2.7.6 個々の試験のまとめ...Date: 20 Jan 2012 Ver.2.0 Supersedes: 1.0 Page 1 デスモプレシン酢酸塩水和物ミニリンメルトOD 錠 120 μg、同 240 μg 2.7.6

Date: 20 Jan 2012Ver.2.0

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デスモプレシン酢酸塩水和物ミニリンメルト OD 錠 120 μg、同 240 μg 2.7.6 個々の試験のまとめ

Ferring Pharmaceuticals CONFIDENTIAL

2.7.6 個々の試験のまとめ

目次 1 臨床試験一覧表

2 海外第Ⅰ相試験［FE992026 CS004：参考資料5.3.1.1-1］



5 海外第Ⅰ相試験［MICP96-1：参考資料5.3.3.4-2］

6 国内第Ⅰ相試験［FE992026 CS32：評価資料5.3.3.1-1］

7 国内臨床薬理試験［8008RTS-002：評価資料5.3.3.1-2］

8 海外臨床薬理試験［FE992026 CS021：参考資料5.3.3.1-3］


10 海外第Ⅰ相試験［FE992026 CS007A：参考資料5.3.3.1-5］

11 海外第Ⅰ相試験［45A05/118：参考資料5.3.3.1-6］

12 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験［FE992026 CS001：参考資料5.3.3.3-1］


14 海外第Ⅰ相試験［45A01-20：参考資料5.3.3.4-1］


16 海外第Ⅱ/Ⅲb 相試験［FE992026 CS006：参考資料5.3.4.2-1］

17 国内第Ⅲ相試験［FE992026 CS35：評価資料5.3.5.1-1］

18 国内第Ⅲ相試験［8008-9907：評価資料5.3.5.1-2］

19 海外第Ⅲ相試験［CLN 10.3.26：参考資料5.3.5.1-3］

20 海外第Ⅱ相試験［45/A06/Ahs/SW/003：参考資料5.3.5.1-4］

21 海外第Ⅱ相試験［45A06/AHs/SW/AF/004：参考資料5.3.5.1-5］

22 海外第Ⅲ相試験［RG84063-607：参考資料5.3.5.1-6］

23 海外第Ⅲ相試験［RG84063-609：参考資料5.3.5.1-7］

24 海外第Ⅲb相試験［FE992026 CS022：参考資料5.3.5.1-8］

25 海外第Ⅲ相試験［RG84063-608：参考資料5.3.5.1-9］

26 海外第Ⅳ相試験［FE992026 CS002：参考資料5.3.6-1］





略号・用語の定義一覧略号・用語省略していない表現または定義

Ae Percent of the dose excreted unchanged in the urine（未変化体尿中排泄率）

ALT Alanine aminotransferase（アラニン・アミノトランスフェラーゼ）

ANCOVA Analysis of covariance（共分散分析）

ANOVA Analysis of variance（分散分析）

AST Aspartate aminotransferase（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）

AUC Area under the curve（濃度－時間曲線下面積）

AUCall

AUCt plus the additional area from the last measurable concentration down to zero at the next time point. If the last concentration is non-zero AUCall equals AUCt. Otherwise,AUCall will be greater than AUCt （AUCtに終検体採取時点から血漿中濃度が 0 となる部分を含めた血漿中濃

度-時間曲線下面積。終検体採取時点の血漿中濃度が 0 でない場合は、AUCall

と AUCtは等しいが、そうでない場合、AUCall＞AUCtとなる。）

AUCinf Area under the plasma concentration-time curve from time zero to infinity （薬剤投与から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積）

AUCosm Area under the urine osmolality curve, from dose administration to end of action （薬剤投与から効果消失までの尿浸透圧－時間曲線下面積）

AUCt

Area under the plasma concentration-time curve from time zero to time t, where t is the last scheduled sampling point or the last time point at which the subject shows concentration above the LLOQ （薬剤投与から時間 t までの血漿中濃度－時間曲線下面積。 t は終検体採取予定時点又は定量下限値を上回る濃度の終検出時点。）

AUCurine production Area under the urine production curve, from dose administration to end of action （薬剤投与から効果消失までの尿量－時間曲線下面積）

AURCinf Area under the urine rate concentration-curve to infinity （尿中排泄率－時間曲線下面積）

AVP Arginine vasopressin（アルギニン・バソプレシン）

BA Bioavailability（生物学的利用率）

BE Bioequivalence（生物学的同等性）

BMI Body mass index（ボディ・マス・インデックス）

BUN Blood urea nitrogen（血中尿素窒素）

CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use（ヒト用医薬品委員会）

CI Confidence interval（信頼区間）

Cmax Maximum plasma concentration（高血漿中濃度）

CL/F Clearance relative to bioavailability（見かけの全身クリアランス）

CL Clearance（全身クリアランス）





略号・用語省略していない表現または定義

CPK Blood creatine phosphokinase （血中クレアチンホスホキナーゼ）

CV Coefficient of Variation（変動係数）

DOA Duration of action（効果の持続時間）

EOT End of treatment（投与終了）

F Absolute bioavailability（絶対的生物学的利用率）

Frel Relative bioavailability（相対的生物学的利用率）

FAS Full analysis set（大の解析対象集団）

ICCS International Children’s Continence Society（国際小児禁制学会）

ICI International Consultation on Incontinence（国際尿失禁会議）

ITT Intention-To-Treat（無作為化された全参加者の解析対象集団）

iv Intravenous（静脈内投与）

kel Elimination rate（消失速度定数）

LDH Blood lactate dehydrogenase（血中乳酸脱水素酵素）

LLOQ Lower Limit of Quantification（定量下限値）

LSMeans Least squares means（小二乗平均）

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities（ICH 国際医薬用語集）

MRT Mean Residence Time （平均滞留時間）

NCA Non-Compartmental Analysis（ノンコンパートメント解析）

NSAID Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs（非ステロイド系抗炎症薬）

PD Pharmacodynamics（薬力学）

PK Pharmacokinetics（薬物動態）

PPS Per protocol set（治験実施計画書に適合した解析対象集団）

RIA Radioimmunoassay（ラジオイムノアッセイ）

SD Standard deviation（標準偏差）

SEM Standard error of mean（平均標準誤差）

Tmax Time of maximum plasma concentration（高血漿中濃度到達時間）

t1/2 Elimination half-life（消失半減期)

λz

First-order rate constant associated with the terminal (log-linear) portion of the plasma concentration-time curve estimated via linear regression of the time vs. log concentration （時間－対数濃度直線回帰により推定した血漿中濃度－時間曲線の消失相（対

数線形）部分に関連した一次速度定数）

VAS Visual analogue scale（視覚アナログ尺度）

Vss Volume of distribution at steady state（定常状態における分布容積）

Vz Volume of distribution during the terminal phase（消失相における分布容積）





略号・用語省略していない表現または定義

Vz/F Volume of distribution during the terminal phase relative to bioavailability （消失相における見かけの分布容積）





1 臨床試験一覧表今回の申請に際し、評価資料あるいは参考資料として評価に利用した臨床試験は、下記のとおりで

ある。個々の試験の一覧表を表 2.7.6.1- 1 に示す。

Date: 20 Jan 2012 Ver.2.0

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表 2.7.6.1- 1 臨床試験一覧表

資料区分

試験の種類［国内／海外・相］試験番号

試験報告

書を添付

した場所

試験の目的試験デザイン治験薬，用法・用量，投与経路

被験

者数

健康被験者又は

患者の診断名

投与期間

試験の進行

状況報告書の種類

参考バイオアベイラビリテ

ィ（BA）［海外・第Ⅰ相］

FE992026 CS004 5.3.1.1-1

デスモプレシン口腔内崩壊錠

の絶対的 BA の検討 PK, 安全性及び忍容性の検討

非盲検無作為化 4 期クロスオーバー

デスモプレシン口腔内崩壊錠：

200, 400, 800 µg（経口投与）デスモプレシン：2 µg（静脈内

投与）

24 健康成人 22～55 歳（42.5 ± 9.7）

単回完了終報告書

参考比較 BA 及び生物学的

同等性（BE）［海外・第Ⅰ相］

FE992026 CS019 5.3.1.2-1

デスモプレシン錠とデスモプ

レシン口腔内崩壊錠の BE の検

討 PK, 安全性及び忍容性の検討



240 µg（経口投与）

デスモプレシン錠：200 µg 2 錠

（経口投与）

65 健康成人 20～54 歳（36.1 ± 11.0）


参考比較 BA 及び生物学的

同等性（BE）［海外・第Ⅰ相］

FE992026 CS020 5.3.1.2-2

デスモプレシン錠とデスモプ

レシン口腔内崩壊錠の相対的

BA の検討 PK, 安全性及び忍容性の検討



240 µg（経口投与）デスモプレシン錠：200 µg 2 錠

（経口投与）

28 健康成人 18～54 歳（44.3 ± 11.1）


参考薬物相互作用［海外・第Ⅰ相］

MICP96-1 5.3.2.2-1 エリスロマイシン, ロペラミド

との相互作用の検討


デスモプレシン錠：エリスロマ

イシンの終投与後 1 時間に

200 µg 2 錠（経口投与）エリスロマイシン：デスモプレ

シン錠投与の 3 日前から 250 mgを 1 日 4 回 3 日間（経口投与）ロペラミド：デスモプレシン錠

投与の 24 時間前、12 時間前、1 時間前の 3 回に 4 mg（経口投

与）

20 健康成人 22～45 歳（28.9 ± 7.1）


評価薬物動態（PK）／薬力学（PD）［国内・第Ⅰ相］

FE992026 CS32 5.3.3.1-1


の PK/PD の検討安全性の検討

単盲検無作為化プラセボ対照用量漸増水負荷


60, 120, 240 µg 及びプラセボ

（経口投与） 24

健康成人 21～34 歳（25.0 ± 3.7）






資料区分


試験報告

書を添付

した場所


被験

者数


患者の診断名

投与期間

試験の進行


評価生物学的同等性（BE）［国内・第Ⅰ相］

8008RTS-002 5.3.3.1-2

室温保存製剤と冷所保存製剤

の BE の検討安全性の検討


デスモプレシン経鼻製剤（KW-8008 RTS スプレー、KW-8008 ス

プレー）：20 µg（経鼻投与） 28

健康成人 20～39 歳（24.1 ± 4.3）


参考薬物動態（PK）［海外・第Ⅰ相］

FE992026 CS021 5.3.3.1-3


投与時の PK の用量-曝露量線

形性の検討 PK, 安全性及び忍容性の検討



60, 120, 240 µg（経口投与） 25

健康成人 21～54 歳（32.8 ± 10.5）



FE992026 CS007 5.3.3.1-4

低用量デスモプレシン口腔内

崩壊錠の PK の検討安全性及び忍容性の検討



10, 20, 40 µg（経口投与） 24

健康成人 22～40 歳（29.4 ± 5.3）


参考薬物動態（PK）／薬力学（PD）［海外・第Ⅰ相］

FE992026 CS007A 5.3.3.1-5

低用量デスモプレシン口腔内

崩壊錠の抗利尿作用の検討 PK, 安全性,忍容性及び用量反

応性の検討

非盲検 3 期クロスオーバー水負荷


10, 20, 40 µg（経口投与） 12

健康成人 20～39 歳（26.9 ± 6.5）


参考乳汁移行性［海外・第Ⅰ相］

45A05/118 5.3.3.1-6 デスモプレシン経鼻製剤投与

時の乳汁への移行非盲検デスモプレシン経鼻製剤

（OCTOSTIM）：285 ～345 µg（経鼻投与）

6 授乳中の健康

成人女性 27～40 歳


参考薬物動態（PK）［海外・第Ⅰ/Ⅱ相］

FE992026 CS001 5.3.3.3-1

腎機能障害被験者における PKの検討安全性及び忍容性の検討

非盲検デスモプレシン：2 µg（静脈内

投与） 6／18

健康成人／腎

機能障害 49～68 歳（57.8 ± 6.0）



FE992026 CS012 5.3.3.3-2


の PK における被験者内及び被

験者間変動の検討 PK, 安全性及び忍容性の検討

非盲検 3 期反復固定用量投与


200 µg（経口投与） 24

健康成人 21～39 歳（29.1 ± 5.9）

単回 ×3 回

完了終報告書


45A01-20 5.3.3.4-1 胃腸からの吸収に及ぼす食事

の影響の検討

単盲検無作為化 4 期クロスオーバー水負荷

デスモプレシン錠 200 µg 2 錠

〔空腹時, 食直後, 食後 1.5 h 〕（経口投与）

16 健康成人 20～35 歳（27.8 ± 4.8）






資料区分


試験報告

書を添付

した場所


被験

者数


患者の診断名

投与期間

試験の進行



FE992026 CS30 5.3.4.1-1


とデスモプレシン錠の PK/PDの検討

非盲検無作為化 2 期クロスオーバー水負荷


60 µg（経口投与）デスモプレシン錠：100 µg（経

口投与）

60 健康成人 18～50 歳（35.6 ± 8.3）


参考薬物動態（PK）／薬力学（PD）［海外・第Ⅱ/Ⅲb 相］

FE992026 CS006 5.3.4.2-1

夜尿症小児患者におけるデス

モプレシン口腔内崩壊錠の

PK/PD, 安全性及び忍容性の検

討デスモプレシン錠の有効性の

検討

Step1:二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間水負荷 Step2:非盲検

Step1:デスモプレシン口腔内崩

壊錠：30, 60, 120, 240, 360, 480 µg 及びプラセボ（経口投

与）

Step2:デスモプレシン錠：200 µg 2 錠（経口投与）

87

夜尿症 6～12 歳

（min 8.0 ± 1.4，max 9.4 ± 2.1）

Step1:単回 Step2: 12 週

完了終報告書

評価有効性，安全性［国内・第Ⅲ相］

FE992026 CS35 5.3.5.1-1


の夜尿症小児患者を対象とし

た有効性及び安全性の検討

二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間用量漸増


120, 240 µg 及びプラセボ（経口

投与） 89

夜尿症 6～11 歳（8.1 ± 1.5）

4 週完了終報告書

評価有効性，安全性［国内・第Ⅲ相］

8008-9907 5.3.5.1-2 デスモプレシン経鼻製剤の夜

尿症小児患者を対象とした薬

効検証

二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間用量漸増

デスモプレシン経鼻製剤（KW-8008 スプレー）：10, 20 µg 及び

プラセボ（経鼻投与） 153

夜尿症 6～14 歳（8.9 ± 1.8）


参考有効性，安全性［海外・第Ⅲ相］

CLN 10.3.26 5.3.5.1-3 有効性，安全性及び忍容性の

検討

二重盲検無作為化プラセボ対照用量漸増


120, 240, 360 µg 及びプラセボ

（経口投与） 132

夜尿症 5～14 歳（8.3 ± 2.4）

54 日完了終報告書

参考有効性，安全性［海外・第Ⅱ相］

45A06/AHs/SW/003 5.3.5.1-4 有効性及び安全性の検討単盲検

用量漸増

デスモプレシン錠：50, 100, 200, 400 µg 及びプラセボ（経口投

与） 15

夜尿症 6～14 歳（8.7 ± 2.9）






資料区分


試験報告

書を添付

した場所


被験

者数


患者の診断名

投与期間

試験の進行


参考有効性，安全性［海外・第Ⅱ相］

45A06/AHs/SW/AF/004

5.3.5.1-5 有効性及び安全性の検討

二重盲検無作為化ダブルダミークロスオーバー

デスモプレシン錠：200 µg 及び

プラセボ（経口投与）デスモプレシン経鼻製剤：20 µg及びプラセボ（経鼻投与）

30 夜尿症 6～15 歳（9.7±2.6）

各 2 週

×3 回完了

終報告書


RG84063-607 5.3.5.1-6 有効性及び安全性の検討

Step1:二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間 Step2:用量漸増

デスモプレシン錠：200, 400, 600 µg 及びプラセボ（経口投

与） 193

夜尿症 6～16 歳

（Step1:8.9 ± 0.2,Step2:8.8 ±0.2）



RG84063-609 5.3.5.1-7 有効性及び安全性の検討

二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間

デスモプレシン錠：200, 400, 600 µg 及びプラセボ（経口投

与） 147

夜尿症 5～17 歳（min 9.1 ± 0.4, max 9.5 ± 0.4）


参考選好性，簡便性［海外・第Ⅲb 相］

FE992026 CS022 5.3.5.1-8


とデスモプレシン錠の被験者

による選択を評価有効性, 簡便性, QOL, 安全性,服薬コンプライアンスの比

較・評価



120, 240 µg（経口投与）デスモプレシン錠：200, 400 µg（経口投与）

221 夜尿症 5～15 歳（9.6 ± 2.4）



RG84063-608 5.3.5.1-9 長期投与における有効性及び

安全性の検討非盲検用量漸増

デスモプレシン錠：200, 400, 600 µg（経口投与）

232 夜尿症 6～17 歳（9.3 ± 0.2）

6 ヵ月完了終報告書

参考有効性，安全性［海外・第Ⅳ相］

FE992026 CS002 5.3.6-1 長期投与における有効性及び

安全性の検討非盲検デスモプレシン錠：200, 400, 600 µg（経口投与）

744 夜尿症 5～17 歳（8.7 ± 2.5）

6 ヵ月完了終報告書





2 海外第Ⅰ相試験［FE992026 CS004：参考資料 5.3.1.1-1］標題：非喫煙者健康成人におけるデスモプレシン口腔内崩壊錠 3 用量の絶対的生物学的利用率

2.1 試験方法試験方法の概要を表 2.7.6.2- 1 に、観察・検査及び評価スケジュールを表 2.7.6.2- 2 に示す。

表 2.7.6.2- 1 試験方法の概要項目内容

試験の目的

1. 主要目的デスモプレシン口腔内崩壊錠 200、400 及び 800 µg の絶対的生物学的利用率（F）を検討する。 2. 副次目的デスモプレシン口腔内崩壊錠 200、400 及び 800 µg の薬物動態（PK）を検討する。

デスモプレシン口腔内崩壊錠の安全性及び忍容性を検討する。開発のフェーズ第Ｉ相試験デザイン非盲検、無作為化、4 期クロスオーバー

対象非喫煙者健康成人

選択基準

1. 18 歳以上 55 歳以下の非喫煙者男性 2. BMI（body mass index）が 18 kg/m2以上 30 kg/m2以下の者 3. 病歴、身体的検査、心電図並びに血液及び尿の臨床検査に基づき健康と診断さ

れた者 4. B 型肝炎、C 型肝炎及び HIV（human immunodeficiency virus 、HIV-1 及び／又

は HIV-2）検査が陰性である者 5. 治験薬初回投与日前 3 週間以内に実施した薬物スクリーニング結果が陰性であ

る者 6. 治験薬投与前 2 週間又はその薬剤の半減期の 5 倍の期間のいずれか長い方の期

間内に、医療用医薬品（処方箋薬）又は一般用医薬品（OTC）を使用していな

い者 7. 本治験期間中に治験実施計画書の要件に従うことができる者 8. 試験手順を開始する前に、文書による同意を取得している者

除外基準

1. 臨床的に問題となる腎、肝、消化管、心血管系、筋骨格系疾患の合併又は既

往、あるいは臨床的に問題となる精神、免疫系、内分泌、代謝性疾患の合併又

は既往のある者 2. 治験責任医師の判断により、治験薬の吸収、分布、代謝又は排泄を妨げる可能

性があると考えられる内科疾患又は外科的疾患が認められる者 3. がん（種類を問わない）の既往を有する者 4. 臨床的に問題となる血清ナトリウム値の逸脱を認める者（治験責任医師の評価

に基づく） 5. 臨床的に問題となる尿浸透圧値の逸脱を認める者（治験責任医師の評価に基づ

く） 6. 本剤からのデスモプレシン放出及び吸収に影響を及ぼす可能性がある、口腔内

の異常又は疾患を有する者 7. 治験責任医師が有害な可能性があると判断したアレルギー（アセトアミノフェ

ンに対する高度の反応を含む）を有する者 8. アルコール依存症又は薬物嗜癖の患者、又はそれらの既往がある者、若しくは

過去 3 年以内に娯楽薬の使用歴がある者





項目内容 9. Visit 1 前の過去 60 日以内に他の医薬品又は医療機器の治験に参加した者 10. 治験薬の成分に対して過敏性のある者 11. 精神的障害又は言語障害があり、適切な理解、協力が得られない者 12. 以前に本治験に参加したことがある者 13. Visit 1 前の過去 90 日以内に 450 mL の献血又は失血をしたことがある者 14. 他の何らかの理由により治験責任医師が本治験に組み入れることを不適当と判

断した者

被験者数

目標組入れ被験者数：24 例登録被験者数：24 例被験者数設定の根拠：被験者数は正式には算出していないものの、24例あれば口腔内崩壊錠として投与し

たデスモプレシンの用量間で薬物動態パラメーターの差異の判別は可能と判断し

た。

治験薬デスモプレシン口腔内崩壊錠 200、400 及び 800 µg デスモプレシン注射剤 2 µg（デスモプレシン酢酸塩水和物）

投与方法

用法・用量及び投与期間：デスモプレシン口腔内崩壊錠は被験者の舌下に置いた。静脈内ボーラス投与（生理食塩液 2 mL 中デスモプレシン酢酸塩水和物 2 µg の溶

液）は、採血に使用する腕の対側の腕を用い、投与に要する時間は約 30 秒以内と

して実施した。投与の前後に生理食塩液 5 mL でカニューレをフラッシュした。各被験者にデスモプレシン口腔内崩壊錠 200、400 及び 800 µg 及び静脈内ボーラス

としてデスモプレシン酢酸塩水和物 2 µg を無作為な順序で投与した。全被験者に 4 期クロスオーバー試験として 4 回投与した。各投与間に 72 時間の休

薬期間を設定した。

用法・用量の設定根拠：過去に実施した投与経路別薬物動態の検討を目的とした試験（Fjellestad-Paulsen 1993-00）において、デスモプレシン 20 µg を噴霧剤として舌下に投与したところ、

血中デスモプレシン濃度は検出不能であった。したがって、デスモプレシン口腔内

崩壊錠を用いた際、市販のデスモプレシン錠と比較して生物学的利用能（BA）が

劇的に改善される見込みは小さい。市販されているデスモプレシン錠の BA は 0.2%未満と推定される。健康成人男性





項目内容にデスモプレシン錠 200 µg を投与した際の平均 AUC0-16は 30 pg·h/mL、平均 Cmaxは

15 pg/mL であった。2 µg の静脈内投与による AUC は 190 pg·h/mL であった。デスモプレシンの出血障害治療薬としての海外承認用量は体重を基準として 0.3 µg/kg である。この用量は血漿ドナーにも適用されており、健康ドナー20 例の試験

で安全と判断された。この投与計画が皮下投与に使用された際、Cmaxは 600 pg/mLと推定された。結論として、デスモプレシン口腔内崩壊錠を舌下投与しても、市販のデスモプレシ

ン錠に比して BA が劇的に増加することはないと予測した。また、デスモプレシン

濃度は予測値の 10 倍の濃度でも安全であることが示されている。

試験期間前観察期間：21 日間、投与期間：1 日間×4 回、休薬期間：各投与後 72 時間、後観察期間：7～14 日間

併用禁止薬・併用禁止療法

有害事象を治療するための併用薬を除いて、併用療法は禁止した。被験者の薬剤服用を認めた場合、治験責任医師は当該被験者の本治験継続の可否を

決定した。併用制限薬・併用制限療法

治験薬投与前 2 週間又は薬物の半減期の 5 倍の期間のいずれか長い方の期間内に、

医療用医薬品（処方箋薬）又は一般用医薬品（OTC）の使用を禁止した。有効性評価有効性は検討しなかった。

安全性評価

有害事象、臨床検査値、理学的検査、バイタルサイン（血圧及び脈拍）及び心電図

臨床検査値を治験の前後に評価した。血清ナトリウムは各投与法の投与前、6、12及び 24 時間後に測定した。バイタルサインは投与前、及び投与 2、4、8、12、24時間後に測定した。被験者を座位として 3 分後に血圧（収縮期及び拡張期）及び脈

拍数を自動血圧測定装置により測定した。

薬物動態又は

薬力学的評価

1. 主要評価項目 F、AUC、Cmax、Tmax

2. 副次評価項目 AUCt、CL（静脈内投与）、CL/F（デスモプレシン口腔内崩壊錠）、Vz（静脈内

投与）、Vz/F（デスモプレシン口腔内崩壊錠）、λz、t½

統計手法

1. 解析対象集団 Intention-To-Treat（ITT）：本治験において治験薬を服用し、無作為化後の PK デー

タを収集した被験者全例。 Per protocol set（PPS）：ITT に含めた被験者で、選択基準の一部が満たされない被

験者及び除外基準のいずれかに該当する被験者を除外した被験者全例。安全性解析対象集団：治験薬を服用し、有害事象の有無が確認できた被験者全例。

安全性の評価は、安全性解析対象集団を対象とした。 2. 解析方法本試験の性質は探索的であるため、統計解析は記述統計量に基づいた。無作為化した被験者 24 例全例を ITT、PPS 及び安全性の 3 つの解析対象集団のそれ

ぞれに組み込んだ。しかし、個別の被験者データは ITT 及び PPS の両者から除外し

た。薬物動態（PK） PK パラメーターはノンコンパートメントモデルを用いて評価した。 PK パラメーターの解析には ITT 及び PPS を用い、PPS を主要解析とみなし、外れ

値の影響（統計解析計画書参照）を検討した。デスモプレシン口腔内崩壊錠の各用

量について絶対的生物学的利用能（F）の平均値及び 95%信頼区間（CI）を推定し

た。分散分析（ANOVA）モデルを用い、デスモプレシン口腔内崩壊錠の用量と AUC





表 2.7.6.2- 2 観察・検査及び評価スケジュール

Assessment Scree-ningVO

Treatment Period 1

V1

Treatment Period 2

V2

Treatment Period 3

V3

Treatment Period 4

V4

Post- study Exam.

V5

Procedures 21 days

Day -1

Day 1

Wash-out

Day-1

Day1

Wash-out

Day -1 Day 1 Wash-

out Day -1

Day 1

Informed consent X Complete Medical History

X

Complete Physical Examination

X X

Vital signsA X X X X X X X X X X 12-Lead ECG X X Routine Lab samples: Haematology, chemistry, urinalysis, urinary osmolalityB

X X

Serology: HbsAg, anti-HCV, anti-HIV

X

Drug screenC X X X X X Serum SodiumD X X X X X X X X Inclusion /exclusionE X X X X X Admission to Study Unit

X X X X

Administration of study drugF

X X X X

Pharmacokinetic samplingG

X X X X

Assessment of AE X X X X X X X X X Discharge from Study UnitH

X X X X

A バイタルサイン（座位血圧及び脈拍数）は、①試験前診察、並びに②試験後診察の一環として各投与期の Day -1 及

び Day 1（治験薬投与前と投与 2、4、8、12、24 時間後）に測定した。 B 試験後診察における臨床検査は、除外検査として指定された検査を除いて実施した。尿浸透圧測定用の尿検体はスク

リーニング時にのみ、夜間に採取することとした。 C 尿中薬物スクリーニング及び呼気中アルコール検査はスクリーニング時及び投与期 1 の Day -1 に実施した。投与期 2

～4 の Day -1 には呼気中アルコール検査のみを実施した。 D 血清ナトリウムは Day -1 の投与前に測定するとともに、少なくとも投与後 24 時間は、治験責任医師の評価において

臨床的に問題となる血清ナトリウムの逸脱を認めなくなるまで 6 時間ごと（夜間を除く）に測定した。 E 選択／除外基準の終的な変化を初回投与の Day -1（V1）に簡易的に確認した。 F 治験薬は Day 1 の朝に投与した。 G 血液試料は治験薬投与前（投与 0～30 分前）、並びに投与 15、30、45 分後及び 1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24

時間後に採取した。静脈内投与後には、追加として投与 5 及び 10 分後に血液試料を採取した。 H 安全性の理由のため、被験者が治験実施施設から退院する前に、投与 24 時間後の朝に排尿したかどうかを被験者に

確認した。また、施設から退院した後 48 時間の水分摂取は口の渇きを満たす程度に留めることを指示した。更に、

退院後に頭痛が発現する又は気分が悪くなる等、何らかの不調を感じる場合は、治験責任医師に連絡するよう被験者

に指示した。





2.2 試験成績

2.2.1 被験者の内訳被験者の内訳を図 2.7.6.2- 1 に示す。

スクリーニング被験者数は 39 例、無作為化割付被験者数は 24 例であり、無作為化された全被験者

が治験薬投与を受け治験を完了した。

無作為化割付した被験者合計 24 例

A-B-C-D B-C-D-A C-D-A-B D-A-B-C 6 例 6 例 6 例 6 例

完了例合計 24 例

A-B-C-D B-C-D-A C-D-A-B D-A-B-C 6 例 6 例 6 例 6 例

A：デスモプレシン口腔内崩壊錠 200 μg、B：デスモプレシン口腔内崩壊錠 400 μg、 C：デスモプレシン口腔内崩壊錠 800 μg、D：デスモプレシン酢酸塩 2 μg

図 2.7.6.2- 1 被験者の内訳

2.2.2 解析対象集団の内訳解析対象集団の内訳を表 2.7.6.2- 3 に示す。

脱落・中止及び重大な治験実施計画書からの逸脱は認めず、無作為化された全被験者（24 例）は

ITT、PPS 及び安全性解析対象集団に一致した。しかし、被験者 01-003 の静脈内投与後のプロファイル

が静脈内投与後に予測されるものとは異なったため（再解析によって確認）、当該被験者の静脈内投

与後の PK パラメーターは ITT 及び PPS から除外した。被験者 01-011 の 200 µg 及び 400 µg 投与後のプ

ロファイルがこの被験者及び他の被験者の対応するデータにまったく一致しなかったため、これらの

用量での PK パラメーターは PPS から除外した。





表 2.7.6.2- 3 解析対象集団の内訳合計 A-B-C-D B-C-D-A C-D-A-B D-A-B-C

スクリーニング被験者 39

無作為化された被験者 24 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0)

安全性解析対象集団 24 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0)

ITT 24 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0)

PPS 24 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0)

完了例 24 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0) 6 (100.0)

A：デスモプレシン口腔内崩壊錠 200 μg、B：デスモプレシン口腔内崩壊錠 400 μg、 C：デスモプレシン口腔内崩壊錠 800 μg、D：デスモプレシン酢酸塩 2 μg

2.2.3 人口統計学的及び他の基準値の特性人口統計学的及び他の基準値の特性を表 2.7.6.2- 4 に示す。

年齢範囲 22～55 歳（42.5 ± 9.7 歳：平均値 ± SD）の健康成人男性 24 例が本治験に参加した。被験者

はすべて白人であり、身長は 178.3 ± 7.1 cm、体重は 80.3 ± 10.3 kg、BMI は 25.3 ± 3.2 であった。





表 2.7.6.2- 4 人口統計学的及び他の基準値の特性合計 A-B-C-D B-C-D-A C-D-A-B D-A-B-C

無作為化された被験者 24 6 6 6 6

年齢 (歳) Number 24 6 6 6 6 Mean 42.5 45.8 40.5 40.7 43.0 SD 9.7 10.5 11.4 10.9 7.0 Median 42.0 51.0 41.0 41.0 42.0 Min 22 26 27 22 34 Max 55 53 53 52 55 民族的出身 Total 24 6 6 6 6 Caucasian 24 6 6 6 6 Black 0 0 0 0 0 Oriental/Asian 0 0 0 0 0 Other 0 0 0 0 0 身長 (cm) Number 24 6 6 6 6 Mean 178.3 176.0 176.0 179.2 182.2 SD 7.1 7.6 8.7 7.1 4.4 Median 179.0 173.0 175.5 180.5 180.5 Min 165 169 165 170 178 Max 189 186 189 188 189 体重 (kg) Number 24 6 6 6 6 Mean 80.3 80.8 77.7 77.1 85.8 SD 10.3 14.9 9.8 5.9 8.7 Median 81.7 82.4 79.0 74.5 88.1 Min 53 53 61 72 71 Max 94 94 88 86 93 Body Mass Index (kg/m2) Number 24 6 6 6 6 Mean 25.3 25.9 25.4 24.1 25.8 SD 3.2 3.6 5.0 1.4 2.0 Median 25.8 27.4 26.9 24.0 26.0 Min 18.6 18.6 18.6 22.2 22.5 Max 29.8 27.7 29.8 25.7 28.4 A：デスモプレシン口腔内崩壊錠 200 μg、B：デスモプレシン口腔内崩壊錠 400 μg、 C：デスモプレシン口腔内崩壊錠 800 μg、D：デスモプレシン酢酸塩 2 μg

2.2.4 薬物動態の結果静脈内投与後の定常状態での分布容積（Vss）の平均値は 26.5 L であった。クリアランスの平均値は

7.6 L/hr であり、消失半減期（t1/2）の平均値は 2.8 時間であった。

デスモプレシン口腔内崩壊錠投与後、Tmaxは 0.5～2.0 時間（中央値）で高血漿中濃度（Cmax）に達

した。Cmaxの幾何平均値は 200 µg群 14.25 pg/mL、400 µg群 30.21 pg/mL、800 µg群 65.25 pg/mLであっ

た。高濃度に達した後のデスモプレシンのt1/2は 2.8～3.0 時間であった。見かけの全身クリアランス

（CL/F）の推定値は 2667～3134 L/h、消失相における見かけの分布容積（Vz/F）の推定値は 11508 L～12874 Lであった。ITTでのPKパラメーター推定値はPPSに近似した［表 2.7.6.2- 6］。





デスモプレシン口腔内崩壊錠投与時のBAの推定値（PPS）は用量 200 µg群 0.23%、400 µg群 0.27%、

800 µg群 0.26%であった。デスモプレシン口腔内崩壊錠の全用量を併合した絶対的生物学的利用率

（F）の推定値はPPS及びITTでそれぞれ 0.25%〔95%CI（0.21, 0.31）〕及び 0.27%〔95%CI（0.21, 0.34）〕であった［表 2.7.6.2- 5］。

表 2.7.6.2- 5 絶対的生物学的利用率 PPS ITT

投与量推定値（%） 95%CI 推定値（%） 95%CI

デスモプレシン口腔内崩壊錠200 µg 0.23 0.18, 0.29 0.26 0.19, 0.34



統合分析 0.25 0.21, 0.31 0.27 0.21, 0.34

AUC及びCmaxはデスモプレシン口腔内崩壊錠の用量に比例して増加したが、個体間変動が大きく、

用量の増加に従いAUC及びCmaxの変動は増大した（AUCの%CV：200 µg群 46.9%、400 µg群 48.3%、

800 µg群 85.5%）［表 2.7.6.2- 6］。

同等性限界をあらかじめ規定していなかったため、デスモプレシン口腔内崩壊錠の用量と AUC との

間の線形性を正式には検定できなかった。ただし、変動は比較的大きかったが明確な増加傾向を認め、

勾配 1.10（0.94, 1.26）の線形性が示唆された。デスモプレシン口腔内崩壊錠の用量と AUC 及び Cmaxの

それぞれとの相関性に関して、PPS から得られた結論は ITT と類似していた。

表 2.7.6.2- 6 PK パラメーターの要約 Cmax Tmax AUCt AUC %Extrap AUC/D t1/2 λ2 CL/F Vz/F

投与量 pg/mL h pg·h/mL pg·h/mL % pg·h/mL

/ug h 1/h L/h L

幾何平均 14.25 1.21 46.8 63.8 23.2 0.3191 2.8 0.2434 3134 12874デスモプレシン口

腔内崩壊錠 200 µg CV% 55.4 35.3 61.7 46.9 51.1 46.9 27.9 27.9 46.9 52.7

幾何平均 30.21 1.33 118.7 150.0 9.8 0.3749 3.0 0.2318 2667 11508デスモプレシン口

腔内崩壊錠 400 µg CV% 77.1 38.2 86.2 48.3 53.1 48.3 24.7 24.7 48.3 54.1

幾何平均 65.25 1.38 259.4 282.7 7.6 0.3534 2.9 0.2419 2830 11697デスモプレシン口

腔内崩壊錠 800 µg CV% 94.9 27.7 89.9 85.5 39.8 85.5 16.3 16.3 85.5 81.1

%Extrap=[(AUC-AUCt)]*100/AUC





2.2.5 安全性の結果

2.2.5.1 治験薬が投与された被験者数、期間及び用量全被験者に 1 回の投与期ごとにあらかじめ指定された固定用量、すなわちデスモプレシン口腔内崩

壊錠は 200、400 及び 800 µg を経口単回投与及び対照薬としてデスモプレシン注射剤 2 µg を単回静脈

内ボーラス投与した。

2.2.5.2 有害事象報告された有害事象は、本 CTD 作成にあたり、MedDRA/J Ver.13.1 で読み替えた。

因果関係は、｢Unrelated｣、「Unlikely」、「Possible」及び「Probable」の 4 段階で評価され、

「Possible」及び「Probable」を関連性が否定できない有害事象（副作用）とした。

2.2.5.2.1 有害事象の内容と発現率有害事象の発現状況の概要を表 2.7.6.2- 7 に示す。

有害事象の発現率は、デスモプレシン口腔内崩壊錠 200 µg 群 12.5%（3/24 例）、400 µg 群 8.3%（2/24 例）、800 µg 群 12.5%（3/24 例）、デスモプレシン注射剤 2 µg 群 8.3%（2/24 例）であり、4 群

間でほぼ同程度であった。また、関連性が否定できない有害事象（副作用）の発現率は、デスモプレ

シン口腔内崩壊錠 200 µg 群 8.3%（2/24 例）、400 µg 群 8.3%（2/24 例）、800 µg 群 8.3%（2/24 例）、

デスモプレシン注射剤 2 µg 群 4.2%（1/24 例）であり、4 群間でほぼ同程度であった。後観察期間にお

ける臨床的に問題となる臨床検査値に関する有害事象の発現率は 33.3%（8/24 例）、副作用の発現率

は 4.2%（1/24 例）であった。

表 2.7.6.2- 7 有害事象の概要（安全性解析対象集団）デスモプレシン口腔内崩壊錠注射剤

200 µg 400 µg 800 µg 2 µg iv 臨床検査値

異常* 合計

N (%) E N (%) E N (%) E N (%) E N (%) E N (%) E

被験者数 24 24 24 24 24 24 有害事象発現例数 3 (12.5) 4 2 (8.3) 3 3 (12.5) 3 2 (8.3) 3 8 (33.3) 11 13 (54.2) 24副作用発現例数 2 (8.3) 3 2 (8.3) 3 2 (8.3) 2 1 (4.2) 2 1 (4.2) 1 5 (20.8) 11重篤有害事象発現例数 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 N=被験者数、E=有害事象の件数 * 投与終了後の臨床検査値異常のため、どの用量群で発現したかが不明であった。

投与群ごとの有害事象及び副作用の発現状況を表 2.7.6.2- 8 及び表 2.7.6.2- 9 に示す。

も発現率が高かった有害事象は頭痛であり、200 µg 群 2 例、400 µg 群 2 例、800 µg 群 3 例、デス

モプレシン注射剤 2 µg 群 1 例に発現した。次いで発現率が高かったのは後観察期間の肝機能検査異常

3 例であった。

副作用として、頭痛が 200 µg 群、400 µg 群及び 800 µg 群の各 2 例、デスモプレシン注射剤 2 µg 群

の 1 例に発現し、後観察期間に肝機能検査異常が 1 例に発現した。





表 2.7.6.2- 8 有害事象の発現状況（安全性解析対象集団）デスモプレシン口腔内崩壊錠注射剤

200 µg 400 µg 800 µg 2 µg iv 臨床検査値

異常* 合計

N E N E N E N E N E N E 被験者数 24 24 24 24 24 24 有害事象発現例数、件数 3 4 2 3 3 3 2 3 8 11 13 24臨床検査 8 10 8 10 血中ビリルビン増加 1 1 1 1 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 2 2 2 2 血中尿素増加 1 1 1 1 血中尿酸増加 1 1 1 1 肝機能検査異常 3 3 3 3 骨格筋酵素 2 2 2 2 神経系障害 2 3 2 3 3 3 1 2 6 11 頭痛 2 3 2 3 3 3 1 2 6 11筋骨格系および結合組織障害 1 1 1 1 背部痛 1 1 1 1 腎および尿路障害 1 1 1 1 細菌尿 1 1 1 1 血管障害 1 1 1 1 静脈炎 1 1 1 1 N=被験者数、E=有害事象の件数 * 投与終了後の臨床検査値異常のため、どの用量群で発現したかが不明であった。

表 2.7.6.2- 9 副作用の発現状況（安全性解析対象集団）デスモプレシン口腔内崩壊錠注射剤 200 µg 400 µg 800 µg 2 µg iv

臨床検査

値異常* 合計

N E N E N E N E N E N E

被験者数 24 24 24 24 24 24 副作用**発現例数、件数 2 3 2 3 2 2 1 2 1 1 5 11 神経系障害頭痛 2 3 2 3 2 2 1 2 5 10 臨床検査肝機能検査異常 1 1 1 1 N=被験者数、E=有害事象の件数 * 投与終了後の臨床検査値異常のため、どの用量群で発現したかが不明であった。 ** ｢Unrelated ｣、「Unlikely」、「Possible」及び「Probable」の 4 段階で評価され、「Possible」及び

「Probable」を関連性が否定できない有害事象（副作用）とした。





重症度別の有害事象及び副作用の発現状況を表 2.7.6.2- 10 に示す。

有害事象の程度は、軽度、中等度、高度の 3 段階で評価した。多くの有害事象は軽度又は中等度で

あったが、高度な有害事象が後観察期間に 2 例（骨格筋酵素及び細菌尿）発現した。2 例とも治験薬と

の因果関係はなしと判定された。





表 2.7.6.2- 10 重症度別の有害事象及び副作用（安全性解析対象集団）1/3 デスモプレシン 200 μg 群被験者数 24 例軽度中等度高度合計 Not related* Related* Not related Related Not related Related Not related Related 器官別大分類／基本語 N E N E N E N E N E N E N E N E 全ての有害事象 1 1 2 2 1 1 1 1 2 3 有害事象発現率 (4.2) (8.3) (4.2) (4.2) (8.3) 神経系障害頭痛 2 2 1 1 2 3 血管障害静脈炎 1 1 1 1

N=被験者数、E=有害事象の件数＊｢Unrelated｣、「Unlikely」、「Possible」及び「Probable」の 4 段階評価で、｢Unrelated｣及び「Unlikely」を Not related、「Possible」及び「Probable」を Related とした。

（以下同様）デスモプレシン 400 μg 群被験者数 24 例軽度中等度高度合計 Not related Related Not related Related Not related Related Not related Related 器官別大分類／基本語 N E N E N E N E N E N E N E N E 全ての有害事象 2 2 1 1 2 3 有害事象発現率 (8.3) (4.2) (8.3) 神経系障害頭痛 2 2 1 1 2 3





表 2.7.6.2- 10 重症度別の有害事象及び副作用（安全性解析対象集団）2/3 デスモプレシン 800 μg 群被験者数 24 例軽度中等度高度合計 Not related Related Not related Related Not related Related Not related Related 器官別大分類／基本語 N E N E N E N E N E N E N E N E 全ての有害事象 1 1 2 2 1 1 2 2 有害事象発現率 (4.2) (8.3) (4.2) (8.3) 神経系障害頭痛 1 1 2 2 1 1 2 2

デスモプレシン注射剤 2 μg iv 群被験者数 24 例軽度中等度高度合計 Not related Related Not related Related Not related Related Not related Related 器官別大分類／基本語 N E N E N E N E N E N E N E N E 全ての有害事象 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 有害事象発現率 (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) (4.2) 神経系障害頭痛 1 1 1 1 1 2 筋骨格系および結合組織障害背部痛 1 1 1 1





表 2.7.6.2- 10 重症度別の有害事象及び副作用（安全性解析対象集団）3/3 臨床検査値異常被験者数 24 例軽度中等度高度合計 Not related Related Not related Related Not related Related Not related Related 器官別大分類／基本語 N E N E N E N E N E N E N E N E 全ての有害事象 2 2 5 6 1 1 2 2 7 10 1 1 有害事象発現率 (8.3) (20.8) (4.2) (8.3) (29.2) (4.2) 臨床検査血中尿酸増加 1 1 1 1 血中尿素増加 1 1 1 1 血中ビリルビン増加 1 1 1 1 骨格筋酵素 1 1 1 1 2 2 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 1 1 1 1 2 2 肝機能検査異常 2 2 1 1 2 2 1 1 腎および尿路障害細菌尿 1 1 1 1





2.2.5.2.2 死亡及びその他の重篤な有害事象死亡及びその他の重篤な有害事象は認められなかった。

2.2.5.2.3 投与中止に至った有害事象及び他の重要な有害事象投与中止に至った有害事象及び他の重要な有害事象は認められなかった。

2.2.5.3 臨床検査値血清ナトリウム濃度は、臨床的に重要な変化を認めなかった。減少量は小さく、平均値は 200 µg 群

の 24 時間後の-0.54 mmol/L から 800 µg 群の 6 時間後の-1.76 mmol/L の範囲であった。個別での大の

減少値はデスモプレシン 2 µg 静脈内投与 6 時間後の-9 mmol/L であった。

2.2.5.4 バイタルサイン等臨床的に重要なバイタルサイン（血圧、脈拍）の変化は治験前後の比較において認めなかった。治

験後の収縮期血圧（平均値、以下同様）は 1.9 mmHg 高く、拡張期血圧は 2.8 mmHg 低く、脈拍数は

3.8/min 多かった。

仰臥位安静時の 12 誘導心電図を記録した。その結果、20 例が治験前後とも正常と判定された。3 例

は異常と判定されたものの、臨床的な問題は認めなかった。1 例は治験前は正常で治験後は異常と判定

されたものの、臨床的な問題は認めなかった。

体重は、治験前後の比較で変化を認めなかった。

身体的診察は、治験前後の比較で変化を認めなかった。本治験に組み入れた被験者に臨床的に問題

となる所見はなく、臨床的に問題とならない異常は治験前にすでに存在していた。この異常としてア

レルギー、耳鼻咽喉科系、心血管系、筋骨格系の異常が挙げられ、それぞれ 1 例又は 2 例に認めた。

2.3 結論デスモプレシン口腔内崩壊錠の全用量を併合した絶対的生物学的利用率（F）の推定値は 0.25%

〔95%CI（0.21, 0.31）〕であった。AUC 及び Cmax は用量に比例して増加したが、個体間変動が大きく、

用量の増加に従い AUC 及び Cmaxの変動は増大した（AUC の%CV：200 µg 群 46.9%、400 µg 群 48.3%、

800 µg 群 85.5%）。同等性限界をあらかじめ規定していなかったため、デスモプレシン口腔内崩壊錠

の用量と AUC との間の線形性を正式には検定できなかった。ただし、変動は比較的大きかったが明確

な増加傾向を認め、勾配 1.10（0.94, 1.26）の線形性が示唆された。

13 例（54.2%）に 24 件の治験治療下で発現した有害事象を認め、5 例（20.8%）に 11 件の治験薬と

副作用（関連性ありと判断される有害事象）を認めた。有害事象のうち頻度が高かったのは、頭痛及

び臨床的に問題となる臨床検査であった。有害事象又は副作用の発現率とデスモプレシンの用量との

関連性は認めなかった。も発現率の高かった有害事象は頭痛（25%）であり、有害事象が発現した

被験者の大部分は、後観察期間の臨床的に問題となる臨床検査所見が有害事象とみなされた被験者で

あった。





3 海外第Ⅰ相試験［FE992026 CS019：参考資料 5.3.1.2-1］標題：デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 µg とデスモプレシン錠 200 µg 2 錠の単回投与時の生物学的同

等性を検討する非盲検、無作為化、4 期クロスオーバー試験



試験の目的

1. 主要目的デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 µg と市販デスモプレシン錠 400 μg（200 µg 2 錠）の単回経口投与時の生物学的同等性（BE）を検討する。 2. 副次目的デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 µg と市販デスモプレシン錠 400 μg（200 µg 2 錠）の単回経口投与時の薬物動態を比較する。デスモプレシン口腔内崩壊錠の安全性及び忍容性をデスモプレシン錠 400 μg（200 µg 2 錠）の単回経口投与時と比較して検討する。

開発のフェーズ第 I 相試験デザイン非盲検、無作為化、4 期クロスオーバー試験（2 投与順序、反復）


選択基準

1. 18 歳以上 55 歳以下の非喫煙者健康成人男性及び女性 2. BMI（body mass index）が 18 kg/m2以上 30 kg/m2以下の男性及び 18 kg/m2以上

28 kg/m2以下の女性 3. 病歴、身体的検査、心電図並びに血液及び尿の臨床検査に基づき健康と診断

された者 4. 妊娠可能な女性被験者は信頼性の高い避妊法（経口避妊薬、3 ヵ月ごとの注射

による避妊、子宮内避妊具、又は不妊手術）を講じること 5. B 型肝炎、C 型肝炎及び HIV（human immunodeficiency virus、HIV-1 及び HIV-

2）検査が陰性である者 6. 治験薬初回投与日前 3 週間以内に実施した薬物スクリーニング結果が陰性で

ある者 7. 初回投与日前 2 週間又はその薬剤の半減期の 5 倍の期間のいずれか長い方の

期間内に、漢方薬、医療用医薬品（処方箋薬）又は一般用医薬品（OTC）を

使用していない者 8. 試験手順を開始する前に、文書による同意を取得している者

除外基準

1. 臨床的に問題となる腎、肝、消化管、心血管系、筋骨格系疾患の合併又は既

往、あるいは臨床的に問題となる精神、免疫系、内分泌、代謝性疾患の合併

又は既往のある者 2. 治験責任医師の判断により、治験薬の吸収、分布、代謝又は排泄を妨げる可

能性があると考えられる内科疾患又は外科的疾患が認められる者 3. 皮膚基底細胞癌を除く、何らかのがんを合併する者 4. 血清ナトリウム値が基準範囲を下回る者 5. デスモプレシン口腔内崩壊錠からのデスモプレシンの放出及び吸収に影響を

及ぼす可能性がある口腔内の異常又は疾患を有する者 6. 治験責任医師が有害な可能性があると判断したアレルギー（アセトアミノフ





項目内容ェンに対する高度の反応を含む）を有する者

7. アルコール依存症又は薬物嗜癖の患者、又はそれらの既往がある者、若しく

は過去 3 年以内に娯楽薬の使用歴がある者 8. Visit 1 前の過去 3 ヵ月以内に何らかの治験薬の投与を受けた者 9. 本試験の治験薬のいずれかの成分に過敏症を示す者 10. 精神的障害又は言語障害のため、適切な理解、協力が得られない者 11. 以前に本試験に参加したことがある者 12. Visit 1 前の過去 90 日以内に 450 mL 以上の献血又は失血をしたことがある者 13. 他の何らかの理由により治験責任医師が本治験に組み入れることを不適当と

判断した者 14. スクリーニング時におけるフェリチン値が基準値を外れ臨床的に問題となる

値である者

被験者数無作為化被験者数：65 例（女性 33 例、男性 32 例）完了被験者数：64 例

治験薬被験薬：デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 μg 対照薬：デスモプレシン錠 200 µg

投与方法

8 時間以上絶食後、固定した 2 投与順序（A→B→A→B 群又は B→A→B→A 群、

A=デスモプレシン口腔内崩壊錠、B=デスモプレシン錠）に無作為化に割付けら

れ、治験薬を投与した。各被験者に、デスモプレシン錠 200 µg 2 錠を 2 回、デス

モプレシン口腔内崩壊錠 240 µg を 2 回投与し、各投与間に 72 時間以上の休薬期間

を設けた。被験薬投与の際には、治験担当者がピンセットを用いてデスモプレシン口腔内崩

壊錠（デスモプレシンとして 240 μg）を被験者の舌下に置いた。デスモプレシン錠 2 錠（デスモプレシンとして 356 μg）は、水 240 mL で服用し

た。 Period 1 Period 2 Period 3 Period 4

投与順 1 デスモプレシン錠デスモプレシン

口腔内崩壊錠デスモプレシン錠デスモプレシン口腔内崩壊錠

投与順 2 デスモプレシン

口腔内崩壊錠

休

薬

期

間デスモプレシン錠デスモプレシン口腔内崩壊錠

休

薬

期

間デスモプレシン錠

試験期間

2 投与順序を用いる 4 期クロスオーバー試験において、すべての被験者に 4 回投与

した。4 期それぞれにおいて、被験者は投与前日（Day -1）の午後に治験実施医療

機関に入院し、少なくとも投与 36 時間後（Day 1）まで施設内に入院した。各投

与時に被験者は合計約 52 時間にわたり入院した。各投与間には 72 時間以上の休

薬期間を設けた。試験後評価は Period 4 の Day 2 に実施した。 V0 V1

Washout ≥72 hours

V2

Washout ≥72 hours

V3

Washout ≥72 hours

V4 V5

-21 days Day-1 Days 1&2 Day-1 Daysl&2 Day-1 Days 1&2 Day-1 Days l&2Post-study

exam. Screening Baseline Period 1 Baseline Period 2 Baseline Period 3 Baseline Period 4

Preg.test drug

screen

Blood sampling for PK

Alcoholscreen


Alcohol screen

BloodSampling

for PK

Alcohol screen






項目内容

薬物動態評価

1. 主要評価項目 AUC、AUCt、Cmax

2. 副次評価項目 % Extrap AUC、Frel、λz、Tmax、t½

測定方法デスモプレシンの血漿中濃度は RIA（radioimmunoassay）法により測定した。定量限界下限値は 0.8 pg/mL であった。

安全性評価有害事象の発現件数及び種類、血液生化学的検査、血液学的検査、尿検査、バイ

タルサイン、12 誘導心電図

統計手法

1. 解析対象集団 Full analysis set（FAS）：本治験に組み入れ、治験薬を1回以上投与した全被験者を

FASに含めた。 Per protocol set（PPS）：FASのうち、治験実施計画書からの重大な逸脱がない被験

者をPPSに含めた。安全性解析対象集団：治験薬を少なくとも一回投与し、かつ、安全性評価が少なくとも一つは測定された症例を対象として安全性の解析を行う。

2. 解析方法薬物動態（PK） PK パラメーターはノンコンパートメント法により評価した。すべての統計解析及

び PK の結果の要約に PPS を採用した。主要評価項目である AUC、AUCt及び Cmax

は自然対数尺度で分散分析（ANOVA）により解析した。ANOVA モデルには投与

順、群、投与期及び製剤を固定効果とし、被験者（投与順序）を変量効果とし

た。当該モデルにおける群は、被験者群に関連する。PK パラメーターを投与順序

群別、製剤別、及び投与期別に集計することにより、持ち越し効果の可能性の有

無を、記述統計量により確認した。被験薬と対照薬の差に関する点推定値（対数変換値）と信頼区間（CI）は、SAS（Statistical Analysis Systemの PROC MIXED を採用）の線形混合効果・制限付き

大法を用いて推定した。この方法は、平均 BE を検討する繰返しクロスオーバーデ

ザインに関する FDA ガイドラインの推奨事項と一致する。差に対する点推定値及び対応する CI は、被験薬と対照薬の比に対する点推定値及

び対応する信頼区間を求めるために再変換した。AUC のすべての欠測値を対応す

る AUCallで置き換えた。両製剤間の BE は、AUC 及び AUCtのいずれについても製剤の平均値の比の 90%信

頼区間が BE の許容範囲である 80～125%内に収まり、Cmaxについては製剤の平均

値の比の 90%CI が BE の許容範囲である 75～133%内に収まる場合に BE が確認さ

れると定義した。デスモプレシン錠に対するデスモプレシン口腔内崩壊錠の相対的 BA を推定する

ために、用量補正した AUC、AUCt及び Cmaxに関して、同一モデルを用いる

ANOVA を追加実施した。この目的のために、ANOVA の実施に先立ちデスモプレ

シン口腔内崩壊錠の薬物動態に関する主要評価項目に 356/240 を乗じることにより

用量を補正した。AUC 及び Cmaxに適用したのと同じモデル（ただし、事前に用量

補正及び対数変換を行わない）を Tmaxの解析にも適用した。 PK に関する他の副次評価項目に関しては統計学的検定は行わなかった。






Assessment Screening V0

Treatment Period 1

V1

Treatment Period 2

V2

Treatment Period 3

V3

Treatment Period 4

V4

Post-study ExamV5

Procedures 21 days

Day –1

Day 1

Day 2

Washout

Day –1

Day 1

Day 2

Washout

Day –1

Day 1

Day 2

Wash out

Day –1

Day 1

Day 2

Informed consent X

Complete medical history X

Physical examination X X

Demographics X Vital signs A X X X X X X Urine pregnancy test (females)

X X

12-Lead ECG X X Routine lab and urine samples B X X X

Serology X Drug screen C X X X X X Serum sodium D X X X X X X X X X Inclusion/exclusion criteria E X X

Admission to study unit X X X X

Administration of study drug F X X X X

Pharmacokinetic sampling G X X X X

Assessment of AE X X X X X X X X X X X X X

Discharge H X X X X A バイタルサイン（仰臥位血圧及び脈拍数）は各試験期の投与前日（Day- 1）におけるスクリーニング時及び試験終了後 5 分間安静

後に測定した。 B 試験終了後評価時の臨床検査を実施し、特に除外検査として規定された検査はなかった。

血液学的検査パラメーターの評価用採血は投与期 4 の投与前日（Day- 1）にのみ行った。 C 尿薬物スクリーニング及びアルコール検査をスクリーニング時及び投与期 1 の投与前日（Day- 1）に実施した。投与期 2～4 の投与

前日（Day- 1）はアルコール検査のみ実施した。 D 血清ナトリウムは各投与の投与前日（Day- 1）及び投与後 24 時間の時点で、臨床的に問題となる異常値が認められなくなるまで測

定した。フェリチンは、スクリーニング時及び投与期 2～4 の投与前日（Day- 1）に血清ナトリウム測定と同じ血液検体を用いて評

価した。 E 選択／除外基準について変化がないかの終確認を初回投与（V1）の前日（Day- 1）に実施した。 F 治験薬は Day 1 の朝に投与した。 G 採血は、投与前（投与前 0～30 分）、投与後 30 分、1、1.5、2、3、4、6、8、10、11、12、13、及び 14 時間の時点で行った。 H 安全性の理由により、治験実施医療機関から退院する前に、投与 24 時間後の午前中に排尿したかどうかを被験者に確認した。更

に、退院後に頭痛が発現する又は気分が悪くなる等、何らかの不調を感じる場合は治験責任医師に連絡するよう被験者に指示した。





3.2 試験成績

3.2.1 被験者の内訳非喫煙者健康成人計 117 例をスクリーニング対象とし、うち 65 例を 2 種類の投与順序のいずれかに

無作為に割付けた［表 2.7.6.3- 3］。

投与順 1（Period 1 にデスモプレシン錠の投与から開始）に 33 例（男性 16 例、女性 17 例）、投与順

2（Period 1 にデスモプレシン口腔内崩壊錠の投与から開始）に 32 例（男性 16 例、女性 16 例）であっ

た。

表 2.7.6.3- 3 投与順序の割付 Period 1 Period 2 Period 3 Period 4

投与順 1 (N=33) デスモプレシン錠デスモプレシン口腔内崩壊錠

デスモプレシン錠デスモプレシン口腔内崩壊錠

投与順 2 (N=32) デスモプレシン口腔内崩壊錠


デスモプレシン錠

被験者の内訳を表 2.7.6.3- 4 に要約する。

全 65 例が治験薬の 1 回以上の投与を受けた。1 例（被験者番号 115）が個人的理由により Period 1 の

後に本試験を中止し、追跡不能となった。この 1 例を除きすべての被験者が本試験の 4 投与期を完了

した。

表 2.7.6.3- 4 被験者の内訳投与順 1 投与順 2 合計無作為化された被験者 33 (100%) 32 (100%) 65 (100%)

治験薬非投与例 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

治験薬投与例 33 (100%) 32 (100%) 65 (100%)

脱落・中止例 0 (0.0%) 1 (3.1%) 1 (1.5%)

Period 1 完了 33 (100%) 32 (100%) 65 (100%)

Period 2 完了 33 (100%) 31 (96.9%) 64 (98.5%)

Period 3 完了 33 (100%) 31 (96.9%) 64 (98.5%)

Period 4 完了 33 (100%) 31 (96.9%) 64 (98.5%)

3.2.2 解析対象集団の内訳

3.2.2.1 解析対象集団の内訳解析対象集団を表 2.7.6.3- 5 に示す。無作為化被験者数は 65 例であった。重大な治験実施計画書違

反のために除外した被験者はなく、FAS、PPS及び安全性解析対象集団は一致した。





表 2.7.6.3- 5 解析対象集団投与順 1 投与順 2 合計

無作為化された被験者 33 32 65

FAS 33 (100%) 32 (100%) 65 (100%)

PPS 33 (100%) 32 (100%) 65 (100%)

安全性解析対象集団 33 (100%) 32 (100%) 65 (100%)

3.2.2.2 薬物動態解析対象集団 65 例を本試験に組み入れ、3640 検体（各被験者 4 投与期それぞれ 14 時点）を解析予定であった。

Period 1 の後に 1 例が脱落し、また、これ以外に欠落した検体が 3 検体あったため、3595 検体が治験責

任医師より PK 解析のために送付された。一方、送付された検体のうち 573 検体は、検体採取量が不十

分なため測定結果が得られなかった。更に 100 検体では事前希釈を行ったため、引き上げられた定量

限界下限値を下回った（80 検体は 1.6 pg/mL 未満、20 検体は 3.2～12.8 pg/mL の定量限界下限値未満）。

1 検体は 72.0 超という結果を得た。全体として 60 例計 133 プロファイルが影響を受け（少なくとも 1検体について測定値が得られない、又は定量限界下限値が引き上げられた）、その内訳は 68 プロファ

イルは 47 例におけるデスモプレシン口腔内崩壊錠群、65 プロファイルは 48 例におけるデスモプレシ

ン錠群の濃度に関するものであった。

主要評価項目に関して、得られた測定値及び被験者数の内訳を表 2.7.6.3- 6 及び表 2.7.6.3- 7 に要約

する。

予定された測定値数が 260（65 例それぞれ 4 投与期）であったのに対し、実際の測定値の数は AUCが 199、AUCtが 210、Cmaxが 226 であり、4 投与期すべてにおいて AUC の値が得られたのは 65 例中

23 例のみであった（AUCtは 30 例、Cmaxは 40 例）。9 例ではデスモプレシン錠とデスモプレシン口腔

内崩壊錠の AUC 値に関して被験者内比較ができなかった（AUCtは 7 例、Cmaxは 4 例が実施不能）。

表 2.7.6.3- 6 主要評価項目に関して得られた測定値の数投与順 1 (N=33)

投与順 2 (N=32)

合計 (N=65)

AUC AUCt Cmax AUC AUCt Cmax AUC AUCt Cmax Period 1 28 28 30 28 28 29 56 56 59

Period 2 25 26 30 18 20 27 43 46 57

Period 3 26 26 27 23 24 24 49 50 51

Period 4 27 30 30 24 28 29 51 58 59

合計 106 110 117 93 100 109 199 210 226





表 2.7.6.3- 7 主要評価項目に関して測定値が得られた被験者数被験者数 AUC AUCt Cmax デスモプレシン錠（2 投与期）、デスモプレシ口腔内崩壊錠（2 投与期） 23 30 40

デスモプレシン錠（2 投与期）、デスモプレシ口腔内崩壊錠（1 投与期） 12 11 10



デスモプレシン錠又はデスモプレシ口腔内崩壊錠のデータなし 9 7 4

統計解析において PK パラメーターの欠測値に対する補完は行わなかった。これには、測定可能な濃

度が一貫して欠如しているため PK パラメーターの算出ができなかった場合が含まれる。

3.2.3 人口統計学的及び他の基準値の特性人口統計学的特性の詳細を表 2.7.6.3- 8 に示す。人口統計学的特性に関して両投与順群間に大きな差

は認めなかった。

表 2.7.6.3- 8 人口統計学的特性［全解析対象集団］投与順 1 投与順 2

男性女性合計男性女性合計

年齢 (歳) N 16 17 33 16 16 32 Mean 33.2 40.1 36.7 34.0 36.9 35.4 Median 32.5 41.0 33.0 29.5 38.5 35.5 Range 21-53 25-54 21-54 20-53 21-52 20-53 身長(cm) N 16 17 33 16 16 32 Mean 179.6 167.2 173.2 182.9 166.3 174.6 Median 180.5 168.0 174.0 182.0 166.5 175.0 Range 171-187 154-182 154-187 172-198 152-178 152-198 体重 (kg) N 16 17 33 16 16 32 Mean 81.66 63.94 72.53 84.14 64.89 74.51 Median 82.85 64.80 69.30 81.70 67.65 74.55 Range 65.5-97.4 50.8-83.7 50.8-97.4 65.7-112.7 49.2-78.7 49.2-112.7 BMI (kg/m2) N 16 17 33 16 16 32 Mean 25.31 22.87 24.05 25.14 23.43 24.28 Median 25.65 23.60 23.80 25.60 23.50 24.00 Range 21.1-29.1 19.8-28.3 19.8-29.1 20.6-29.2 19.1-27.9 19.1-29.2

53 例（82%）に過去の何らかの病歴が報告されたが、各被験者の本試験参加に関して臨床的に問題

と判断された病態はなかった。27 例（42%）に何らかの併用薬が報告されたが、併用禁止薬剤の絶対

服用禁止の要件は、臨床上の理由により厳格には適用しなかった。





3.2.4 薬物動態の結果

3.2.4.1 PK に関する主要評価項目製剤投与後の平均血漿中デスモプレシン濃度 - 時間プロットを図 2.7.6.3- 1 に示す。

図 2.7.6.3- 1 デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 µg 又はデスモプレシン錠 200 µg 2 錠投与

後の平均血漿中濃度（対数目盛）‐時間プロット（薬物動態解析対象集団）

被験者番号 210 及び 221 を除くすべての被験者において、いずれの製剤の投与後にも血漿中デスモ

プレシン濃度が検出された。被験者番号 210 ではデスモプレシン錠の両投与期、及びデスモプレシン

口腔内崩壊錠の 1 投与期において投与後のデスモプレシンの測定可能な吸収が認められなかった。デ

スモプレシン口腔内崩壊錠投与期におけるデスモプレシンの吸収は低く、定量限界下限値を超える濃

度が得られたのは 2 検体のみであった。被験者番号 221 ではデスモプレシン錠の 1 投与期における投

与後に測定可能なデスモプレシン濃度が認められず、同被験者ではそれ以外の 3 投与期における濃度

プロファイルもすべて低かった。

本試験の検体採取スケジュールにより、大多数の被験者において両製剤の投与後の AUCtが AUC の

80%を上回り、% Extrap AUC が 20%未満であったことから、吸収の程度に関して信頼性の高い推定値

が得られた。% Extrap AUC が 20%を上回ったのは、デスモプレシン口腔内崩壊錠群の 6 プロファイル

及びデスモプレシン錠群の 3 プロファイルのみであった。Cmaxの幾何平均は、デスモプレシン口腔内

崩壊錠群では 13.9 pg/mL（CV = 71%）、デスモプレシン錠群では 17.6 pg/mL（CV = 67%）であった。

AUC の幾何平均は、デスモプレシン口腔内崩壊錠群では 69.8 pg·h/mL（CV = 58%）、デスモプレシン

錠群では 71.5 pg·h/mL（CV = 55%）であった。

PKに関する主要評価項目の要約を表 2.7.6.3- 9 に示す。

クロスオーバーデザインであること及び PK パラメーターが得られた被験者数に差があるため、これ

らの結果から投与順序及び投与期に関して結論を導くには注意が必要である。ただし、この要約から、





同一投与順序群内及び投与期内のいずれの比較でも、デスモプレシン口腔内崩壊錠投与における Cmax

値がデスモプレシン錠投与での値より一貫して低いことが明白に示されているのに対し、AUC 及び

AUCtについては一貫した投与間の差は認めなかった。

表 2.7.6.3- 9 得られた PK に関する主要評価項目の要約：幾何平均（%CV）（薬物動態

解析対象集団）投与順序

投与順 1（A-B-A-B）投与順 2（B-A-B-A） PK パラメーター



Period 1 77.4（61.8） N/A N/A 63.5（53.3） Period 2 N/A 72.9（57.4） 67.1（54.9） N/A Period 3 70.7（46.1） N/A N/A 63.3（54.3）

AUC［pg·h/mL］

Period 4 N/A 80.5（65.7） 69.2（59.4） N/A Period 1 71.4（64.9） N/A N/A 57.8（58.2） Period 2 N/A 65.2（63.6） 47.6（123.6） N/A Period 3 64.0（50.6） N/A N/A 53.1（70.5）

AUCt［pg·h/mL］

Period 4 N/A 60.6（105.1） 53.3（88.6） N/A Period 1 19.8（61.8） N/A N/A 13.9（54.6） Period 2 N/A 14.7（65.6） 15.8（83.6） N/A Period 3 18.9（51.5） N/A N/A 12.6（74.8）

Cmax［pg/mL］

Period 4 N/A 14.3（91.3） 15.9（68.6） N/A A＝デスモプレシン錠、B＝デスモプレシン口腔内崩壊錠、N/A＝該当せず

得られた全薬物動態パラメーターを含むそれぞれの 2 投与期に対応する個別の幾何平均値散布を図

2.7.6.3- 2 に示す。

図 2.7.6.3- 2 デスモプレシン口腔内崩壊錠対デスモプレシン錠の個別値（幾何平均値散

布図）





3.2.4.2 生物学的同等性（BE）の評価 BEの評価結果を表 2.7.6.3- 10 に要約する。

ANOVA 混合モデルの適用に先立ち、AUCallが得られている場合には AUC のすべての欠測値を対応

する AUCallで置き換えた。計 11 個の AUC の欠測値をこの方法で置き換えることにより、AUC 及び

AUCtの解析のために 210 個の測定値が得られた。一方、Cmaxの解析には 226 個の測定値を用いた。全

体として、9 プロファイル（デスモプレシン錠群の 3 プロファイルとデスモプレシン口腔内崩壊錠群の

6 プロファイル）において AUC の外挿分が 20%を上回った。

表 2.7.6.3- 10 BE の評価：PK に関する主要評価項目の ANOVA（薬物動態解析対象集

団） PK パラメーター点推定値 90%CI AUC：「デスモプレシン口腔内崩壊錠／デスモプレシン錠」比

1.0561 0.9179, 1.2150

AUCt：「デスモプレシン口腔内崩壊錠／デスモプレシン錠」比

1.0581 0.9137, 1.2252

Cmax：「デスモプレシン口腔内崩壊錠／デスモプレシン錠」比

0.8296 0.7385, 0.9320

AUC 及び AUCtについては、いずれも 90%信頼区間（CI）があらかじめ規定された BE の許容範囲

である（0.80, 1.25）内に収まったが、Cmaxの 90%CI の下限値は Cmaxに対する BE の許容範囲である

（0.75, 1.33）の下限値よりわずかに低かった。また、デスモプレシン口腔内崩壊錠における Cmaxはデ

スモプレシン錠の Cmaxの 0.83（点推定値）であり、統計学的に有意に低かった（ANOVA、p= 0.009）。

固定効果である群、投与順及び投与期は、すべて 3 つの PK パラメーターのいずれに対しても統計学的

に有意ではなかった。

対数変換した 3 種の主要評価項目（AUC、AUCt及びCmax）に対する被験者内標準偏差を表 2.7.6.3- 11 に要約する。

表 2.7.6.3- 11 被験者内標準偏差（薬物動態解析対象集団）被験者内標準偏差

PK パラメーターデスモプレシン錠デスモプレシン口腔内崩壊錠

AUC［pg·h/mL］ 0.4644 0.5026

AUCt［pg·h/mL］ 0.4781 0.5188

Cmax［pg/mL］ 0.4220 0.5535

PK パラメーターにおける欠測値が比較的多かったため、同じ ANOVA による 2 種類の感度解析を実

施した。初は主要な PK パラメーターの完全なセットが算出可能であった 23 例のみを含め、2 回目

の感度解析には不十分な検体量による影響を受けなかったすべての PK プロファイルを含めた（AUCの解析には 144 プロファイル、AUCtの解析には 152 プロファイル、Cmaxの解析には 166 プロファイル

が適格であった）。それぞれの PK プロファイルに対する被験者の部分集団の特定に先立ち、主要解析





の場合と同様に AUC の欠測値をすべて AUCallで置き換えた。元の解析と同様に、これらの感度解析で

も BE は明確に裏付けられなかった。

3.2.4.3 PK に関する副次評価項目デスモプレシン錠に対するデスモプレシン口腔内崩壊錠の相対的生物学的利用率（Frel）は、同一モ

デルを使用し、以下の関係式に従って用量補正した AUC、AUCt及び Cmaxに適用した追加の ANOVAによって評価した。

この目的のため、ANOVA の実施に先立ちデスモプレシン口腔内崩壊錠の PK に関する主要評価項目

に 356/240 を乗じることにより用量補正をした。一般に Cmaxは Frelを表すために用いられないが、用量

補正した比を反映するため、この解析手法を Cmaxにも適用した。

FrelはAUC及びAUCtはいずれも 1.57、Cmaxは 1.23 と推定された［表 2.7.6.3- 12］。3 つのパラメータ

ーすべてについて、Frelは統計学的に有意に 1 より大きかった（有意水準 5%、両側検定、AUC：p<0.0001、AUCt：p<0.0001 及びCmax：p=0.0037）。

表 2.7.6.3- 12 相対的生物学利用率の評価：用量補正した評価項目の ANOVA（薬物動態

解析対象集団） PK パラメーター Frelの点推定値 95%CI AUC：「デスモプレシン口腔内崩壊錠／デスモプレシン錠」比

1.57 1.32, 1.85

AUCt：「デスモプレシン口腔内崩壊錠／デスモプレシン錠」比

1.57 1.32, 1.87

Cmax：「デスモプレシン口腔内崩壊錠／デスモプレシン錠」比

1.23 1.07, 1.41

3.2.4.4 その他の PK に関する副次評価項目 Tmaxの解析にも同じ ANOVA モデルを適用したが、事前に対数変換を実施しなかった。デスモプレ

シン錠に対してデスモプレシン口腔内崩壊錠の Tmaxは 0.29 時間（約 17 分）遅いと推定され、90%CI（0.16, 0.42）であった。この Tmaxの差は統計学的に有意であった（ANOVA、p=0.0003）。


3.2.5.1 治験薬が投与された被験者数、期間及び用量 64 例に対し、2 投与期にデスモプレシン錠（200 μg 2 錠）を単回投与し、別の 2 投与期にはデスモプ

レシン口腔内崩壊錠（240 μg）を単回舌下投与した。1 例は Period 1 の間に試験を中止したため、デス

モプレシン口腔内崩壊錠の単回投与を 1 回のみ行った。





3.2.5.2 有害事象報告された有害事象は、本 CTD 作成にあたり、MedDRA/J Ver. 13.1 で読み替えた。



3.2.5.2.1 有害事象の内容と発現率有害事象の概要を表 2.7.6.3- 13 に示す。有害事象の発現率及び件数は 47.7%（31/65 例）、65 件であ

った。デスモプレシン錠投与期では 37.5%（24/64 例）、37 件であり、デスモプレシン口腔内崩壊錠投

与期では 26.2%（17/65 例）、28 件であった。

表 2.7.6.3- 13 有害事象の概要（安全性解析対象集団）デスモプレシン錠

(N=64) デスモプレシン口腔内

崩壊錠(N=65) 合計

(N=65) n (%) E n (%) E n (%) E

有害事象発現例数、件数 24 (37.5) 37 17 (26.2) 28 31 (47.7) 65 死亡 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 その他重篤な有害事象 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 治験中止に至る有害事象 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 高度の有害事象 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 n = 有害事象を認めた被験者数、N = 曝露被験者数、E = 有害事象の件数、(%) = n / N・100

高い頻度（3%以上）で報告された有害事象を表 2.7.6.3- 14 に示す。

器官別大分類で頻度が高かった有害事象は神経系障害 35.4%（23/65 例）であり、続いて胃腸障害

9.2%（6/65 例）、一般・全身障害及び投与部位の状態 7.7%（5/65 例）であった。基本語別で頻度が高

かった有害事象は頭痛 32.3%（21/65 例）、悪心 7.7%（5/65 例）及び疲労 6.2%（4/65 例）であった。

表 2.7.6.3- 14 には悪心 5 例、そのうち 2 例は嘔吐も伴っていたが、これらの被験者では、試験期間中の

いずれの時点においても血清ナトリウムの異常値は認めなかった。また、頭痛が認められた被験者に

も試験期間中に血清ナトリウム値の異常値は認めなかった。





表 2.7.6.3- 14 高い頻度で報告された器官別大分類及び基本語別の有害事象（安全性解析

対象集団）デスモプレシン錠

(N=64)


(N=65)

合計

(N=65)

n (%) E n (%) E n (%) E 器官別大分類：神経系障害 15 (23.4) 20 12 (18.5) 13 23 (35.4) 33 胃腸障害 3 (4.7) 4 3 (4.6) 5 6 (9.2) 9 一般・全身障害および投与部位の状態 3 (4.7) 4 3 (4.6) 4 5 (7.7) 8 基本語：頭痛 14 (21.9) 19 11 (16.9) 11 21 (32.3) 30 悪心 3 (4.7) 3 2 (3.1) 2 5 (7.7) 5 疲労 3 (4.7) 4 2 (3.1) 3 4 (6.2) 7 n = 有害事象を認めた被験者数、N = 曝露被験者数、E = 有害事象の件数、(%) = n / N・100

因果関係及び重症度により分類した有害事象の発現率を表 2.7.6.3- 15 に示す。

治験薬との関連性が否定できない有害事象（副作用）の発現率はデスモプレシン錠投与期 29.7%（19/64 例）、デスモプレシン口腔内崩壊錠投与期 20.0%（13/65 例）であった。も頻度が高かった副

作用は、デスモプレシン錠、デスモプレシン口腔内崩壊錠ともに頭痛で、それぞれ 20.3%（13/64 例）、

13.8%（9/65 例）であった。副作用の発現状況を表 2.7.6.3- 16 に示す。

重症度別の分類では，軽度 40.0%（26/65 例）、中等度 15.4%（10/65 例）であった。高度の有害事象

は報告されなかった。デスモプレシン錠投与期では軽度 31.3%（20/64 例）、中等度 10.9%（7/64 例）

発現したのに対し、デスモプレシン口腔内崩壊錠投与期では軽度 20.0%（13/65 例）、中等度 7.7%（5/65 例）であった。

表 2.7.6.3- 15 因果関係及び重症度別の有害事象（安全性解析対象集団）デスモプレシン錠

(N=64)


(N=65)

合計

(N=65)

N (%) N (%) n (%) 副作用 19 (29.7) 13 (20.0) 25 (38.5) 関連性が否定された有害事象 9 (14.1) 6 (9.2) 13 (20.0) 軽度の有害事象 20 (31.3) 13 (20.0) 26 (40.0) 中等度の有害事象 7 (10.9) 5 (7.7) 10 (15.4) 高度の有害事象 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) n = 有害事象を認めた被験者数、N = 曝露被験者数、(%) = n / N・100





表 2.7.6.3- 16 副作用の発現状況（安全性解析対象集団）デスモプレシン錠

(N=64)


(N=65)

合計

(N=65) 器官別大分類／基本語

n (%) n (%) n (%) 副作用*発現例数 19 (29.7) 13 (20.0) 25 (38.5) 眼障害 1 (1.6) 1 (1.5) 1 (1.5) 眼痛 1 (1.6) 1 (1.5) 1 (1.5) 胃腸障害 2 (3.1) 2 (3.1) 4 (6.2) 悪心 2 (3.1) 2 (3.1) 4 (6.2) 嘔吐 0 (0.0) 1 (1.5) 1 (1.5) 一般・全身障害および投与部位の状態 3 (4.7) 2 (3.1) 4 (6.2) 疲労 3 (4.7) 2 (3.1) 4 (6.2) 神経系障害 13 (20.3) 10 (15.4) 20 (30.8) 浮動性めまい 0 (0.0) 2 (3.1) 2 (3.1) 頭痛 13 (20.3) 9 (13.8) 19 (29.2) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (1.6) 0 (0.0) 1 (1.5) 鼻出血 1 (1.6) 0 (0.0) 1 (1.5) * ｢Unrelated｣、「Unlikely」、「Possible」及び「Probable」の 4 段階で評価され、「Possible」及び「Probable」を関連性が否定できない有害事象（副作用）とした。 n = 有害事象を認めた被験者数、N = 曝露被験者数、(%) = n / N・100



3.2.5.3 臨床検査値平均白血球数（平均値 ± SD）は、スクリーニング時の 6.390 ± 1.391 × 109/L から 8.033 ± 1.634 × 109/L

まで増加したが、試験終了後来院時にはスクリーニング時の値に近い 6.433 ± 1.276 × 109/L まで回復し

ていた。ヘモグロビン値及びヘマトクリット値には Period 4 の投与前日（Day -1）及び試験終了後来院

時においてわずかな低下を認めた。他の血液学的パラメーター及び血液生化学的検査値の変化は極め

てわずかであった。大多数の検査値に関して基準値を逸脱する値を認めたが、臨床的に重要と判断さ

れたものはなかった。

尿検査結果がベースラインに「陰性」から治験薬投与後に「陽性」に変化した例として、「潜血」2例、「白血球」、「亜硝酸」及び「ケトン類」を各 1 例に認めたが、臨床的に重要と判断されたもの

はなかった。

血清ナトリウムの異常値のうち、臨床的に重要と判断されたものはなかった。製剤間及び投与期で

の比較で、明らかな差は認めなかったが、各投与期における 24 時間後の平均値は、投与前日（Day -1）と比較してわずかに低下する傾向を認めた。





3.2.5.4 バイタルサイン等バイタルサイン（収縮期血圧、拡張期血圧及び脈拍数）の値及び変化に関して、製剤間及び投与期

での比較で、明確な傾向も明らかな差も認めなかった。

身体的診察の異常所見は、本試験期間中を通じて 1 件（右膝痛）のみ報告された。

3.3 結論デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 µg とデスモプレシン錠 200 μg 2 錠の経口投与時の BE は検証でき

なかった。AUC 及び AUCtの 90%CI はあらかじめ規定された BE の許容範囲である 80～125%の範囲内

であった〔AUC（92%, 122%）、AUCt（91%, 122%）〕が、Cmaxの 90%CI は許容範囲である 75～133%をわずかに下回った〔Cmax（74%, 93%）〕。

デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 μg の Cmaxはデスモプレシン錠 200 μg 2 錠の Cmaxの 83%と推定され、

統計学的に有意に低かった（ANOVA、p=0.0088）。また、デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 μg の Tmax

はデスモプレシン錠 200 μg 2 錠に比べて 0.29 時間（約 17 分）の統計学的に有意な遅延が認められた

（ANOVA、p=0.0003）。

デスモプレシンの吸収の程度に関して信頼性の高い推定値を得た。血漿中デスモプレシン動態に関

して、デスモプレシン錠との比較でデスモプレシン口腔内崩壊錠の Frelは 1.57 であった。このため、

想定されたようにデスモプレシン錠と比較してデスモプレシン口腔内崩壊錠の高いバイオアベイラビ

リティが観察された。

重篤な有害事象及び高度な有害事象は認めなかった。有害事象、バイタルサイン、心電図、臨床検

査値、及び身体的診察に基づく評価により、デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 µg 及びデスモプレシン

錠 200 μg 2 錠の単回投与は安全であり、忍容性は良好であった。





4 海外第Ⅰ相試験［FE992026 CS020：参考資料 5.3.1.2-2］標題：デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 µg とデスモプレシン錠 200 µg 2 錠の単回投与時の相対的生

物学的利用率を検討する非盲検、無作為化、2 期クロスオーバー試験



試験の目的

1. 主要目的デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 µg とデスモプレシン錠 200 µg 2 錠の単回経口投与時

の相対的生物学的利用率（Frel）を検討する。 2. 副次目的デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 µg とデスモプレシン錠 200 µg 2 錠の単回経口投与時

の薬物動態を比較する。健康成人に投与した際のデスモプレシン両製剤の安全性及び忍容性を検討する。

開発のフェーズ第 I 相試験デザイン非盲検、無作為化、2 期クロスオーバー


選択基準

1. 18 歳以上 55 歳以下の非喫煙者男性及び女性 2. BMI（body mass index）が 18 kg/m2以上 30 kg/m2以下の者 3. 病歴、理学的検査、心電図並びに血液及び尿の臨床検査に基づき健康と診断された

者 4. 妊娠可能な女性被験者は信頼性の高い避妊法（経口避妊薬、3 ヵ月ごとの注射によ

る避妊、子宮内避妊具、又は不妊手術）を講じること 5. B 型肝炎、C 型肝炎及び HIV（human immunodeficiency virus 、HIV-1 及び／又は

HIV-2）検査が陰性である者 6. 治験薬初回投与日前 3 週間以内に実施した薬物スクリーニング結果が陰性である者

7. 治験薬投与前 2 週間又はその薬剤の半減期の 5 倍の期間のいずれか長い方の期間内

に、漢方薬、医療用医薬品（処方箋薬）又は一般用医薬品（OTC）を使用していな

い者 8. 本治験期間中に治験実施計画書の要件に従うことができる者 9. 試験手順を開始する前に、文書による同意を取得している者

除外基準

1. 臨床的に問題となる腎、肝、消化管、心血管系、筋骨格系疾患の合併又は既往、あ

るいは臨床的に問題となる精神、免疫系、内分泌、代謝性疾患の合併又は既往のあ

る者 2. 治験責任医師の判断により、治験薬の吸収、分布、代謝又は排泄を妨げる可能性が

あると考えられる内科疾患又は外科的疾患が認められる者 3. 皮膚基底細胞癌を除く、何らかの癌を合併する者 4. 血清ナトリウムの臨床的に問題となる異常値（治験責任医師による評価）が認めら

れる者 5. 尿浸透圧の臨床的に問題となる異常値（治験責任医師による評価）が認められる者

6. 本剤からのデスモプレシンの放出及び吸収に影響を及ぼす可能性がある口腔内の異

常又は疾患を有する者 7. 治験責任医師が有害な可能性があると判断したアレルギー（アセトアミノフェンに

対する高度の反応を含む）を有する者





項目内容 8. アルコール依存症又は薬物嗜癖の患者、又はそれらの既往がある者、若しくは過去

3 年以内に娯楽薬の使用歴がある者 9. Visit 1 前の過去 60 日以内に何らかの治験薬の投与を受けた者 10. 本試験の治験薬のいずれかの成分に過敏症を示す者 11. 精神的障害又は言語障害のため、適切な理解、協力が得られない者 12. 以前に本試験に参加したことがある者 13. Visit 1 前の過去 90 日以内に 450 mL 以上の献血又は失血をしたことがある者 14. 他の何らかの理由により治験責任医師が本治験に組み入れることを不適当と判断し

た者

被験者数

スクリーニング被験者数：56 例治験薬投与被験者数：28 例（男性 14 例、女性 14 例）被験者数設定根拠：被験者数は正式には算出していないものの、現在市販されているデスモプレシン錠 200 µg 及びデスモプレシン口腔内崩壊錠に関する既存情報を参考に、本治験の目的のため

各用量における安全性及び薬物動態に関する情報が十分に得られる被験者数であると考

えられた。

治験薬被験薬：デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 μg 対照薬：デスモプレシン錠 200 µg

投与方法

市販されているデスモプレシン錠 200 µg 2 錠又はデスモプレシン口腔内崩壊錠 240 μg 1錠を単回投与した。デスモプレシン口腔内崩壊錠（デスモプレシンとして 240 μg）は治験担当者がピンセッ

トを用いて被験者の舌下に置いてそのまま溶解させ、水を用いずに投与した。デスモプレシン錠 2 錠（デスモプレシンとして 356 μg）は被験者の口腔内に置き、水

240 mL で服用した。

（MINIRIN Tablet=デスモプレシン錠、Orodispersible tablet=デスモプレシン口腔内崩壊

錠）

試験期間

全被験者に 2 期クロスオーバー試験として 2 回投与した。薬剤投与時点を Day 1 の時点

0 とし、各投与間には 7 日間の休薬期間を設けた。 Day -21 Day-1 Day 1 Day 2 7 days

Wash-out

Day-1 Day l Day 2

Screening visit Baseline Assessments

Treatment 1 Discharge from Study

unit

Baseline Assessments

Treatment 2 Discbarge from Study unit

Physical examination, ECG

and laboratory profile of blood

and urine. Blood pressure

and pulse. HIV-test. Drug

and alcohol screen Pregnancy test.

Serum sodium Drug and alcohol screen.

Pregnancy test

Blood sampling for PK. Blood pressure

and pulse. Randomisation.

Serum sodium. Blood

pressure and pulse.

Serum sodium Drug and alcohol

screen. Pregnancy

test

Blood sampling for PK. Blood

pressure and pulse.

Serum sodium Physical

examination, ECG and laboratory

profile of blood and urine. Blood pressure

and pulse.

併用禁止薬初回投与日前の 2 週間又はその薬剤の半減期の 5 倍の期間のいずれか長い方の期間内

に、医療用医薬品（処方箋薬）、一般用医薬品（OTC）又は漢方薬を使用してはならな

いこととした。初回投与日の前 14 日以内の NSAID 使用も禁止とした。






A 仰臥位血圧及び脈拍数は以下の時点で記録した：投与前、投与後 2、4、8、12、及び 24 時間 B スクリーニング時及び試験終了時に臨床検査用検体を採取。尿浸透圧はスクリーニング時の午後にのみ測定した。 C 尿薬物スクリーニング及び呼気アルコール検査をスクリーニング時及び投与前日（Day- 1）に実施した。 D 血清ナトリウムは、スクリーニング時、投与前日（Day- 1）、投与後 24 時間の時点で測定し、それ以降は治験責

任医師による評価に基づき臨床的に問題となる血清ナトリウムの異常値が認められなくなるまで 6 時間ごとに測定

した。安全性の理由により、被験者は投与後 24 時間以上、実施医療機関に留まらせ、血清ナトリウムの臨床的に

問題となる異常値が認められない場合にのみ治験実施医療機関から退院させた。 E 選択／除外基準について簡単な終確認を投与前日（Day- 1）に実施した。 F 治験薬は Day 1 の朝に投与した。 G 採血（14 mL）は、投与前、投与後 15 分、30 分、1、1.5、2、3、4、6、8、9、10、11、12、13、及び 14 時間の時

点で行った。 H 被験者には投与 2 時間前から投与 4 時間後まで水分摂取を禁止した。投与後 24 時間の総水分摂取量は 1.5 リットル

に制限し、均等に配分して摂取することとした。投与前 12 時間から投与後 24 時間まで水分摂取（時刻及び摂取

量）を記録した。被験者には治験実施医療機関から退院後 48 時間は水分摂取を制限するよう求め、喉を潤す程度

に水分を摂ることのみ許可された。 I 血清 β HCG 検査はスクリーニング時に実施し、尿 β HCG 検査は投与前日（Day- 1）に実施した。





4.2 試験成績

4.2.1 被験者の内訳被験者 56 例がスクリーニングを受け、うち 28 例が無作為化され治験薬を割付けられた。治験薬投

与後の中止例はなく、治験薬投与を受けたすべての被験者が本試験を完了した。

4.2.2 解析対象集団の内訳脱落例、中止例又は他の重大な治験実施計画書逸脱はいずれも認めなかった。

治験薬を投与された 28 例の被験者全例が ITT、PPS 及び安全性解析対象集団に採用されたことから、

本試験の 3 解析対象集団（ITT、PPS 及び安全性解析対象集団）はすべて一致した。

4.2.3 人口統計学的及び他の基準値の特性ベースラインの人口統計学的特性を表 2.7.6.4- 3 及び表 2.7.6.4- 4 に示す。

本試験には非喫煙者の健康成人 28 例（男性 14 例、女性 14 例）が参加し、すべて白人であった［

表 2.7.6.4- 3］。治験実施計画書の要件に従い、被験者は年齢範囲 18～54 歳（44.3 ± 11.1 歳：平均値 ± SD）であった［表 2.7.6.4- 4］。

表 2.7.6.4- 3 人口統計学的特性（1）

表 2.7.6.4- 4 人口統計学的特性（2）





4.2.4 薬物動態の結果デスモプレシン錠及びデスモプレシン口腔内崩壊錠投与後に、すべての被験者において血漿中デス

モプレシン濃度が検出された。デスモプレシン錠及びデスモプレシン口腔内崩壊錠投与後のPKパラ

メーターを表 2.7.6.4- 5 及び表 2.7.6.4- 6 に示す。

本試験の検体採取スケジュールにより、すべての被験者に関して両投与期とも測定値から求めた

AUCtが AUC の 80%を上回ったことから、吸収の程度に関して信頼性の高い推定値が得られた。

表 2.7.6.4- 5 デスモプレシン錠 200 µg 2 錠投与後の PK パラメーター（薬物動態解析対

象集団）


表 2.7.6.4- 6 デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 µg 投与後の PK パラメーター（薬物動態

解析対象集団）


製剤投与後の対数尺度での平均血漿中デスモプレシン濃度－時間プロットを図 2.7.6.4- 1 に示す。





図 2.7.6.4- 1 デスモプレシン口腔内崩壊錠 240 µg 又はデスモプレシン錠 200 µg 2 錠投

与後の平均血漿中濃度（対数目盛）‐時間プロット（薬物動態解析対象集団）

両製剤のPKパラメーターの要約を表 2.7.6.4- 7 に示す。

表 2.7.6.4- 7 両製剤の PK パラメーターの要約（薬物動態解析対象集団）デスモプレシン口腔内崩壊錠デスモプレシン錠

PK パラメーター幾何平均 95%CI 幾何平均 95%CI

AUC［pg·h/mL］ 79.0 64 , 98 77.2 63, 94

AUCt［pg·h/mL］ 73.2 59, 91 71.8 58, 88

Cmax［pg/mL］ 18.0 15, 22 20.8 17, 26

Tmax［h］ 1.5+ 0.5, 4.0++ 1.0+ 0.5, 3.0++ +：中央値 ++：範囲

デスモプレシン口腔内崩壊錠とデスモプレシン錠の間のPKパラメーターの比を表 2.7.6.4- 8 に要約

する。

表 2.7.6.4- 8 両製剤間の PK パラメーターの比又は差（薬物動態解析対象集団）推定値

デスモプレシン口腔内崩壊錠／デスモプレシン錠 PK パラメーター比 90%CI

AUC［pg·h/mL］ 102% 87 , 121

AUCt［pg·h/mL］ 102% 86 , 121

Cmax［pg/mL］ 87% 73 , 103

Tmax［h］ +0.25 + ±0.0 , +0.5 +：p＝0.0144





AUC 及び AUCtの 90%信頼区間（CI）は、あらかじめ規定された BE の許容範囲である 80～125%の範囲にそれぞれ収まったが、Cmaxはこの範囲内に収まらなかった。

Cmaxの比較では両製剤間に統計学的に有意な差は認めず（p=0.16）、投与期の影響も投与順の影響

も認められなかったが、Tmaxはデスモプレシン口腔内崩壊錠投与後の方がデスモプレシン錠投与後よ

りわずかに遅い結果が得られ、その差は統計学的に有意であった（p=0.0144）。

デスモプレシン錠に対するデスモプレシン口腔内崩壊錠の相対的生物学的利用率（Frel）の解析結

果を表 2.7.6.4- 9 に示す。

Frelは有意に 1 を上回ることが示され、デスモプレシンの経口 BA はデスモプレシン口腔内崩壊錠

の方がデスモプレシン錠よりも大きかった（同一用量での比較）。

表 2.7.6.4- 9 解析結果の要約－相対的生物学的利用率（薬物動態解析対象集団）

比 PK

パラメーター自由度

Frel 平均推定値 95%CI p 値

デスモプレシン口腔内崩壊錠／デスモプレシン錠

AUC 26 1.518 1.245 , 1.851 0.0002


／デスモプレシン錠 AUCt 26 1.514 1.233 , 1.857 0.0003

PK パラメーターは解析前にデスモプレシンとしての各用量（356 μg 及び 240 μg）で除した。

薬物動態に関する追加解析

被験者番号 018 では他の全被験者における平均的な吸収と比較して、主としてデスモプレシン錠に

おいて著しく高い吸収が示された［図 2.7.6.4- 2］。そのため、被験者番号 018 を除く全被験者を対象

として、BE評価に関する追加解析を実施した。

図 2.7.6.4- 2 個々の被験者における両製剤の対応する Cmax値－被験者番号 018 におけ

る高い吸収を示す（薬物動態解析対象集団）

デスモプレシン錠（200 µg 2 錠）デスモプレシン口腔内崩壊錠（240 µg）





被験者番号 018 を除外した追加解析の結果、AUC〔90%CI（89%, 124%）〕及びAUCt〔90%CI（88%, 124%）〕に関してBEが示され、Cmax〔90%CI（76%, 106%）〕であった［表 2.7.6.4- 10］。

表 2.7.6.4- 10 被験者番号 018 を除外した BE 解析結果の要約

比 PK

パラメーター自由度 95%CI

デスモプレシン口腔内崩壊錠／デスモプレシン錠

AUC 25 0.8866, 1.2367


／デスモプレシン錠 AUCt 25 0.8792, 1.2401


／デスモプレシン錠 Cmax 25 0.7601, 1.0594


4.2.5.1 治験薬が投与された被験者数、期間及び用量被験者 28 例が本試験期間中に治験薬の投与を 2 回受けた。全被験者に無作為化された順序で、7 日

間の休薬期間を設けてデスモプレシン錠（200 µg 2 錠）とデスモプレシン口腔内崩壊錠（240 µg）を

投与した。

4.2.5.2 有害事象報告された有害事象は、本 CTD 作成にあたり、MedDRA/J Ver. 13.1 に読み替えた。



4.2.5.2.1 害事象の内容と発現率有害事象の発現状況を表 2.7.6.4- 11 に示す。

治験薬投与前の有害事象として、1 例に頭痛がデスモプレシン錠の投与前 2.5 時間に発現し、デス

モプレシン錠の投与後 45 分に消失した。

治験薬投与後の有害事象の発現率及び件数は 35.7%（10/28 例）、21 件であった。被験者のうち 4例は両群で有害事象が発現した。すべての有害事象は、治験薬との因果関係が「可能性あり

（Possible）」と評価され、すべて回復した。

投与群別の有害事象の発現率及び件数は、デスモプレシン錠投与群 28.6%（8/28 例）、12 件であり、

デスモプレシン口腔内崩壊錠投与群 21.4%（6/28 例）、9 件であった。





表 2.7.6.4- 11 投与群別の有害事象発現状況（安全性解析対象集団）


投与群 (N=28)

デスモプレシン口腔内崩壊錠投与群

(N=28) 例数 (%) 件数例数 (%) 件数有害事象発現例数、件数 8 (28.6) 12 6 (21.4) 9 死亡、その他重篤な有害事象 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 治験中止に至る有害事象 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 高度の有害事象 2 (7.1) 4 0 (0.0) 0 関連性が否定できない有害事象 8 (28.6) 12 6 (21.4) 9

器官別大分類及び基本語別の有害事象を表 2.7.6.4- 12 に示す。

すべての有害事象は、治験薬との関連性が否定できない有害事象（副作用）であった。も高い頻

度で発現した副作用は頭痛であった。投与群別では、デスモプレシン錠群 21.4%（6/28 例）、6 件、

デスモプレシン口腔内崩壊錠群 17.9%（5/28 例）、5 件であり、両群における頭痛の発現率は同程度

であった。

表 2.7.6.4- 12 器官別大分類及び基本語別の有害事象（安全性解析対象集団）デスモプレシン錠

投与群デスモプレシン

口腔内崩壊錠投与群

(N=28) (N=28) 器官別大分類／基本語

例数 (%) 件数例数 (%) 件数

有害事象*発現例数、件数 8 (28.6) 12 6 (21.4) 9

胃腸障害 2 (7.1) 3 0 (0.0) 0

悪心 2 (7.1) 2 0 (0.0) 0

嘔吐 1 (3.6) 1 0 (0.0) 0

一般・全身障害および投与部位の状態 1 (3.6) 1 2 (7.1) 3

疲労 1 (3.6) 1 2 (7.1) 3

筋骨格系および結合組織障害 0 (0.0) 0 1 (3.6) 1

四肢痛 0 ( 0.0) 0 1 (3.6) 1

神経系障害 6 (21.4) 7 5 (17.9) 5

浮動性めまい 1 (3.6) 1 0 (0.0) 0

頭痛 6 (21.4) 6 5 (17.9) 5

皮膚および皮下組織障害 1 (3.6) 1 0 (0.0) 0

多汗症 1 (3.6) 1 0 (0.0) 0

* ｢Unrelated｣、「Unlikely」、「Possible」及び「Probable」の 4 段階で評価され、「Possible」及び「Probable」を

関連性が否定できない有害事象（副作用）とした。





重症度別では、軽度又は中等度の発現率は 81.0%（17/21 件）、高度の発現率は 19.0%（4/21 件）で

あった。なお、高度の有害事象はすべてデスモプレシン錠群で認められた。以下に高度の有害事象に

ついて詳細を記載する。

被験者 1 例に、デスモプレシン錠投与後 5、7.5 及び 8 時間に、それぞれ高度の頭痛、悪心及び多汗

症が発現した。投与後 8.5 及び 9.5 時間に追加の血圧及び脈拍数を測定した。症状発現までの期間に

わずかな血圧の上昇を認めたが、症状が消失すると投与前の値に回復した。薬物動態解析から、当該

被験者は薬剤の高い吸収が示された（主としてデスモプレシン錠）［図 2.7.6.4- 2］。

被験者 1 例に、デスモプレシン錠の投与後 19 時間に、高度の嘔吐が発現した。当該被験者はデス

モプレシン錠の投与開始前及び投与期間中に、原因不明のわずかな血清ナトリウム低値を認めたが（

表 2.7.6.4- 13、被験者番号 21）、臨床検査値に関する有害事象として判定されなかった。

なお、1 例が有害事象の治療のために薬剤投与を受けた。高度の頭痛を発現した被験者にアセトア

ミノフェン 1000 mg（坐薬）が投与され、症状はその日の夕方に消失した。



4.2.5.3 臨床検査値投与前後の個々の血清ナトリウム値及び変化量を表 2.7.6.4- 13 に示す。血清ナトリウム値に関して、

両製剤間に意義のある差は認めなかった。





表 2.7.6.4- 13 血清ナトリウム値一覧（安全性解析対象集団）

血清ナトリウム基準値：136-145 mmol/L Treatment A：デスモプレシン錠（200 µg 2 錠） Treatment B：デスモプレシン口腔内崩壊錠（240 µg ）

6 例に、臨床検査値の投与前又は投与後の基準値からの逸脱を認めた［表 2.7.6.4- 14］。いずれの

臨床検査値も、臨床的に重要ではないと判断され、被験者は本試験を完了した。





表 2.7.6.4- 14 臨床的に重要な臨床検査パラメーターの一覧（安全性解析対象集団）

Treatment A：デスモプレシン錠（200 µg 2 錠） Treatment B：デスモプレシン口腔内崩壊錠（240 µg） L = 基準値以下、臨床的に重要となる可能性のある値 H = 基準値以上、臨床的に重要となる可能性のある値 K = コントロール測定値（control measurement）

4.2.5.4 バイタルサイン等全体として、バイタルサインに関して両製剤間に意義のある差は認めなかった。

平均収縮期血圧及び拡張期血圧の変化はきわめて小さく、収縮期血圧の大平均低下量はデスモプ

レシン錠投与 2 時間後の-2.3 mmHg であり、収縮期血圧の大平均上昇量はデスモプレシン口腔内崩

壊錠投与 24 時間後の 3.7 mmHg であった。両製剤間に臨床的に意味のある差は認めなかった。

拡張期血圧の大平均低下量はデスモプレシン口腔内崩壊錠投与 2 時間後の-2.3 mmHg であり、拡

張期血圧の大平均上昇量はデスモプレシン錠投与 24 時間後の 1.8 mmHg であった。これについて

も、両製剤間で臨床的に意味のある差は認めなかった。

脈拍数の変化もきわめて小さく、大平均減少量はデスモプレシン口腔内崩壊錠投与後 2 時間の-1.8 bpm であり、大平均上昇量はデスモプレシン口腔内崩壊錠投与後 8 時間の 3.1 bpm であった。

心電図は 28 例中 26 例において正常と判定された。スクリーニング時に 2 例に異常所見を認めたが、

これらの異常は臨床的に重要ではないと判定され、両被験者とも本試験に組み入れた。終来院時に

おける両被験者の心電図は正常であった。

身体的検査により、28 例全例が組入れ時及び試験期間中を通じて健康であることを確認した。臨

床的に問題となる所見を認める被験者はなかった。





4.3 結論デスモプレシン錠（200 µg 2 錠）とデスモプレシン口腔内崩壊錠（240 µg）の BE を 2 期クロスオ

ーバー試験により検討した。その結果、AUC 及び AUCtの 90%CI はそれぞれ（87%, 121%）及び

（86%, 121%）となり、あらかじめ規定した BE の許容範囲（80%, 125%）内にあった。Cmaxの 90%CIは（73%, 103%）となり、許容範囲内に収まらなかった。高い吸収を示した被験者 1 例を除外した追

加解析の結果、Cmaxに関するデスモプレシン錠に対するデスモプレシン口腔内崩壊錠の比の 90%CIは（76%, 106%）であった。

Tmaxは、デスモプレシン口腔内崩壊錠投与後の方がデスモプレシン錠投与後よりもわずかに遅く、

その差は統計学的に有意であった。

吸収の程度について、信頼性の高い推定値が得られた。血漿中デスモプレシン動態に関して、デス

モプレシン錠との比較でデスモプレシン口腔内崩壊錠の Frelは 1.52〔95% CI（1.25, 1.85）〕であった。

想定どおり、デスモプレシン口腔内崩壊錠の BA はデスモプレシン錠と比較して高いことが示された。

安全性に関して、デスモプレシン口腔内崩壊錠（240 µg）、デスモプレシン錠（200 µg 2 錠）投与

時の忍容性はいずれも良好であった。重篤な有害事象は認めず、有害事象のために中止に至った被験

者はなく、有害事象の治療のために併用薬の投与を受けた被験者は 1 例のみであった。有害事象が

21 件発現し、大多数は軽度又は中等度の事象であった。も高い頻度で認められた有害事象は頭痛

であり、全有害事象の約 50%を占めた。試験期間中、バイタルサイン及び血清ナトリウム濃度に変化

はなかった。

Date:20 Jan 2012 Ver.2.0

Supersedes:1.0 Page 56

デスモプレシン酢酸塩水和物ミニリンメルト OD 錠 120 µg、同 240 µg 2.7.6 個々の試験のまとめ


5 海外第Ⅰ相試験［MICP96-1：参考資料 5.3.3.4-2］標題：エリスロマイシン又はロペラミド服用後に投与したデスモプレシン錠 400 μg の薬物動態

5.1 試験方法試験方法の概要を表 2.7.6.5- 1 に、試験デザインを図 2.7.6.5- 1 に示す。


試験の目的デスモプレシン錠 400 μg（200 μg 2 錠）の単回服用後の吸収とエリスロマイシン

又はロペラミドの服用との相互作用を検討する。開発のフェーズ第Ⅰ相試験デザイン単施設、非盲検、無作為化、3 期クロスオーバー試験

対象健康成人男性及び女性

選択基準 1. 法的に同意能力のある年齢で、健康な者 2. 試験手順を開始する前に、文書による同意を取得している者

除外基準

1. 試験開始日前 3 ヵ月以内に実施した試験前の臨床検査で、基準値から臨床的

に重要な逸脱がある者 2. 試験登録時に低ナトリウム血症（Na < 133 mmol/L）が認められる者 3. 心疾患、高血圧、不整脈、血栓塞栓性疾患の既往がある者 4. 肝臓、胃腸、腎臓、あるいは精神疾患の既往及び／又は臨床的兆候がある者

5. マクロライド系抗生物質に過敏症が認められる者 6. テルフェナジンを使用している者 7. 試験開始前 2 週間以内に試験成績に影響を及ぼす可能性のある何らかの薬剤

を服用している者。 8. 薬物乱用又はアルコール中毒であるか、精神安定剤又は抗うつ剤を服用して

いる者 9. 喫煙者 10. 過去 2 ヵ月以内に献血をした者 11. 治験責任医師が被験者の健康を害する可能性があると判断する病態が認めら

れる者 12. 以前本試験に参加した者

被験者数

目標被験者数：18 例登録被験者数：20 例被験者数設定の根拠：過去の試験では、デスモプレシン錠 400 μg を経口投与したときに、AUC の変動

係数が約 49%であったと報告されている。被験者 18 例の場合、試験投与間の AUC の少なくとも 46%の差を検出する 80%の検出力が得られた。デスモプレシン錠の吸収において、46%の差の正式な臨床的関連性に関する仮説

は存在しない。しかし、近年行われた食事相互作用試験では、観察した 18 例の

被験者に抗利尿効果の有意な変化は認められなかったが、吸収では有意な減少が

認められたことを考慮し、本相互作用試験において関連する薬物動態の変化を検

出するためには 18 例の被験者で十分であると予想した。

治験薬デスモプレシン錠（200 µg）ロペラミド錠（2 mg）エリスロマイシンカプセル（250 mg）





図 2.7.6.5- 1 試験デザイン

5.2 試験成績

5.2.1 被験者の内訳本試験には 20 例の被験者（男性 10 例及び女性 10 例）を組み入れ、2 例が第 1 投与期後に試験への

参加を中止した。18 例（男性 9 例及び女性 9 例）が試験を完了した。2 例の入れ替えられた被験者は、

PPS から除外した（7 番、15 番）。

5.2.2 人口統計学的及び他の基準値の特性人口統計学的及び他の基準値の特性を表 2.7.6.5- 2 に示す。

本試験には男性 10 例及び女性 10 例の被験者を組み入れた。20 例の年齢範囲は、22～45 歳（28.9 ± 7.1 歳：平均値 ± SD、以下同様）、身長は 177.2 ± 7.5 cm、体重は 72.3 ± 10.3 kg で、すべて白人であ

った。試験前の身体的検査及び病歴に基づき、治験責任医師は全被験者を健康であると判定した。





表 2.7.6.5- 2 人口統計学的及び他の基準値の特性 FAS PPS

例数（%）例数（%）

男 10（50） 9 （50）性

女 10（50） 9（50）人種白人 20（100） 18（100）

Mean 28.9 ± 7.1 29.4 ± 7.3 Min－Max 22 － 45 23 － 45

年齢 (歳)

N 20 18 Mean 177.2 ± 7.5 177.1 ± 7.8 Min－Max 164.0 － 190.0 164.0 － 190.0

身長 (cm)

N 20 18 Mean 72.3 ± 10.3 72.7 ± 10.2 Min－Max 54.0 － 89.0 54.0 － 89.0

体重 (kg)

N 20 18

治療の遵守状況は以下の通りであった。

・被験者番号 1 7:00 にエリスロマイシンを 2 カプセル服用し、同日の 13:00 には服用しなかった。

・被験者番号 7 ロペラミドの日誌を紛失し、患者は試験への参加を中止した。

・被験者番号 15 エリスロマイシンの日誌を紛失し、患者は試験への参加を中止した。

5.2.3 薬物動態の結果デスモプレシン錠、デスモプレシン錠 + エリスロマイシン及びデスモプレシン錠 + ロペラミド投与

後のデスモプレシンPKパラメーターの推定平均値を表 2.7.6.5- 3 に、血漿中デスモプレシン濃度の平

均値の経時的変化を図 2.7.6.5- 2 に示した。





表 2.7.6.5- 3 デスモプレシン錠の PK パラメーターの推定平均値（PPS）

PK パラメーターデスモプレシン錠 (N=18)

デスモプレシン錠＋ロペラミド (N=18)

デスモプレシン錠＋エリスロマイシン (N=18)

AUC (pg·h/mL)ψ 90.4 (72-113)

280.0 (224-350)

70.4 (56-88)

AUCt(pg·h/mL) ψ 75.6 (60-96)

239.0 (189-304)

58.7 (46-75)

Cmax (pg/mL) ψ 25.4 (20-32)

58.4 (46-74)

19.2 (15-24)

t1/2 (h)z 2.4 (1.7-3.5)

2.5 (1.9-3.1)

2.4 (1.5-3.1)

Tmax(h)z 1.3 (0.5 - 4.0)

2.0 (0.5-3.0)

0.9 (0.5-1.3)

Tlag(h)z 0.3 (0.0- 1.5)

0.2 (0.0-0.8)

0.2 (0.0 – 0.5)

ψ 幾何平均（95%CI） z 算術平均（小値－大値）

図 2.7.6.5- 2 デスモプレシン錠、デスモプレシン錠+ロペラミド、デスモプレシン錠+エリスロマイシンのデスモプレシン平均血漿中濃度（N=18）

ロペラミド投与後にデスモプレシン錠 400 μg を経口投与した場合、デスモプレシン錠を単独で投与

した場合と比較して、主要パラメーターの AUC、AUCt、Cmaxがそれぞれ 3.1 倍（95%CI：2.3～4.2）、

3.2 倍（2.3～4.4）、2.3 倍（1.6～3.2）上昇し、デスモプレシン錠の薬物動態が有意に変化した。

また、エリスロマイシン投与後にデスモプレシン錠を投与した場合、主要評価項目である AUC、AUCt、Cmaxの有意な変化は認められなかった。





副次評価項目は、Tmax及び t1/2の両パラメーターであった。3 投与法間ではデスモプレシンの t1/2の変

動は認められなかったが、エリスロマイシン投与後にデスモプレシン錠を投与した場合、デスモプレ

シン錠の単独投与時と比較して Tmaxが有意に低くなった。

男女別のデスモプレシン錠の薬物動態パラメーターの推定平均値を表 2.7.6.5- 4 に示した。

表 2.7.6.5- 4 性別の PK パラメーターの記述推定値（幾何平均：小値－大値）


(N=9) (N=9)

デスモプレシン錠＋

ロペラミド (N=9) (N=9)

デスモプレシン錠＋

エリスロマイシン (N=9) (N=9)

PK パラメーター

男性女性男性女性男性女性

AUC (pg·h/mL)

99.8 (36.6-703.3)

81.9 (39.2-202.8)

269.8 (142.5-570.0)

290.7 (149.2-503.6)

73.8 (43.7-175.2)

67.1 (31.9-103.8)

AUCt (pg·h/mL)

82.9 (22.6-632.1)

68.9 (31.7-173.1)

230.4 (126.3-459.0)

248.9 (126.6-434.5)

63.3 (34.5-154.9)

54.4 (19.6-85.8)

Cmax (pg/mL)

29.8 (10.2-393.0)

21.6 (11.1-42.5)

54.6 (30.3-103.0)

62.5 (30.8-95.6)

20.7 (11.1-44.5)

17.8 (7.8-25.1)

tl/2ψ

(h) 2.4

(1.7-3.5) 2.3

(1.7-2.9) 2.5

(2.1-3.1) 2.4

(1.9-3.0) 2.2

(1.5-2.7) 2.6

(1.8-3.1)

Tmaxψ

(h) 1.3

(0.5-4.0) 1.3

(0.8-2.0) 2.0

(1.0-2.5) 2.1

(0.5-3.0) 0.9

(0.5-1.3) 0.9

(0.8-1.3)

Tlagψ

(h) 0.3

(0.0-1.5) 0.3

(0.0-0.5) 0.2

(0.0-0.5) 0.2

(0.0-0.8) 0.2

(0.0-0.5) 0.1

(0.0-0.3)

ψ 算出平均（小値－大値として表示）

薬物間及び薬物－疾患間相互作用

本試験の目的は、胃腸通過時間と関連することが知られているロペラミド又はエリスロマイシンと

併用して、デスモプレシン錠を経口投与したときに起こりうる相互作用に基づき設定した。

本試験には健康被験者を組み入れた。薬理学上以外の理由で胃腸通過時間に大きな変動が生じると

本試験の目的にとって支障となると考えられたが、各群内におけるロペラミド及びエリスロマイシン

の前投与の薬物動態の結果は同じであったため、そのような変動はなかった。さらに、休薬期間中に

胃腸通過時間に関連する有害事象が認められなかったことからも、胃腸通過時間の薬理学的変動以外

の要因はなかった。






5.2.4.1 治験薬が投与された被験者数、期間及び用量 20 例全員が有害事象の評価対象となった。3 種類の投与法を行う順番について、20 例の被験者をラ

ンダム化した。表 2.7.6.5- 5 に示すように、2 例の被験者が試験を中止した。1 例は、デスモプレシン錠

／エリスロマイシン投与期間後の休薬期間中に中止し、もう 1 例はデスモプレシン錠／ロペラミド投

与期間後の休薬期間中に中止した。19 例の被験者がデスモプレシン錠／エリスロマイシン投与期間を

完了し、19 例の被験者がデスモプレシン錠／ロペラミド投与期間を完了した。18 例の被験者がデスモ

プレシン錠単独投与期間及び休薬期間を完了した。観察期間及び休薬期間を含む全投与期間の持続期

間を

表 2.7.6.5- 6 に示す。

表 2.7.6.5- 5 各投与期間に進んだ適格被験者数

前観察期

デスモプレシ

ン錠 400 µg 休薬期間

エリスロマイシ

ン 250 mg × 4

デスモプレシン

錠/エリスロマイ

シン 0.4 mg/250 mg

休薬

期間

ロペラミド 4 mg × 2

デスモプレシ

ン錠/ロペラミ

ド 0.4 mg/ 4 mg

休薬

期間

Eligible subjects

20 18 18 19 19 19 19 19 19

表 2.7.6.5- 6 観察、投与、休薬期間の持続期間

前観察期

デスモプレシ



ン 250 mg × 4


錠/エリスロマイ

シン 0.4 mg/250 mg

休薬

期間



錠/ロペラミド

0.4 mg/ 4 mg

休薬

期間

Days 10-40 1 12-16 3 1 13-16 1 1 14-22


因果関係は、「Unlikely」、「Possible」及び「Probable」の 3 段階で評価され、「Possible」及び

「Probable」を関連性が否定できない有害事象（副作用）とした。

5.2.4.2.1 有害事象の内容と発現率有害事象の発現状況の概要を表 2.7.6.5- 7 に示す。

16 例の被験者から合計 32 件の有害事象が報告された。そのうち 23 件の有害事象は、治験責任医師

により治験薬（デスモプレシン錠／エリスロマイシン／ロペラミド）との因果関係を可能性あり又は

ありと評価された。





有害事象の発現率は、デスモプレシン錠投与期 11%（2/18 例）、エリスロマイシン投与期 53%（10/19 例）、デスモプレシン錠 + エリスロマイシン投与期 16%（3/19 例）、ロペラミド投与期 11%（2/19 例）、デスモプレシン錠 + ロペラミド投与期 26%（5/19 例）であった。

治験薬との関連性が否定できない有害事象（副作用）の発現率は、デスモプレシン錠投与期 6%（1/18 例）、エリスロマイシン投与期 37%（7/19 例）、デスモプレシン錠 + エリスロマイシン投与期

16%（3/19 例）、ロペラミド投与期 11%（2/19 例）、デスモプレシン錠 + ロペラミド投与期 26%（5/19例）であった。

表 2.7.6.5- 7 有害事象の概要

前観察期


錠 400 µg 休薬期間


ン 250 mg × 4

デスモプレシン錠/エリスロマイシン

0.4 mg/250 mg

休薬

期間


デスモプレシン錠/ロペラミド 0.4 mg/ 4 mg

休薬

期間

有害事象発現例数

3 3 0 14 3 0 2 5 2

重篤な有害

事象 0 0 0 0 0 0 0 0 2

中止に至る

有害事象 0 0 0 0 0 0 0 0 1

投与期間ごとの有害事象の発現状況を表 2.7.6.5- 8 に、副作用の発現状況を表 2.7.6.5- 9 に示す。

も発現率が高い有害事象は腹痛及び頭痛であり、腹痛はエリスロマイシン投与期に 32%（6/19例）、ロペラミド投与期に 11%（2/19 例）に発現し、頭痛はデスモプレシン錠投与期に 6%（1/18 例）、

エリスロマイシン投与期に 5%（1/19 例）、デスモプレシン錠 + エリスロマイシン投与期に 16%（3/19例）、デスモプレシン錠 + ロペラミド投与期 16%（3/19 例）に発現した。次いで発現率が高いのは悪

心であり、エリスロマイシン投与期に 16%（3/19 例）に発現した。





表 2.7.6.5- 8 すべての有害事象

器官別大分類／基本語前観察期

デスモプレシ


エリスロマイシン

250 mg x 4

デスモプレシン錠/ エリスロマイシン

0.4 mg/250 mg

休薬期間

ロペラミド 4 mg x 2

デスモプレシン錠/ロペラミド 0.4 mg/ 4 mg

休薬期間

症例数 20 18 18 19 19 19 19 19 19 有害事象発現症例数（%） 3 (15%) 2 (11%) 0 (0%) 10 (53%) 3 (16%) 0 (0%) 2 (11%) 5 (26%) 2 (11%) 有害事象発現件数 3 3 0 14 3 0 2 5 2 胃腸障害 0 0 0 8 0 0 2 2 0 腹痛 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 6 (32%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (11%) 0 (0%) 0 (0%) 悪心 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (16%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 便秘 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%) 0 (0%) 下痢 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 嘔吐 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%) 0 (0%)

神経系障害 0 1 0 1 3 0 0 3 0 頭痛 0 (0%) 1 (6%) 0 (0%) 1 (5%) 3 (16%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (16%) 0 (0%)

呼吸器、胸郭および絨隔障害 1 1 0 1 0 0 0 0 0 咽頭炎 1 (5%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 鼻咽頭炎 0 (0%) 1 (6%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

傷害、中毒および処置合併症 1 0 0 0 0 0 0 0 2 交通事故 1 (5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (11%)

一般・全身障害および投与部位

の状態 0 1 0 1 0 0 0 0 0

疲労 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) ほてり 0 (0%) 1 (6%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

精神障害 0 0 0 1 0 0 0 0 0 食欲亢進 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

感染症および寄生虫症 1 0 0 0 0 0 0 0 0 単純ヘルペス 1 (5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)





表 2.7.6.5- 9 すべての副作用

器官別大分類／基本語前観察期

デスモプレシ


エリスロマイシン

250 mg x 4

デスモプレシン錠/ エリスロマイシン

0.4 mg/250 mg

休薬期間

ロペラミド 4 mg x 2

デスモプレシン錠/ ロペラミド 0.4 mg/ 4 mg

休薬期間

症例数 20 18 18 19 19 19 19 19 19 副作用*発現症例数（%） 0 (0%) 1 (6%) 0 (0%) 7 (37%) 3 (16%) 0 (0%) 2 (11%) 5 (26%) 0 (0%) 副作用発現件数 0 2 0 11 3 0 2 5 0 胃腸障害 0 0 0 8 0 0 2 2 0 腹痛 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 6 (32%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (11%) 0 (0%) 0 (0%) 悪心 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (16%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 便秘 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%) 0 (0%) 下痢 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 嘔吐 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%) 0 (0%)

神経系障害 0 1 0 0 3 0 0 3 0 頭痛 0 (0%) 1 (6%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (16%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (16%) 0 (0%)

一般・全身障害および投与部位の

状態 0 1 0 0 0 0 0 0 0

疲労 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (6%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) ほてり 0 (0%) 1 (6%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

精神障害 0 0 0 1 0 0 0 0 0 食欲亢進 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

* 「Unlikely」、「Possible」及び「Probable」の 3 段階で評価され、「Possible」及び「Probable」を関連性が否定できない有害事象（副作用）とした





高度の有害事象が 2 例に 3 件報告された。1 例は観察期に生じた背部の挫傷のために救急診療部で診

察を受けたが、治療は受けなかった。被験者は 15 日間以内に完全に回復した。なお、回復中に高度の

疲労が生じ（エリスロマイシンの前投与）、2 日間持続した。

もう 1 例は、デスモプレシン錠／ロペラミド投与後の休薬期間中に事故に遭遇した。この被験者は

転倒し、大腿骨骨幹部を骨折した。そのため、手術が必要となり、入院した。この事象の転帰は、追

跡調査情報がないため不明である。これらはいずれも、デスモプレシン錠との関連性は否定された。

5.2.4.2.2 死亡及びその他の重篤な有害事象本治験において、死亡例は認められなかった。

2 例にその他の重篤な有害事象が発現した。いずれの事象も事故に関連するものであり、デスモプレ

シン錠との因果関係は多分なしと判定された。その他の重篤な有害事象の詳細を表 2.7.6.5- 10 に示す。

表 2.7.6.5- 10 その他の重篤な有害事象の一覧

登録番号：06 性別：女性年齢：34 歳

有害事象名（MedDRA/J ver.13.1）（CRF 記載語）

発現日＊

（日付）程度

治験薬との

因果関係治験薬の

処置持続期間転帰

交通事故(事故によるあざ) 不明中等度多分なし不明不明回復

【経過】全試験日の完了後、被験者は自動車の後部座席にいる際、事故に巻き込まれた。打撲し、経過観察のために入

院した。鎮痛剤を投与され、約 24 時間後に退院した。被験者は完全に回復した。因果関係は、治験責任医師

及び治験依頼者共に多分なしと判定した。

登録番号：15 性別：男性年齢：26 歳

有害事象名（MedDRA/J ver.13.1）（CRF 記載語）

発現日＊

（日付）程度

治験薬との

因果関係治験薬の

処置持続期間転帰

事故（事故による大腿骨骨折）不明高度多分なし治験中止不明不明

【経過】初の治療であるデスモプレシン錠／ロペラミド試験日の休薬期間中に被験者は休暇で海外にいた。被験者は

事故で高所から落下し、大腿骨を骨折した。被験者は入院し、手術が行われた。その後、リハビリテーション

のためにスウェーデンに移された。被験者は試験を中止した。連絡を数回試みたが、転帰に関する情報は得ら

れなかった。因果関係は、治験責任医師及び治験依頼者共に多分なしと判定した。

5.2.4.2.3 投与中止に至る有害事象及び他の重要な有害事象本治験において、デスモプレシン錠 +ロペラミド投与（第 1 投与期）後の休薬期間中に 1 例が有害事

象（事故）のため投与中止に至った。本症例については表 2.6.2.-4 に詳細を記載した。

本治験において、他の重要な有害事象は認められなかった。





5.2.4.3 臨床検査値試験組入れ時に臨床検査を行った。得られた結果に基づき、組み入れた全被験者が健康であると判

定した。追跡調査では臨床検査は行わなかった。

5.3 結論ロペラミド投与後にデスモプレシン錠 400 μg を経口投与すると、デスモプレシン錠の単独投与時と

比較してデスモプレシンの吸収が有意に増加し、AUC が約 3.1 倍に増加した。また、Cmaxは 2.3 倍上昇

した。

エリスロマイシン投与後にデスモプレシン錠を経口投与するとデスモプレシン錠の単独投与時と比

較して Tmaxが低下し、AUC 及び Cmaxには変化が認められなかった。

エリスロマイシン及びロペラミドを事前に投与する両投与法は、いずれもデスモプレシン錠の排出

速度を変化させない。

デスモプレシン錠を単独投与あるいはエリスロマイシン又はロペラミドと併用した今回の小規模ク

ロスオーバー試験では、安全性に関する結論を得ることはできなかった。

Date:20 Jan 2012Ver.2.0




6 国内第Ⅰ相試験［FE992026 CS32：評価資料 5.3.3.1-1］標題：デスモプレシン口腔内崩壊錠の健康成人男性を対象とした第 I 相試験



試験の目的

健康成人男性を対象とし、デスモプレシン口腔内崩壊錠（60、120 及び 240 μg）単回投与時の

安全性を評価する。健康成人男性を対象とし、デスモプレシン口腔内崩壊錠（60、120 及び 240 μg）単回投与時の

薬物動態及び薬力学を検討する。開発のフェーズ第Ｉ相試験デザイン単施設、無作為化、単盲検（被験者）、プラセボ対照、用量漸増試験

対象日本人健康成人男性

選択基準

1. 文書による同意が得られた者 2. 男性で、年齢が 20 歳以上、35 歳未満（同意取得時）の者 3. Body Mass Index（BMI）が 18.5 kg/m2以上 25.6 kg/m2以下の者 4. スクリーニング検査時、梅毒血清反応、Human immunodeficiency virus-1/2（HIV-

1/2）抗体、Hepatitis B surface（HBs）抗原及び Hepatitis C virus（HCV）抗体が陰

性であった者 5. スクリーニング検査時、被験者背景、身体的所見、12 誘導心電図、バイタルサイ

ン（血圧/脈拍数、体温）、臨床検査（血液及び尿検査）に異常が認められなかっ

た者 6. スクリーニング検査及び投与前日の検査において、血清 Na 値が基準値の下限を下

回らない者 7. 非喫煙者

除外基準

1. 腎臓、肝臓、消化器、心血管、筋骨格、精神、免疫、内分泌又は代謝系における

医学的に重要な疾患を有する者、又はその既往のある者 2. 薬物の消化、吸収、代謝及び排泄に影響を与える可能性があると判断される医学

的状態にあるもの、又は処置を受けた者 3. 過去 10 年以内に癌に罹患した者。ただし、治癒が確認されている基底細胞癌及び

皮膚の扁平上皮癌は除外対象としない。 4. 喘息やアナフィラキシーショック等の重症なアレルギー疾患を有する者又はその

既往のある者。ただし、思春期までに治癒が確認されている小児喘息は除外対象

としない。 5. スクリーニング検査前 2 週間以内に、急性の疾患に罹患した者 6. 治験薬投与前 2 週間又は消失半減期の 5 倍のいずれか長い期間内に、処方薬（医

療用医薬品）、一般用医薬品及び漢方薬を服用した者 7. 治験薬の成分（デスモプレシン、マンニトール、ゼラチン）に対するアレルギー

をもつ者 8. 治験薬投与前 4 ヵ月以内に他の治験又は製造販売後臨床試験に参加した者 9. 過去 2 年以内に薬物依存症（麻薬、コカイン等の嗜好薬物等）であった者、又は

現在、薬物依存症である者 10. 過去 2 年以内にアルコール依存症であったもの、又は現在、アルコール依存症で

ある者。





項目内容飲酒量の目安：ワイン 120 mL、ビール 360 mL 、蒸留酒（ウィスキー、焼酎等）

48 mL を 1 ユニットとし、週に 16 ユニット以上 11. カフェイン含有飲料（コーヒー、緑茶等）を日常的に高頻度で摂取しているた

め、治験期間中の摂取禁止により禁断症状を起こし、安全性評価に影響を及ぼす

可能性のある者。高頻度の目安：コーヒーの場合、一日に 5 杯以上

12. 治験薬投与前 3 ヵ月以内に 400 mL を超える又は治験薬投与前１ヵ月以内に 200 mL を超える採血（献血）を行った者

13. 治験の遵守事項に対して適切な理解又は協力の妨げとなるような精神障害又は言

語障害がある者 14. その他の理由で、治験責任（分担）医師が本治験の対象として好ましくないと判

断したもの

被験者数

目標被験者数：目標組入れ被験者数：24 例登録被験者数：24 例被験者数設定の根拠：本治験において、被験者数の算出は行っていないが、本治験の目的のため各用量にお

ける安全性、薬力学及び薬物動態に関する情報が十分に得られる被験者数であると考

えられた。治験薬デスモプレシン口腔内崩壊錠 60、120、240 µg 及びプラセボ錠（口腔内崩壊錠）

投与方法

用法・用量及び投与期間：治験薬（デスモプレシン口腔内崩壊錠 60 μg、120 μg、240 μg 及びプラセボ）を舌下

に単回投与した。治験薬の投与は、午前中に行った。デスモプレシン口腔内崩壊錠の用量（60 μg、120 μg、240 μg）別に 3 つのコホートを

設定し、各コホートに対し無作為に 8 例をデスモプレシン口腔内崩壊錠群 6 例、プラ

セボ群 2 例に割り付けた。低用量（60 μg）のコホート 1 から投与を開始し、安全

性を確認した後、次のコホートへ移行した。用量漸増手順の概略：

【安全性確認】コホート 1 の

安全性情報を評価

【安全性確認】コホート 2 の

安全性情報を評価

コホート 2FE992026 120μｇ（6例）プラセボ（2例）



用法・用量の設定根拠：本試験はデスモプレシン口腔内崩壊錠を日本人に初めて投与する試験であることか

ら、海外の夜尿症患児に対する臨床用量の半量であり、成人の夜間頻尿に対する低

投与量である 60 μg を初回投与量として設定し、大臨床用量の 240 μg に中間の

120 μg を加えた 3 用量を検討することとした。また、海外の臨床試験において、健康

成人に対しては 800 μg まで、小児に対しては 480 μg までの忍容性が確認されている

ことから、今回計画した大投与量 240 μg においても、被験者の安全性は確保され

ると判断した。試験期間治療期間 2 日





項目内容

併用禁止薬・併用禁止療法

治験薬投与前 2 週間又は前治療薬の半減期の 5 倍の期間のいずれか長い方から治験終

了までの期間は、治験薬以外の薬剤（一般用医薬品を含む）の使用を禁止した。ただ

し、有害事象に対する処置等、治験責任（分担）医師が必要と認めた場合は除いた。

薬物動態又は

薬力学的評価

1. 薬物動態評価項目 AUC、Cmax、CL/F、Tmax、t1/2（ノンコンパートメントモデルにより算出）

2. 薬力学評価項目・AUCosm（治験薬投与から効果消失までの尿浸透圧－時間曲線下面積）・AUCurine production（治験薬投与から効果消失までの尿量－時間曲線下面積）・尿浸透圧＞200 mOsm/kg を示す時間・尿排泄速度＜0.12 mL/kg/min を示す時間（大 12 時間まで）

安全性評価 1. 有害事象の発現率及び重症度 2. バイタルサイン（血圧/脈拍、体温）及び 12 誘導心電図の異常変動の有無 3. 臨床検査値の異常変動の有無

統計手法

1. 解析対象集団大の解析対象集団（FAS）：治験薬が投与された被験者のうち、以下に該当する被

験者を除くすべての被験者の集団。・治験薬の投与を一度も受けていない場合・評価項目のデータが得られていない場合治験実施計画書に適合した対象集団（PPS）：FAS に含まれる被験者で、かつ重大な

治験実施計画書からの逸脱（例：データの信頼性を損なう又は治験の結果に影響を及

ぼすような重大な不遵守又はその他の重大な不慮の逸脱等）がない被験者の集団。安全性解析対象集団：FAS と同一とした。 2. 解析方法薬物動態（PK） PK の解析は、PK 解析対象集団を対象とし、PK パラメーターはノンコンパートメン

トモデルを用いて評価した。血漿中薬物濃度については、投与群別、測定時点ごとに要約統計量（例数、平均値、

標準偏差、中央値、小値、大値）を算出した。各投与群の血漿中濃度−時間曲線

から、AUC、Cmax、CL/F、Tmax及び t½の薬物動態パラメーターを算出し、各投与群の

PK パラメーターの要約統計量（例数、平均値、標準偏差、中央値、小値、大

値）と変動係数を算出した。薬力学（PD） PD 評価の主たる解析対象集団は FAS としたが、副次的に PPS を対象とした解析も実

施した。 PD パラメーターの要約統計量（例数、平均値、標準偏差、中央値、小値、大

値）を投与群別に算出した。また、AUCosm及び AUCurine productionについては平均値の

95%信頼区間も投与群別に算出した。安全性有害事象ごとに投与群別、因果関係別及び重症度別の有害事象の発現頻度表を作成し

た。血液学的検査、血液生化学的検査の各項目に対して、分類データについては測定

時点ごとに頻度表を作成し、連続データについては測定時点ごとの測定値の要約統計

量を算出した。尿検査の各項目については、測定時点ごとに頻度表を作成した。バイタルサインの分類データについては頻度表を作成し、連続データについては測定

時点ごとの測定値の要約統計量を算出した。






外来

投与前日

終了日中止日

　　　項目－1(日)

～－2(時間)

－2－20(分)

0 15 30 451

（時間）1.5 2 3 4 6 8 10 12 24

●

● ●

● ● ● ●

● ●

●

● ● ●

● ● ● ●

● ● ● ● ● ● ● ● ●

● ● ● ● ●

血液学的検査 ● ● ●

血液生化学的検査 ● ● ●

尿検査 ● ● ●

免疫学的検査 ●

血清Na ● ● ● ●

● ● ●

　排尿量と同量のミネラル水を摂取4

●

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

●8

5　治験責任（分担）医師は被験者にFE992026を投薬し、観察した。治験薬投薬後30分間は、水分摂取を禁止した。

7　尿量は、水負荷開始後20分ごとに測定した。尿浸透圧は、すべての尿サンプル（20分ごとに採取）を3回測定した平均値とした。　　

白血球分画（好中球比、リンパ球比、単球比、好酸球比、好塩基球比）

コリンエステラーゼ、γ-GTP、LAP、CK（CPK）、血糖、総コレステロール、HDLコレステロール、中性脂肪、

尿検査

免疫学的検査

総蛋白､ A/G比､アルブミン、総ビリルビン、直接ビリルビン、AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、LDH、

4　20分ごとに測定される排尿量と同量のミネラル水の負荷を継続した。治験薬投与後3時間は、尿排泄速度が＞0.12 mL/kg/分を示して　もよいこととした。治験薬投与後3時間以降は、効果終了時点（20分間の尿排泄速度が2回連続で＞0.12mL/kg/分を示した時点）で　ミネラル水の負荷を終了した。ただし、2回連続で＞0.12 mL/kg/分を示さない場合も、ミネラル水の負荷は、最大12時間で終了することとした。

2　投与前日の食事は19時までに摂取し、投与日は、治験薬投与後4時間、10時間に摂取することとした。

１　スクリーニング検査は同意取得後、治験薬投与前1ヵ月以内に実施した。

3　治験薬投与前2時間より、体重の2%に相当するミネラル水の摂取を開始した。悪心・嘔吐を避けるため、20分かけて摂取することとした。　　治験薬投与前20分（-20分）から投与直前（0分）間で測定した被験者の尿排泄速度が≧0.12 mL/kg/分を示さなくてはならないこととし、＜0.12 mL/kg/分である場合、その被験者は除外した。

血漿中薬物濃度6

尿浸透圧、尿量7

実施せず

梅毒血清反応（梅毒脂質抗体、梅毒TP抗体）、HBs抗原、HCV抗体、HIV-1/2抗体

6　治験薬投与直前（投与前20～0分）、投与後15、30、45分、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12及び24時間に採血することとした。

赤血球数、白血球数、血色素量、ヘマトクリット値、MCV、MCH、MCHC、血小板数、

定性（蛋白、糖、ウロビリノゲン、ビリルビン、ケトン体、潜血）、pH、尿沈渣、尿量、尿浸透圧

遊離脂肪酸、尿酸、BUN、クレアチニン、電解質（Na、K、Cl、Ca）、アミラーゼ

血液生化学検査

8　投与日の治験薬投薬後12時間以内に中止となった場合のみ測定することとした。

血液学的検査

入院

　　　　　　　　スケジュール

体重

身長

被験者背景

選択基準/除外基準の確認

投与日スクリー

ニング1

同意取得

臨床検査

水負荷3

治験薬投与5

身体的所見

バイタルサイン（体温）

バイタルサイン（血圧/脈拍）

ECG

有害事象

食事2





6.2 試験成績

6.2.1 被験者の内訳本治験の被験者の内訳を図 2.7.6.6- 1 に示す。

同意を取得した健康な成人男性被験者 61 例のうち、24 例に治験薬が投与された。治験薬未投与例

の内訳は、不適格が 13 例、治験薬投与開始前に行った水負荷中の後の採尿ポイントで、尿排泄速度

が ≥0.12 mL/kg/min の基準を満たさなかった被験者が 3 例であり、被験者数が計画した 24 例に達した

ため、残り 21 例には投薬しなかった。

治験薬が投与された被験者 24 例をデスモプレシン口腔内崩壊錠 60 μg 群、120 μg 群、240 μg 群及び

プラセボ群に 6 例ずつ無作為に割付けた。

治験薬が投与された 24 例に治験を中止した被験者はなく、全被験者が治験を終了した。

同意取得例数

全体: 61例

治験薬投与例数治験薬未投与例数

全体: 24例全体: 37例

プラセボ: 6例

60μg: 6例

120μg: 6例

240μg: 6例

治験終了例数治験中止例数


プラセボ: 6例プラセボ: 0例

60μg: 6例 60μg: 0例

120μg: 6例 120μg: 0例

240μg: 6例 240μg: 0例

図 2.7.6.6- 1 被験者の内訳（同意取得例）

6.2.2 解析対象集団の内訳解析対象集団の構成を図 2.7.6.6- 2 に示す。

薬力学評価は FAS を対象として行ったが、副次的に PPS を対象とした解析も実施した。薬物動態の

解析は、薬物動態解析対象集団を対象とした。

治験薬を投与された 24 例の被験者全員が FAS、安全性解析対象集団に採用された。





FAS のうち PPS、薬物動態解析対象集団から除外された被験者はなく、FAS、PPS、安全性解析対象

集団及び薬物動態解析対象集団の解析対象集団はすべて一致した。

同意取得例数

全体: 61例



プラセボ: 6例

60μg: 6例

120μg: 6例

240μg: 6例

FAS/安全性解析対象集団FAS/安全性解析対象集団

除外例数



60μg: 6例 60μg: 0例

120μg: 6例 120μg: 0例

240μg: 6例 240μg: 0例

PPS PPS除外例数



60μg: 6例 60μg: 0例

120μg: 6例 120μg: 0例

240μg: 6例 240μg: 0例

同意取得例数

全体: 61例



プラセボ: 6例

60μg: 6例

120μg: 6例

240μg: 6例

薬物動態解析対象例数薬物動態解析対象除外例数



60μg: 6例 60μg: 0例

120μg: 6例 120μg: 0例

240μg: 6例 240μg: 0例

図 2.7.6.6- 2 解析対象集団の内訳（解析対象：同意取得例）





6.2.3 人口統計学的及び他の基準値の特性 FASの人口統計学的及び他の基準値の特性を表 2.7.6.6- 3 及び表 2.7.6.6- 4 に示す。

年齢 21～34 歳の日本人健康成人男性 24 例が本治験に参加した。身長は平均値±標準偏差 171.50 ±7.12 cm、体重は平均値 ± 標準偏差 63.10 ± 7.74 kg、BMI は平均値±標準偏差 21.39 ± 1.67 kg/m2であっ

た。

喫煙習慣、飲酒習慣、既往歴、現病歴、自覚症状及び他覚所見の分類データでは、飲酒習慣を 60 μg群の 1 例のみが有していただけであった。また、治験期間中併用薬を使用し、あるいは併用療法を行

った被験者はいなかった。

各投与群における身長及び体重は、プラセボ群及び 120 μg 群で 60 μg 群及び 240 μg 群に比べてやや

高値を示していると考えられたが、年齢及び BMI はすべての用量でほぼ同様の値であった。

表 2.7.6.6- 3 人口統計学的及び他の基準値の特性（連続データ）（FAS）

項目投与群例数平均値標準偏差中央値最小値最大値

年齢(歳) プラセボ 6 25.8 3.5 25.0 22 31

60μg 6 23.3 1.4 23.5 21 25

120μg 6 24.7 3.6 24.0 21 30

240μg 6 26.0 5.4 24.0 21 34

全体 24 25.0 3.7 24.0 21 34

体重(kg) プラセボ 6 66.50 7.41 66.05 58.8 74.9

60μg 6 58.87 5.89 59.45 49.7 66.3

120μg 6 66.10 7.53 66.45 55.2 75.3

240μg 6 60.93 8.79 60.40 52.1 76.0

全体 24 63.10 7.74 61.75 49.7 76.0

身長(cm) プラセボ 6 172.60 8.43 172.15 162.5 185.5

60μg 6 168.87 6.31 168.40 160.8 176.2

120μg 6 176.48 3.58 178.00 171.3 180.3

240μg 6 168.05 7.45 166.10 158.5 180.3

全体 24 171.50 7.12 171.80 158.5 185.5

BMI(kg/m2) プラセボ 6 22.32 1.67 22.45 20.4 24.7

60μg 6 20.60 0.83 20.70 19.2 21.5

120μg 6 21.18 2.32 21.15 18.8 23.6

240μg 6 21.47 1.49 21.55 19.0 23.4

全体 24 21.39 1.67 21.40 18.8 24.7





表 2.7.6.6- 4 人口統計学的及び他の基準値の特性（分類データ）（FAS）例数(%)

項目内訳プラセボ 60μg 120μg 240μg 全体

例数 6 6 6 6 24

喫煙習慣の有無無 6(100.0) 6(100.0) 6(100.0) 6(100.0) 24(100.0)

有 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0)

飲酒習慣の有無無 6(100.0) 5( 83.3) 6(100.0) 6(100.0) 23( 95.8)

有 0( 0.0) 1( 16.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 4.2)

既往歴の有無無 6(100.0) 6(100.0) 6(100.0) 6(100.0) 24(100.0)

有 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0)

現病歴の有無無 6(100.0) 6(100.0) 6(100.0) 6(100.0) 24(100.0)

有 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0)

自覚症状の有無無 6(100.0) 6(100.0) 6(100.0) 6(100.0) 24(100.0)

有 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0)

他覚所見の有無無 6(100.0) 6(100.0) 6(100.0) 6(100.0) 24(100.0)

有 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0)

6.2.4 薬物動態の結果いずれのデスモプレシン口腔内崩壊錠投与群でも血漿中のデスモプレシン（酢酸塩・水和物）濃度

の平均値は投与後 45 分で大値を示し、60 μg 群では投与後 4 時間で、120 μg 群では投与後 8 時間で、

240 μg 投与群では投与後 10 時間で定量限界未満となった。

ノンコンパートメントモデルにより算出したデスモプレシン（酢酸塩・水和物）の薬物動態パラメ

ーターの要約統計量を表 2.7.6.6- 5 に示す。





表 2.7.6.6- 5 デスモプレシン酢酸塩水和物の薬物動態パラメーターの要約統計量（薬物動態解析対象集団）

項目(単位) 投与群例数平均値標準中央値最小値最大値変動幾何対数変換値

偏差係数(%) 平均値平均値標準偏差

AUC 60μg 6 23.25 4.48 23.97 17.9 28.7 19.3 22.87 3.130 0.200

(hr*pg/mL) 120μg 6 50.84 7.46 53.05 40.6 58.5 14.7 50.37 3.919 0.152

240μg 6 139.90 10.99 137.32 131.2 161.5 7.9 139.57 4.939 0.075

AUCinf 60μg 6 35.61 9.01 31.81 28.1 49.2 25.3 34.73 3.548 0.240

(hr*pg/mL) 120μg 6 61.95 9.96 65.89 47.4 71.0 16.1 61.24 4.115 0.170

240μg 6 150.24 14.17 146.23 140.2 178.3 9.4 149.73 5.009 0.089

Cmax 60μg 6 16.57 2.52 15.41 14.7 21.3 15.2 16.43 2.799 0.142

(pg/mL) 120μg 6 33.26 1.46 32.91 31.5 35.3 4.4 33.23 3.503 0.044

240μg 6 56.80 8.80 52.68 49.5 68.7 15.5 56.26 4.030 0.149

CL/F 60μg 6 1.767 0.393 1.887 1.22 2.14 22.3 1.727 0.547 0.240

(1000*L/hr) 120μg 6 1.984 0.353 1.823 1.69 2.53 17.8 1.960 0.673 0.170

240μg 6 1.608 0.134 1.641 1.35 1.71 8.4 1.603 0.472 0.089

Tmax 60μg 6 0.708 0.102 0.750 0.50 0.75 14.4 0.701 -0.355 0.166

(hr) 120μg 6 0.875 0.137 0.875 0.75 1.00 15.6 0.866 -0.144 0.158

240μg 6 0.792 0.188 0.750 0.50 1.00 23.8 0.772 -0.259 0.255

t1/2 60μg 6 1.631 0.563 1.279 1.26 2.45 34.5 1.560 0.445 0.319

(hr) 120μg 6 2.130 0.664 2.137 1.47 2.90 31.2 2.042 0.714 0.320

240μg 6 1.997 0.145 1.943 1.87 2.22 7.3 1.993 0.689 0.071

AUC の平均値は、60 μg 群で 23.25 pg·h/mL、120 μg 群で 50.84 pg·h/mL、240 μg 群で 139.90 pg·h/mLで、AUCinfの平均値は、60 μg 群で 35.61 pg•h/mL、120 μg 群で 61.95 pg•h/mL、240 μg 群で

150.24 pg·h/mL であった。

Cmaxの平均値は、60 μg 群で 16.57 pg/mL、120 μg 群で 33.26 pg/mL、240 μg 群で 56.80 pg/mL であっ

た。

CL/F の平均値は、60 μg 群で 1.767×103 L/h、120 μg 群で 1.984×103 L/h、240 μg 群で 1.608×103 L/h で

あった。

Tmaxの平均値は、60 μg 群で 0.708 時間、120 μg 群で 0.875 時間、240 μg 群で 0.792 時間、t½の平均値

は、60 μg 群で 1.631 時間、120 μg 群で 2.130 時間、240 μg 群で 1.997 時間であった。 FAS、かつ薬物動態パラメーターの算出が可能であった被験者を対象として、パワーモデルにより

探索的に AUC と Cmaxの用量反応性を検討した結果、60 μg から 240 μg の範囲で AUCinfの線形性が示

唆された。Cmaxもおおむね線形性の用量反応性が示唆された。

AUC、Cmaxともに明らかな用量反応性が認められた（p<0.001）。





6.2.5 薬力学の結果尿浸透圧のカットオフ値を 200 mOsm/kgとした場合、投与後に尿浸透圧がカットオフ値を上回ってい

る間のAUCosm（治験薬投与から効果消失までの尿浸透圧－時間曲線下面積）を表 2.7.6.6- 6 に、投与後

に尿浸透圧がカットオフ値を上回っている間のAUCurine production（治験薬投与から効果消失までの尿量－

時間曲線下面積）を表 2.7.6.6- 7 に、尿浸透圧がカットオフ値を上回った時間（効果持続時間）を表 2.7.6.6- 8 に、尿排泄速度＜0.12 mL/kg/minを示す時間（大 12 時間まで）を表 2.7.6.6- 9 に示す。

デスモプレシン口腔内崩壊錠投与群では、薬力学評価項目（AUCosm、AUCurine production、効果持続時間、

尿排泄速度が＜0.12 mL/kg/min であった時間）の平均値は、いずれもプラセボ群に比べ大きく、240 μg群で一番大きかった。

尿浸透圧のカットオフ値を 200 mOsm/kg としたときの、AUCosmの平均値はデスモプレシン口腔内崩

壊錠群では 60 μg 群で 4245.8 mOsm·h/kg、120 μg 群で 3470.6 mOsm·h/kg、240 μg 群で

4530.9 mOsm·h/kg であった。

AUCurine productionの平均値はデスモプレシン口腔内崩壊錠群では、60 μg 群で 124.1 h⋅mL、120 μg 群で

110.5 h⋅mL、240 μg 群で 312.6 h⋅mL であった。

効果持続時間の平均値はデスモプレシン口腔内崩壊錠群では、60 μg 群で 5.84 時間、120 μg 群で 5.12時間、240 μg 群で 6.84 時間であった。

カットオフ値を 125 mOsm/kg 及び 400 mOsm/kg とした場合も 200 mOsm/kg とした場合と同様な傾向

であった。

尿排泄速度が＜0.12 mL/kg/min であった時間の平均値は、プラセボ群で 3.61 時間、60 μg 群で 8.45 時

間、120 μg 群で 6.93 時間、240 μg 群で 8.67 時間であった。

薬力学評価項目と薬物動態パラメーターとの関係を検討した結果、AUCurine productionは AUC 及び Cmax

と関連する傾向が認められた。その他の薬力学評価項目と薬物動態パラメーターの間には相関は認めら

れなかった。

薬力学評価項目と投与量との関係を検討した結果、いずれの薬力学評価項目も投与量との関連性が示

唆された。また、海外で実施した試験と同じ標準品を用いた場合の薬物動態パラメーターの用量反応性

も同様であった。





表 2.7.6.6- 6 AUCosmの要約統計量（FAS） (単位:hr*mOsm/kg)

尿浸透圧の投与群例数平均値標準中央値最小値最大値平均値の95%信頼区間 Wilcoxon t検定

カットオフ値偏差下限値上限値検定

200mOsm/kg プラセボ 6 0.0 0.0 0.0 0 0 - - - -

60μg 6 4245.8 2083.1 3801.5 1877 6741 2059.7 6431.9 P=0.002 P<0.001

120μg 6 3470.6 1074.0 3615.9 1968 4989 2343.5 4597.7 P=0.002 P<0.001

240μg 6 4530.9 2074.1 4182.9 2400 7667 2354.3 6707.6 P=0.002 P<0.001

125mOsm/kg プラセボ 6 0.0 0.0 0.0 0 0 - - - -

60μg 6 4370.4 2177.3 3865.8 1877 7162 2085.4 6655.4 P=0.002 P<0.001

120μg 6 3592.8 1072.8 3689.1 2184 5211 2467.0 4718.7 P=0.002 P<0.001

240μg 6 4688.1 2007.1 4302.4 2634 7728 2581.8 6794.4 P=0.002 P<0.001

400mOsm/kg プラセボ 6 0.0 0.0 0.0 0 0 - - - -

60μg 6 3802.1 2365.8 3656.9 957 6619 1319.3 6284.9 P=0.002 P=0.003

120μg 6 3106.0 1113.0 3333.7 1553 4578 1938.1 4274.0 P=0.002 P<0.001

240μg 6 4007.1 2313.5 3969.9 1180 7383 1579.2 6434.9 P=0.002 P=0.002

検定はプラセボ群との比較

表 2.7.6.6- 7 AUCurine productionの要約統計量（FAS）

(単位:hr*mL)

尿浸透圧の投与群例数平均値標準中央値最小値最大値平均値の95%信頼区間 Wilcoxon t検定

カットオフ値偏差下限値上限値検定

200mOsm/kg プラセボ 6 0.0 0.0 0.0 0 0 - - - -

60μg 6 124.1 46.5 116.6 78 186 75.3 172.9 P=0.002 P<0.001

120μg 6 110.5 49.1 90.5 60 183 59.0 162.0 P=0.002 P<0.001

240μg 6 312.6 227.2 191.2 142 708 74.2 551.0 P=0.002 P=0.007

125mOsm/kg プラセボ 6 0.0 0.0 0.0 0 0 - - - -

60μg 6 173.5 92.5 145.9 96 325 76.5 270.6 P=0.002 P<0.001

120μg 6 149.6 63.8 150.1 77 219 82.7 216.6 P=0.002 P<0.001

240μg 6 391.1 269.0 230.5 206 822 108.8 673.4 P=0.002 P=0.005

400mOsm/kg プラセボ 6 0.0 0.0 0.0 0 0 - - - -

60μg 6 71.2 30.5 66.2 44 129 39.2 103.1 P=0.002 P<0.001

120μg 6 77.3 38.7 63.6 45 149 36.8 117.9 P=0.002 P<0.001

240μg 6 183.1 84.4 157.4 77 313 94.6 271.7 P=0.002 P<0.001






表 2.7.6.6- 8 尿浸透圧がカットオフ値を上回った時間（効果持続時間）の要約統計量

（FAS） (単位:hr)

尿浸透圧の投与群例数平均値標準中央値最小値最大値 Wilcoxon t検定

カットオフ値偏差検定

200mOsm/kg プラセボ 6 0.00 0.00 0.00 0.0 0.0 - -

60μg 6 5.84 2.13 5.01 3.7 8.7 P=0.002 P<0.001

120μg 6 5.12 1.29 5.02 3.4 7.0 P=0.002 P<0.001

240μg 6 6.84 2.60 6.01 4.0 10.3 P=0.002 P<0.001

125mOsm/kg プラセボ 6 0.05 0.13 0.00 0.0 0.3 - -

60μg 6 6.50 2.67 5.17 4.3 10.7 P=0.003 P<0.001

120μg 6 5.72 1.47 5.33 4.3 8.3 P=0.003 P<0.001

240μg 6 7.51 2.45 6.68 5.0 10.7 P=0.003 P<0.001

400mOsm/kg プラセボ 6 0.00 0.00 0.00 0.0 0.0 - -

60μg 6 4.78 2.64 4.50 2.0 8.0 P=0.002 P=0.001

120μg 6 4.22 1.33 4.48 2.4 6.0 P=0.002 P<0.001

240μg 6 5.51 2.95 5.33 2.0 9.4 P=0.002 P=0.001


表 2.7.6.6- 9 尿排泄速度が＜0.12 mL/kg/min であった時間の要約統計量（FAS） (単位:hr)

投与群例数平均値標準偏差中央値最小値最大値 Wilcoxon検定 t検定

プラセボ 6 3.61 0.95 3.00 3.0 5.0 - -

60μg 6 8.45 2.82 7.17 5.7 12.0 P=0.003 P=0.003

120μg 6 6.93 1.57 6.63 5.3 9.7 P=0.003 P=0.001

240μg 6 8.67 2.54 8.17 5.7 12.0 P=0.003 P=0.001



6.2.6.1 治験薬が投与された被験者数、期間及び用量治験薬デスモプレシン口腔内崩壊錠 60、120、240 μg 及びプラセボ各 1 錠をそれぞれ各 6 例に単回投

与した。

6.2.6.2 有害事象安全性の評価は、安全性解析対象集団を対象とした。

報告された有害事象は、MedDRA/J Ver.11.1 の基本語及び器官別大分類コードに読み替えて集計した。

なお、本 CTD においては、MedDRA/J Ver.13.1 に再度読み替えた。因果関係は、「なし」、「多分な

し」、「可能性あり」及び「あり」の 4 段階評価を用いて判定し、「あり」及び「可能性あり」と判断

された有害事象を、治験薬による副作用として取り扱った。





6.2.6.2.1 有害事象の内容と発現率本治験で発現した有害事象及び副作用の発現状況を表 2.7.6.6- 10 に示す。

有害事象は、治験薬を投与された 24 例の被験者中 12 例（50.0%）に 12 件発現した。投与群別では、

プラセボ群で 6 例中 2 例（33.3%）に 2 件、60 μg 群で 6 例中 5 例（83.3%）に 5 件、120 μg 群で 6 例中

3 例（50.0%）に 3 件、240 μg 群で 6 例中 2 例（33.3%）に 2 件発現した。治験薬との因果関係が否定で

きない有害事象（副作用）は、120 μg 群の 1 例（16.7%）に 1 件認められた白血球数減少のみであった。

治験薬との因果関係は「可能性あり」と判断された。

表 2.7.6.6- 10 有害事象、副作用の発現例数・発現件数（安全性解析対象集団）項目投与群例数発現例数発現率(%) 発現件数

有害事象プラセボ 6 2 33.3 2

60μg 6 5 83.3 5

120μg 6 3 50.0 3

240μg 6 2 33.3 2

全体 24 12 50.0 12

副作用プラセボ 6 0 0.0 0

60μg 6 0 0.0 0

120μg 6 1 16.7 1

240μg 6 0 0.0 0

全体 24 1 4.2 1

有害事象の発現状況

有害事象の器官別大分類・基本語別の発現例数・発現件数を表 2.7.6.6- 11 に示す。

発現した有害事象の器官別大分類はすべて「臨床検査」であった。有害事象（基本語）で発現率が

も高かったのは血中ナトリウム減少で、24 例中 10 例（41.7%）に 10 件発現した。血中ナトリウム減少

は、プラセボ群で 6 例中 1 例（16.7%）に 1 件、60 μg 群で 6 例中 5 例（83.3%）に 5 件、120 μg 群で 6例中 2 例（33.3%）に 2 件、240 μg 群で 6 例中 2 例（33.3%）に 2 件発現した。その他、血中ビリルビン

増加（プラセボ群）と白血球数減少（120 μg 群）が各 1 例（16.7%）に 1 件発現した。治験期間を通し

て、悪心・嘔吐が認められた被験者はなく、自他覚症状を認めた被験者もいなかった。

表 2.7.6.6- 11 有害事象の基本語別の発現例数・発現件数（安全性解析対象集団）器官別大分類基本語プラセボ 60μg 120μg 240μg 全体

発現例数

発現率(%)

発現件数

発現例数

発現率(%)

発現件数

発現例数

発現率(%)

発現件数

発現例数

発現率(%)

発現件数

発現例数

発現率(%)

発現件数

例数 6 6 6 6 24 臨床検査小計 2 33.3 2 5 83.3 5 3 50.0 3 2 33.3 2 12 50.0 12

血中ビリルビン増加 1 16.7 1 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 1 4.2 1血中ナトリウム減少 1 16.7 1 5 83.3 5 2 33.3 2 2 33.3 2 10 41.7 10白血球数減少 0 0.0 0 0 0.0 0 1 16.7 1 0 0.0 0 1 4.2 1





副作用の器官別大分類・基本語別の発現例数・発現件数を表 2.7.6.6- 12 に示す。

副作用は、120 μg 群の 1 例（16.7%）に白血球数減少が 1 件認められたのみであった。

表 2.7.6.6- 12 副作用の基本語別の発現例数・発現件数（安全性解析対象集団）器官別大分類基本語プラセボ 60μg 120μg 240μg 全体

発現例数

発現率(%)

発現件数

発現例数

発現率(%)

発現件数

発現例数

発現率(%)

発現件数

発現例数

発現率(%)

発現件数

発現例数

発現率(%)

発現件数

例数 6 6 6 6 24 臨床検査小計 0 0.0 0 0 0.0 0 1 16.7 1 0 0.0 0 1 4.2 1

白血球数減少 0 0.0 0 0 0.0 0 1 16.7 1 0 0.0 0 1 4.2 1

重症度別の発現状況

重症度別の有害事象の発現例数を表 2.7.6.6- 13 に示す。発現した有害事象の重症度はいずれも軽度と

判定された。

表 2.7.6.6- 13 重症度別の有害事象の発現例数（安全性解析対象集団）重症度が最も強いものを用いた

器官別大分類基本語重症度プラセボ 60μg 120μg 240μg 全体

発現例数

発現率(%)

発現例数

発現率(%)

発現例数

発現率(%)

発現例数

発現率(%)

発現例数

発現率(%)

例数 6 6 6 6 24 臨床検査小計高度 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

中等度 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0軽度 2 33.3 5 83.3 3 50.0 2 33.3 12 50.0

血中ビリルビン増加高度 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0中等度 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0軽度 1 16.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 4.2

血中ナトリウム減少高度 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0中等度 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0軽度 1 16.7 5 83.3 2 33.3 2 33.3 10 41.7

白血球数減少高度 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0中等度 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0軽度 0 0.0 0 0.0 1 16.7 0 0.0 1 4.2


6.2.6.2.3 治験中止に至った有害事象及び他の重要な有害事象治験中止に至った有害事象及び他の重要な有害事象は認められなかった。

6.2.6.3 臨床検査値治験期間中に施設基準範囲から逸脱した値が認められ、そのうち異常変動と判定されたのは血清ナ

トリウム値、白血球数及び総ビリルビンであった。それ以外の臨床検査値にも投与後の逸脱が散見さ

れたが、いずれも臨床的に問題となるものはなかった。





血液学的検査値、血液生化学的検査値、尿 pH の平均値及び尿定性検査結果に臨床的に重要な投与前

後の変化は認められなかった。

発現率がも高かった有害事象は血中ナトリウム値の減少で、発現率は 41.7%（10/24 例）であった。

投与群別では、プラセボ群 16.7%（1/6 例）、60 μg群 83.3%（5/6 例）、120 μg群 33.3%（2/6 例）、

240 μg群 33.3%（2/6 例）に発現した。血清ナトリウム値の要約統計量を投与量群別、測定日別に表 2.7.6.6- 14 に示す。

本治験では水負荷を実施していること、また、血清ナトリウム値の異常変動が認められた被験者の

割合が投与量と関連していないことから、血清ナトリウム値の異常変動と治験薬との因果関係はなし

と判断された。

表 2.7.6.6- 14 血清ナトリウム値の要約統計量（安全性解析対象集団）

項目(単位) 投与群測定時点例数平均値標準偏差中央値最小値最大値

Na(電解質)(mEq/L) プラセボ投与前日 6 141.3 2.2 141.5 138 144投与後2時間 6 138.3 2.7 138.5 135 142投与後24時間 6 139.2 1.0 139.5 138 140

60μg 投与前日 6 141.3 0.8 141.5 140 142投与後2時間 6 133.8 0.8 134.0 133 135投与後24時間 6 138.7 0.5 139.0 138 139



全体投与前日 24 140.5 1.6 140.5 138 144投与後2時間 24 135.8 2.7 135.5 132 142投与後24時間 24 139.2 0.9 139.0 138 141

6.2.6.4 バイタルサイン等血圧、脈拍数、体重及び体温の異常変動が認められた被験者はいなかった。

12 誘導心電図所見が異常と判定された被験者も、異常変動が認められた被験者もいなかった。

6.3 結論健康成人男性 24 例にデスモプレシン口腔内崩壊錠 60、120 及び 240 μg を単回投与した結果、AUCinf

の用量反応関係には 60 μg から 240 μg の範囲で線形性が示唆され、Cmaxについてもおおむね線形性の用

量反応性が示唆された。

デスモプレシン口腔内崩壊錠投与群では、薬力学評価項目（AUCosm、AUCurine production、効果持続時間、

尿排泄速度が＜0.12 mL/kg/min であった時間）の平均値は、いずれもプラセボ群に比べ大きかった。

AUCosm、AUCurine production、効果持続時間、尿排泄速度が＜0.12 mL/kg/min であった時間は、240 μg 群

が一番大きい値を示した。





本治験で認められた有害事象は、血中ナトリウム減少、白血球数減少、血中ビリルビン増加で、いず

れも軽度であり、自覚症状・他覚所見を認めた被験者はなく、健康成人男性に対してデスモプレシン口

腔内崩壊錠は 240 μg までの忍容性が確認された。





7 国内臨床薬理試験［8008RTS-002：評価資料 5.3.3.1-2］標題：KW-8008RTS スプレーと KW-8008 スプレーの生物学的同等性試験



試験の目的健康成人男性を対象として KW-8008RTS スプレーと KW-8008 スプレーの生物学的同等

性を鼻腔内単回投与にて検討する。あわせて KW-8008RTS スプレーの安全性を検討す

る。開発のフェーズ第Ⅰ相（臨床薬理試験）

試験デザイン非盲検、無作為化、クロスオーバー試験（2 製剤 2 時期）

対象健康成人男性

選択基準

1. 本治験開始前に治験薬及び本治験の目的・内容について十分な説明を受け、よく理

解したうえ本治験の被験者になることについて本人から自由意思による文書同意が

得られている者 2. 同意取得時に 20 歳以上 40 歳未満の者 3. 事前検査時に BMI（Body mass index）が 18.5 以上 25.0 未満の者

除外基準

1. 治療を必要とする現病を有する者 2. アレルギー性鼻炎の既往歴あるいは鼻腔内に現病を有する者 3. 薬物アレルギーの既往歴あるいは現病を有する者 4. アルコールあるいは薬物依存者 5. 感染症検査で全項目陰性とならなかった者 6. 日常の喫煙本数が平均 10 本/日を超える者（事前検査時の問診で確認） 7. 治験薬の投与前 1 週間以内に薬剤（医療用医薬品、一般用医薬品及び外用剤を含

む）を使用した者 8. 治験薬の投与前 4 ヵ月以内に新有効成分含有医薬品の臨床試験又はそれに準ずる試

験に参加し、投与を受けた者 9. 治験薬の投与前 3 ヵ月以内に入院又は手術の治療を受けた者、あるいは 200 mL を超

える採血（献血）を行った者 10. その他、治験責任医師又は治験分担医師が本治験への参加に対して好ましくないと

判断した者





項目内容

被験者数

目標被験者数：予試験 1 群 14 例、計 28 例、本試験 1 群 14 例、計 28 例登録被験者数：1 群 14 例、計 28 例 ※予試験において生物学的同等性が確認されたため、本試験を実施せず治験を終了し

た。被験者数設定の根拠：導入元である Ferring 社が実施した室温保存製剤と冷所保存製剤の生物学的同等性試験

（1 群 12 例、計 24 例）を参考とした。解析から除外される被験者の発生等も考慮し、1群 14 例、計 28 例で設定した。なお、有意水準と検出力を考慮した被験者数の設計は行

わなかった。

治験薬被験薬：KW-8008RTS スプレー対照薬：KW-8008 スプレー

投与方法

用法・用量及び投与期間：標準製剤：「デスモプレシン・スプレー10 協和」（冷所保存製剤：以下、KW-8008 ス

プレー）試験製剤：標準製剤と同含量のデスモプレシン酢酸塩水和物を含む（室温保存製剤：以

下、KW-8008RTS スプレー） ※いずれも、1 容器（5 mL）中にデスモプレシン酢酸塩水和物を 500 μg 含有する点鼻剤

用法・用量： KW-8008RTS スプレー、KW-8008 スプレーとも被験者あたり 1 回 2 噴霧（20 μg）とし

た。投与期間：第Ⅰ期、第Ⅱ期ともに 1 日（計 2 日）

上記の割付けに従い、KW-8008RTS スプレー又は KW-8008 スプレーを左右の鼻腔に 1 噴霧（10 μg）ずつ（合計 20 μg）投与した。

試験期間 2 ヵ月

有効性評価有効性は検討しなかった。

安全性評価有害事象及び因果関係が否定できない有害事象の有無、その内容

薬物動態又は

薬力学的評価

1.主要評価項目試験製剤及び標準製剤の Cmax、AUCt

2.副次評価項目試験製剤及び標準製剤の Tmax、AUC∞、t1/2、MRT、kel










7.2 試験成績

7.2.1 被験者の内訳本治験の被験者の内訳を図 2.7.6.7- 1 に示す。本治験の参加について同意が得られた被験者のうち適

格性が確認された 28 例をA群又はB群にそれぞれ 14 例ずつ無作為に割り付けた。第I期ではA群及びB 群のそれぞれ 14 例に治験薬が投与され、第II期も第I期と同様にそれぞれ 14 例に治験薬が投与された。

なお、第I期、休薬期間及び第Ⅱ期のいずれの期間においても中止した被験者は認められなかった。

%：治験薬を投与された被験者に対する割合 a) A 群：KW-8008RTS スプレー20 μg→KW-8008 スプレー20 μg、

B 群：KW-8008 スプレー20 μg→KW-8008RTS スプレー20 μg b) 中止理由：1.有害事象が発現し、治験責任医師又は治験分担医師が中止すべきと判断した、

2. デスモプレシン・スプレー10 協和の添付文書で併用注意とされている薬剤を使用した、 3. 治験開始後に被験者より中止の申し出があった、 4. 選択基準を満たしていないことあるいは除外基準に抵触することが治験開始後に判明した、 5. 治験責任医師又は治験分担医師が中止すべきであると判断した

図 2.7.6.7- 1 被験者の内訳





7.2.2 解析対象集団の内訳薬物動態及び安全性解析対象集団の構成を図 2.7.6.7- 2 に示す。

薬物動態解析対象集団の取扱い基準に従って検討した結果、投与状況を「規定どおり投与せず」と

治験責任医師等により判定された 2 例は、薬物動態の解析対象集団から除外した。

その結果、安全性解析対象例は治験薬の投与を受けた 28 例（A 群 14 例、B 群 14 例）、薬物動態解

析対象例は 26 例（A 群 12 例、B 群 14 例）となった。

%：治験薬を投与された被験者に対する割合 a) A 群：KW-8008RTS スプレー20 μg→KW-8008 スプレー20 μg、

B 群：KW-8008 スプレー20 μg→KW-8008RTS スプレー20 μg b) 安全性解析対象集団のうち、薬物動態解析対象から除外された被験者 c) 治験薬の投与を規定どおりにすべて受けられなかった d) 規定の血漿サンプルがすべて得られなかった

図 2.7.6.7- 2 解析対象集団の内訳

7.2.3 人口統計学的及び他の基準値の特性薬物動態解析対象集団の人口統計学的及び他の基準値の特性を表 2.7.6.7- 3 に示した。

A 群 12 例及び B 群 14 例における各々の患者背景は、年齢が 26.7 ± 4.8 歳（平均値 ± SD：以下同

様）、21.9 ± 2.0 歳、身長は 171.79 ± 5.33 cm、171.24 ± 6.53 cm、体重は 61.76 ± 5.11 kg、61.84 ± 8.12 kg及び BMI が 20.92 ± 1.53 kg/m2、21.00 ± 1.44 kg/m2であり、両群間に著しい差は認められなかった。ま

た、すべての被験者で第 I 期、休薬期間及び第Ⅱ期において併用薬の投与はなかった。





表 2.7.6.7- 3 人口統計学的及び他の基準値の特性（薬物動態解析対象集団）群全体 A 群 a) B 群 a) 対象被験者数 26 12 14 年齢 (歳) 平均値 ± SD 24.1 ± 4.3 26.7 ± 4.8 21.9 ± 2.0 中央値 22.5 26.0 21.0 小値～大値 20～39 21～39 20～28 身長 (cm)b) 平均値 ± SD 171.49 ± 5.89 171.79 ± 5.33 171.24 ± 6.53 中央値 170.20 170.20 169.95 小値～大値 161.6～185.4 166.1～183.6 161.6～185.4 体重 (kg)b) 平均値 ± SD 61.80 ± 6.76 61.76 ± 5.11 61.84 ± 8.12 中央値 61.00 60.85 61.60 小値～大値 51.0～78.3 53.7～70.0 51.0～78.3 BMI (kg/m2)c) 平均値 ± SD 20.96 ± 1.45 20.92 ± 1.53 21.00 ± 1.44 中央値 20.80 20.80 21.05 小値～大値 18.5～24.2 18.5～24.2 18.6～22.8 既往歴・薬物アレルギあり 8 (30.8%) 4 (33.3%) 4 (28.6%) ー歴・合併症の有無なし 18 (69.2%) 8 (66.7%) 10 (71.4%) a) A 群：KW-8008RTS スプレー20 μg→KW-8008 スプレー20 μg B 群：KW-8008 スプレー20 μg→KW-8008RTS スプレー20 μg b) 事前検査時の測定値 c) BMI=体重[kg]／(身長[m])2


7.2.4.1 薬物濃度 KW-8008RTSスプレー及びKW-8008 スプレーを鼻腔内単回投与した際の血漿中デスモプレシン酢酸

塩濃度（平均値 ± SD）の推移及び薬物動態パラメーターの要約をそれぞれ図 2.7.6.7- 3 及び表 2.7.6.7- 4 に示した。

KW-8008RTS スプレー及び KW-8008 スプレーの血漿中デスモプレシン酢酸塩濃度の平均値は同様な

推移を示した。また、KW-8008RTS スプレー及び KW-8008 スプレーの Cmax（平均値 ± SD）はそれぞ

れ 45.19 ± 9.04 pg/mL 及び 47.66 ± 10.90 pg/mL であり顕著な差は認められなかった。AUC0-t（平均値 ± SD）についても、それぞれ 115.825 ± 45.623 pg·h/mL 及び 126.758 ± 53.883 pg·h/mL であり顕著な差は認

められなかった。





図 2.7.6.7- 3 血漿中デスモプレシン酢酸塩濃度推移（平均値 ± SD）

表 2.7.6.7- 4 薬物動態パラメーターの要約（薬物動態解析対象集団）製剤 a) 薬物動態算出対象基本統計量パラメーター被験被験平均値 SD 変動小値中央値大値幾何者数者数係数平均値

試験製剤 Tmax(h) 26 (0) 26 0.606 0.202 33.4 0.250 0.500 1.000 0.569 Cmax(pg/mL) 26 (0) 26 45.19 9.04 20.0 30.43 43.91 64.46 44.31 AUC0-t(pg・h/mL) 26 (0) 26 115.825 45.623 39.4 33.069 114.672 229.164 106.922

AUC0-∞(pg・h/mL)

24 (0) 24 134.531 56.530 42.0 37.487 129.927 274.793 123.693

t1/2(h) 24 (0) 24 2.119 1.058 49.9 0.636 1.742 4.471 1.880 MRT(h) 24 (0) 24 3.087 1.214 39.3 1.554 2.574 6.051 2.883 kel(/h) 24 (0) 24 0.4172 0.2226 53.4 0.1550 0.3986 1.0907 0.3686標準製剤 Tmax(h) 26 (0) 26 0.673 0.209 31.1 0.250 0.750 1.250 0.641 Cmax(pg/mL) 26 (0) 26 47.66 10.90 22.9 28.14 46.35 70.20 46.46 AUC0-t(pg・h/mL) 26 (0) 26 126.758 53.883 42.5 40.356 118.844 259.214 115.684

AUC0-∞(pg・h/mL)

25 (0) 25 148.856 66.600 44.7 44.625 134.598 318.068 134.611

t1/2(h) 25 (0) 25 2.271 1.298 57.2 0.720 2.014 6.501 1.982 MRT(h) 25 (0) 25 3.211 1.452 45.2 1.391 2.974 7.924 2.949 kel(/h) 25 (0) 25 0.3996 0.2178 54.5 0.1066 0.3442 0.9628 0.3497比 Cmax(-) 26 (0) 26 0.972 0.191 19.6 0.645 0.981 1.424 0.954 AUC0-t(-) 26 (0) 26 1.003 0.441 43.9 0.393 0.873 2.283 0.924 算出被験者数：括弧内は薬物動態パラメーターの算出被験者数に含まれる解析除外の被験者数対象被験者数：算出被験者数から解析除外となった被験者数を除いた被験者数基本統計量：対象被験者数が薬物動態解析対象集団の半数以下の場合は、小値、大値のみ表示する変動係数は%表示比：試験製剤/標準製剤 a) 試験製剤：KW-8008RTS スプレー20 μg、標準製剤：KW-8008 スプレー20 μg





7.2.4.2 主要評価項目試験製剤及び標準製剤の Cmax及び AUC0-t

KW-8008RTSスプレー及びKW-8008 スプレーのCmax及びAUC0-tの生物学的同等性の評価を表 2.7.6.7- 5 に示した。

Cmaxの常用対数値について製剤、時期、投与順及び被験者を因子とし分散分析した結果、固定効果

である製剤、時期及び投与順の p 値はそれぞれ 0.258、0.509 及び 0.962 といずれの因子も有意ではなく、

KW-8008RTS スプレー及び KW-8008 スプレーの平均値の差の 90%信頼区間は-0.04888～0.00942（log 0.894～log 1.022）であり、生物学的同等性の判定基準の範囲内であった。

また、AUC0-t の常用対数値についても製剤、時期、投与順及び被験者を因子とし分散分析した結果、

固定効果である製剤、時期及び投与順の p 値はそれぞれ 0.359、0.656 及び 0.288 といずれの因子も有意

ではなく、KW-8008RTS スプレー及び KW-8008 スプレーの平均値の差の 90%信頼区間は-0.09336～0.02740（log 0.807～log 1.065）であり、生物学的同等性の判定基準の範囲内であった。

Cmax及び AUC0-t ともに、KW-8008RTS スプレー及び KW-8008 スプレーの平均値の差の 90%信頼区

間は生物学的同等性の判定基準である log 0.80～log 1.25 の範囲内であったことから、両製剤は生物学

的に同等であることが確認された。

表 2.7.6.7- 5 生物学的同等性の評価





7.2.4.3 副次評価項目試験製剤及び標準製剤の Tmax、AUC0-∞、t1/2、MRT、kel

KW-8008RTSスプレー及びKW-8008 スプレーのTmax、AUC0-∞、t1/2、MRT及びkelの生物学的同等性の

評価を表 2.7.6.7- 6 に示した。

参考パラメーターである Tmaxの実数値と AUC0-∞、t1/2、MRT 及び kel の常用対数値について製剤、時

期、投与順及び被験者を因子とし分散分析した結果、固定効果である製剤、時期及び投与順の p 値は、

Tmaxについてはそれぞれ 0.243、0.937 及び 0.450 時間、AUC0-∞についてはそれぞれ 0.416、0.906 及び

0.347 pg·h/mL、t1/2についてはそれぞれ 0.677、0.649 及び 0.419 時間、MRT についてはそれぞれ 0.818、0.993 及び 0.386 時間並びに kel については 0.677、0.649 及び 0.419 といずれも有意な因子はなかった。

表 2.7.6.7- 6 生物学的同等性の評価（参考パラメーター）






7.2.5.1 治験薬が投与された被験者数、期間及び用量 A 群 14 例では第Ⅰ期に KW-8008RTS スプレーを 20 μg 鼻腔内単回投与し、休薬期間後の第Ⅱ期には

KW-8008 スプレーを 20 μg 鼻腔内単回投与した。B 群 14 例においては、A 群と治験薬の順番を入れ替

えて投与した。投与期間は第Ⅰ期の 1 日と第Ⅱ期の 1 日の合計 2 日であった。

A 群及び B 群を合わせた 28 例を安全性解析対象集団とした。

7.2.5.2 有害事象安全性の評価は、安全性解析対象集団を対象とした。

すべての有害事象は CRF 記載用語をもとに MedDRA/J Ver.12.0 の下層語に基づく用語へ読み替え、

対応する基本語及び器官別大分類別に集計した。なお、本 CTD においては、基本語及び器官別大分類

を MedDRA/J Ver.13.1 に再度読み替えて集計した。

治験責任医師により治験薬との関連性が「関連あるかもしれない」、「おそらく関連あり」、「関

連あり」と判定された有害事象を「因果関係が否定できない有害事象」と定義した。

集計する際には、同一被験者で同一用語・分類の有害事象又は因果関係が否定できない有害事象が

複数回・複数件観察されたとしても 1 件にまとめることとした。その際に、重篤度、重症度はも重

いものを採用し、治験薬投与との関連性は「関連あり」、「おそらく関連あり」、「関連あるかもし

れない」、「関連なし」の優先順で採用することとした。

7.2.5.2.1 有害事象の内容と発現率有害事象は安全性解析対象集団 28 例中 3 例（10.7%）に 3 件認められ、その内訳は「鼻咽頭炎」、

「鼻出血」及び「下痢」であり、それぞれ 1 例に 1 件発現した。いずれの事象も軽度であり、処置せ

ず回復した。また、治験薬との因果関係はいずれの事象も否定された。なお、本治験では死亡に至っ

た有害事象、その他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象は発現しなかった。





また、臨床検査、バイタルサイン（体重、血圧・脈拍数及び体温）、心電図及び医師の診察におい

て、特筆すべき問題は認められなかった。


7.2.5.2.3 投与中止に至る有害事象及び他の重要な有害事象投与中止に至る有害事象及び他の重要な有害事象は認められなかった。

7.2.5.3 臨床検査値治験期間中に基準範囲を逸脱した検査項目が散見されたが、特筆すべき変動は認められなかった。

7.2.5.4 バイタルサイン等バイタルサイン（体重、血圧・脈拍数及び体温）において、治験期間を通して、特筆すべき変動は

認められなかった。また、心電図についても本治験で臨床的に問題となる異常所見が認められた被験

者はいなかった。

7.3 結論試験製剤（KW-8008RTS スプレー：室温保存製剤）と既に市販されている標準製剤（KW-8008 スプ

レー：冷所保存製剤）とが生物学的に同等であるか否かを 2 製剤 2 時期のクロスオーバー法のデザイ

ンで検討した。

試験製剤及び標準製剤の Cmax及び AUCtをもとに両製剤の生物学的同等性を評価した。

両製剤の薬物濃度（平均値 ± SD）は同様な推移を示し、血漿中デスモプレシン酢酸塩濃度の薬物動

態解析結果より、Cmax及び AUCtともに常用対数値の平均値の差の 90%信頼区間が生物学的同等性の判

定基準である log 0.80～log 1.25 の範囲内であったことから、KW-8008RTS スプレーと KW-8008 スプレ

ーは生物学的に同等であることが確認された。

なお、参考パラメーターである Tmax、AUC0-t、t1/2、MRT 及び kel についても Cmax及び AUCtと同様

の解析を実施した結果、いずれのパラメーターも製剤間に有意な差は認められなかった。

また、臨床的に問題となる有害事象は発現しておらず、安全性についても問題はなかった。





8 海外臨床薬理試験［FE992026 CS021：参考資料 5.3.3.1-3］標題：非喫煙者健康成人男性及び女性 24 例を対象とし、デスモプレシン口腔内崩壊錠（60、120 及

び 240 µg）経口投与時の薬物動態を比較する 3 期クロスオーバー試験

8.1 試験方法試験方法の概要を表 2.7.6.8- 1 及び図 2.7.6.8- 1 に、観察・検査及び評価スケジュールを表 2.7.6.8-

2 に示す。


試験の目的

1. 主要目的デスモプレシン口腔内崩壊錠（口腔内崩壊錠）60、120 及び 240 µg 経口投与時の薬物

動態の線形性を検討する。 2. 副次目的デスモプレシン口腔内崩壊錠投与後のデスモプレシン 60、120 及び 240 µg の薬物動態

を検討する。デスモプレシン口腔内崩壊錠投与後の安全性及び忍容性を検討する。

開発のフェーズ第 I 相試験デザイン単施設、非盲検、ランダム化、均衡割付け、3 期クロスオーバー試験


選択基準

1. 18 歳以上 55 歳以下の、健康な非喫煙男性及び女性 2. BMI（body mass index）が男性では 18 kg/m2以上 30 kg/m2以下、女性では 18 kg/m2

以上 28 kg/m2以下の者 3. 病歴、身体的検査、心電図並びに血液及び尿の臨床検査に基づき健康と診断され

た者 4. 妊娠可能な女性は信頼性のある避妊法（経口避妊薬、3 カ月ごとの注射による避

妊、子宮内避妊具、不妊手術のいずれか）を使用している者 5. B 型肝炎、C 型肝炎及び HIV（human immunodeficiency virus、HIV-1 及び HIV-2）

検査陰性の者 6. 各投与の Day -1 の初回投与日の前 3 週間以内の薬物スクリーニングにおいて陰性

の者 7. 漢方薬、処方箋薬又は大衆薬を、治験薬投与日の前 2 週間又は当該薬剤の半減期

の 5 倍の期間のいずれか長い方の期間内に、使用していない者。ただし、アセト

アミノフェン 1000 mg 1 日 4 回までの投与は可とする。 8. 試験手順を開始する前に、文書による同意を取得している者

除外基準

1. 臨床的に問題となる腎、肝、消化管、心血管系、筋骨格系疾患の合併又は既往、

あるいは臨床的に問題となる精神、免疫系、内分泌、代謝性疾患の合併又は既往

がある者 2. 治験責任医師の判断に基づき、治験薬の吸収、分布、代謝又は排泄を妨げる可能

性があると考えられる内科疾患又は外科的疾患を認める者 3. 皮膚の基底細胞癌を除き、何らかの癌を有する患者 4. 血清ナトリウム値の異常を認める者（治験責任医師による評価） 5. 本剤からのデスモプレシンの放出及び吸収に影響を及ぼす可能性がある口腔内の

異常又は疾患を有する者 6. 治験責任医師が有害な可能性があると判断したアレルギー（アセトアミノフェン

に対する高度の反応を含む）を有する者





項目内容 7. アルコール症又は薬物嗜癖の合併又は既往、あるいは過去 3 年以内に recreational

drug（翻訳注：娯楽・気晴らし等の目的で使用される麻薬等の薬物の総称）の使

用歴がある者 8. Visit 1 前の過去 3 カ月以内に他の治験薬又は医療機器の治験に参加した者 9. 治験薬のいずれかの成分に過敏症を示す者 10. 精神的障害又は言語障害があり、適切な理解、協力が得られない者 11. 以前に本治験に参加したことがある者 12. Visit 1 前の過去 90 日以内に 450 mL 以上の献血又は失血をしたことがある者 13. 他の何らかの理由により治験責任医師が本治験に組み入れることを不適当と判断

した者

被験者数目標組入れ被験者数：24 例登録被験者数：24 例

治験薬デスモプレシン口腔内崩壊錠 60、120、240 µg

投与方法

用法・用量及び投与期間：各被験者にデスモプレシン口腔内崩壊錠 60、120 及び 240 µg をランダムな順序で 3 期

クロスオーバー法によりそれぞれ単回投与した。各投与間に 72 時間の休薬期間を設定

した。デスモプレシン口腔内崩壊錠は水を用いず舌下投与した。用法・用量の設定根拠：デスモプレシン口腔内崩壊錠の 60、120 及び 240 µg は、既に承認済みであるデスモプ

レシン錠の 100、200 及び 400 µg に相当する。この 3 用量の間に用量比例性を示す必

要があり、線形性を検討するために相応する用量として設定した。試験期間投与期の間に 72 時間以上の休薬期間を設定した 3 期クロスオーバー試験有効性評価有効性は検討しなかった

薬物動態評価

1. 主要評価項目 AUC、AUCt、Cmax

2. 副次評価項目 % Extrap.、AUC、Tmax、t1/2、λz

安全性評価有害事象、血液生化学的検査、血液学的検査、尿検査、バイタルサイン、12 誘導心電

図

統計手法

1. 解析対象集団：治験薬投与を 1 回以上受けた被験者集団 25 例を、安全性及び薬物動態解析対象集団と

した。 2. 解析方法：薬物動態 AUC（及び Cmax）とデスモプレシン用量との関係の記述にはパワーモデルを採用し

た。薬物動態に関する変数（AUC 又は Cmax）を Y とし、log (Y)と log (用量)を下式の

線形関係に当てはめた。 log(Yijx) = si + pj + β-log (DOSEk) + log (εijk) 式中 siは被験者のランダム効果、pjは投与期の固定効果、DOSEkは k 番目の用量の効

果、εijkは平均値ゼロの正規分布に従うランダム誤差である。パワーモデルはべき乗表記では下式に相当するため、べきモデルとも呼ばれる。

Yiik = α × (Dk)β 式中 αは被験者の投与期及び誤差にのみ依存した。上記モデルから β及びその 90%信頼区間を算出した。傾きの推定値 β = 1 であれば、

用量と AUC 又は Cmaxとの間の完全な線形性が証明される。信頼区間に 1 が含まれな

い場合、データは用量の線形性の仮説を明瞭に示す証拠とはならない。





表 2.7.6.8- 2 試験のフローチャート

Assessment Screening V0

Treatment Visit1V1 Treatment Visit2

V2 Treatment Visit3 V3

Post-study V4

Procedures -21 to -2 days Day -1 Day 1 Was

h out Day -1 Day 1 Wash out Day -1 Day 1

24 h post-last

dose Informed consent X Complete medical history X

Complete physical examination X X

Vital signsA X X X X X 12-Lead ECG X X Routine lab samplesB: Haematology chemistry urinalysis

X X

Serology: HbsAg, anti-HCV, anti-HIV X

Drug screen, cotinine testC X X X X

Pregnancy test (females only) X X X X

Serum sodiumD X X X X X X X Inclusion/exclusionE X X Admission to study unit X X X

Administration of study drugF X X X

Pharmacokinetic samplingG X X X

Assessment of AE X X X X X X X Discharge from study unitH X X X

A バイタルサイン（臥位血圧及び脈拍数）はスクリーニング時、並びに各投与期の投与前及び投与 24 時間後に測定

した。 B 治験後診察中の臨床検査は、除外検査として指定された検査を除いて実施した。 C 尿中薬物スクリーニング、呼気中アルコール検査、尿中コチニン検査はスクリーニング時及び各投与期の Day -1 に

実施した。女性では追加として尿中妊娠反応を実施した。 D 血清ナトリウムは各回の投与の Day -1 及び投与 24 時間後に測定した。投与 24 時間後の検査値に正常範囲から臨床

的に問題となる程度の差が認められた場合、再び検体を採取した。 E 選択／除外基準の終的な変化の確認を初回投与の Day -1（V1）に実施した。 F 治験薬は Day 1 の朝に投与した。 G 血液検体は治験薬投与前（投与 0～30 分前）、及び投与後 30 分、1、1.5、2、3、4、6、8、10、11、12、13、14 時

間の時点で採取した。 H 安全性の理由のため、被験者が治験実施施設から退院する前に、投与 24 時間後の朝に排尿したかどうかを被験者

に確認した。また、治験実施医療機関から退院後 48 時間の水分摂取は喉を潤す程度に留めることを指示した。

後に、退院後に頭痛がする、気分が悪い、その他何かを感じた場合は直ちに治験責任医師に連絡することも被験者

に指示した。血清ナトリウム値に臨床的に問題となる逸脱が認められない場合にのみ、施設からの退院を許可した。





8.2 試験成績

8.2.1 被験者の内訳 61 例がスクリーニングを受け、24 例の被験者（男性 14 例、女性 10 例）を組み入れた。その後、

被験者番号 14 は投与期 3 回目の Day 1 の薬物スクリーニングが陽性となったため、それ以後の試験

への参加を中止した。補充として被験者番号 114 を組み入れ、被験者番号 14 に計画されていた順序

に従ってデスモプレシンの各用量を投与した。このため、無作為化被験者は終的に 25 例となった。

図 2.7.6.8- 2 被験者の内訳

8.2.2 解析対象集団の内訳本治験に登録し、治験薬を 1 回以上投与した全被験者を安全性及び薬物動態の解析に含め、したが

って 25 例を解析対象とした（途中中止した被験者番号 14 を含む）。

N = 61Screened

N = 24enrolled

14 Males - 10 Females

N = 1 (Male, no. 14) Withdrawal

N = 1 (Male, no. 114) Replacement

N = 24 Completed as scheduled

N = 25: Safety set 15 Males - 10 Females

N = 25: PK set 15 Males - 10 Females





8.2.3 人口統計学的及び他の基準値の特性年齢 21～54 歳（32.8 ± 10.5 歳：平均 ± SD）の健康成人 25 例（男性 15 例、女性 10 例）を本治験に

組み入れた。体重（小値～大値）は 50～95 kg、BMI は 19.1～27.8 kg/m2、身長は 158～190 cm で

あった。

アジア系と白人の混血であった被験者番号 22 を除き、全被験者が白人であった。すべての投与順

序群（3 期クロスオーバー時の 1 組 4 例×6 組の投与順の組み合わせをABC、BCA、CAB、ACB、CBA、BACと設定した）の人口統計学的特性に大きな差はなかった［表 2.7.6.8- 3］。デスモプレシ

ンの投与順序ABC、CAB、ACB及びCBAには、男性 2 例、女性 2 例を割り付けた。BAC群は男性 3 例、

女性 1 例であったのに対し、BCA群には男性 4 例、女性 1 例の合計 5 例（中止例 1 例を補充）を割り

付けた。男性の年齢は一般的に女性より低かった。男性は女性よりも、体重の平均値は重く、身長の

平均値は高かった。BMIに大きな性差はなかった。25 例の人口統計学的特性を表 2.7.6.8- 3 に示した。

表 2.7.6.8- 3 人口統計学的データ（全被験者）年齢体重身長 BMI Treatment sequence

[years] [kg] [cm] [kg/m2] Total N = 25 (f:m = 10:15) Mean (SD) 32.8 (10.5) 69.98 (10.10) 173.9 (8.8) 23.09 (2.35) Range 21-54 50.0-95.1 158-190 19.1-27.8 Males (N = 15) Mean (SD) 28.1 (5.9) 73.89 (10.66) 179.5 (5.8) 22.89 (2.71) Range 22-39 58.5-95.1 172-190 19.1-27.8 Females (N = 10) Mean (SD) 39.8 (12.1) 64.11 (5.62) 165.6 (5.1) 23.38 (1.79) Range 21-54 50.0-72.0 158-173 19.8-26.4 ABC N = 4 (f:m = 2:2) Mean (SD) 33.3 (13.9) 67.10 (7.77) 173.6 (10.5) 22.33 (2.14) Range 24-54 61.0-78.5 162-187 19.5-24.7 BCA N = 5 (f:m = 1:4) Mean (SD) 31.2 (7.5) 73.46 (12.79) 176.9 (6.0) 23.34 (2.70) Range 23-39 62.7-95.1 168-185 20.7-27.8 CAB N = 4 (f:m = 2:2) Mean (SD) 35.0 (12.0) 68.93 (10.61) 170.0 (9.2) 23.88 (3.37) Range 22-51 58.5-83.7 158-179 19.1-26.4 ACB nN= 4 (f:m = 2:2) Mean (SD) 36.0 (13.7) 68.90 (12.85) 171.0 (8.3) 23.38 (2.54) Range 23-53 50.0-78.2 159-178 19.8-25.8 CBA N = 4 (f:m = 2:2) Mean (SD) 36.3 (12.3) 67.00 (7.25) 170.5 (8.1) 23.05 (1.83) Range 22-52 61.5-77.5 162-180 20.3-24.0 BAC N = 4 (f:m = 1:3) Mean (SD) 25.5 (3.1) 73.63 (12.00) 180.8 (10.7) 22.50 (2.55) Range 21-28 65.0-91.4 171-190 19.2-25.3

f = females, m = males

選択基準で規定した信頼性のある避妊法を使用していなかった被験者番号 03 を除き、他の被験者

は適格であった。臨床的に意味のある病態が合併していないことから、全被験者が健康と診断された。





身体的診察及び安全性に関する臨床評価において臨床的に意味のある所見は認めなかった。全被験者

が非喫煙者であった。

病歴は扁桃摘出、虫垂切除、骨折などの軽微な外科処置が中心であった。ホルモン避妊薬の定期的

使用を除き、治験開始前から医学的治療を受けている被験者はなかった。なお、ホルモン剤による避

妊法は、女性被験者 10 例中 4 例（被験者番号 1、11、17、18）が試験期間中も継続した。

身体的診察の結果、スクリーニング時に背部に異常な色素欠乏を認めた被験者番号 12 を除き、他

の被験者に病的な所見は認めなかった。被験者番号 12 は臨床的に問題なしと診断された。

スクリーニング時の臥位収縮期血圧は大部分の被験者では 140 mmHg 未満、拡張期血圧は 90 mmHg 未満であった。臥位での脈拍数は全被験者が 100 bpm を大きく下回った。スクリーニング時の

12 誘導心電図は左軸偏位（被験者番号 02）、洞性徐脈（被験者番号 14）などの軽微な、臨床的に問

題とならない異常を除き、すべて正常又は境界的と診断された。

すべての血液学的検査、血液生化学的検査（血清ナトリウム、フェリチンを含む）、尿検査値は正

常範囲内か、臨床的に問題とならない軽微な逸脱のみであった。スクリーニング時に 4 例（被験者番

号 07、19、114、24）ではナトリウム値が基準範囲を若干上下逸脱する値を示したが、治験責任医師

により臨床的に問題となると診断されたものはなかった。

血清学的検査値は全被験者が正常範囲内であった。女性被験者の妊娠反応はいずれも陰性であった。

呼気中アルコール検査、尿中薬物スクリーニング、コチニン検査はすべてスクリーニング時に陰性

であった。






8.2.4.1 主要評価項目：薬物動態本治験の主要目的は、デスモプレシン口腔内崩壊錠 60、120 及び 240 µg経口投与時の薬物動態の線

形性の検討であり、薬物動態の主要評価項目は血漿中デスモプレシン濃度のAUC、AUCt、Cmaxであ

った。用量の線形性に関する、分散分析を用いた評価結果を表 2.7.6.8- 4 に示す。

表 2.7.6.8- 4 用量と薬物動態パラメーターとの線形性に関する評価（薬物動態解析対象

集団） Point Estimate 90%CI

Lower level Upper level AUC [pg·h/mL] Log (dose) 1.0165 0.8543 1.1787 AUCt [pg·h/mL] Log (dose) 1.1037 0.9327 1.2748 Cmax [pg/mL] Log (dose) 1.0086 0.8377 1.1795

デスモプレシン 60、120 及び 240 µg の 3 用量と血漿中デスモプレシン濃度の AUC、AUCt、Cmaxに

関する回帰分析の結果、推定回帰式の傾きの 90%信頼区間に「1」が含まれたため、これらの薬物動

態パラメーターと用量間の線形性が証明された。傾きの推定値 β = 1 が得られたため、用量と AUC と

の間、及び Cmaxとの間の完全な線形性が示された。投与期による影響は認めなかった。

60 µg 群の 24 例中 20 例で、デスモプレシン濃度が極めて低かったため、AUC の推定値の信頼性は

やや低かった。そのうち 10 例ではλzの推定ができず、AUC は欠測扱いとなった。用量の線形性の

検定では、これら欠測値の被験者では AUC の代わりに AUCallを用いた。本投与群評価可能例 14 例

中 10 例で外挿した AUC は 20%を超えており、信頼性が低かった。しかしながら予測値に対する残差

プロットから等分散性の仮定も成り立ち、AUC についての用量線形性が認められると考えられた。

8.2.4.2 副次的評価項目：薬物動態血漿中デスモプレシン濃度に関する重要な薬物動態パラメーターを表 2.7.6.8- 5 に、血漿中デスモ

プレシン濃度（平均値 ± SD）の推移を図 2.7.6.8- 3 及び図 2.7.6.8- 4 に示す。





表 2.7.6.8- 5 デスモプレシン口腔内崩壊錠の用量別薬物動態パラメーター（薬物動態解

析対象集団）デスモプレシン口腔内崩壊錠

PK パラメーター 60 μg 120 μg 240 μg

AUC [pg·h/mL] N = 14 N = 24 N = 23 Mean 21.589 39.283 79.555 SD 9.157 16.268 59.782 Geomean 20.032 36.443 67.697 CV% 40.7 40.8 57.9 AUCt [pg·h/mL] N = 24 N = 25 N = 25 Mean 13.731 34.060 70.030 SD 7.375 16.844 57.513 Geomean 12.213 29.883 52.093 CV% 50.9 62.0 121.8 Cmax [pg/mL] N = 24 N = 25 N = 25 Mean 4.033 9.577 19.044 SD 1.548 7.123 15.003 Geomean 3.809 8.031 14.998 CV% 34.1 62.4 83.6 tmax [h] N = 24 N = 25 N = 25 Mean 1.479 1.240 1.060 SD 0.651 0.597 0.507 Median 1.500 1.500 1.000 Min-Max 0.50-3.00 0.50-3.00 0.50-2.00 t1/2 [h] N = 14 N = 24 N = 23 Mean 3.256 2.738 2.813 SD 1.213 0.710 0.312 Harmonic mean 2.941 2.597 2.779 Quartile range 2.44-3.36 2.28-3.09 2.51-3.06





図 2.7.6.8- 3 デスモプレシン口腔内崩壊錠（図中は MINIRIN Melt と表記）用量別の血

漿中デスモプレシン濃度（平均値 ± SD）の推移（薬物動態解析対象集団）

図 2.7.6.8- 4 デスモプレシン口腔内崩壊錠（図中は MINIRIN Melt と表記）用量別の血

漿中デスモプレシン濃度（平均値 ± SD、対数変換値）の推移（薬物動態解

析対象集団）

投与期 1～3 に投与前の血漿中デスモプレシン濃度は、全被験者が定量限界下限値未満であった

〔デスモプレシン（＜0.8×希釈倍率）pg/mL 血漿〕。被験者番号 19 及び 20 の投与前検体 3 件は血漿

の残存量が再分析に不十分であったため測定不能であった。





デスモプレシン口腔内崩壊錠の全用量で、Cmaxには投与 1.5 時間以内に到達した。投与 12 時間後の

血漿中デスモプレシン濃度は、60 µg 群の全被験者が定量下限値未満であった（投与 14 時間後に 1 件

の例外あり）。投与 14 時間後の終採血時点に、120 µg 群の 24 例中 2 例、及び 240 µg 群の 25 例中

5 例では非常に低い血漿中濃度が維持されていた（4 pg/mL 未満）。

デスモプレシン口腔内崩壊錠 60、120 及び 240 µg の単回投与後、平均 Cmax、平均 AUC 及び AUCt

はデスモプレシン用量に比例して増加した。被験者間のばらつきは大きく、変動係数（CV%）は

Cmaxでは 34～84%、AUC では 41～122%であった。

デスモプレシン口腔内崩壊錠 60 µg 投与後、血漿中への曝露が全般的に低かったため、血漿中濃度

－時間プロファイルのうち AUC の算出に使用できたのは 24 例中 14 例のみであった。当該用量群で

評価可能な 14 例中 10 例は AUC のうち外挿部分の占める割合（%ExtrapAUC）が 20%を超えた。

デスモプレシン口腔内崩壊錠の舌下投与後に血漿中デスモプレシン濃度は Cmax に速やかに到達し、

Tmaxの中央値は 60 及び 120 µg 群では各 1.5 時間、240 µg 群では 1 時間であった。

半減期はすべての用量群で同程度であり、2.6～2.9 時間であった（調和平均）。ただし、60 µg 群

で終末期の消失相の回帰分析に採用できたプロファイルは 25 例中 14 例のみであった。


8.2.5.1 治験薬が投与された被験者数、期間及び用量 25 例にデスモプレシン口腔内崩壊錠 60 µg、120 µg 及び 240 µg をランダムな順序で休薬期間をおい

て単回投与した。なお、１例が 2 回目の投与期の後に中止した。したがって、当該被験者には 1 回目

投与期に 120 µg、2 回目投与期に 240 µg（合計 360 µg）が投与された。




8.2.5.2.1 有害事象の内容と発現率治験薬投与後に発現した有害事象を表 2.7.6.8- 6 に示す。

有害事象の発現率は 13.5%（10/74 例）であり、各用量群別の発現率は、60 µg 群 12.5%（3/24 例）、

120 µg 群 8.0%（2/25 例）、240 µg 群 24.0%（6/25 例）であった。も高頻度に報告された有害事象

は頻尿 5.4%（4/74 例）であり、各用量群別の発現率は、60 µg 群 8.3%（2/24 例）、240 µg 群 8.0%（2/25 例）であった。大部分の有害事象の重症度は軽度であり、中等度の事象は 2.7%（2/74 例）に

認められ、いずれも頻尿の症例であった。





表 2.7.6.8- 6 治験薬投与後に発現した有害事象（安全性解析対象集団）デスモプレシン口腔内崩壊錠

60 μg 120 μg 240 μg 合計*

N = 24 N = 25 N = 25 N = 74 器官別大分類／基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数、発現率 3 12.5 2 8.0 6 24.0 10 13.5 胃腸障害悪心 0 0.0 0 0.0 1 4.0 1 1.4 臨床検査起立血圧異常 0 0.0 0 0.0 1 4.0 1 1.4 筋骨格系および結合組織障害筋肉痛 0 0.0 0 0.0 1 4.0 1 1.4 神経系障害味覚異常 0 0.0 1 4.0 0 0.0 1 1.4 頭痛 1 4.2 0 0.0 0 0.0 1 1.4 腎および尿路障害頻尿 2 8.3 0 0.0 2 8.0 4 5.4 多尿 0 0.0 1 4.0 0 0.0 1 1.4 皮膚および皮下組織障害発疹 0 0.0 0 0.0 1 4.0 1 1.4 * 各用量は休薬期間をおいて投与されているため、各用量で投与された被験者を合算した。

治験薬との関連性が否定できない有害事象（副作用）を表 2.7.6.8- 7 に示す。

副作用の発現率は 9.5%（7/74 例）であり、各用量群別の発現率は、60 µg 群 8.3%（2/24 例）、120 µg 群 4.0%（1/25 例）、240 µg 群 16.0%（4/25 例）であった。も高頻度に報告された有害事象は頻

尿 4.1%（3/74 例）であった。重症度別では、中等度の頻尿が 2.7%（2/74 例）に認められ、各用量群

別では、60 µg 群 4.2%（1/24 例）、240 µg 群 4.0%（1/25 例）であった。その他の副作用の重症度は

全て軽度であった。





表 2.7.6.8- 7 治験薬投与後に発現した副作用（安全性解析対象集団）デスモプレシン口腔内崩壊錠

60 μg 120 μg 240 μg 合計**

N = 24 N = 25 N = 25 N = 74 器官別大分類／基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 副作用*発現例数、発現率 2 8.3 1 4.0 4 16.0 7 9.5 胃腸障害悪心 0 0.0 0 0.0 1 4.0 1 1.4 筋骨格系および結合組織障害筋肉痛 0 0.0 0 0.0 1 4.0 1 1.4 神経系障害頭痛 1 4.2 0 0.0 0 0.0 1 1.4 腎および尿路障害頻尿 1 4.2 0 0.0 2 8.0 3 4.1 多尿 0 0.0 1 4.0 0 0.0 1 1.4 * ｢Unrelated｣、「Unlikely」、「Possible」及び「Probable」の 4 段階で評価され、「Possible」及び

「Probable」を関連性が否定できない有害事象（副作用）とした。 ** 各用量は休薬期間をおいて投与されているため、各用量で投与された被験者を合算した。

全被験者の男女比は男性 15 例／女性 10 例であったのに対して、有害事象を発現した 10 例のうち 5例は女性であった。副作用を発現した 7 例のうち 4 例は女性であり、そのうち 3 例に頻尿（うち 2 件

は中等度）が発現した。


8.2.5.2.3 投与中止に至る有害事象及び他の重要な有害事象投与中止に至る有害事象及び他の重要な有害事象は認められなかった。

8.2.5.3 臨床検査値の評価

8.2.5.3.1 血液学的検査投与前から投与後にかけての臨床的に意味のある変化は、いずれの検査項目にも認めなかった。ヘ

モグロビンは、わずかに低下する傾向が認められ、治験での処置（血液採取）に関連した可能性が考

えられたものの、臨床的に意味はないと判断された。

個別の臨床検査値は概して正常範囲内であった。基準値からのわずかな逸脱が数例に認められたも

のの、臨床的に意味のある変動はなかった。

8.2.5.3.2 血液生化学的検査投与前から投与後にかけての臨床的に意味のある変化は、いずれの検査項目に認めなかった。クレ

アチニンキナーゼ及び LDH が、わずかに低下する傾向が認められ、治験中の被験者では身体的活動

が低下していることが示唆された。総ビリルビン及び尿酸も、経時的にわずかな低下を示した。





臨床的に問題となる臨床検査値を示した被験者はいなかった。

8.2.5.3.3 尿検査尿検査で異常所見が認められた被験者はいなかった。1 例に投与後に変化が認められたが、当該被

験者女性であり、月経による血尿と考えられた。

8.2.5.3.4 血清ナトリウム Visit別の血清ナトリウム値及び投与前日から投与 24 時間後までの変化量を表 2.7.6.8- 8 に示す。被

験者の血清ナトリウムは 136～146 mmol/Lの範囲内であったが（基準値：137～145 mmol/L）、全て

の用量群で、投与後の平均値は、投与前の平均値よりわずかに低い傾向がみられた。低ナトリウム血

症は認められず、投与順序又は投与量との関連はなかった。

表 2.7.6.8- 8 Visit 別の血清ナトリウム（mmol/L）及び投与前日から投与 24 時間後まで

の変化量（安全性解析対象集団）デスモプレシン口腔内崩壊錠

60 μg 120 μg 240 μg

N = 24 N = 25 N = 25 投与前日 Mean (SD) 141.3 (2.0) 141.2 (2.2) 141.3 (2.3) Range 136～145 137～146 138～146 投薬後 24 時間 Mean (SD) 140.5 (1.9) 140.3 (2.0) 140.8 (2.5) Range 137～145 136～144 136～146 変化量 Mean (SD) -0.86 (2.73) -0.93 (2.71) -0.54 (2.63) Range -5.0～5.8 -5.6～2.4 -6.3～4.1

8.2.5.4 バイタルサイン等

8.2.5.4.1 収縮期血圧収縮期血圧は全被験者で基準値内にあった。投与前の平均値及び個別の値はすべての用量群で同程

度であり、投与前と投与 24 時間後の平均値にも差は認めなかった。

8.2.5.4.2 拡張期血圧拡張期血圧は全被験者で基準値内にあった。投与前の平均値及び個別の値はすべての用量群で同程

度であり、投与前と投与 24 時間後の平均値にも差は認めなかった。

8.2.5.4.3 脈拍数脈拍数は健康被験者での所見に合致した。頻脈（100／分以上）は認めなかった。被験者の数例に

徐脈（60／分未満）を認めたが、治験薬と明白に関連のない事象であった。脈拍数の平均値及び個別

の値はすべての用量群で同程度であった。スクリーニングからの変化及び投与期間中における変化は

小さく、投与 24 時間後の脈拍数に対する影響も認めなかった。





8.2.5.4.4 心電図スクリーニング時の 12 誘導心電図は正常であったものの、投与後の異常が 3 例に認められた。洞

性徐脈 2 例、左軸変位 1 例であり、いずれも臨床的な意味はないと判定された。

測定された心拍数及び心伝導を表す間隔は全て基準値内であり、平均値及びスクリーニングからの

変化は概して顕著なものではなかった。

8.2.5.4.5 身体的所見背部の色素欠乏が認められた女性 1 例を除き、スクリーニング時と治験後のいずれにおいても身体

的所見で異常は確認されていない。

8.3 結論デスモプレシン口腔内崩壊錠 60 µg、120 µg 及び 240 µg の舌下投与後、Cmax、AUC、AUCtは用量

に比例して増加した。Cmax、AUC、AUCtの各推定値は、パワーモデルを採用した分散分析の結果、

傾きの推定値の 90%信頼区間に 1 が含まれたため、用量に対する線形性が裏付けられた。薬物動態パ

ラメーター（Cmax、AUC、AUCt）を分散分析により解析した結果、用量に対する線形性の仮定に反

する結果は得られなかった。血漿中デスモプレシン濃度の被験者間変動はかなり大きかったが、これ

はデスモプレシンの絶対的経口バイオアベイラビリティの変動が大きいことから判っている。60～240 µg 投与後のデスモプレシンは速やかに吸収され、このため Cmaxの到達時間は平均で投与後 1～1.5 時間であった。t1/2は約 2.6～2.9 時間であった。

本治験中に死亡、その他重篤な有害事象及び他の重要な有害事象の発現は認めなかった。有害事象

による治験中止に至る例はなかった。治験薬投与後に発現した有害事象の発現率は 13.5%（10/74例）であり、重症度はすべて軽度又は中等度であった。高頻度に発現した有害事象は、頻尿、多尿な

どの腎および尿路障害であった。すべての有害事象は治験終了前に消失し、特段の治療を要したもの

はなかった。

血液生化学的検査、血液学的検査、尿検査、バイタルサイン、12 誘導心電図パラメーター、身体

的所見に臨床的に問題となる変化は認めず、低ナトリウム血症の報告はなかった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ...Date: 20 Jan 2012 Ver.2.0 Supersedes: 1.0 Page 1 デスモプレシン酢酸塩水和物 ミニリンメルトOD 錠 120 μg、同 240 μg 2.7.6

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