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VIH

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  • Infeccin por VIH SIDAPatricia Caballero MD, MSP

  • La Estructura Viral

  • Estructura de superficie del VIHEl VIH es un retrovirus con una estructura similar a la de otros retrovirus .

    Membrana Viral

    La membrana deriva del husped como resultado de la gemacin a travs de la superficie celular. Algunas protenas del husped se incorporan a la membrana viral. Esta envoltura lipdica hace que el virus sea susceptible a solventes orgnicos.

    Glicoprotena de superficie

    La Gp160 es codificada por el gen env (envoltura). Es dividida luego de la traduccin por enzimas del husped en el Cuerpo de Golgi para formar: Gp120 (SU) y Gp41 (TM).

    La Gp120 es la protena que interacta con un receptor en la clula a ser infectada. La Gp41 es el fusgeno que es expuesto luego de que la Gp120 se ha fijado a la clula.

  • Estructuras internas del VIHProtenas estructurales internas Estas estn todas codificadas por el gen gag (antgeno grupo-especfico) .La protena de matriz P17 (MA) cubre la superficie interna de la membrana viral. Otras protenas estructurales estn asociadas a la nucleocpside.

    Otras protenas internas Estas estn codificadas por el gen pol (polimerasa). Son enzimas que participan en la integracin y replicacin: Transcriptasa inversa copia el genoma de ARN en una doble cadena de ADNIntegrasa - integra el ADN de cadena doble en el cromosoma de la clula husped Proteasa separa las poli protenas codificadas por los genes pol y gag

    GenomaAl igual que en otros retrovirus, el genoma es un ARN diploide de sentido positivo

  • La Clasificacin Viral y propiedades

  • Diferencias entre los tipos de VIHVIH - 1Causa la actual pandemia Surgi del VISTransmisin sexual, sangunea y vertical.Puede causar SIDA.Cuadro clnico similar

    VIH - 2Oeste de fricaSurgi del VISTransmisin sexual, sangunea y vertical.Puede causar SIDA: tasa de progresin mas lenta.Cuadro clnico similar

  • Sub grupos del VIH-1

    SUB GRUPOSUBICACIONCOMENTARIOSM: principal o mayorUbicacin mundialTiene 10 subtipos conocidosN: nuevoCamern Muy raroO: outlierCamern y Gabn

  • Subtipos del VIH-1 grupo M

    STUBICACIONCARACTERISTICASAfrica sub-Sahariana ,Centro y Este.Transmitido con menor efectividad por la via materno fetal.BEl principal en Amrica del Norte, Amrica Latina y el Caribe, Europa, Japn y Australia .Transmisin efectiva por relaciones homosexuales y por va sangunea (uso de drogas endovenosas) . Se replica mejor en la mucosa rectal.C Es el tipo que ha causado ms infecciones a nivel mundial. Sur de frica sub-Sahariana, India, Nepal.C y E : relaciones heterosexuales, porque se replican mejor en las clulas de Langerhans de la mucosa cervical uterina, la vagina y el pene . (*) adems es transmitido con mayor efectividad por va materno fetal .Dfrica sub-Sahariana , Centro y Este.D parece ser ms virulento puesto que las personas infectadas progresan ms rpido a una enfermedad . Transmitido ms efectivamente por va materno fetal ETailandia y el centro de frica(*)FBrasil y RomaniaGRusia y GabonHZaire y en CameroonIChipre Ese nombre ya no se usa. Es una recombinacin de los subtipos A, G, H y KK Congo y Cameroon

    Hallados luego del analisis de secuencia de nucleotidos de los genes env y gag. El subtipo mal llamado I result ser una recombinacion de subtipos.En algunos pases, se han encontrado mosaicos (recombinantes) entre diferentes subtipos (figura 14b). Estos surgen cuando dos subtipos diferentes infectan a una persona al mismo tiempo y se da una recombinacin.*

  • La historia natural y patogenia

  • Patogenia: La historia natural del VIH

  • Enfermedades oportunistas

  • Clulas blanco (target cells)El antgeno CD4 es el receptor del virus y su presencia define cuales clulas pueden infectarse.

    Clulas que son infectadas por el VIHEl VIH lisa especficamente las clulas T4, causando una profunda inmuno-supresin. Otras clulas tienden a albergar y replicar el virus sin ninguna lisis o, en el caso de las clulas dendrticas, pueden concentrar el virus en la superficie celular sin replicacin del mismo.

  • Principales clulas afectadas

    Tipos de clulas Caractersticas y mecanismos de patogeniaClulas ayudadora T-CD4Son el tipo celular ms infectado por el virus. El VIH conlleva a la enfermedad como resultado de una depletacin de las clulas colaboradoras T4 CD4+ y la consiguiente inhabilidad para combatir infecciones oportunistas. El paciente infectado por el VIH tiene una tasa mayor de lo normal de proliferacin de clulas T4 como resultado de la estimulacin inmunolgica . Es un ciclo repetido de proliferacin y destruccin que lleva al paciente a la enfermedad.Clulas asesinas NKAdems del antgeno CD4, expresan el co-receptor CCR5 y por tanto son infectadas por aquellas cepas del VIH que requieran de CCR5 para entrar a una clula.Clulas CD8Estas clulas expresan bajos niveles del antgeno CD4 cuando son activadas y parece infectarse en grupos de pequea cantidad por el VIH en las fases ms tardas de la enfermedad.Macrfagos Los monocitos/macrfagos expresan el antgeno CD4 en menor medida que las clulas T4. Pueden comportarse como un importante reservorio para el virus dentro del husped. Clulas del sistema nerviosoEl VIH infecta a oligodendrocitos, astrocitos, neuronas, celulas gliales y macrofagos cerebrales. Clulas dendritasLas clulas dendrticas foliculares (CDFs) son importantes en la biologa del VIH. Estas clulas atrapan al VIH en sus superficies dado que tienen una lecitina de superficie (DC-SIGN) que se fija al componente carbohidrato de la gp120. La fijacin de la DC-SIGN no permite la fusin de la membrana viral con la CDF y por eso la infeccin no se da por esta ruta (se necesitara la presencia del CD4). Cuando el VIH entra al cuerpo por mediante las mucosas (epitelio de la vagina, pene o recto), es adherido a CDFs que migran a los ndulos linfticos; en donde presentan el VIH a clulas T4, que luego se infectan.

  • Rol de las clulas dendrticas: Sinapsis del VIHLa interaccin de una clula dendrtica (derecha) con un linfocito (izquierda):

    El VIH unido a la superficie de la clula dendrtica se acumula en el sitio de interaccin entre ambas clulas (flecha), facilitando as la infeccin del linfocito.

  • Otros receptoresCCR5: acompaa al CD4 cuando se permite la entrada a los macrfagos (cepas del VIH involucradas en las fases crticas tempranas de la infeccin. Son las cepas macrfago-trpicas.CXCR4: es un receptor acoplado a una protena G cuyo ligando es un factor estimulante de clulas B se llama fusina porque promueve la infeccin/fusin de las clulas CD4+.

    Es probable que el VIH use el CCR5 en etapas tempranas de la enfermedad y luego cambia al CXCR4, quizs para evitar la actividad supresora de las quimiocinas.

  • Personas que estn infectadas pero que no exhiben la enfermedad (5%): Personas infectadas con VIH > 7 aosconteo estable de CD4+ > 600 per /mm no tienen historia de sntomas no han tomado frmacos anti-retroviralesLa estructura de sus ndulos linfticos es de apariencia normal. Los linfocitos T CD4+ de estos pacientes declinan luego de la infeccin primaria y la seroconversin pero permanecen a niveles normales luego de eso, en algunos casos hasta casi 15 aos. enfermedad no progresiva: fuerte respuesta inmune de las clulas T CD8+ contra el VIH o resulta de un virus con una replicacin pobre.

  • Personas que estn expuestas pero no se infectan: Co-receptores y enfermedadSe ha encontrado que las clulas de algunos de estos individuos expuestos no infectados son muy resistentes a la infeccin del VIH porque tienen receptores mutantes de quimiocinas.La ms comn de estas mutaciones es una supresin de 32 pares de bases que previene la expresin del receptor CCR5.Si dos copias del gen del CCR5 son defectuosas (doble mutacin), es virtualmente imposible para el virus entrar a la clula y los pacientes expuestos son inmunes a la infeccin por VIH.

  • La mutacin CCR5Las mutaciones CCR5 son relativamente raras.1 de cada 100 caucsicos tienen esta doble mutacin y 17% tienen un slo gen defectuoso2% de afroamericanos tiene una mutacin nicaUn solo gen defectuoso no confiere resistencia pero si retrasa el progreso a la enfermedad ( sin embargo no tienen una carga viral reducida ni conteos ms altos de CD4 y por ello la razn de que estas personas evolucionen mejor an no ha sido esclarecida).Una de las mutaciones del CCR5 que confiere una resistencia casi completa a la infeccin del VIH es llamada delta 32.

  • La mutacin CCR2Una mutacin heterocigoto en CCR2 puede retrasar la evolucin al SIDA por 2 a 4 aos (progresin lenta).Presente en todas las razas en los EU con una frecuencia de un 20 - 25%.1/4 de los sobrevivientes de largo tiempo al VIH tienen mutaciones CCR2 o CCR5.

  • Bloqueo por quimiocinasOtras personas de progresin lenta parecen sintetizar grandes niveles de quimiocinas que se unen a estos receptores mantenindolos bloqueadoslos receptores de quimiocinas de los macrfagos y las clulas T son bloqueadosalgunas quimiocinas son potentes supresores de la infeccin del VIH in vitro

  • HLA (complejo mayor de histocompatibilidad)Un estudio en prostitutas de Nairobi, repetidamente expuestas al VIH (25% o ms de sus clientes eran VIH positivos), demostr que muchas de estas mujeres han estado libres de la enfermedad por ms de 12 aos:resistentes a la infeccinasociaciones entre dicha resistencia y la clase de haplotipos CMH (HLA) clases I y II: HLA-A*6802, A*0202 y B18.respuesta muy fuerte y eficiente de los linfocitos T citotxicos

  • El laboratorio y la historia natural del VIHTamizaje y confirmacin Medicin de CD4: respuesta inmuneCarga viral: respuesta virolgicaGenotipificacion: identifica mutaciones resistentes

  • PRUEBAS DE LABORATORIOTAMIZAJE: ELISAPRUEBA RAPIDA: INMUNOCROMATOGRAFIACONFIRMACION DEL DIAGNOSTICO EN ADULTOS:IFILIAWESTERN BLOTCONFIRMACION DEL DIAGNOSTICO EN NIOS EXPUESTOS AL VIH POR LA MADRE:PCR DNA CUALITATIVOEVALUACION DEL ESTADO INMUNE:MEDICION DE LINFOCITOS T-CD4 EVALUACION DE LA RESPUESTA A LA TERAPIA:MEDICION DE LA CARGA VIRALEVALUACION DE LA RESISTENCIA VIRAL:GENOTIPIFICACION POR SECUENCIAMIENTO

  • Tamizaje VIHPruebas confirmatoriasPruebas de monitoreo virolgico e inmunolgico

    IFI VIHWESTERN BLOTINMUNOENSAYO EN LINEACD4CARGA VIRAL

    Hallados luego del analisis de secuencia de nucleotidos de los genes env y gag. El subtipo mal llamado I result ser una recombinacion de subtipos.En algunos pases, se han encontrado mosaicos (recombinantes) entre diferentes subtipos (figura 14b). Estos surgen cuando dos subtipos diferentes infectan a una persona al mismo tiempo y se da una recombinacin.*