3-RECEPTORIONOTROPICO

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Enero-junio de 2006UNIVERSITAS SCIENTIARUMRevista de la Facultad de Ciencias

Edicin especial, Vol. 11, 13-33

EL RECEPTOR IONOTRPICO DE GLUTAMATOACTIVADO POR N-METIL-D-ASPARTATO, MOLCULA

CLAVE DE LA CONCIENCIA

L. Lareo

Departamento de Nutricin y Bioqumica, Facultad de Ciencias,Pontificia Universidad Javeriana, Cra. 7 No. 40-62, Bogot, Colombia

[email protected]

RESUMEN

Este trabajo presenta la propuesta de que una molcula, de relativo reciente conocimiento: el receptorionotrpico de glutamato activado por N-metil-D-aspartato (iGluR-NMDA), es la molcula clave de laconciencia. Esta propuesta que se enmarcara en lo que se puede llamar un Correlato Molecular de laConciencia (CMC) va ms all de las propuestas hechas por el premio Nbel Francis Crick y Christof Kochcuando iniciaron esta ruta de investigacin con lo que denominaron el Correlato Neuronal de la Concien-cia (CNC) y de la propuesta de Hans Flohr, centrada tambin en el iGluR-NMDA, pero fundamentada sloen el papel que ste tiene en los procesos de anestesia. El CMC se justifica en aspectos no consideradoshasta ahora como su expresin en corteza cerebral, las modificaciones moleculares subyacentes a losdenominados estados alterados de la conciencia (EAC) y las diferencias de composicin evidenciadasentre animales y el hombre.

Palabras clave: conciencia, modelos, NMDA, receptores, teoras.

ABSTRACT

This work presents the proposal that a molecule, discovered relatively recently: the ionotropic glutamatereceptor activated by N-methyl-D-aspartate (iGluR-NMDA), is the key molecule for consciousness. Thisproposal that it be called a Molecular Correlate of Consciousness (MCC) goes beyond the proposals madeby the Nobel Laureate, Francis Crick, and Christof Koch when they began this line of research with whatthey named the Neuronal Correlates of Consciousness (NCC) and Hans Flohrs proposal, also centered oniGluR-NMDA but based only on the role that the receptor has in anesthesia. The concept, MCC, is justifiedby aspects which have not been considered up to now such as its expression in the cerebral cortex, themolecular modifications which underlie the so-called altered states of consciousness (ASC) and thedemonstrated differences in molecular composition noted between animals and man.

Key words: consciousness, model, NMDA, theories, receptors.

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INTRODUCCINSin lugar a duda la ms alta cumbre de laevolucin del sistema nervioso es la msevidente y a la vez la ms compleja de lasfunciones cerebrales: la conciencia. El temade la conciencia ha ocupado un lugar deestudio preponderante en la filosofa y lapsicologa. Recientemente otras discipli-nas, como la bioqumica, la fisiologa y engeneral las neurociencias han incursionadoen el tema. El estudio cientfico desde lasciencias positivistas y reduccionistas, en-foque en el que se enmarca este artculo, hacomenzado y se ha convertido en una prio-ridad las investigaciones modernas sobrelos procesos cerebrales. En la ltima dca-da muchos grupos de investigadores tieneneste tema como una de sus prioridades(Edelman, 1992, Crick, 1994, Rosner yRaichle, 1994, Damasio, 1994, Llins yPar, 1991). Este abordaje es esencial noslo para incrementar el conocimiento so-bre las funciones cerebrales y la compren-sin de la especie humana sino paravisualizar su supervivencia y un futuro mspromisorio de la misma. El actual resurgi-miento de los estudios sobre la concienciaestn avalados y soportados por los msrecientes avances tecnolgicos de la medi-cina como son la posibilidad de realizarimgenes funcionales del cerebro, latomografa de emisin positrnica (PET) ylas posibilidades de relacionar procesospsicolgicos con estructuras funcionales.Muchas instituciones acadmicas han to-mado este tema como una de sus msimportantes tareas, por ejemplo, la Univer-sidad de Tucson, Arizona, ha establecidoun seminario bianual sobre el tema en elque rene los ms prestigiosos cientficosdel mundo para consolidar, actualizar e in-tegrar un cuerpo de conocimiento profun-do sobre la conciencia. Tambin se ha vuel-to famoso el seminario, del que ya hanexistido varias ediciones, del Instituto deNeurociencias de Zurich, llamado Concien-cia: de la filosofa a las neurociencias.

Sin embargo, se debe tener cuidado con esteabundante crecimiento de trabajos, artcu-los y libros ya que, como lo ha planteadoChristoff Koch, muchos de los trabajos sonmeras especulaciones sin estar fundamen-tados en un cuerpo slido de datos (Russo,1999). En este momento del desarrollo cien-tfico, luego del xito del Proyecto GenomaHumano (Lele, 2003) al iniciar el procesode generar el conocimiento necesario parasaber porqu somos como somos y luegode los primeros diez aos de constituirse elProyecto Cerebro Humano (Shepherd et al.,1998) que nos brindar la posibilidad deentender nuestros procesos cerebrales; seha generado, como lo llam Russo2, unadisciplina cientfica emprica que estudiala conciencia.

ANTECEDENTES

En la historia reciente el estudio de la con-ciencia estuvo centrado en los aportes des-de la psicologa. Esto se retom como temaimportante a finales del siglo XIX y conalgunos altibajos se ha sostenido hasta es-tos albores del siglo XXI. Wundt (1988),Titchener (1988), Helmoholtz (1988) yFreud (Ornstein, 1991) se cuentan entre losnuevos iniciadores ms reconocidos. Losdos primeros introdujeron y emplearon elmtodo de la introspeccin para analizarlas memorias y percepciones en forma deimgenes y sentimientos elementales. Losdos ltimos, Helmholtz y Freud, llegaron ala conclusin que la percepcin conscien-te es un producto de inferencias basadas enel conocimiento previo del mundo y lasmemorias de eventos pasados. Estos hallaz-gos son en buena parte la fundamentacinde mucho de este trabajo en lo que se refie-re a las bases moleculares de la memoriaque subyace a los eventos de los que so-mos conscientes. Freud introduce el con-cepto de niveles de conciencia y presentatres de ellos. El nivel consciente es el nivelen que operan todos nuestros procesos delpensamiento. Algo que se piensa, percibe o

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entiende reside en este nivel consciente.Por debajo de este nivel est el precons-ciente. Aqu residen los recuerdos y pensa-mientos que pueden emerger en cualquiermomento hasta el nivel consciente en loscuales pueden influir fuertemente. Por de-bajo de estos dos niveles, reside el incons-ciente, contenedor de los deseos, impulsos,recuerdos y pensamientos. Representan elvolumen de la experiencia pasada del indi-viduo. Todos estos tres niveles tendrn sucorrelato con la neuroanatoma de la corte-za cerebral y del cerebelo como se presen-tar posteriormente. Todo este desarrolloconceptual y operacional de la concienciafue interrumpido por los trabajos de Watsony su escuela conductista a principios delsiglo XX y se necesitaron casi cincuentaaos antes de que se reiniciaran los estu-dios de la conciencia. Para Watson y suscolaboradores (Morgan y Watson, 1917) laconciencia no existe y de todas formas esirrelevante para los procesos conductuales.Todo esto, en el fondo, tena como sustratola posicin de Ren Descartes cuando con-cibi al hombre como constituido por dosesencias bien diferenciadas: la corprea osoma, sujeta a las leyes de la naturaleza; lamateria y la extracorprea, la mente pen-sante, consciente, eterna, adems de etrea.A pesar de las crecientes evidencias y co-nocimientos que muestran que la mente noes ms que el conjunto de actividades de-sarrolladas en un cerebro material, sujetode las leyes naturales y regido por genes,experiencias y la evolucin an hay perso-nas de disciplinas cientficas que de una uotra forma defienden este dualismo del serhumano. Notables de la ciencia se matricu-lan entre stos como Charles Sherrington(Sherrington, 1933), Premio Nbel de Me-dicina de 1932 y Wilder Penfield (Penfield,1975). En pocas ms recientes psiclogoscomo Julin Jaynes (1976) de la Universi-dad de Princeton, quien plane cinco librosde los cuales public slo los tres primerosconsolidados en un tomo, revolucion las

ideas sobre la conciencia y su aparicin.Jaynes present la idea de que la concien-cia humana no proviene de la evolucinanimal sino que es un proceso aprendido yconsolidado durante los ltimos tres milaos de evolucin. Este nuevo paradigmatendra profundas implicaciones en muchosaspectos de nuestra psicologa, historia,cultura y visin religiosa. La desafortuna-da reciente desaparicin del profesor Jaynesen 1997 redujo el gran impulso de sus tra-bajos. stos han sido retomados y estimu-lados por la Sociedad de Julin Jaynes consede en la ciudad de Henderson, Nevada.Este nuevo paradigma de la concienciacomo producto de un proceso de aprendi-zaje constituye otro pilar fundamental parala propuesta hecha en el presente trabajo.

Otro gran afluente a la corriente actual deestudios de la conciencia lo constituyen elgrupo de los denominados neurofilsofosque son un grupo de personas con profun-do conocimiento de la filosofa del proble-ma y de una disciplina cientfica diferente.En este grupo se cuentan personajes comoTerrence J. Sejnowski (Churchland ySejnowski, 1992), hoy en el Instituto Salken la Jolla, California, experto en inteli-gencia artificial, Daniel Dennett (Dent,1991), psiclogo; Patricia y Paul Chur-chland (Churchland, 1988) desde la filoso-fa como tambin David J. Chalmers(Chalmers, 1996) y Bernard J. Baars (Baars,1997). Investigadores como Francis Cricky Christoff Koch (Crick y Koch, 1998) acep-tan que el mayor potencial para el creci-miento de la comprensin de la concienciaradica a nivel neuronal. Ambos tambinreconocen que se requiere entender a pro-fundidad las interacciones neuronales anivel de las sinapsis y que es probable queeste subyacente un mismo mecanismo deinteracciones para procesos como la visin,el olfato, la audicin, la memoria y la con-ciencia. Han reportado la hiptesis de quelas oscilaciones estimulatorias del sistema

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nervioso de 40 ciclos por segundo consti-tuyen algo as como la huella dactilar delos mecanismos de la conciencia (Crick yKoch, 1995). Ellos fundamentan los proce-sos de la conciencia, a nivel molecular, enel neurotransmisor llamado acetilcolina(ACh). Otros autores como Tononi yEdelman (1998) proponen que la concien-cia es ms un proceso que una cosa tangible.Hans Flohr (Flohr et al., 1998, Flohr, 1995),de la Universidad de Bremen, Alemania, hapropuesto que el sustrato molecular de laconciencia es el receptor ionotrpico deglutamato activado por N-metil-D-asparta-to (iGluR-NMDA) basado, fundamental-mente, en la prdida de la conciencia enlos casos de anestesia.

Con este desarrollo histrico y conceptualde las aproximaciones a estudiar la con-ciencia se espera tener el suficiente antece-dente para introducirnos en algunos de losaspectos de definicin y formas de consi-derarla desde diferentes contextos tericosy desde diferentes disciplinas.

ASPECTOS TERICOS SOBRE LACONCIENCIA

Como lo describe Edelman (2003), y otroslo han expresado previamente, entre ellosel pionero del concepto, William James(1977) la conciencia es un proceso que sur-ge de la interaccin del cerebro, el cuerpoy el medio circundante.

Aceptando como definicin de la concien-cia la propuesta por lvarez (1998), quedice: la conciencia es un proceso mental,es decir neuronal, mediante el cual nospercatamos del yo y de su entorno en eldominio del tiempo y del espacio en for-ma concomitante se aceptan, tambin, paraella una serie de condiciones y atributos,como son: al ser un fenmeno neuronalexiste en el hombre y los animales, requie-re de atencin selectiva, manipulacin deideas abstractas, tiene capacidad de prede-

cir situaciones futuras, hace advertencia des mismo y de los dems, vara en el mismoindividuo, es farmacolgicamente modifi-cable, implica fenmenos de percepcin eimplica memoria. Este ltimo punto, es otrode los centros de la propuesta del presentetrabajo.

Monin (1992), de la Academia Rusa deCiencias, presenta un coherente sustratoterico de donde se pueden derivar muchosde los conceptos con los que se trabajar yque se han enunciado hasta ahora. En sutrabajo, bajo los fundamentos de la memo-ria artificial, l define inicialmente un sis-tema complejo, como un conjunto de ele-mentos interconectados, interactuantescon su entorno, capaces de obtener infor-macin de ese entorno, de tomar decisio-nes y con un propsito claro. Este sistemacomplejo pude realizar el proceso de pen-sar que consiste en recibir informacindesde el medio circundante o desde el pro-pio sistema, memorizar esa informacin yprocesarla en el nivel subconsciente o enel consciente. Con estos antecedentes b-sicos, se define la conciencia, como el pro-ceso de ejecucin de un conjunto dealgoritmos por el pensamiento, de un sis-tema complejo, consistentes en la compa-racin del conocimiento, intencionalidad,decisiones, y acciones con la realidad. Aeste nivel es importante precisar dos aspec-tos: a) la diferenciacin clara en el idiomaingls de consciousness concepto quenos ocupa y conscience, relacionado aprincipios morales y que aun cuando el l-timo depende del primero no se considera-r mayormente en este trabajo. Esta dife-renciacin no existe en el idioma espaol,para el cual existe slo el trmino concien-cia en las dos acepciones; b) Burns, et al.,(2003), desde la neuroinformtica han apor-tado claridad sobre los conceptos de dato,informacin y conocimiento. Como datose toma el resultado de una medicin cual-quiera no estructurada, informacin sondatos con estructura y significado y el co-

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nocimiento est constituido por una infor-macin en el contexto de otra. Estas defini-ciones sern aceptadas a lo largo de estetrabajo.

Una aproximacin til e integradora de losdiferentes conceptos que involucran la con-ciencia est presentada en el trabajo deBlock (1995). Este investigador proponecuatro conceptos, a saber: una concienciaaccesible (A-conciencia); una concienciafenomenolgica (P-conciencia); una con-ciencia de supervisin o monitoreo (M-con-ciencia) y la autoconciencia (S-conciencia).

La conciencia accesible (A-conciencia) serefiere a la habilidad de expresar y actuarcon base en la experiencia. La concienciafenomenolgica (P-conciencia) hace refe-rencia a la naturaleza cuantitativa de laexperiencia. La conciencia de monitoreo(M-conciencia) se refiere a los pensamien-tos acerca de las sensaciones y percepcio-nes sentidas diferencindolas de las sensa-ciones y percepciones en s mismas. Laautoconciencia (S-conciencia) hace refe-rencia a los pensamientos sobre el conoci-miento de s mismo. Atkinson, et al., (2000)proponen un modelo sencillo basado en dosdimensiones principales, con diferentesgrados de compromiso o intensidad a lolargo de dichos ejes dimensionales. El pri-mer eje dimensional se centra en la diferen-cia entre los procesos y sus representacio-nes. El segundo dimensional se basa en lasdiferencias entre lo especializado y no-es-pecializado de la maquinaria para manejarla informacin, y se acepta que el cerebrose puede considerar modular. Esta ltimavisin tuvo su mximo exponente enMarvin Minsky (1986), uno de los inicia-dores de la inteligencia artificial, cuandoen su famoso libro The Society of Mind pre-senta un modelo de cmo la maquinariacerebral pensante puede ser generada, enforma completa, a partir de mdulos o par-tes no-pensantes. Minsky es un exponen-

te del reduccionismo explicativo. En estereduccionismo se asume, rigurosamente,que el conocimiento de las partes permitirexplicar las propiedades del sistema comoun todo. Esto significa, en el caso que nosocupa en este escrito, que una vez com-prendidas las propiedades de la molculasy neuronas ser posible demostrar que es-tas propiedades son las necesarias y sufi-cientes para explicar fenmenos cerebralescomo el aprendizaje, la memoria y la con-ciencia. A este nivel es importante aclararalgunos de los aspectos del reduccionismoen los que se enmarca este trabajo y la con-cepcin misma del autor sobre los proce-sos mentales. El trmino reduccionismo tie-ne muchas acepciones (Mayr, 1982). Suforma ms comn es el denominadoreduccionismo constitutivo en el cual elfundamento es el proceso de anlisis de fe-nmeno complejo por la diseccin en suscomponentes elementales. En el contextodel presente trabajo, significa pretenderencontrar el correlato neuronal y molecularde la conciencia. Se puede demostrar quetales correlatos son necesarios para la exis-tencia de la conciencia. En la prctica deeste reduccionismo constitutivo se debengenerar pasos o etapas reductoras. Porejemplo, en el anlisis de la actividad elc-trica molar de la corteza a una sola neuro-na, o de una neurona a las molculas indi-viduales en su membrana, es un pasoreductor. Adicionalmente esta forma dereduccionismo involucre los denominadospasos o etapas simplificantes. Estos sonpasos para facilitar el anlisis experimen-tal sin alterar la intencionalidad de los ni-veles de anlisis. Por ejemplo, trabajar enel anlisis de la actividad neuronal en uncorte de tejido manteniendo el anlisis anivel celular, es un paso de simplificacin.La forma extrema del reduccionismo es lle-gar a plantear una teora reduccionista, estoes incluir todas las leyes y conceptos de unrea en otra teora ms bsica (Nagel, 1961).Un ejemplo sera el intento de reducir toda

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la biologa a las teoras fsicas. Esto toda-va no se ha logrado realizar.

TEORAS SOBRE LA CONCIENCIAEn este breve acpite slo se pretende mos-trar la amplia gama de pensamientos desa-rrollados alrededor de la conciencia. Cadauna de las teoras tiene un gran grupo deseguidores y otro igualmente grande dedetractores. Es importante anotar que estetrabajo se centra en las denominadas nue-vas teoras cientficas empricas de la con-ciencia, no involucra, ni toma posicionesfrente a los aspectos morales de la concien-cia o de los individuos con conciencia;posteriormente se hace una breve discusinsobre este aspecto; ni se consideran los te-mas relativos a la fe y ciencias sapiencialesy sus planteamientos sobre la conciencia.

En grandes grupos las teoras sobre la con-ciencia se pueden agrupar, segn Carruthers(1996) en teoras neurolgicas y cognitivas.stas ltimas se pueden desagrupar en teo-ras representacionales de primer orden(FOR) y rdenes superiores (HOR). Las HORse pueden subdividir en teoras basadas enla experiencia de orden superior (HOE) yde pensamiento de orden superior (HOT).Las HOT a su vez se subdividen en teorasde pensamiento de orden superior actua-listas y de pensamiento de orden superiordisposicionalistas. No se discutir endetalle cada una de estas propuestas clasi-ficatorias. Otra forma de ver las teorasneuronales es considerarlas teoras fsicasen las que se identifican las propiedades dela conciencia con algunas propiedades f-sicas20, 41-49. Las teoras intencionalistas(teoras FOR segn la anterior clasificacin)como las propuestas por Tye (1995) yDretske (1995) son aquellas en las que seiguala el ser mismo de la conciencia conlas representaciones de algn tipo, stassern consideradas en la propuesta en al-guna magnitud. Para ellos las emocionesson el eje central de la conciencia. La de-

nominada Teora Global de Trabajo (GWT)propuesta por Baars (1988) es un modeloconceptual y computacional de la concien-cia e involucra mucho de la parte cognitiva.En particular para este trabajo nos intere-san las fsicas y neurolgicas.

EVOLUCIN DE LA CONCIENCIAEl proceso evolutivo de la conciencia esdependiente de la evolucin y seleccinnatural del sistema nervioso que emerge ala conciencia pero no de un proceso de se-leccin sobre la conciencia en s misma.

Segn los registros fsiles, la primera es-tructura cerebral apareci hace alrededorde 500 millones de aos en los reptiles. Lasfunciones de este cerebro incluan la respi-racin, la regulacin del latido cardiaco, elequilibrio, el desarrollo habilidades y mo-vimientos motores bsicos. Una tendenciainteresante en la evolucin del cerebro esque las especies ms evolucionadas tien-den a conservar las estructuras responsa-bles para las conductas bsicas. En otrostrminos, la evolucin es el proceso de adqui-rir las estructuras cada vez ms sofisticadas,no simplemente la suma de estructuras di-ferentes. Por consiguiente, el cerebro hu-mano moderno contiene la regin del cere-bro primitivo en que se fundamentan todaslas funciones homeostticas fundamenta-les. Las estructuras mayores encontradas enesta regin del cerebro son el pons y lamdula. Aproximadamente 250 millonesde aos despus de la apariencia del cere-bro primitivo, emergi una nueva reginconocida como el cerebro paleomamfero.Esta regin consiste del hipocampo y elcerebelo y constituye el llamado sistemalmbico. Como podra esperarse, esta regines asociada con las funciones ms comple-jas como las conductas emocionales, sexua-les, y agresividad. La ms nueva y ms in-trincada rea del encfalo, el cerebro, sedesarroll hace unos 200 millones de aos.La superficie con convoluciones del cere-

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bro se llama la neocorteza. En esta reginse encuentran localizadas las funcionescognoscitivas ms elaboradas, como el len-guaje, el pensamiento, y los procesamientosde la informacin. Actualmente existe undebate acerca de la utilidad de tamao delcerebro, particularmente entre los anima-les y el hombre, tratando de correlacionar yentender el fundamento de las diferenciasconductuales. Est bien establecido queentre los mamferos superiores el nmerode neuronas cerebrales est en un rangonotablemente constante, y que lo que real-mente se incrementa es su interconectivi-dad, es decir, el nmero de sinapsis exis-tentes incrementando as la complejidad delas redes neuronales y sus capacidadescognitivas. Estas redes estn asociadas, enla mayora de los modelos de aprendizaje,pero particularmente en la propuesta de lasdenominadas lneas K, o lneas del conoci-miento de Minsky (1979) con la memoria.Se propone que el desarrollo de plieguesen la neocorteza es un factor significativoen la evolucin del cerebro. El plegamien-to incrementa el rea lo que permite unamayor organizacin para las conductascomplejas: Clnicamente la expansin enla corteza del prefrontal permitir una ca-pacidad aumentada para relacionar la ex-periencia interior y la externa y as paraidentificar y diferenciar los sentimientospropios de los de otros seres. Tambin jue-ga un papel fundamental para relacionar elpasado, presente, y futuro con la posibili-dad de hacer predicciones y anticipar efec-tos de acciones.

Los tamaos comparativos de la cortezaentre algunos animales y el hombre nospermitirn fijar parmetros relativos de suimportancia. En la rata (Rattus norvergicus)la proporcin porcentual volumtrica de lacorteza es del 31%, comparada con el 71%del humano (Homo sapiens). Con respectoa la superficie total de la corteza se tieneque es de 2.500 cm2 en el humano y slo de

6 cm2 en la rata. El delfn (Tursiopstruncatus) tiene una superficie de cortezade 3745 cm2 y un grosor de 1.3 a 1.8 mmmientras que en el hombre el grosor de lacorteza es de 1.5 a 4.5 mm (Blinkov y Glazer,1968). La lateralizacin del cerebro, resul-tado de la divisin del cerebro en dos he-misferios, es nica de los humanos. Se creeque esta especializacin permite el cerebropara tomar simultneamente acercamientosdigitales y analgicos de cualquier objeto.El hemisferio izquierdo controla a las fun-ciones digitales como la percepcin racio-nal, verbal, analtica y el pensamiento. Elhemisferio derecho, o hemisferio analgico,es responsable por el pensamiento creativo.Esencialmente, la lateralizacin significaque el ser humano es capaz de la integra-cin y ejecucin de acciones sucesivascomplejas de la conducta, como aquellasinvolucradas en la produccin del lengua-je. Para Jaynes la aparicin de esta laterali-zacin es concomitante con la aparicinde la conciencia12. Todo esto implica quesi todos los mamferos presentan algn ni-vel de conciencia su origen evolutivo seubica a unos 200 millones de aos antesdel presente (Jones y Peters, 1990).

La creencia actual que los seres humanosson intelectualmente superiores a todos losdems animales es la mayor observacinde la Paleoneurologa. La formulacinDarwinista para el origen de la concienciadesde los ms primitivos mamferos no con-sidera el mximo nivel de la conciencia enlos humanos y experiencia nica de estaespecie: la auto-conciencia (Eccles, 1990).El premio Nbel John C. Eccles (Eccles,1992) presenta como conclusiones de suhiptesis de la evolucin de la concienciaque sta es claramente neuroanatmica,que, en principio, est de acuerdo con laevolucin biolgica, que utiliza la ms al-tamente evolucionada de las estructuras dela corteza cerebral y por ltimo plantea queest basada en la fsica cuntica. Este tpi-

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co se discutir posteriormente. Como granconclusin de las propuestas evolutivasde la conciencia, lo cual ser fundamentopara las futuras propuestas del correlatomolecular de la misma, est en que es unproceso en la ms reciente capa de la corte-za cerebral humana. Se plantea y luego sejustifica, con base en la molcula del iGluR-NMDA, que si bien los animales no huma-nos pueden llegar a tener cierto nivel deconciencia ste es de un tipo o nivel dife-rente, aunque no necesariamente inferior,al de los humanos.

TEORAS CUNTICAS DE LACONCIENCIA

Se tiene la conviccin de que el modelo dela mecnica cuntica es capaz de explicarmuchos de los ms recnditos fenmenosde la naturaleza. La experiencia conscien-te no escap de estos intentos y han surgi-do desde los aos sesenta hasta la presentevarias aproximaciones para explicar estaexperiencia en trminos cunticos. Este tra-bajo no revisar los modelos iniciales pro-puestos ya que stos se fundamentaron msen una teora reduccionista estricta en laque el fenmeno neural era consideradocomo cualquier otro fenmeno fsico sinconsiderar muchos de los aspectos fisiol-gicos o biolgicos del sistema, como es elcaso de Wigner (1967) que fundamenta supropuesta en las dificultades de realizarmedidas exactas y esto lo aplica a la con-ciencia en forma directa. Otros de estos au-tores iniciales han consignado sus teorascunticas sobre la conciencia en el contex-to general de la superposicin de vectoresde estado propensiones (Stapp, 1982). Estarevisin considera cuidadosamente las pro-puestas hechas desde la primera aproxima-cin cuntica con sentido biolgico pre-sentada por Beck y Eccles en 1992 (Beck yEccles, 1992). La propuesta de estos auto-res se basa en el proceso denominadoexocitosis. La exocitosis es la liberacinde los neurotransmisores desde el botn

presinptico hacia el espacio sinptico paraposteriormente alcanzar los receptores enla membrana postsinptica. El impulso ner-vioso que se propaga en el botn presinp-tico genera la exocitosis que es procesobsico de la actividad unitaria de la corte-za cerebral. La exocitosis es un procesotodo-o-nada que resulta en la liberacin deltransmisor sinptico resultando en una bre-ve despolarizacin excitatoria postsinp-tica (DEPS). La sumatoria de muchos milesde estos DEPS se requieren para alcanzaruno lo suficientemente grande (~ 20 mV)para generar la descarga de un impulso enuna clula piramidal de la corteza. El pro-ceso de la exocitosis dependiente del tiem-po se puede describir por una ecuacinunidimensional de Schrdinger para unafuncin de onda y con esta representacinse puede realizar todo el tratamiento co-rrespondiente. Se propone que la exocitosisfundamental para la neurotransmisin; parala formacin de la memoria; para la genera-cin de la conciencia es un fenmenocuntico. Luego se puede derivar unaaproximacin cuntica de la volicin derealizar una neurotransmisin especficamodificando las probabilidades normalesde exocitosis hacia una liberacin con unpropsito. Esta es una aproximacincuntica ms en el contexto de que el pro-ceso de exocitosis es discreto que en unateora cuntica de partculas elementales.Existen, al menos, tres teoras verdadera-mente cunticas, en el sentido fsico, parala conciencia. Todas estas tres teoras de laconciencia se fundamentan en el papel delas organizaciones macromoleculares delcitoesqueleto neuronal. Para la compren-sin de estos modelos es necesario com-prender el concepto de coherencia cunticamacroscpica que se define como un esta-do cuntico que es controlado por una fun-cin de onda macroscpica la cual es com-partida por mltiples partculas. Dentro deeste grupo de modelos Nanopoulos (1995)y Nanopoulus & Mavromatos (1996) hi-cieron las primeras propuesta del papel de

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los microtbulos en la conciencia. La teo-ra ms popular es la de Hameroff & Penrose(Hameroff y Penrose, 1996; Hameroff,2001; Penrose, 2001), denominada mode-lo Orch OR, en el que se supone que lasredes de microtbulos neuronales actancomo un computador cuntico. Georgiev(2003) propone que el citoesqueleto es lafuente primaria de la conciencia y que enparticular las organizaciones proteicas delmismo participan en el control de la din-mica cerebral total de acuerdo al estmuloelectromagntico recibido. En otros traba-jos, el mismo autor, especifica la funcinen la conciencia de algunas molculas es-pecficas como las b-neurexinas (Georgiev,2002) y neuroliginas (Georgiev, 2004).

En general todas estas teoras se centran enla transmisin y coherencia cuntica en elcitoesqueleto de la neurona. Este citoes-queleto es fundamental para el proceso deplasticidad celular que se discutir en lasiguiente seccin.

CORRELATO NEURAL DE LACONCIENCIA

La premisa fundamental para hablar delcorrelato neural de la conciencia (NCC) esque la existencia del cerebro es suficientepara la existencia de la conciencia. Sinembargo, identificar todo el cerebro con laconciencia no parece una meta muy til, sebusca reconocer un pequeo conjunto deneuronas responsables por parte de los mi-llones de procesos biolgicos que debenocurrir para que exista la conciencia. Estateora de la conciencia propuesta y defen-dida, principalmente por Crick y Koch19, 20,(Kock, 2004), propone que la existencia decualquier experiencia depende de la regu-lacin de la corteza cerebral y algunas otrasregiones del cerebro como el tallo cerebral,hemisferios cerebrales, hipotlamo y el t-lamo. stos son fundamentales para la for-macin de la conciencia pero sta no estni localizada y no es especfica de ninguna

regin en particular. Los axones de estasclulas se proyectan para conformar redesque interactan y en las que uno de losneurotransmisores es la acetilcolina. Paraestos autores esta sustancia es la clave de laformacin de la conciencia. Sin embargo,ellos no pueden explicar las alteracionesde la conciencia en la que las liberacionesde este neurotransmisor prcticamente nun-ca se ve afectado y adems no pueden ex-plicar porqu las prdidas de la concienciadurante la anestesia etapa en la que tam-bin este neurotransmisor est completa-mente activo. La gran contribucin de lapropuesta del correlato neural de la con-ciencia radica en la reduccin del proble-ma a interacciones celulares a travs de es-tructuras especficas como son las sinapsis.El descubrimiento del correlato neural dela conciencia es ciertamente uno de los msimportantes logros para una ciencia emp-rica de conciencia. El desarrollo consecuen-te de una ciencia emprica de la concien-cia, depende de si se toma la conciencia, enserio, como un fenmeno biolgico en elcerebro, y se crea la base terica y empricaslida y apropiada para semejante ciencia.

EL RECEPTOR IONOTRPICO DEGLUTAMATO ACTIVADO POR N-METIL-D-ASPARTATO

El glutamato (Glu) constituye el principalneurotransmisor excitatorio de los orga-nismos superiores (Fonnum, 1984). Los re-ceptores que son activados por el Glu sedividen en dos grandes grupos: los re-ceptores metabotrpicos de glutamato(mGluRs) que no se asocian con canalesinicos y los receptores ionotrpicos deglutamato (iGluRs) que presentan un canalcatinico asociado a su estructura (Jonas yMonyer, 1999). Al segundo grupo pertene-ce el receptor ionotrpico de glutamatoactivado por N-metil-D-aspartato (iGluR-NMDA). El iGluR-NMDA es un ensamblemacromolecular heteromrico sumamentecomplejo tanto desde su funcionamiento

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fisiolgico como desde su constitucin yestructura bioqumica. Este ensamble estconformado por tres tipos diferentes desubunidades proteicas denominadas NR1,NR2A a D y NR3A y B (Hawkins et al.,1999). La subunidad NR1 est codificadapor un solo gen, el GRIN1, el cual genera,en humanos, al menos tres isoformas dife-rentes por splicing alternativo (Nakanishiet al., 1992). Las cuatro subunidades NR2y las dos NR3 son codificadas cada una porun gen, GRIN2A a D y GRIN3A y B. Esdecir, existen siete genes diferentes para lageneracin del complejo nativo completo.La regulacin transcripcional y traduccio-nal de estos genes, es muy compleja yconstituye una de las caractersticas deter-minantes de los fenotipos neuronales en elcerebro. Las regulaciones estimuladoras yrepresoras ocurren a travs del desarrolloas como debido a interacciones con sus-tancias exgenas (Boyer et al., 1998). Seha demostrado que la expresin de las dife-rentes subunidades cambia entre las dife-rentes estructuras morfolgicas del cerebro(Watanabe, 1997; Watanabe et al.; 1993,Watanabe et al., 1993) e inclusive en losdiferentes tipos de clulas dentro de unamisma regin. Por ejemplo, dentro de lasclulas tipo CA1, CA2, CA3 y CA4 dehipocampo existen diferentes composicio-nes del receptor. Adems que dicha distri-bucin y composicin es variable en eltiempo (Watanabe et al., 1994), es decir, nose tiene, aun en las mismas clulas de lamisma regin cerebral, la misma distribu-cin y composicin del receptor en un re-cin nacido, que en un adulto o en unanciano. Esta heterogeneidad del iGluR-NMDA tiene profundos significados fun-cionales (Briecombe et al., 1997). EliGluR-NMDA ha sido asociado, y en mu-chos de los casos propuestos confirmadoexperimentalmente, como un actor funda-mental en una gran cantidad de procesosfisiolgicos, farmacolgicos, patolgicosy psiquitricos. Juega un rol, particularmen-

te importante en varias patologas neurop-siquitricas como la enfermedad deAlzheimer (Sze et al., 2001), enfermedadde Huntington (Dunnett y Bjorklund,1999), enfermedad de Parkinson (Dunnetty Bjorklund, 1999), esquizofrenia (Honget al., 2001), epilepsia (Mathern et al.,1997), dolor crnico (Wei et al., 2001), an-siedad (Paul y Skolnick, 2003), desrde-nes depresivos (Paul y Skolnick, 2003), yalgunas dependencias a frmacos (Turchanet al., 2003) y al alcohol (Siggins et al.,2003). Tambin se ha propuesto su partici-pacin en el sndrome de Rett (Wenk et al.,1991; Wenk, 1996; Wenk, 1997; Johnstonet al., 2001), autismo (Purcell et al., 2001,Carlsson, 1998) y en el sndrome de muerteinfantil sbita (SMIS) Machaalani y Waters,2003). En la mayora de estas patologas,particularmente en aquellas en las que haytrastornos de la conciencia, como esquizo-frenia, se han reportado significativos cam-bios en el receptor tanto en su composicincomo en su expresin (Coyle y Tsai, 2004).

En las ltimas dcadas se han realizado unaserie de investigaciones que permitieronidentificar el iGluR-NMDA como la mol-cula central en estos procesos de aprendi-zaje y memoria (Tsien, 2000a; Tsien,2000b; Tang et al., 1999). En 1999 Tsien ysu grupo (Tang et al., 1999), de la Universi-dad de Princeton, lograron generar un ra-tn genticamente modificado en el que sehaba cambiado el nivel de expresin y lacomposicin del iGluR-NMDA. En estanovedosa cepa de ratones se logr demos-trar una la relacin directa entre dicho re-ceptor y los procesos de aprendizaje y lamemoria56. Estudios posteriores sobre mu-taciones puntuales en residuos de amino-cidos de los dominios intracelulares, handemostrado que los procesos de fosforila-cin son esenciales para el aprendizaje y lamemoria. En aquellos animales en los queestos procesos de fosforilacin fueroninhibidos por mutaciones puntuales, los

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animales resultantes fueron significativa-mente inferiores en sus capacidades cogni-tivas a los no mutados (Lin et al., 2003).Esto confirm las hiptesis de trabajo so-bre la sobreactivacin del receptor comofundamento para incrementar la memoria yel aprendizaje. La sobreactivacin del re-ceptor se ha asociado con mejores capaci-dades de aprendizaje y memoria as comosu hipofuncin con la reduccin de dichascapacidades (Roberson y Sweatt, 1999).Estos procesos de aprendizaje y memoria yen general la participacin del receptor entodas las sinapsis glutamatrgicas, ms del60% del total en el cerebro, son hechos fun-damentales en la propuesta presentada eneste trabajo. Est bien demostrada la parti-cipacin y regulacin, por parte del iGluR-NMDA, del proceso denominado plastici-dad (Castelani et al., 2001, Gottmann etal., 1997) neuronal que no es ms que laadaptacin geomtrica de la membrana ce-lular para albergar nuevas dendritas que ge-nerarn nuevas interacciones celulares parala formacin de nuevas redes neuronalesluego de un proceso de aprendizaje que seva a fijar como memoria a largo plazo.

ESTADOS ALTERADOS DE LACONCIENCIA

Los denominados estados alterados de con-ciencia (ASC) son aquellos en los que exis-te un estado de conciencia que difieresignificativamente de lo identificado comola conciencia normal asociado con unascondiciones del cerebro que tambin difie-ren significativamente del estado de uncerebro normal. Se asume que existe un re-lativo rango estrecho en el que se encuentrala conciencia normal y natural, o concien-cia ordinaria y es normal slo en el senti-do estricto de que es la estadsticamentems frecuente, no inherentemente bue-no o natural como equivocadamente,a veces, se interpreta el significado del tr-mino.

En condiciones no inducidas por drogas oestmulos externos se reconocen varias pa-tologas en las que se acepta que hay pre-sencia de estados alterados de la concien-cia. Algunas de stas son la epilepsia,durante las convulsiones especficamente;la esquizofrenia, las demencias en generaly en particular las asociadas a enfermeda-des neurodegenerativas como la enferme-dad de Alzheimer. No todos los estados al-terados de la conciencia son necesariamentepatolgicos y se sabe que la induccin dealgunos estados alterados de la concienciapueden proporcionar una gama amplia deefectos beneficiosos como relajacin parareducir el estrs, mejorar la calidad del sue-o, prolongar los perodos de aprendizaje,etc. En los estados alterados de la concien-cia con origen patolgico se han reportadoalteraciones significativas tanto en lacomposicin como en la expresin deliGluR-NMDA. Varias lneas de investiga-cin apoyan la hiptesis de trastornos glu-tamatrgicos en esquizofrenia, incluyendoinformes sobre alteraciones en las subuni-dades del iGluR-NMDA y la transcripcinde esta protena en el tlamo de pacientesmayores con esquizofrenia. Estudios postmortem, han proporcionado suficiente evi-dencia de que el sistema de neurotransmi-sin glutamatrgica est afectado en la es-quizofrenia. La mayor parte de los datosest referida a los cambios en el hipocampo,y es comn que se reporten expresiones re-ducidas de uno o ms de sus subunidadespara todos los tres receptores ionotrpicos(NMDA, AMPA, y kainato) (Harrison et al.,2003). En otros estudios se ha visto que lasubunidad NR1 presenta niveles de la trans-cripcin significativamente aumentados enel SNC de los pacientes con esquizofrenia(Mueller et al., 2004). Otros resultados in-dican que los iGluR-NMDA, de la reginestriada (striatum) del sistema lmbico, quecontienen las subunidades NR2B y NR2Aestn directamente involucrados con loscasos de esquizofrenia, en particular con la

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interaccin del receptor con la droga deprescripcin llamada haloperidol (Lee yRajakumar, 2003). Varios resultados apo-yan la hiptesis que los cambios anorma-les en la neurotransmisin glutamatrgicaen la esquizofrenia generan sus efectos no-civos por las anormalidades causadas en lasealizacin intracelular y en los cambiosconcomitantes en la transduccin de losreceptores (Kajimoto et al., 2003). Todaslas evidencias citadas y las muchas msexistentes en la literatura ubican al iGluR-NMDA con un papel preponderante en laaparicin y desarrollo de la esquizofre-nia aunque los mecanismos exactos desu participacin no sean aun completa-mente claros.

En los casos de la enfermedad de Alzhei-mer varios trabajos han demostrado que laproporcin de la subunidad NR1 del iGluR-NMDA es notablemente ms baja en las re-giones del cerebro susceptible al dao pa-tolgico en la enfermedad del Alzheimer(Hynd et al., 2004). Mishizen-Eberz et al.,investigaron si las alteraciones en las subu-nidades del iGluR-NMDA ocurrieren du-rante la progresin de la enfermedad deAlzheimer. Se encontr que con el gradocreciente de la neuropatologa de Alzhei-mer, los niveles de expresin de las subuni-dades NR1 y NR2B estn significativa-mente reducidos, mientras que la expresinde la subunidad NR2A estaba inalterada(Mishizen-Eberz et al., 2004). Otros auto-res han reportado que hay reducciones dela subunidad NR2A (41.4%, p

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inmunodeficiencia adquirida tipo-1(HIV-1) est normalmente asociada conla prdida neuronal, as como, con dfi-cit cognoscitivo y motor. Esto es lo quecolectivamente se denomina como la de-mencia asociada al HIV-1. La activacindel iGluR-NMDA y el rpido incrementode calcio intracelular libre se han implica-do en el desarrollo de este desorden neuro-lgico (Hayashi y Su, 2004).

No es difcil identificar que uno de los fac-tores comunes de todos los casos de modi-ficaciones o estados alterados de la con-ciencia por patologas es el iGluR-NMDAcomo lo evidencia toda la literatura cien-tfica citada y la muy abundante no men-cionada, en este escrito, por razones de es-pacio.

CONCIENCIA Y SISTEMA VISUAL

En 1995, Crick y Koch (1995) en un estu-dio del sistema visual de los primates sugi-rieron que la utilidad biolgica de la con-ciencia visual, en los humanos, es producirla mejor interpretacin actual de una esce-na visual a la luz de las experiencias pasa-das y hacer esta interpretacin directamen-te disponible a las partes del cerebro quepueden tener respuestas voluntarias comomovimientos motores o verbales. Esta pro-puesta centra mucho del desarrollo de laconciencia en el estmulo visual. Un rasgofuncional fundamental del sistema visual,es el reconocimiento de que el primer pasoes el registro del estmulo electrofisiolgicoretinal. Algunas clulas responden a losincrementos de intensidad luminosa (clu-las on) mientras otras son activadas por losdecrementos de esta intensidad (clulas off).Los circuitos neuronales que subyacen es-tas interacciones entre clulas on y offestn bien establecidos. Estos circuitos seconforman por interacciones sinpticas enlas que ya se conoce existe abundanteiGluR-NMDA (Hohnke et al., 2000).

Formas experimentales para estudiar la con-ciencia

Los alucingenos y sustancias relaciona-das constituyen una poderosa base experi-mental para investigar el correlato biolgi-co de los estados alterados de la conciencia(Javit y Zukin, 1991). En combinacin conlas actuales tcnicas para visualizar el ce-rebro y su actividad y las metodologasfarmacolgicas es posible generar hipte-sis qumicas para los estados alteradosde la conciencia y su sustrato la conciencianormal.

Otro modelo experimental radica en estu-diar los cambios en funcin cerebral anteestmulos visuales, stos tienen la ventajade que no slo pueden reportar informa-cin sobre los estados alterados o alteran-do los niveles de conciencia sino que pue-den evaluar situaciones normales depercepcin y generacin de conciencia deesa percepcin en funcin de la experien-cia en el modelo propuesto por Crick yKoch94. Perret et al. (1994), y Logothetis yPauls (1995) han realizado muchos experi-mentos con macacos y los estmulos visua-les generados al exponerlos al reconoci-miento de rostros registrando las regionesde cerebro que se activan y cmo se losmemoriza y relaciona con otros efectoscomo agresin, buen trato, alimentacin,etc.

CORRELATO MOLECULAR DE LACONCIENCIA

Las evidencias presentadas previamente,con fundamentos en los procesos de me-moria y aprendizaje subyacentes a la apari-cin de la conciencia, hacen evidente queel actor central, si bien no nico, es el iGluR-NMDA. Recapitulando, no necesariamen-te en el mismo orden en que se los presen-t, se tiene que los procesos de aprendizajey memoria estn mediados por el receptor

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y que para ello se requiere de la plasticidadcelular para la generacin de nuevasdendritas. Esto implica cambios en el ci-toesqueleto. Se ha demostrado, por ejem-plo, que hay un aumento en el volumen deF-actina que es dependiente de la activa-cin del iGluR-NMDA (Fukazawa et al.,2003). En particular con los microtbulosy la tubulina est claramente reportada suinteraccin (Allison et al., 2000). Tambinse ha reportado su interaccin con lasneuroliginas y otras protenas de adhesin(Song et al., 1999). Esto implica que paralas teoras cunticas de la memoria que sefundamentan en los procesos del citoesque-leto, los microtbulos y las protenas deadhesin como las neuroliginas el iGluR-NMDA vuelve a ser un actor comn. Estdemostrada su participacin en los proce-sos de aprendizaje y memoria, en los facto-res que involucran los procesos visuales,en las estructuras sinpticas en las que des-de sus inicios est bien demostrada su pre-sencia en forma abundante en todas las par-tes del cerebro. Estas estructuras son elfundamento de los correlatos neuronales dela conciencia y el iGluR-NMDA subyacecomo factor comn a todas ellas. La pro-puesta de su importancia derivada de losprocesos con anestsicos es evidente ya quees el receptor de los anestsicos. De otrolado los cambios presentados en los casosde estados alterados de la conciencia esabundante la evidencia que es el iGluR-NMDA una estructura que se modifica entodas sus presencias aunque aun se desco-nozca el mecanismo ntimo de su partici-pacin. Existen otros eventos en los quehay cambios de conciencia como en la ca-talepsia y el sueo en donde, aunque no sediscuti en detalle el iGluR-NMDA tieneun papel fundamental (Eleazar y Berchanki,2001, Manquillo et al., 1999).

Se propone entonces un nivel de reduccio-nista mayor al del correlato neural de laconciencia (NCC) que presenta explicacio-nes, no slo a nivel de las clulas sino que

coloca el iGluR-NMDA, basndose en todala evidencia experimental y conceptualpresentada, como el centro de los procesosen los que se fundamenta la formacin dela conciencia y con esta base avanzar a uncorrelato molecular de la conciencia(MCC).

CONCLUSIONES

Se ha demostrado la existencia del iGluR-NMDA en una amplia variedad de anima-les de todos los grupos taxonmicos, enparticular en los primates no-humanos yotros mamferos superiores. Queda enton-ces la pregunta de si, con base en esta pro-puesta de correlato molecular de la con-ciencia se concluye que los animalestendran conciencia. La respuesta es posi-tiva, pero hay profundas diferencias. Losanimales s tienen algn nivel de concien-cia diferente al humano y la diferencia sefundamenta en la distribucin del receptoren la corteza y las diferentes formas deagruparse las subunidades constituyentespara formar complejos que funcionan dife-rente, esto hace especiales y la cspide dela evolucin a los humanos con formas deliGluR-NMDA que slo se adquieren en estaespecie. Se ha visto, por ejemplo, que entreprimates humanos y no-humanos que lasdistribuciones de los receptores sonheterogneas en las dos especies y ademsestn en subconjuntos de neuronas fun-cionalmente distintos lo que hace pensarque stas tienen un papel crtico y muyespecfico mediando la actividad de laconectividad excitatoria en las reas de laasociacin corticales (Huntley et al., 1997).En otros estudios en los que se usaron m-todos de inmunocitoqumicos cuantitati-vos de microscopa la luz y electrnica paralocalizar las subunidades NR1 del iGluR-NMDA en la regin primaria motora y so-meto-sensora de la corteza de monos, y enla corteza visual primaria de monos y hu-manos. En estos estudios se encontrarondatos que indican que en esas clulas de la

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neocorteza la subunidad NR1 es una po-blacin heterognea morfolgicamente,funcionalmente, y neuroqumicamente di-ferente en las dos especies (Huntley et al.,1994).

Se concluye entonces que el correlatomolecular de la conciencia no slo se fun-damenta en una estructura molecular nicacomo el iGluR-NMDA sino que las isofor-mas y la distribucin de ella misma permi-te proponer un fundamento para la exclusi-vidad de algunos rasgos de concienciaexistentes slo en la especie humana comoespecie superior de la evolucin.

No se plantea aqu que el iGluR-NMDA seaen s mismo la conciencia, as como el DNAno es la vida, pero se propone que la com-prensin de esta macromolcula y de losmecanismos en los que subyace y estinvolucrada, tanto en las sinapsis como enlas redes neuronales, el iGluR-NMDA es unelemento analtico fundamental para com-prender la conciencia de igual manera comoninguna consideracin molecular, seria, dela vida se podra hacer sin considerar elDNA.

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Recibido: 12.05.2005Aceptado: 14.03.2006

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3-RECEPTORIONOTROPICO