3° modulo didattico - Le mutazioni del DNA e le malattiemutazioni del DNA e le malattie

monogenichemonogeniche.

Le mutazioni del genoma umanoLe mutazioni del genoma umano

Mutazione: qualsiasi cambiamento permanente ed ereditabile del DNAMutazione ereditata → proveniente dai genitoriMutazione de novo → si è verificata nell’individuouta o e de o o s è e ca a e d duo

• omogenea se interessa tutte le cellule dell’organismo; si è verificata durante la gametogenesi paterna o maternag g p

• in mosaico se confinata ad alcuni tessuti; si è verificata dopo la formazione dello zigote

è ereditabile se interessa anche il tessuto germinativo (mosaicismo germinale)

Acquisita non trasmissibile (mosaicismo somatico) se non interessa le gonadi

L t i i d lLe mutazioni del genoma umano

Effetto sul fenotipo- letali→gli individui non si riproduconoletali→gli individui non si riproducono- subletali →ridotta capacità riproduttiva

neutrali- neutrali- vantaggiose →aumentata capacità

riproduttivariproduttiva- dominanti, recessive

C h l d iCause che le determinano- spontanee- indotte

Meccanismi di insorgenza delle t i imutazioni

MUTAZIONI INDOTTE DA AGENTI MUTAGENI► AGENTI FISICI:• RADIAZIONI IONIZZANTI raggi X, raggi gamma, elevata energia,

elevata capacità di penetrazione e possono colpire sia cellule somatiche p p p pche cellule germinali, nel qual caso sono trasmissibili alla progenie

• RADIAZIONI NON IONIZZANTI raggi UV, poco penetranti, non provocano danni genetici trasmissibili. Creano legami tra basi adiacenti (di i di ti i ) d ll d i li di t i h i fl i(dimeri di timina) causando nella doppia elica una distorsione che influisce sulla corretta replicazione

AGENTI CHIMICI► AGENTI CHIMICI:• ANALOGHI DELLE BASI con struttura e proprietà di appaiamento

simile a quella delle basi del DNA. Vengono incorporati nel DNA e danno errori nelle replica ione es 5 bromo racile (analogo della timina)errori nelle replicazione es. 5 bromouracile (analogo della timina)

• REATTIVI DEGLI ACIDI NUCLEICI non vengono incorporati nel DNA ma causano cambiamenti chimici nelle basi quali la deaminazione es. agenti alchilanti quali l'acido nitrosoagenti alchilanti quali l acido nitroso

• AGENTI INTERCALANTI si inseriscono tra coppie adiacenti di basi alterano la struttura a doppia elica e causano inserzioni e delezioni es. bromuro d'etidio diossinabromuro d etidio, diossina

Patologia molecolare

La patologia molecolare cerca di spiegare perché una determinata mutazione risulta in un particolare fenotipo clinico

" Studia gli effetti della mutazione sulla proteina" ►quantità di un prodotto genico

Le mutazioni sono nelle regioni regolatrici del gene Le mutazioni sono nelle regioni regolatrici del gene

" ►qualità di un prodotto genico Le mutazioni sono nelle regioni codificanti del gene

STRUTTURA DELL'EMOGLOBINA

Il d ll β l bi t i iIl gene della β globina e sua trascrizione

L’anemia falciforme

PRINCIPALI SEGNI CLINICI DELL’ANEMIA FALCIFORME

legati all’emolisi: legati all’occlusione:

•anemia cronica

•ittero

•facilità alle infezioni batteriche

•crisi di dolore acutoittero

•scarso accrescimento

crisi di dolore acuto muscoloscheletrico e addominale

•infarti celebrali•infarti celebrali

LE ALTERAZIONI DEL GENE DELL’EMOGLOBINA

LE EMOGLOBINOPATIELE EMOGLOBINOPATIE

CLASSIFICAZIONE DELLECLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE

Malattie monogeniche ( 1%)Autsomiche dominantiAutosomiche recessiveLegate al sesso dominantiLegate al sesso recessiveg

Malattie cromosomiche (0,6%)Alterazioni numericheAlterazioni strutturali

Malattie mitocondrialiMalattie multifattoriali o complesse (5%)Interazione geni-ambienteInterazione geni ambiente

MALATTIE MONOGENICHE

MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE" Recessive → la malattia si esprime nello stato

i t d i li d l i ti omozigote: due copie anormali del gene in questione sono necessarie per dare un fenotipo alteratoEmizigote: per geni X linked nel maschio Emizigote: per geni X linked nel maschio

a a AAllele con mutazione: a Alelle normale: A

OMOZIGOTE EMIZIGOTE

a agcat

gcta

gcat

ta tata a

Genotipo: aaFenotipo: malattia

Genotipo: aaX Y

MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE

" Dominanti → la malattia si esprime nello stato eterozigote ed omozigote: una sola copia anormale del gene in g p gquestione è sufficiente per dare un fenotipo alterato

gc gcA a Allele con mutazione: A

Alelle normale: aA a

gat

ta

gta

ta

Alelle normale: a

ta ta

Genotipo: Aa Genotipo: AA Genotipo: aa

i lFenotipo: malattia Fenotipo: normale

MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE

" Dominanza incompleta → la malattia si esprime più severamente nello stato omozigote che nellopiù severamente nello stato omozigote che nello stato eterozigote

" Codominanza → le caratteristiche espresse dai due alleli sono concomitanti (gruppi sanguigni)alleli sono concomitanti (gruppi sanguigni)

I fenotipi possono essere analizzati a differenti livelliI fenotipi possono essere analizzati a differenti livelli

•organismo: manifestazioni cliniche

•tessuto: alterazioni della funzione di un particolare organo od apparato

•cellula: alterazione della funzione cellulare

OMIM(On line Mendelian Inheritance in Man)

" Identificati più di 9300 geniC l i 7000 f i i i di i i i" Catalogati 7000 fenotipi umani ereditati in maniera Mendeliana

>50% sono caratteri autosomici dominantiCirca il 36% sono caratteri autosomici recessivi Circa il 36% sono caratteri autosomici recessivi

Meno del 10% sono caratteri X-linkedCirca 4000 sono associati a malattia

di 1400 geni è nota la localizzazione cromosomicadi 1400 geni è nota la localizzazione cromosomicadi 600 geni sono note le mutazioni causa di malattia