3. Delovanje receptorjev.pdf

8/17/2019 3. Delovanje receptorjev.pdf

1/20

Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Delovanje receptorjevDelovanje receptorjev

Prof. dr. Lovro Stanovnik Prof. dr. Lovro Stanovnik


2/20


Metode zaMetode za šštudij receptorjevtudij receptorjev

•• klasiklasiččnnee metodmetodee:: izolizoliraniirani orgorganiani šštudij utudij uččinkainka

•• vezavnevezavne šštudije: membrane z receptorjitudije: membrane z receptorji ⇒⇒

ddolooloččitev parametrov vezaveitev parametrov vezave•• kloniranje Rkloniranje R ⇒⇒ struktura R in postreceptornihstruktura R in postreceptornih

molekul.molekul.

– – podtipi R, za katere ni znana vloga (M1podtipi R, za katere ni znana vloga (M1--5)5)''orphanorphan receptorsreceptors'' -- zlasti pri i.c. R zlasti pri i.c. R

– – himernehimerne molekulemolekule

receptorreceptor A + A + postreceptpostreceptorniorni mehmehanizemanizem BBkombinacija razlkombinacija razliiččnihnih podenotpodenot

– – vgraditev umetnega R v cevgraditev umetnega R v celicolico, ki je sposobna odg, ki je sposobna odgovoraovora

•• merjenjemerjenje konckonc.. intracelularnihintracelularnih mediatorjev (Camediatorjev (Ca++++))


3/20


Razdelitev receptorjev za endogene ligande

Kriteriji:

• struktura

• mehanizmi prenosa• hitrost odgovora

Vrste receptorjev:• receptorji na ionskih kanalih

• receptorji, sklopljeni s proteinom G• receptorji s kinazno aktivnostjo

• intracelularni receptorji


4/20Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

PoPovezavvezavaa med aktivacijomed aktivacijo receptorjevreceptorjev inin uuččinkominkom


5/20Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Struktura različnih

tipov receptorjev


6/20


Delovanje proteina G


7/20


Delovanje proteina G - povzetek


8/20


Interakcija stimulatornih in inhibitornihreceptorjev z istim tarčnim proteinom


9/20


Kako aktivacija tarKako aktivacija tarččneganega

proteina privede do uproteina privede do uččinkainka ??TarTarččni proteinni protein

Nastanek sekundarnih prenašalcev

Aktivacija proteinskih kinaz

Aktivacija efektornih molekul

• encimi• transportni proteini

• kontraktilni proteini• ionski kanali

OJAČITEV

SIGNALA


10/20



11/20


SkupineSkupinereceptorjevreceptorjev

gledeglede nanapovezavopovezavo

medmed

njihovonjihovoaktivacijoaktivacijoinin uuččinkominkom

POVZETEK POVZETEK


12/20


Primerjava poskusov na izoliranihPrimerjava poskusov na izoliranih

organih s poskusi na celiorganih s poskusi na celi žživaliivali

Izolirani organi Poskus na celi živali• sistem je pregleden• koncentracije

agonistov na mestudelovanja so znane

•odgovori navadnozvezni

• osnovni podatki o

zdravilu

• prisotni homeostatskimehanizmi

• koncentracije na mestudelovanja niso znane

• pogosto odgovor ‘vseali nič’ • učinek zdravila na cel

organizem


13/20


DoloDoloččitev parametrov med koncentracijoitev parametrov med koncentracijo

in uin uččinkom pri odgovoruinkom pri odgovoru ‘ ‘vse ali nivse ali ničč’ ’ ??

frekv.odg.

]50ED

Določitevna več jem številuizol. preparatov

50 ED

statistika !


14/20


log doze

delež živali

s poz. odg.znotraj vsake

skupine

[%]

50 ED

Aplikacija Aplikacija razlirazliččnihnih dozdoz zdravilazdravila,, kiki povzropovzroččii odgovorodgovor ‘ ‘vsevse aliali niničč’ ’ ,, vevečč skupinamskupinam žživaliivali

((vsakavsaka skupinaskupina svojosvojo dozodozo))

lR ličč i čč ki ki i šščč j čč hih d hd h


15/20


RazliRazliččni uni uččinki pri narainki pri naraššččajoajoččihih dozahdozahpripri poskusih na celiposkusih na celi žživaliivali

% poz.odg.

log doze

glavni učinek

50 ED

toksičniučinki

50TD

letalni(smrtni)učinek

50 LD


16/20


Ocena varnosti zdravilaOcena varnosti zdravila

Varnost zdravila je ve Varnost zdravila je večč ja, ja, čče so razlikee so razlikemed EDmed ED5050 in TDin TD5050 ter LDter LD5050 ččim veim večč je. je.

50

50

LDTerapevtski indeks TI

ED

=

5

95

:

TDTerapevtska širina ED

V praksi težko določljiva (položna dela krivulj)


17/20


SPREMENJEN USPREMENJEN UČČINEK ZDRAVILAINEK ZDRAVILA II

Kvantitativno spremenjen učinek Učinek v toku uporabe upada

a. toleranca (različni vzroki: farmakokinetski -⇓ konc. agonista, farmakodinamski –

sprememba receptorjev)

b. tahifilaksija (hiter nastop - adrenergičnisistem)Učinek je več ji od pričakovanega

a. farmakodinamski razlogi (denervacijskapreobčutljivost)

b. farmakokinetski razlogi (› konc. agonista -

inhibirana razgradnja, ...)


18/20


SPREMENJEN USPREMENJEN UČČINEK ZDRAVILAINEK ZDRAVILA IIII

Kvalitativno spremenjen učinek

1. Idiosinkrazija – pri nekaterih bolnikih

nepričakovan (dodaten) učinek zdravila• razlog: genetske spremembe• primer: primakin 10% afričanov

hemolitična anemija vzrok: pomankanjeglukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

2. Alergija na zdravila• 4 tipi alergičnih reakcij• načelno lahko nastopi pri vsakem zdravilu

• pri nekaterih zdravilih češče


19/20


Uporaba zdravil naUporaba zdravil na ččloveku Iloveku I

Doza zaželeni učinek Predpisana doza

Zaužita doza

• sodelovanje bolnika• napake pri dajanju

Koncentracija na mestu delovanja

• absorpcija• velikost organizma, sestava (otroci)

• razporeditev v organizmu• vezava na sestavine organizma• eliminacija


20/20


Uporaba zdravil naUporaba zdravil na ččloveku IIloveku II

Koncentracija na mestu delovanja

Interakcija z receptorjem

Učinek

• fiziološke spremenljivke

• patološki faktorji• genetski faktorji• interakcije med zdravili

• toleranca

• funkcijsko stanje organizma• placebo

Documents

3. Delovanje receptorjev.pdf