein gleichmäßigeres Wirk-profil und ermöglichen damit eine bessere Substitu tion des basalen Insulinbedarfs zwischen den Mahlzeiten und nachts mit weniger Unterzuckerungen. Die meisten der diabe-tischen Spätkomplikationen sind auf Schäden im Bereich der kleinen Gefäße (Mikroangiopathie) zurückzuführen.

Retinopathie. Mit Mängeln der diabetischen Stoffwechsel-einstellung kann es somit zu einer diabetischen Retino-pathie kommen. Die intrazelluläre Hyperglykämie führt zu einem gestörten Blutfluss in den Gefäßen und zu einer vermehrten vaskulären Permeabilität. Ursächlich dafür sind eine verminderte Aktivität von Vasodilatatoren (z.B. NO), eine vermehrte Aktivität von Vasokonstriktoren (z.B. Angio-tensin II und Endothelin-1) und eine vermehrte Bildung von Faktoren, welche die Permeabilität erhöhen (z.B. vas-cular endothelial growth factor (VEGF). Eine quantitative und qualitative Änderung der extrazellulären Matrix führt schließlich zu einer irreversiblen Veränderung der Gefäß-permeabilität. Zusammen mit einer durch die Hyperglyk-ämie verursachten verminderten Produktion von trophi-schen Faktoren, welche für das Überleben von Endothel- und Nervenzellen bedeutsam sind, kommt es schließlich zu Veränderungen der Netzhautgefäße mit Neovaskularisa-tion, Aneurysmabildung und Retinablutungen. Unbehan-delt würde dies in vielen Fällen zur Erblindung führen.

Nephropathie. Eine weitere häufig auftretende Komplika-tion stellt die diabetische Nephropathie dar. Sie ist ebenfalls mit einer Mikroangiopathie vergesellschaftet. Weiterhin ist sie durch Veränderungen der glomerulären Basalmembran mit ihrem speziellen Typ IV-Kollagen (7 Kap. 24.2.2) ge-kennzeichnet. Basalmembranen von Diabetikern weisen einen höheren Gehalt an Hydroxylysin und an Hydroxy-lysin-gebundenen Disacchariden auf. Dies spricht dafür, dass die Lysylreste der Basalmembran-Kollagene vermehrt hydroxyliert werden, sodass mehr Akzeptorgruppen zur Ankopplung von Kohlenhydratseitenketten entstehen. Durch Verminderung der Heparansulfatproteoglykane im Bereich der Basalmembran des Glomerulus kommt es zu einer Reduktion der negativen Ladung, die wahrscheinlich zusammen mit Hyperfiltration, Kollagenveränderungen und anderen Faktoren zu einem veränderten Aufbau der Basalmembran und der glomerulären Porengröße führt. Weiterhin führt eine vermehrte Entzündungsreaktion zu einer Glomerulosclerose. Durch diese und tubuläre Verän-derungen kommt es zu einem anfangs selektiv auf Albumin begrenzten Eiweißverlust der Niere. Die Albuminurie, die im Bereich zwischen 30 und 300 mg/Tag als Mikroalbumin-

urie definiert wird, benutzt man als frühen Marker der Nierenschädigung bei Diabetes mellitus. Dieses Stadium der diabetischen Nephropathie ist vielfach durch eine nor-moglykämische Einstellung sowie durch eine Blutdruck-senkung in den normotonen Bereich reversibel.

Neuropathie. Die Mikroangiopathie spielt neben der Niere und der Leber auch eine Rolle in der Entwicklung der dia-betischen Neuropathie, die typischerweise distal symmet-risch vorkommt.

Pathomechanismen. Die derzeitige Auffassung von der Entstehung der Spätkomplikationen geht davon aus, dass neben einer genetischen Disposition die zeitweise erhöhte Glucosekonzentration im Blut die entscheidende Stör größe ist. Folgende vier Mechanismen spielen dabei eine Rolle:

1. Gesteigerter Polyolstoffwechsel. Die Grundlage dieses Mechanismus ist die in manchen Geweben realisierte Mög-lichkeit, durch die Aldosereduktase und Sorbitoldehydro-genase aus Glucose Sorbitol und Fructose zu bilden. Ein hohes Glucoseangebot verursacht dann osmotische Zell-schädigungen, da die Aldosereduktase-Reaktion praktisch irreversibel ist und die beiden Zucker Sorbitol und Fruc tose nicht weiter verstoffwechselt werden, aber auch nicht in den Extrazellulärraum zurück diffundieren können. Eines der betroffenen Organe ist die Augenlinse, in deren Epithel-zellen die Akkumulation der osmotisch aktiven Fructose und Sorbitol den Nachstrom von Wasser und damit eine Zellschwellung bewirkt. Mit dem Wasser dringt Natrium in die Epithelzelle, was von einem gleichzeitigen Efflux von Kalium zur Erhaltung der Elektroneutralität begleitet ist. Diese Elektrolytverschiebung stört die Membranfunktio-nen, sodass das Zellinnere an Aminosäuren und Proteinen, an Glutathion und ATP verarmt. Die Konsequenz dieser pathobiochemischen Veränderung ist der Zusammenbruch der Osmoregulation der Zelle, der sich klinisch als Trübung und Quellung der Linsenfasern, also als Katarakt, äußert. Die Verteilung des Polyolstoffwechselwegs im Nervenge-webe zeigt interessante Aspekte für die Entwicklung der diabetischen Neuropathie. Die Aldosereduktase ist vorwie-gend in den Schwann-Zellen lokalisiert, in denen auch die ersten diabetischen Schäden auftreten. Auch an der Patho-genese der Angiopathie soll eine Fehlregulation des Polyol-stoffwechsels beteiligt sein. In engem Zusammenhang mit Mängeln der diabetischen Stoffwechseleinstellung kann es auch zu einer diabetischen Retinopathie kommen.

2. Vermehrte Bildung von advanced glycation end products (AGEs). In den letzten Jahren sind viele Hinweise dafür gefunden worden, dass eine Reihe von Proteinen nicht-enzymatisch glykiert wird (7 Kap. 11.7.1). Als Konsequenz ergeben sich sehr komplexe Umlagerungsreaktionen der im Zug der Glykierung angehängten Gruppen, die den aus der Lebensmittelchemie bekannten Bräunungsreaktionen ent-



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sprechen und als AGEs bezeichnet werden. Diese rufen sowohl Struktur- als auch Funktionsänderungen von Pro-teinen hervor. Sie treten beim Diabetiker weitaus häufiger auf als beim Nichtdiabetiker, betreffen u.a. Endothelien und könnten so für das verfrühte Auftreten von Gefäßverän-derungen bei Diabetes verantwortlich sein. Pathologische Mechanismen, welche durch Bildung von AGEs hervorge-rufen werden, beinhalten u.a. eine vermehrte Permeabilität der Kapillarwand der Blutgefäße, Induktion von Entzün-dungsprozessen vermittelt durch Makrophagen und Me-sangialzellen und die Expression von prokoagulatorischen und proinflammatorischen Molekülen durch die Endo-thelzellen. Große Studien in Patienten mit Typ-1 Diabetes haben gezeigt, dass der AGE-Inhibitor Aminoguanidin sowohl das Fortschreiten der Nephropathie als auch der Retinopathie verlangsamt. Als wichtiger Parameter zur Be-urteilung der Stoffwechselqualität eines Diabetikers hat sich die Bestimmung der Glycohämoglobine (7 Kap. 11.7.1, 29.2.4) erwiesen. Normalerweise machen diese nur bis zu 6% des gesamten Erwachsenenhämoglobins aus. Dabei korreliert ihr Anteil nicht mit der aktuellen Blutglucose-konzentration, sondern – was entscheidend für die Frage ist, ob ein Diabetiker nicht nur zum Zeitpunkt der Unter-suchung sondern langfristig gut eingestellt ist – mit der über einen längeren Zeitraum erhöhten Blutglucosekon-zentration. Nicht die Dauer des Diabetes oder Art der The-rapie sind für die Höhe dieser glykierten Hämoglobine entscheidend, sondern allein die Häufigkeit und Stärke der Konzentrationsveränderungen von Glucose im Blut und damit in den Erythrozyten.

3. Aktivierung der Proteinkinase C (PKC). Die Familie der PKC-Proteine beinhaltet mindestens elf Isoformen. Aktivierung der PKC- Isoform durch vermehrte Glucose-induzierte Diacylglycerinsynthese führt zu einer Störung des Blutflusses in der Retina und in der Niere. Dies ist wahrscheinlich durch eine Hemmung der NO-Produktion und/oder eine Erhöhung der Aktivität der Endothelin-1-Aktivität vermittelt. Weiterhin hat man gefunden, dass die durch Glucose induzierte erhöhte Permeabilität der Endothel zellen durch Aktivierung der PKC- Isoform vermittelt wird. Außerdem führt eine Aktivierung der PKC über eine Induktion von TGF- 1 zu einer vermehrten Bildung von mikrovaskulären Matrixproteinen. Dieser Mechanismus wurde bislang vor allem hinsichtlich der Pathogenese der Nephropathie untersucht. Im Tierversuch hat man durch spezifische Hemmung der PKC- Isoform eine Normalisierung der durch den Diabetes induzierten erhöhten glo merulären Filtrationsrate und einen Rückgang der Urin-Albuminausscheidung erreicht. Weiterhin wurde die glomeruläre mesangiale Proliferation verhindert.

4. Vermehrter Glucose-Durchsatz durch den Hexosamin-Weg. Ein vermehrter Durchsatz der Glucose durch diesen Stoffwechselweg führt zu einer ver mehrten Bildung von Glucosamin und somit zu einer erhöhten Produktion von TGF- TGF- und PAI-1. Das resul-tiert u. a. in einer Hemmung der endothelialen NO-Synthase und in einer Aktivierung verschiedener PKC-Iso formen.

In Kürze

Der Diabetes mellitus ist die häufigste Störung im Bereich der rasch wirksamen Stoffwechselhormone.4 Als Typ 1-Diabetes beruht er auf einem absoluten

Insulinmangel durch weitgehende Zerstörung der Insulin-produzierenden -Zellen

4 Als Typ 2-Diabetes spiegelt er eher eine gestörte Re-gulationskette wider, die durch eine Insulinresistenz v.a. der Leber und der Skelettmuskulatur ge kenn-zeichnet ist und häufig mit Übergewicht, Hypertonie, Hyperlipidämie, einhergeht. Sie wird dann als Meta-bolisches Syndrom bezeichnet

Literatur

Original- und ÜbersichtsarbeitenAl-Khalili L, Yu M, Chibalin AV (2003) Na+,K+-ATPase trafficking in skeletal

muscle: insulin stimulates translocation of both 1- and 2-sub-unit isoforms. FEBS Letters 536:198–202

Brownlee M (2001) Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813–820

De Meyts P (2004) Insulin and its receptor:structure, function and evolution. Bioessays 26:1351–62

Gallwitz B (Hrsg) (2004) GLP-1 – Therapiepotential bei Diabetes mellitus. UNI-MED, Bremen London Boston

Hirsch IB (2005) Drug therapy: insulin analogues. N Engl J Med 352:174–183

Jiang G, Zhang BB (2003) Glucagon and regulation of glucose meta-bolism. Am J Physiol Endocrinol Metab 284:E671–8

Johnson M (1998) The beta-adrenoceptor. Am J Respir Crit Care Med 158:S146–53

Lee YH, White MF (2004) Insulin receptor substrate proteins and dia-betes. Arch Pharm Res 27:361–70

Matschinsky FM (2002) Regulation of pancreatic beta-cell glucokinase: from basics to therapeutics. Diabetes. 51 Suppl 3:S394–404

Mayo KE, Miller LJ, Bataille D, Dalle S, Goke B, Thorens B, Drucker DJ (2003) International Union of Pharmacology. XXXV. The glucagon receptor family. Pharmacol Rev 55:167–94

Michelotti GA, Price DT, Schwinn DA (2000) Alpha 1-adrenergic receptor regulation: basic science and clinical implications. Pharmacol Ther 88:281–309

Molnar GD, Taylor WF, Langworthy AL (1972) Plasma immunoreactive insulin patterns in insulin-treated diabetics. Studies during con-tinuous blood glucose monitoring. Mayo Clin Proc (United States) 47:709–719

26839

Nagatomo T, Ohnuki T, Ishiguro M, Ahmed M, Nakamura T (2001) Beta-adrenoceptors: three-dimensional structures and binding sites for ligands. Jpn J Pharmacol 87:7–13

Neel JV (1962) Diabetes mellitus: a »thrifty« genotype rendered detri-mental by »progress«? Am J Hum Genet 14:353–362

Proks P, Reimann F, Green N, Gribble F, Ashcroft F (2002). Sulfonylurea stimulation of insulin secretion. Diabetes. 51 Suppl 3:S368–76

Rothenberg ME, Eilertson CD, Klein K et al. (1995) Processing of Mouse Proglucagon by Recombinant Prohormone Convertase 1 and Im-munopurified Prohormone Convertase 2 in vitro. J Biol Chem 270:10136–10146

Saltiel AR, Pessin JE (2003) Insulin Signaling in Microdomains of the Plasma Membrane. Traffic 4:711–716

Schuit FC, Huypens P, Heimberg H, Pipeleers DG (2002) Glucose sensing in pancreatic beta-cells: a model for the study of other glucose-regulated cells in gut, pancreas, and hypothalamus. Dia betes 50:1–11

Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW (2005) Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet 365:1333–1346

Ullrich A et al. (1985) Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of oncogenes. Nature 313:756–761

Watson RT, Kanzaki M, Pessin JE (2004) Regulated membrane traffick-ing of the insulin-responsive glucose transporter 4 in adipocytes. Endocr Rev 25:177–204

White MF (1996) The IRS-signalling system in insulin and cytokine action. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351:181–189

Yip CC, Ottensmeyer P (2003) Three-dimensional structural inter actions of insulin and its receptor. J Biol Chem 278:27329–32

Links im Netz7 www.lehrbuch-medizin.de/biochemie

Literatur

Documents

26 - Die Schnelle Stoffwechselregulation