of 24 /24
Spiolto Respimat inhalationsvæske opløsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 1 af 24 29. marts 2019 PRODUKTRESUMÉ for Spiolto ® Respimat ® , inhalationsvæske, opløsning Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes 0. D.SP.NR. 29315 1. LÆGEMIDLETS NAVN Spiolto ® Respimat ® 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Der frigives 2,5 mikrogram tiotropium (som bromidmonohydrat) og 2,5 mikrogram olodaterol (som hydrochlorid) ved hvert pust. Den frigivne dosis er den dosis, som er tilgængelig for patienten efter passage gennem mundstykket. Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: Dette lægemiddel indeholder 0,0011 mg benzalkoniumchlorid i hvert pust. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Inhalationsvæske, opløsning. Klar, farveløs inhalationsvæske. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Spiolto Respimat er en symptomlindrende bronkodilatator til vedligeholdelsesbehandling af voksne patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosering Lægemidlet er til inhalation. Patronen skal indsættes i Respimat inhalatoren. To pust én gang dagligt fra Respimat inhalatoren svarer til en døgndosis.

29. marts 2019 PRODUKTRESUMÉ for Respimat ... · Ved paradoks bronkospasme, skal Spiolto Respimat omgående seponeres og erstattes af anden behandling. Antikolinerge virkninger af

  • Author
    dongoc

  • View
    219

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of 29. marts 2019 PRODUKTRESUMÉ for Respimat ... · Ved paradoks bronkospasme, skal Spiolto Respimat...

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 1 af 24

29. marts 2019

PRODUKTRESUM

for

Spiolto Respimat, inhalationsvske, oplsning

Dette lgemiddel er underlagt supplerende overvgning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Lger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes

0. D.SP.NR. 29315 1. LGEMIDLETS NAVN Spiolto Respimat 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSTNING Der frigives 2,5 mikrogram tiotropium (som bromidmonohydrat) og 2,5 mikrogram

olodaterol (som hydrochlorid) ved hvert pust.

Den frigivne dosis er den dosis, som er tilgngelig for patienten efter passage gennem mundstykket.

Hjlpestoffer, som behandleren skal vre opmrksom p: Dette lgemiddel indeholder 0,0011 mg benzalkoniumchlorid i hvert pust.

Alle hjlpestoffer er anfrt under pkt. 6.1.

3. LGEMIDDELFORM Inhalationsvske, oplsning.

Klar, farvels inhalationsvske. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Spiolto Respimat er en symptomlindrende bronkodilatator til vedligeholdelsesbehandling

af voksne patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). 4.2 Dosering og indgivelsesmde

Dosering Lgemidlet er til inhalation. Patronen skal indsttes i Respimat inhalatoren. To pust n gang dagligt fra Respimat inhalatoren svarer til en dgndosis.

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 2 af 24

Voksne Den anbefalede dosis er to pust fra Respimat inhalatoren (5 mikrogram tiotropium og 5 mikrogram olodaterol) n gang dagligt og p samme tidspunkt hver dag. Den anbefalede dosis br ikke overskrides. Srlige populationer ldre Dosisjustering er ikke ndvendig til ldre patienter. Nedsat leverfunktion og nedsat nyrefunktion Spiolto Respimat indeholder tiotropium, der overvejende udskilles renalt, og olodaterol, der overvejende metaboliseres i leveren. Nedsat leverfunktion Dosisjustering er ikke ndvendig til patienter med let og moderat nedsat leverfunktion. Der foreligger ingen data vedrrende brug af olodaterol til patienter med svrt nedsat leverfunktion. Nedsat nyrefunktion Dosisjustering er ikke ndvendig til patienter med nedsat nyrefunktion. Dog henvises til pkt. 4.4 og 5.2 for patienter med moderat til svrt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50 ml/min). Der er begrnset erfaring med brug af olodaterol til patienter med svrt nedsat nyrefunktion. Pdiatrisk population Der er ingen relevant indikation for Spiolto Respimat til brn og unge under 18 r. Administration Patienten br instrueres i brugen af inhalatoren af en lge eller andet sundhedspersonale for at sikre korrekt brug af lgemidlet. Spiolto Respimat Brugsanvisning Introduktion Ls denne brugsanvisning fr du starter med at bruge Spiolto Respimat. Inhalatoren skal kun bruges N GANG DAGLIGT. Hver gang tages TO PUST.

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 3 af 24

Hvis Spiolto Respimat ikke er blevet brugt inden for de sidste 7 dage, skal der udlses

et pust ned mod gulvet. Hvis Spiolto Respimat ikke er blevet brugt i mere end 21 dage, skal trin 4-6 gentages

(se under klargring), indtil der ses en medicinsky. Derefter skal trin 4-6 gentages yderligere tre gange.

Rengring af Spiolto Respimat til flergangsbrug

Rengr mundstykket inkl. metaldysen med en fugtig klud mindst 1 gang om ugen.

Hvis der forekommer en let misfarvning af metaldysen, betyder dette ikke noget for anvendelsen af Spiolto Respimat.

Tr ydersiden af Spiolto Respimat inhalatoren p ydersiden med en fugtig klud, hvis ndvendigt.

Hvornr er det ndvendigt med en ny inhalator Nr patienten har brugt en inhalator sammen med 6 patroner, skal der anskaffes en ny pakning Spiolto Respimat til flergangsbrug med en inhalator.

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 4 af 24

Klargring

1. Tag det klare bundstykke af Hold lget lukket. Tryk sikkerhedslsen ind for at trkke det

klare bundstykke af.

2. Indst patron St patronen ind i inhalatoren. Placr inhalatoren p et fast underlag og

tryk ned indtil patronen klikkes p plads.

3. Markr antallet af patroner Markr p inhalatorens etiket, nr en ny

patron tages i brug. St det klare bundstykke p, s det siger

klik.

4. Drej Hold lget lukket. Drej det klare bundstykke i samme retning

som pilene p etiketten, indtil det siger klik (en halv omgang).

5. bn bn lget og bj det helt ud til siden.

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 5 af 24

6. Tryk Hold inhalatoren, s den peger ned mod

gulvet. Tryk p udlserknappen. Luk lget igen. Gentag trin 4-6, indtil der ses en

medicinsky. Nr der ses en medicinsky, gentages trin

4-6 yderligere tre gange. Nu er inhalatoren klar til brug og vil give 60 pust (30 doser).

Daglig brug DREJ

Hold lget lukket. DREJ det klare bundstykke i samme

retning som pilene p etiketten, indtil det siger klik (en halv omgang).

BN BN lget og bj det helt ud til siden.

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 6 af 24

TRYK Pust langsomt helt ud. Slut lberne tt omkring mundstykket

uden at blokere for lufthullerne. Inhalatoren skal pege mod den bagerste del af mundhulen.

Start en langsom indnding gennem munden og TRYK samtidig p udlserknappen. Bliv ved med at trkke vejret langsomt ind gennem munden, s lnge som muligt.

Hold vejret i 10 sekunder eller s lnge som muligt.

Gentag DREJ, BN, TRYK, s man fr 2 pust.

Luk lget og lad det vre lukket, indtil inhalatoren skal bruges igen.

Hvornr skal Spiolto Respimat patronen udskiftes Dosisindikatoren viser hvor mange pust der er tilbage i patronen.

60 pust tilbage.

Mindre end 10 pust tilbage. Anskaf en ny patron.

Patronen er brugt op. Drej det klare bundstykke for at lsne det. Inhalatoren er nu i lst position. Trk patronen ud af inhalatoren. Indst en ny patron (fortst med trin 2).

4.3 Kontraindikationer

Overflsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjlpestofferne anfrt i pkt. 6.1. Kendt overflsomhed over for atropin eller dets derivater, f.eks. ipratropium eller oxitropium.

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 7 af 24

4.4 Srlige advarsler og forsigtighedsregler vedrrende brugen Astma Spiolto Respimat ikke br bruges ved astma. Sikkerhed og virkningen af Spiolto Respimat ved astma er ikke undersgt. Ikke til akut bronkospasme Spiolto Respimat er ikke indiceret til behandling af akutte tilflde af bronkospasme, dvs. kan ikke anvendes som anfaldsbehandling. Paradoks bronkospasme Som ved anden inhalationsbehandling kan anvendelse af Spiolto Respimat medfre paradoks bronkospasme, hvilket kan vre livstruende. Ved paradoks bronkospasme, skal Spiolto Respimat omgende seponeres og erstattes af anden behandling. Antikolinerge virkninger af tiotropium Snvervinklet glaukom, prostatahyperplasi eller blrehalsobstruktion Grundet tiotropiums antikolinerge virkning skal Spiolto Respimat anvendes med forsigtighed til patienter med snvervinklet glaukom, prostatahyperplasi eller blrehalsobstruktion. jensymptomer Patienterne br informeres om at undg forstvet medicin kommer i jnene, hvilket kan medfre udlsning/ forvrring af snvervinklet glaukom, smerter eller gener fra jnene, forbigende slret syn, at man ser ringe omkranset af lys eller farver ledsaget af rde jne p grund af konjunktival tilstopning og cornea-dem. Hvis der forekommer en kombination af disse jensymptomer, skal patienten stoppe med at anvende Spiolto Respimat og omgende kontakte en jenlge. Caries Mundtrhed, som er rapporteret ved antikolinerg behandling, kan p langt sigt medfre caries. Patienter med nedsat nyrefunktion Plasmakoncentrationen af tiotropium stiger hos patienter med moderat til svrt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50 ml/min), og Spiolto Respimat br derfor kun anvendes, hvis den forventede fordel opvejer den potentielle risiko. Der er ingen erfaring med langtidsbehandling af patienter med svrt nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Kardiovaskulre virkninger Der er begrnset erfaring med Spiolto Respimat til patienter med myokardieinfarkt i anamnesen inden for det sidste r, ustabil eller livstruende hjertearytmi, patienter indlagt p grund af hjertesvigt inden for det sidste r, eller patienter med diagnosen paroksysmatisk takykardi (> 100 hjerteslag per minut), eftersom patienter med de tilstande blev ekskluderet fra de kliniske studier. Spiolto Respimat skal bruges med forsigtighed til disse patientgrupper. Ligesom andre beta2-adrenerge agonister kan olodaterol have en klinisk betydende kardiovaskulr virkning hos nogle patienter, hvilket ses ved stigning i puls og blodtryk og/eller andre symptomer. Hvis der forekommer sdanne virkninger, skal behandlingen

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 8 af 24

mske seponeres. Desuden er der rapporteret ekg-forandringer ved brug af beta-adrenerge agonister, som f.eks. affladning af T-takken og ST-segment depression, men den kliniske betydning af disse observationer er ukendt. Der skal udvises forsigtighed ved behandling med langtidsvirkende beta2-adrenerge agonister til patienter med kardiovaskulre lidelser, isr iskmisk hjertesygdom, svr kardiel inkompensation, hjertearytmier, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, hypertension og aneurisme, til patienter med krampetilstande eller tyreotoksikose, til patienter med kendt eller mistnkt forlngelse af QT-intervallet (f.eks. QT > 0,44 s) og til patienter, som er usdvanligt flsomme over for sympatomimetiske aminer. Hypokalimi Beta2-adrenerge agonister kan medfre betydende hypokalimi hos visse patienter, hvilket kan medfre kardiovaskulre bivirkninger. Faldet i serumkalium er sdvanligvis forbigende og krver ikke kaliumtilskud. Hos patienter med svr KOL kan hypokalimi potenseres af hypoksi og anden sidelbende behandling (se pkt. 4.5), hvilket kan ge flsomheden for hjertearytmier. Hyperglykmi Inhalation af hje doser af beta2-adrenerge agonister kan medfre forhjet plasmaglucose. Anstesi Ved planlagt operation skal der p grund af en get flsomhed over for bronkodilaterende beta-agonisters kardiale bivirkninger, udvises forsigtighed ved brug af anstetika af typen halogenerede kulbrinter. Andet Spiolto Respimat br ikke bruges sammen med andre langtidsvirkende beta2-adrenerge agonister. Patienter, som hidtil har brugt korttidsvirkende inhalerbare beta2-adrenerge agonister (f.eks. fire gange daglig), br informeres om kun at anvende disse til lindring af akutte respiratoriske symptomer. Spiolto Respimat br kun anvendes n gang dagligt. Overflsomhed Ligesom alle andre lgemidler, kan der forekomme akutte overflsomhedsreaktioner efter administration af Spiolto Respimat. Hjlpestoffer Benzalkoniumchlorid kan forrsage hvsen og vejrtrkningsbesvr. Patienter med astma har get risiko for denne bivirkning.

4.5 Interaktion med andre lgemidler og andre former for interaktion Selvom der ikke er udfrt in vivo lgemiddelinteraktionsstudier med Spiolto Respimat, har

Spiolto Respimat vret administreret sammen med andre lgemidler mod KOL, herunder korttidsvirkende sympatomimetiske bronkodilatatorer og kortikosteroider til inhalation, uden der er set kliniske tegn p lgemiddelinteraktioner.

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 9 af 24

Antikolinergika Samtidig brug af tiotropium, der er et af de aktive stoffer i Spiolto Respimat, og andre antikolinergikum-holdige lgemidler kan ikke anbefales p.g.a.manglende data. Sympatomimetika Samtidig brug af andre sympatomimetika (alene eller som del af kombinationsbehandling) kan potensere bivirkninger af Spiolto Respimat. Xanthinderivater, steroider eller diuretika Samtidig behandling med xanthinderivater, steroider eller ikke-kaliumbesparende diuretika kan potensere en eventuel hypokalimisk virkning af sympatomimetika (se pkt. 4.4). Betablokkere Beta-adrenerge blokkere kan svkke eller modvirke virkningen af olodaterol. Kardioselektive betablokkere kan overvejes, men de skal bruges med forsigtighed. MAO-hmmere og tricykliske antidepressiva, QTc-forlngende lgemidler MAO-hmmere eller tricykliske antidepressiva eller andre lgemidler, der vides at forlnge QTc-intervallet, kan potensere virkningen af Spiolto Respimat p det kardiovaskulre system. Farmakokinetiske lgemiddel-lgemiddel interaktioner Ved samtidig administration af fluconazol, som model for en hmmer af CYP2C9 i lgemiddel-lgemiddel interaktionsstudier, ss ikke nogen relevant indvirkning p den systemiske eksponering for olodaterol. Samtidig administration af ketoconazol, som en potent hmmer af P-gp og CYP3A4, gede den systemiske eksponering for olodaterol med ca. 70 %. Dosisjustering af Spiolto Respimat er ikke ndvendigt. In vitro undersgelser har pvist, at olodaterol ikke hmmer CYP-enzymer eller lgemiddeltransportrer ved de plasmakoncentrationer, der opns i klinisk praksis.

4.6 Graviditet og amning

Fertilitet Der er ingen kliniske data vedrrende reproduktion for tiotropium og olodaterol, eller en kombination af begge substanser. Dyreforsg af de individuelle substanser har ikke indikeret unskede virkninger vedrrende fertiliteten (se pkt. 5.3). Graviditet Tiotropium Der er meget begrnsede data fra brug af tiotropium til gravide kvinder. Dyreforsg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Olodaterol Der foreligger ingen kliniske data for brug af olodaterol til gravide kvinder. Prkliniske undersgelser med olodaterol i doser mange gange hjere end de terapeutiske doser, pviste virkninger, der er typiske for beta-adrenerge agonister (se pkt. 5.3).

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 10 af 24

Som en forholdsregel br man undlade brug af Spiolto Respimat under graviditet. Ligesom andre beta2-adrenerge agonister kan det aktive stof olodaterol virke hmmende p en fdsel p grund af en afslappende virkning p den glatte muskulatur i livmoderen. Amning Der er ingen kliniske data vedrrende eksponering af ammende kvinder for tiotropium og/eller olodaterol. I dyreforsg er bde tiotropium og olodaterol og/eller deres metabolitter blevet pvist i mlken hos diegivende rotter, men det vides ikke, om tiotropium og/eller olodaterol udskilles i human mlk. Beslutning om hvorvidt amningen skal fortsttes/stoppes, eller behandlingen med Spiolto Respimat skal fortsttes/seponeres tages under hensyntagen af barnets gavn af at blive ammet og kvindens gavn af behandling med Spiolto Respimat.

4.7 Virkninger p evnen til at fre motorkretj eller betjene maskiner Ikke mrkning.

Virkningerne p evnen til at fre motorkretj og betjene maskiner er ikke undersgt. Patienterne br rdgives om risikoen for svimmelhed og slret syn ved brug af Spiolto Respimat. Derfor tilrdes forsigtighed ved bilkrsel eller betjening af maskiner hvis patienterne fr sdanne symptomer, og derved br undg potentielt risikable aktiviteter som f.eks. bilkrsel eller betjening af maskiner.

4.8 Bivirkninger

a. Sammendrag af sikkerhedsprofilen Mange af de anfrte bivirkninger kan relateres til de antikolinerge og 2-adrenerge egenskaber for henholdsvis tiotropiumbromid og olodaterol. b. Sammendrag af bivirkninger i tabelform Hyppigheden af bivirkningerne i nedenstende tabel er baseret p ikke-korrigerede incidensrater for bivirkninger (dvs. bivirkninger tilskrevet Spiolto Respimat) i den gruppe, der fik tiotropium 5 mikrogram/olodaterol 5 mikrogram (5646 patienter), fra samlet set 8 aktivt kontrollerede eller placebokontrollerede kliniske parallelgruppestudier med KOL-patienter og med behandlingsperioder fra 4 til 52 uger. Bivirkninger rapporteret i de kliniske studier med Spiolto Respimat, er anfrt nedenfor i henhold til systemorganklasse. Indeholdt heri er ogs tidligere rapporterede bivirkninger for hvert af de aktive stoffer. Hyppigheden er defineret som flger: Meget almindelig (1/10); almindelig (1/100 til

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 11 af 24

Systemorganklasse

Bivirkning Hyppighed

Infektioner og parasitre sygdomme

Nasopharyngitis Ikke kendt

Metabolisme og ernring Dehydrering Ikke kendt Nervesystemet Svimmelhed Ikke almindelig

Svnlshed Sjlden Hovedpine Ikke almindelig

jne Slret syn Sjlden Glaukom Ikke kendt get intraokulrt tryk Ikke kendt

Hjerte Atrieflimren Sjlden Takykardi Ikke almindelig Palpitationer Sjlden Supraventrikulr takykardi Sjlden

Vaskulre sygdomme Hypertension Sjlden Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste Ikke almindelig Dysfoni Ikke almindelig Laryngitis Sjlden Pharyngitis Sjlden Epistaxis Sjlden Bronkospasme Sjlden Sinuitis Ikke kendt

Mave-tarm-kanalen Mundtrhed Ikke almindelig Obstipation Sjlden Oropharyngeal candidiasis Sjlden Gingivitis Sjlden Kvalme Sjlden Intestinal obstruktion Paralytisk ileus

Ikke kendt

Dysfagi Ikke kendt Gastrosofageal refluks Ikke kendt Glossitis Ikke kendt Stomatitis Sjlden Caries Ikke kendt

Hud og subkutane vv, Immunsystemet

Hypersensitivitet Sjlden Angiodem Sjlden Urticaria Sjlden Kle Sjlden Anafylaktisk reaktion Ikke kendt Udslt Sjlden Hudinfektion og sr p huden Ikke kendt Tr hud Ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevv

Artralgi Sjlden Ondt i ryggen1 Sjlden Hvede led Sjlden

Nyrer og urinveje Urinretention Sjlden Urinvejsinfektion Sjlden Dysuri Sjlden

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 12 af 24

1 Unsket virkning rapporteret ved brug af Spiolto Respimat, men ikke ved brug af hvert af de aktive stoffer for sig.

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Spiolto Respimat kombinerer stofferne tiotropium og olodaterol og har derfor bde antikolinerge og 2-adrenerge egenskaber. Antikolinerg bivirkningsprofil Den hyppigst observerede, antikolinerge bivirkning var mundtrhed, der i de 52 uger varende kliniske langtidsstudier forekom hos ca. 1,3 % af patienter behandlet med Spiolto Respimat og hos 1,7 % og 1 % i henholdsvis tiotropium 5 mikrogram gruppen og olodaterol 5 mikrogram gruppen. Mundtrhed medfrte seponering af behandlingen hos 2 ud af 4968 patienter (0,04 %) behandlet med Spiolto Respimat. Alvorlige antikolinerge bivirkninger, omfatter glaukom, forstoppelse, intestinal obstruktion (herunder paralytisk ileus) og urinretention. -adrenerg bivirkningsprofil Det aktive stof olodaterol er en langtidsvirkende beta2-adrenerge agonist. Derfor kan der forekomme andre bivirkninger relateret til beta-adrenerge agonister, som f.eks. arytmi, myokardieiskmi, angina pectoris, hypotension, tremor, nervsitet, muskelspasmer, trthed, utilpashed, hypokalimi, hyperglykmi og metabolisk acidose. d. Andre srlige populationer Med stigende alder kan hyppigheden af antikolinerge virkninger tiltage. Indberetning af formodede bivirkninger Nr lgemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggr lbende overvgning af benefit/risk-forholdet for lgemidlet. Lger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via: Lgemiddelstyrelsen Axel Heides Gade 1 DK-2300 Kbenhavn S Websted: www.meldenbivirkning.dk E-mail: [email protected]

4.9 Overdosering Der er begrnset information om overdosering med Spiolto Respimat. Spiolto Respimat er

blevet undersgt med op til 5 mikrogram/10 mikrogram (tiotropium/olodaterol) hos KOL-patienter og med op til 10 mikrogram/40 mikrogram (tiotropium/olodaterol) hos raske personer, og der blev ikke set nogen klinisk betydende bivirkninger. En overdosering kan fre til forstkning af tiotropiums antimuskarine virkning og/eller af olodaterols beta-2-adrenerge virkning.

http://www.meldenbivirkning.dk/mailto:[email protected]

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 13 af 24

Symptomer Overdosering med det antikolinerge lgemiddel tiotropium Hje doser tiotropium kan fre til antikolinerge tegn og symptomer. Inhalation af en dosis indeholdende op til 340 mikrogram tiotropium medfrte ingen systemisk antikolinerge bivirkninger hos raske frivillige personer. Udover trhed i mund/svlg og trhed af nseslimhinden, blev der ikke set nogen betydende bivirkninger efter 14 dages dosering med op til 40 mikrogram tiotropium inhalationsvske, oplsning hos raske frivillige personer med undtagelse af en udtalt reduktion af spytsekretionen fra dag 7 og frem. Overdosering med 2-agonisten olodaterol En overdosis olodaterol medfrer sandsynligvis kraftigere beta2- adrenerge agonistbivirkninger, f.eks. myokardieiskmi, hypertension eller hypotension, takykardi, arytmier, palpitationer, svimmelhed, nervsitet, svnlshed, angst, hovedpine, tremor, mundtrhed, muskelspasmer, kvalme, trthed, utilpashed, hypokalimi, hyperglykmi og metabolisk acidose. Behandling af en overdosis Spiolto Respimat br seponeres. Instituer understttende og symptomatisk behandling. I alvorlige tilflde br der ske indlggelse. Brug af kardioselektive betablokkere kan overvejes, men i s fald skal der udvises meget stor forsigtighed, da brug af beta-adrenerge blokkere kan udlse bronkospasme.

4.10 Udlevering B 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: R03AL06. Lgemidler til obstruktive luftvejssygdomme, adrenergika i kombination med antikolinergika.

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme Spiolto Respimat Spiolto Respimat inhalationsvske er en kombination af den langtidsvirkende muskarinreceptorantagonist tiotropium og den langtidsvirkende beta2-adrenerge agonist olodaterol (LAMA/LABA) i fastdosis, dispenseret via Respimat soft-mist inhalator. De to aktive stoffer udver en additiv bronkodilaterende virkning grundet deres forskellige virkningsmekanisme. Og idet muskarinreceptorer ser ud til at vre mere fremherskende i de centrale luftveje, mens 2-adrenoceptorer i hjere grad findes i de perifere luftveje, br en kombination af tiotropium og olodaterol medfre en optimal bronkodilatation i bde centrale og perifere luftveje.

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 14 af 24

Tiotropium Tiotropium er en langtidsvirkende, specifik muskarinreceptorantagonist med sammenlignelig affinitet over for undertyperne M1 til M5. I luftvejene binder tiotropiumbromid sig kompetitivt og reversibelt til M3-receptorerne i den glatte bronkiemuskulatur og blokerer derved acetylcholins kolinerge (bronkokonstriktive) virkning resulterende i afslapning af den glatte bronkiemuskulatur. Virkningen var dosisafhngig og varede over 24 timer. Efter inhalation udviser det N-kvarternre antikolinergikum tiotropium en selektiv virkning topikalt i lungerne og medfrer et acceptabelt, terapeutisk interval, fr systemisk antikolinerge virkninger kan forekomme. Olodaterol Olodaterol har hj affinitet og hj selektivitet for den humane beta2-adrenerge receptor. In vitro undersgelser har pvist, at olodaterol udviser en agonistaktivitet over for beta2-adrenerge receptorer, som er 241 gange hjere end over for beta1-adrenerge receptorer og 2299 gange hjere end over for beta3-adrenerge receptorer. Olodaterol udver sin farmakologiske virkning ved at binde sig til, og aktivere, beta2-adrenerge receptorer efter inhalation. Aktivering af disse receptorer i luftvejene medfrer en stimulation af intracellulr adenylcyklase, der er et enzym, som medierer syntesen af cyklisk-3,5adenosinmonofosfat (cAMP). Forhjede niveauer for cAMP inducerer bronkodilatation via afslapning af glatte muskelceller i luftvejene. Olodaterol har en prklinisk profil som en langtidsvirkende selektiv beta2-adrenerg agonist (LABA) med en hurtigt indsttende virkning og en virkningsvarighed p mindst 24 timer. Beta-adrenerge receptorer inddeles i tre undertyper: beta1-adrenerge receptorer er de der overvejende findes p hjertemuskulatur, beta2- adrenerge receptorer der overvejende findes p glat muskulatur i luftvejene, og beta3- adrenerge receptorer der overvejende findes i fedtvv. Beta2-agonister medfrer bronkodilatation. Ud over at beta2-adrenerge receptorer er den fremherskende adrenerge receptor i glat muskulatur i luftvejene, findes de ogs p overfladen af en rkke andre celler, herunder lunge-epitelceller og lunge-endotelceller samt i hjertet. Beta2-receptorers funktion i hjertet er ikke klarlagt, men deres tilstedevrelse ger muligheden for, at selv meget selektive beta2-adrenerge agonister kan have kardiale virkninger. Virkninger p den kardiale elektrofysiologi Tiotropium Tiotropium medfrte ikke nogen signifikant forlngelse af QT-intervallet p ekg efter inhalation af tiotropium inhalationspulver 18 mikrogram og 54 mikrogram (svarende til tre gange den terapeutiske dosis), vist ved et dedikeret QT-studie med 53 raske frivillige personer over 12 dage Olodaterol Virkningen af olodaterol p QT-/QTc-intervallet blev undersgt hos 24 raske frivillige af begge kn i et dobbeltblindet, randomiseret, placebo- og aktivt (moxifloxacin) kontrolleret studie. Ved placebo-sammenligning af olodaterol i enkeltdoser p 10, 20, 30 og 50 mikrogram blev der pvist gennemsnitlige, dosisafhngige ndringer i QT-intervallet i forhold til baseline, 20 minutter til 2 timer efter doseringen, hvor QT-intervallet blev get fra 1,6 (10 mikrogram olodaterol) til 6,5 millisekunder (50 mikrogram olodaterol), og vre

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 15 af 24

grnse for de dobbeltsidede 90 % sikkerhedsintervaller var under 10 millisekunder for individuelt korrigeret QT (QTcI) ved alle dosisniveauer. Virkningen af 5 mikrogram og 10 mikrogram olodaterol p hjertefrekvens og hjerterytme blev undersgt ved kontinuerlig 24-timers ekg-optagelse (Holter-monitorering) hos en undergruppe p 772 patienter i de 48 uges placebokontrollerede fase III-studier. Der ss ingen dosis- eller tidsrelaterede tendenser eller mnstre for strrelsen af de gennemsnitlige ndringer i hjertefrekvens eller prmature hjerteslag. ndringer i prmature hjerteslag fra baseline og til afslutning af behandlingen tydede ikke p nogen betydende forskelle mellem olodaterol 5 mikrogram, 10 mikrogram og placebo. Spiolto Respimat To 52 ugers, randomiserede dobbeltblindede studier med Spiolto Respimat, omfattede 5162 KOL-patienter. I en samlet analyse p mlinger udfrt 40 minutter efter doseringen p dag 85, 169 og 365, var antallet af forsgspersoner med ndringer p >30 millisekunder i det baseline-korrigerede QTcF-interval (Fredericia korrektion), henholdsvis 3,1 %, 4,7 % og 3,6 % i Spiolto Respimat gruppen og henholdsvis 4,1 %, 4,4 % og 3,6 % for olodaterol 5 mikrogram gruppen og henholdsvis 3,4 %, 2,3 % og 4,6 % for tiotropium 5 mikrogram gruppen. Klinisk virkning og sikkerhed Det kliniske fase III-udviklingsprogram for Spiolto Respimat omfattede tre randomiserede, dobbeltblindede studier: (i) To ens 52 uges parallelgruppestudier med sammenligning af Spiolto Respimat og

tiotropium 5 mikrogram og olodaterol 5 mikrogram (1029 forsgspersoner fik Spiolto Respimat) [Studie 1 og 2].

(ii) Et 6 uges overkrydsningsstudie med sammenligning af Spiolto Respimat og tiotropium 5 mikrogram og olodaterol 5 mikrogram og placebo (139 forsgspersoner fik Spiolto Respimat) [Studie 3].

I disse studier blev sammenligningsprparaterne tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5 mikrogram og placebo givet via Respimat inhalatoren. Patientkarakteristika De fleste af de 5162 patienter rekrutteret til de globale 52 ugers studier [Studie 1 og 2] var mnd (73 %), hvide (71 %) eller asiater (25 %) med en gennemsnitsalder p 64,0 r. Den gennemsnitlige FEV1 mlt efter bronkodilatation var 1,37 l (GOLD 2 [50 %], GOLD 3 [39 %], GOLD 4 [11 %]). Den gennemsnitlige forbedring efter 2-agonist var 16,6 % i forhold til baseline (0,171 l). Tilladt anvendelse af anden samtidig behandling mod lungelidelser omfattede steroider til inhalation [47 %] og xanthiner [10 %]. 6 uges studiet [Studie 3] blev udfrt i Europa og Nordamerika. De fleste af de 219 rekrutterede patienter var mnd (59 %) og hvide (99 %) med en gennemsnitsalder p 61,1 r. Den gennemsnitlige FEV1 efter bronkodilatation var 1,55 l (GOLD 2 [64 %], GOLD 3 [34 %], GOLD 4 [2 %]). Den gennemsnitlige forbedring efter 2-agonist var 15,9 % i forhold til baseline (0,193 l). Tilladt anvendelse af anden samtidig behandling mod lungelidelser omfattede steroider til inhalation [41 %] og xanthiner [4 %]. Virkninger p lungefunktionen I de to 52 uges studier gav Spiolto Respimat n gang daglig om morgenen en klar forbedring af lungefunktionen inden for 5 minutter efter den frste dosis sammenlignet

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 16 af 24

med tiotropium 5 mikrogram (gennemsnitlig forbedring af FEV1 p 0,137 l for Spiolto Respimat versus 0,058 l for tiotropium 5 mikrogram [p

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 17 af 24

mikrogram Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207

Baseline FEV1 fr behandling = 1,30 l. 1 Primrt endepunkt. p

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 18 af 24

Strstedelen af patienterne var mnd (71,4 %) og kaukasiske (79,3 %). Den gennemsnitlige alder var 66,4 r, gennemsnitlig post-bronkodilator FEV1 var 1,187 L (SD 0,381) og 29,4 % af patienterne havde tidligere klinisk vigtig kardiovaskulr sygdom. Moderate til svre KOL eksacerbationer blev defineret som et kompleks af symptomer/events (stigning eller nyopstet) i de nedre luftveje relateret til underlggende KOL, med en varighed p 3 dage eller mere, der krver behandling med antibiotika og/eller systemisk steroid og/eller hospitalsindlggelse. Behandling med Spiolto Respimat medfrte en 7 % reduktion af den rlige forekomst af moderate til svre KOL eksacerbationer i sammenligning med tiotropium 5 mikrogram (frekvensratio (RR) 0,93 %, 99 % konfidensinterval (CI), 0,85-1,02, p=0,0498). Studiet mdte ikke p

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 19 af 24

Inspiratorisk kapacitet, gener ved vejrtrkningen og fysisk udholdenhed Virkningen af Spiolto Respimat p inspiratorisk kapacitet, gener ved vejrtrkningen og symptom-begrnset fysisk udholdenhed blev undersgt i tre randomiserede, dobbeltblindede studier med KOL-patienter: (i) I de to ens 6 ugers overkrydsningsstudier med sammenligning af Spiolto Respimat

med tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5 mikrogram og placebo ved udfrsel af cykel test med konstant belastning (450 forsgspersoner fik Spiolto Respimat) [Studie 4 og 5].

(ii) I et 12 ugers parallelgruppestudie med sammenligning af Spiolto Respimat med placebo ved udfrsel af cykeltest med konstant belastning (139 forsgspersoner fik Spiolto Respimat) og ved udfrsel af gangtest med konstant ganghastighed (en undergruppe af patienter) [Studie 6].

Spiolto Respimat medfrte efter 6 uger en signifikant forbedring af den inspiratoriske kapacitet i hvile to timer efter doseringen sammenlignet med tiotropium 5 mikrogram (Studie 4: 0,114 l, p

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 20 af 24

Absorption Tiotropium: Urinudskillelsesdata fra unge, raske frivillige tyder p, at ca. 33 % af dosis, inhaleret via Respimat inhalatoren, nr det systemiske kredslb. Den absolutte biotilgngelighed efter oral administration af oplsningen var 2-3 %. De maksimale plasmakoncentrationer af tiotropium ved inhalation via Respimat inhalatoren ses efter 5-7 minutter. Olodaterol: Hos raske frivillige blev den absolutte biotilgngelighed af olodaterol efter inhalation estimeret til at vre ca. 30 %, hvorimod den absolutte biotilgngelighed var under 1 % efter administration af en oral oplsning. Normalt opns de maksimale plasmakoncentrationer af olodaterol efter inhalation af lgemidlet via Respimat inhalatoren inden for 10 til 20 minutter. Fordeling Tiotropium har en plasmaproteinbinding p 72 % og et fordelingsvolumen p 32 l/kg. Studier med rotter har pvist, at tiotropium ikke passerer blod-hjerne-barrieren i betydende omfang. Olodaterol har en plasmaproteinbinding p ca. 60 % og et fordelingsvolumen p 1110 l. Olodaterol er et substrat for P-gp, OAT1, OAT3 og OCT1-transportrerne. Olodaterol er ikke et substrat for flgende transportrer: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 og OCT3.

Biotransformation Tiotropium: Graden af metabolisering er lille. Dette er pvist ved, at 74 % af en intravens dosis udskilles uomdannet med urinen. Esteren tiotropium spaltes ikke-enzymatisk til alkohol (N-metylskopin) og syre (ditienylglykolsyre), som ikke binder sig til muskarinreceptorer. In vitro-undersgelser af humane levermikrosomer og humane hepatocytter tyder p, at noget af lgemidlet (

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 21 af 24

patienter varierer den effektive halveringstid for tiotropium efter inhalation fra 27 til 45 timer. Olodaterol: Hos raske frivillige er den totale clearance for olodaterol 872 ml/min, og den renale clearance er 173 ml/min. Efter intravens administration af [14C]-mrket olodaterol blev 38 % af den radioaktive dosis genfundet i urinen, og 53 % blev genfundet i fces. Efter intravens administration blev der genfundet 19 % uomdannet olodaterol i urinen. Efter oral administration blev der kun genfundet 9 % af radioaktiviteten (0,7 % uomdannet olodaterol) i urinen, mens strstedelen blev genfundet i fces (84 %). Over 90 % af dosis blev udskilt inden for 6 og 5 dage efter henholdsvis intravens og oral administration. Efter inhalation udgjorde udskillelsen af uomdannet olodaterol i urinen inden for doseringsintervallet hos raske frivillige ved steady state 5-7 % af dosis. Plasmakoncentrationerne af olodaterol efter inhalation aftager p en multifasisk mde med en terminal halveringstid p ca. 45 timer. c. Patientkarakteristika Tiotropium: Som forventet for alle lgemidler, der hovedsageligt udskilles renalt, sker der ved stigende alder et fald i den renale clearance for tiotropium fra 347 ml/min hos KOL-patienter 80 ml/min). Hos personer med moderat til svrt nedsat nyrefunktion (CLCR

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 22 af 24

unge, raske frivillige) og via simpel, ikke-enzymatisk esterspaltning til farmakologisk inaktive nedbrydningsprodukter. Olodaterol: Der var ingen evidens for forskelle i eliminationen af olodaterol mellem personer med let eller moderat nedsat leverfunktion og raske kontrolpersoner, og der var heller ingen forskelle med hensyn til proteinbinding. Der er ikke udfrt studier p personer med svrt nedsat leverfunktion.

5.3 Prkliniske sikkerhedsdata

Tiotropium + olodaterol I prkliniske undersgelser med kombinationen tiotropium/olodaterol blev der kun set virkninger ved eksponeringer, der anses for at overstige den maksimale humane eksponering i vsentlig grad, og derfor vurderet til at vre af lille klinisk betydning. Tiotropium Studier om genotoksicitet og karcinogent potentiale pviste ingen srlig risiko for mennesker. Skadelige virkninger p drgtighed, fosterudvikling, fdsel eller postnatal udvikling kunne kun pvises ved dosisniveauer, der var toksiske for moderen. Tiotropiumbromid var ikke teratogent hos rotter eller kaniner. De observerede respiratoriske (irritation) og urogenitale (prostatitis) ndringer og reproduktionstoksicitet ss ved lokale eller systemiske eksponeringer, der var over 5 gange hjere end den terapeutiske eksponering.

Olodaterol Studier om genotoksicitet og karcinogent potentiale pviste ingen srlig risiko for mennesker. Der blev set gede incidenser af leiomyom i mesovariet hos rotter og af leiomyom og leiomyosarkom i livmoderen hos mus, hvilket anses for en klassevirkning, der ses hos gnavere efter langtidseksponering for hje doser af 2-agonister. Til dato er 2-agonister ikke blevet sat i forbindelse med krft hos mennesker. Hos rotter forekom der ingen teratogene virkninger efter inhalation af doser p 1054 mikrogram/kg/dag (>2600 gange den humane eksponering (AUC0-24t) ved en dosis p 5 mikrogram). Hos drgtige NZW-kaniner medfrte en dosis p 2489 mikrogram olodaterol/kg/dag til inhalation (ca. 7130 gange den humane eksponering ved en dosis p 5 mikrogram baseret p AUC0-24t) en fostertoksicitet, der er karakteristisk efter beta- adrenerg receptorstimulation. Dette omfattede uensartet ossifikation, korte/bjede knogler, delvist bne jne, ganespalte og kardiovaskulre abnormiteter. Der forekom ingen betydende virkninger ved en dosis p 974 mikrogram/kg/dag til inhalation (ca. 1353 gange den humane eksponering ved en dosis p 5 mikrogram baseret p AUC0-24t).

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjlpestoffer Benzalkoniumchlorid

Dinatriumedetat Renset vand 1M saltsyre (til justering af pH)

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 23 af 24

6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 r.

Efter ibrugtagning af patron: 3 mneder Efter ibrugtagning af inhalator: 1 r Anbefalet brug: 6 patroner per inhalator Bemrk: Funktionen af Respimat inhalatoren til flergangsbrug er pvist i test til 540 pust (hvilket svarer til 9 patroner).

6.4 Srlige opbevaringsforhold M ikke fryses. 6.5 Emballagetyper og pakningsstrrelser

Type og materiale for den beholder, der er i kontakt med produktet: Oplsningen er pfyldt en polyethylen-/polypropylen-patron med et lg af polypropylen med integreret forseglingsring af silikone. Patronen ligger inde i en cylinder af aluminium. Hver patron indeholder 4 ml inhalationsvske, oplsning.

Pakningsstrrelser og udstyr: Enkeltpakning: 1 Respimat inhalator til flergangsbrug og 1 patron med

medicin til 60 pust (30 dagsdoser). Tredobbelt pakning: 1 Respimat inhalator til flergangsbrug og 3 patroner med

medicin til 60 pust (30 dagsdoser) i hver. Enkelt refill-pakning: 1 patron med medicin til 60 pust (30 dagsdoser). Tredobbelt refill-pakning: 3 patroner med medicin til 60 pust (30 dagsdoser) i hver. Ikke alle pakningsstrrelser er ndvendigvis markedsfrt.

6.6 Regler for destruktion og anden hndtering Ikke anvendt lgemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFRINGSTILLADELSEN

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland Reprsentant Boehringer Ingelheim Danmark A/S Strdamvej 52 2100 Kbenhavn

Spiolto Respimat inhalationsvske oplsning 25+25 mikrogram_29Mar2019.docx29Mar2019 Side 24 af 24

8. MARKEDSFRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 54282 9. DATO FOR FRSTE MARKEDSFRINGSTILLADELSE 17. juni 2015 10. DATO FOR NDRING AF TEKSTEN 29. marts 2019 Tilskudsstatus: Generelt tilskud Udleveringsgruppe: B Pris: Dagsaktuel pris findes p www.medicinpriser.dk