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Receptor de antígeno Receptor de antígeno del linfocito T y el del linfocito T y el
linfocito Blinfocito B
UNIVERSIDAD CATOLICA DEL NORTE. COQUIMBO.FACULTAD DE MEDICINA.
IntroducciónIntroducción
• Los linfocitos son células capaces de iniciar la respuesta inmune adaptativa mediante receptores específicos de antígeno en su membrana celular.
RECEPTOR DE LINFOCITO B
Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB
• En el caso de los linfocitos B el reconocimiento del antígeno se produce por medio de inmunoglobulinas de membrana que son los receptores antigénicos de los linfocitos B maduros.
• Las respuestas inmunitarias adaptativas comienzan por el reconocimiento específico de antígenos por los linfocitos.
Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB
• El receptor antigénico de los linfocitos B tiene dos funciones principales en la activación de estas células: – Agrupamiento de receptores inducido por el
antígeno transmite una serie de señales bioquímicas a los linfocitos B que inician el proceso de activación.
– El receptor se une al antígeno y lo interioriza en vesículas endosómicas de forma que, si el antígeno es una proteína, se procesa en péptidos que se presentan en la superficie del linfocito B para que puedan ser reconocidos por los linfocitos T cooperadores.
Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB
• Las inmunoglobulinas que actúan como receptores de membrana de linfocitos B vírgenes son las IgM y IgD, las cuales tienen unas cortas colas citoplasmáticas formada por tres aminoácidos (lisina, valina, lisina). Estas colas son demasiado pequeñas para traducir las señales generadas por el agrupamiento de Ig.
IgD e IgMIgD e IgM• Igs tiene una estructura
simétrica compuesta de:– 2 cadenas ligeras– 2 cadenas pesadas
• Las moléculas de anticuerpos se pueden dividir en distintas clases y subclases atendiendo a las diferencias en la estructura de sus regiones c de la cadena pesada.
•Las Igs toman su nombre de la cadena pesada. En el caso de la IgD tiene en su estructura una cadena pesada y la IgM una cadena pesada μ.
Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB
• En realidad, las señales mediadas por Ig se transducen gracias a otras dos moléculas, denominadas Ig-alfa e Ig-beta, que están unidas entre si mediante enlaces disulfuro, que se expresan asociadas a Ig de membrana mediante enlaces no covalentes.
• Las moléculas de Ig-alfa e Ig-beta también son necesarias para la expresión de las moléculas de Ig en la superficie y junto con ellas forman el complejo del receptor de los linfocitos B (BCR)
Receptores de linfocitos Receptores de linfocitos BB
• Las Ig- y tienen en sus dominios citoplasmáticos ITAM ( motivos de activación del inmunorreceptor basados en tirosina) necesarios para la transducción de señales.
• El entrecruzamiento de las Ig de membrana mediado por el antigeno provoca la fosforilación de las tirosinas en los ITAM de Ig- y lo que desencadenas una serie de posteriores acontecimientos de señalización.
Moléculas accesorias de Moléculas accesorias de reconocimientoreconocimiento
• La activación de los linfocitos B requieren además del antígeno, señales provenientes de las proteínas del complemento.
• La activación del complemento provoca escisión proteolítica de sus proteínas.
• Un componente fundamental del sistema es una proteína denominada C3, diversas escisiones forman un fragmento denominado C3d que permanece fijado a la superficie microbiana
Moléculas accesorias de Moléculas accesorias de reconocimientoreconocimiento
• Los linfocitos B expresan un receptor para C3d conocido como receptor de complemento de tipo 2 (CR2).
• CR2 se expresa en los linfocitos B maduros como un complejo con otras dos proteínas de membrana, CD19 y CD81 que en conjunto aumentan las señales originadas en el BCR .
Otros receptoresOtros receptores• Receptores Fc: Los
anticuerpo secretados inhiben la activación continua de los linfocitos B mediante la formación de complejos antígeno anticuerpo que se unen simultáneamente a los receptores antigénicos y a las receptores FC.
• Los linfocitos B expresan otro receptor inhibidor denominado CD22. No se sabe cual es su ligando natural ni como se activa.
RECEPTOR DE LINFOCITO T
Receptores de linfocito T Receptores de linfocito T y moléculas y moléculas
accesoriasaccesorias• Receptores TCR– Reconocimiento de residuos
antigénicos peptídico unidos a moléculas del CMH
• CD3 y – Señales que activan el
reconocimiento
Complejo TCR
• Moléculas accesorias– Activan linfocitos T– Permiten estabilizar la unión TCR-CMH– Regular migración de linfocitos T a lugar de
ubicación y respuesta del antígeno
Receptores de antígeno y Receptores de antígeno y moléculas accesoriasmoléculas accesorias
TCR TCR
TCR TCR • Heterodímero de cadenas formada por:
– Regiones extracelulares V y C – Segmentos transmembranas hidrófobos – Colas citoplasmáticas cortas
• Se asocia a CD3 y de manera no covalente. • No presentan CD4 ni CD8.• Se han descritos diversas funciones de
secreción de citocinas y lisis de células dianas.
• En conjunto son menos del 5% .• No reconocen antígenos peptídicos
asociados al CMH ni están restringidos por CMH.
• No está clara la función de estos linfocitos
Complejo TCRComplejo TCR
Receptor de linfocito TReceptor de linfocito T
• Poder reconocer solo uno o dos residuos aminoacídicos del péptido unido al CMH para realizar la respuesta inmune.
• Tienen baja afinidad de unión al complejo péptido-CMH.
• La unión del TCR y las moléculas accesorias al complejo péptido-CMH es llamada SINAPSIS INMUNOLÓGICA.
Transducción de señalTransducción de señal• Cuando TCR reconoce al antígeno
transducen señales que activan linfocitos T.
• Después del reconocimiento antigénico del TCR hay una cascada de reacciones intracelulares.
• Fosforilación de los residuos de tirosina presentes en el ITAM por Lck de CD4/CD8
• La fosfotirosina se une a proteínas adaptadoras y cinasas (Fyn y ZAP-70).
• La activación de cinasas activan vías de transmisión de señales que producen finalmente cambios en la expresión génica para la respuesta del linfocito T.
Función de CD3 y Función de CD3 y
Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias
• Unión específica ligandos en la superficie de otras células: – CPA – Células endoteliales vasculares – Matriz extracelular.
Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias
• Transducción de señales:– CD4 – CD8 – Coestimuladores •Aumentar fuerza
de adhesión entre los linfocitos T y las CPA.
Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias
• Unión de moléculas accesorias:– Células endoteliales – Matriz extracelulares
Función de las Moléculas Función de las Moléculas accesoriasaccesorias
• Marcadores de la superficie que facilitan el reconocimiento de linfocitos T en los tejidos.
CD4 Y CD8: CD4 Y CD8: correceptorescorreceptores
• Son proteínas de linfocitos T que se unen a regiones de moléculas de CPH y que están implicadas en la activación del linfocito.
• Los linfocitos T maduros expresan CD4 O CD8 pero no los dos
• Su principal función es la transducción de la señal en el momento del reconocimiento antigénico
Funciones CD4 Y CD8Funciones CD4 Y CD8
• Participan en la transducción inicial que se produce después del reconocimiento por los linfocitos T.
• Función mediada por una tirosina quinasa denominada Lck, que se asocia de manera no covalente a las colas citoplasmáticas de CD4 y CD8.
• Favorecen la adhesión de los linfocitos T a las células diana.
Funciones de CD4Funciones de CD4• CD4 solo interactúa con
moléculas del CPH clase II.• Los linfocitos T CD4 son
linfocitos cooperdores productores de citocinas y participan en la defensa contra microorganismos extracelulares
Funciones de CD8Funciones de CD8• CD8 solo interactúa con
moléculas del CPH clase I.• Los linfocitos T CD8 son
linfocitos citotóxicos y tienen por misión erradicar las infecciones producidas por microorganismos intracelulares
CD28 y CTLA-4CD28 y CTLA-4
• Son receptores de linfocitos T que regulan su activación.
• Los linfocitos necesitan dos señales extracelulares para iniciar su diferenciación y proliferación a células efectoras.
• La segunda señal procede de Coestimuladores, proteínas que se expresan en CPA profesionales.
CD28 y CTLA-4CD28 y CTLA-4• Los coestimuladores
mejor definidos para linfocitos T son dos proteínas B7-1 y B7-2.
• CD28 es el principal receptor que libera segundas señales para la activación de linfocitos T.
• CTLA-4 se expresa en linfocitos T recién activados y su función consiste en inhibir la activación de los linfocitos al contrarrestar las señales liberadas por CD28.
Otra moléculas accesorias Otra moléculas accesorias con función de señalizacióncon función de señalización• CD45: proteína tirosina
fosfatasa. Uno de sus sustratos es Lck, su desfosforilación puede permitir que se active, pero no esta claro si es esencial para la activación de linfocitos T.
• CD2: glucoproteína que esta presente en más del 90% de los linfocitos T maduros. molécula con función de adhesión y de señalización.
Moléculas de adhesiónMoléculas de adhesión
• Las principales moléculas de adhesión de linfocitos T son miembros de las familias de las integrinas, selectinas y CD44.
IntegrinasIntegrinas
• Proteína heterodímerica con dominio citoplasmático unido al citoesqueleto.
• Las principales son: 1 o CD18 también conocidas como VLA 2 o CD29 también conocidas como
LFA-1• VLA VCAM-1 de células
endoteliales, fibronectina, laminina.• LFA-1 ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3
Funciones de IntegrinasFunciones de Integrinas• Mediar adhesión entre Linfocitos
T y:– CPA– Células endoteliales– Proteínas de la matriz extracelular
Funciones de IntegrinasFunciones de Integrinas• Mediar adhesión entre Linfocitos
T y:– CPA– Células endoteliales– Proteínas de la matriz extracelular•Pueden aumentar su afinidad
por sus ligandos por:
–Reconocimiento de antígeno por TCR–Quimiocinas en el tejido inflamado
SelectinasSelectinas
• Se encuentra en leucocitos, plaquetas y en células epiteliales.
• Median migración de leucocitos a los distintos tejidos.
• Linfocito T:– Selectina L– Ligando para selectina P y
E
CD44CD44
• Glucoproteína de membrana sulfatada ácida.
• En linfocitos T activados y de memoria se une fuertemente al hialuronato, manteniendo así la retención de linfocitos T en focos de infección extravasculares y de inflamación.