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Complicaciones Crónicas de la Diabetes
Dra M. Verónica Tapia CorvalánMedicina Interna - Diabetes
06-04-2009
Al momento del diagnósticodiagnóstico…
16 – 21 % con Retinopatía
12 – 23 % con Nefropatía
25 – 40 % con Neuropatía
EFECTOS MAS IMPORTANTES DE LA INSULINA
• Aumenta la captación de glucosa en: - músculo (aumento la síntesis y depósito de glucógeno)
- tejido adiposo - hígado
• Disminuye la producción hepática de glucosa
• Aumenta la síntesis de proteínas
• Aumenta la síntesis de grasa (lipogénesis) y
disminuye su degradación (lipólisis)
COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DIABETES
MICROANGIOPATIA (compromiso de arteriolas y capilares)
- nefropatÍa
- retinopatÍa
- neuropatÍa
MACROANGIOPATIA (de arterias medianas y grandes) - enf. cardiovascular - enf. cerebrovascular - enf. vascular periférica
Cardiopatíaisquémica
AVC Vasculopatíaperiférica
0
10
20
30
40
50
60
RetinopatíaNefropatíaNeuropatíasensitiva
COMPLICACIONES CRÓNICAS: frecuenciaCOMPLICACIONES CRÓNICAS: frecuencia
%
MuerteMuerte AmputacionesAmputaciones IRCIRC CegueraCeguera
350 Pacientes DM2
6,5 %6,5 % 130 mg/dl130 mg/dl
MECANISMOS DE COMPLICACIONES CRONICAS MECANISMOS DE COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DIABETES TIPO 2 DE LA DIABETES TIPO 2
INSULINO DIABETES FALLA RESISTENCIA MELLITUS - 2 CELULA
SINDROME HIPERGLICEMIA METABOLICO
COMPLICACIONES COMPLICACIONES MACRO-VASCULARES MICRO-VASCULARES
DAÑO TISULARLa hiperglicemia es el factor causal clave en el
desarrollo de complicaciones.
COMPLICACIONES
MICRO-VASCULARES- RETINOPATIA
- NEFROPATÍA
- NEUROPATÍA
MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE COMPLICACIONES A PARTIR DE LA
HIPERGLICEMIA
VIAS METABOLICAS:
I.) AUMENTO DE LA ACTIVIDAD DE LA ALDOSA REDUCTASA
II.) AUMENTO DEL DIACILGLICEROL (DAG) Y DE LA ACTIVIDAD
BETA 2 - PROTEIN KINASA-C (ocurre en retinopatía y nefropatía)
III.) ACELERACION DE LA GLICOSILACION NO ENZIMATICA DE
PROTEINAS
I.) Vía metabólica del Sorbitol con formación de polioles: La hiperglicemia en tejidos no insulino-dependientes puede seguir la vía de la aldosa reductasa, produciendo sorbitol y fructosa. (actividad mínima con glicemia normal)
-producen daño endotelial
Producen daño endotelial
-Producen daño endotelial
Producen daño endotelial-producen daño endotelial
- < óxido nítrico
- Producen daño endotelial- Disminución de NO-< flujo sanguíneo
(edema celular)
ALDOSA REDUCTASAPRESENTE EN:
OJO = epitelio corneal, cristalino y pericitos retinales
RIÑON = podocitos, células mesangiales, epitelio tubular
NERVIO PERIFERICO = axones y células de Schwan
II.) Aumento del diacilglicerol (DAG) y de la actividad de la Beta 2-Protein Kinasa-C
Este aumento se produce en presencia de hiperglicemia gracias a la activación de la vía de las pentosas (aldosa reductasa)
El aumento del DAG aumenta la producción de PGE2 y de Tromboxano A2 que :
- aumenta la permeabilidad endotelial daño por edema
- vasodilatación arteriolar
actividad PKC - sensibiliza músculo liso vascular a vasoconstrictores y factores de crecimiento
- induce agregación plaquetaria, favoreciendo HTA y aterogénesis.
III.) GLICOSILACIÓN NO ENZIMATICA DE PROTEINASGlucosa + residuos amino de proteínas producto Amadori AGE (productos de glicosilación avanzada) alteraciones funcionales de proteínas
Alteraciones funcionales: > permeabilidad de membranas basales (retina, riñón)
< elasticidad del colágeno (ligamentos, cápsulas y
aponeurosis)
En hiperglicemia la glucosa se “autooxida” generando
- radicales libres
- ketoaldeido aumenta el paso de P. Amadori a AGE
fructosa
AGE
GLICOSILACION NO ENZIMATICA 1ª fase de glicación: los azúcares se unen no-
enzimáticamente con proteínas para formar inicialmente productos de glicosilación precoz
2ª 2ª fase de glicaciónfase de glicación (independiente de glicemia): (independiente de glicemia): se se producen producen reordenamientos intramoleculares y reordenamientos intramoleculares y
reacciones oxidativas reacciones oxidativas con con formación de compuestos formación de compuestos muy reactivosmuy reactivos
“Productos de Glicosilación Avanzada" AGE
Vía de sorbitol
Productos finales de glicosilación avanzada (AGE)
> Activación de Proteína Kinasa C
Hiperglicemia crónica
estrés oxidativo
PATOGÉNESIS DE LAS COMPLICACIONES CRÓNICAS
Complicaciones Complicaciones CrónicasCrónicas
> Proliferación celular > Permeabilidad vascular
> Adhesión celular
síntesis óxido nítrico
MICRO-ANGIOPATÍA DIABETICA
COEXISTEN FACTORES - genéticogenético
- metabólico - metabólico
- hemodinámico- hemodinámico
- - el el sello anatómico es el engrosamiento de la membrana basal capilar, que luego induce una angiopatía oclusiva hipoxia , que luego induce una angiopatía oclusiva hipoxia daño tisulardaño tisular
-- La evolución de las complicaciones se correlacionan con la La evolución de las complicaciones se correlacionan con la severidad y duración de la hiperglicemiaseveridad y duración de la hiperglicemia
-- glicemias post - prandiales > 200 mg/dl se asocian con glicemias post - prandiales > 200 mg/dl se asocian con microangiopatía retinal, renal y neurológica, microangiopatía retinal, renal y neurológica, que pueden comenzar 5-10 años después del debut de la DMque pueden comenzar 5-10 años después del debut de la DM
Complicaciones Micro -vasculares
ukpds
RETINOPATIA DIABETICA
FACTORES DE RIESGO DE RETINOPATÍA
Mal control metabólico > Tiempo de evolución diabetes HTA Dislipidemia Nefropatía Embarazo: progresión acelerada de retinopatía
RETINOPATÍA : Engrosamiento de m. basal endotelial y
pérdida de pericitos
11.. Daño barrera hematoretinal, filtración al extravascular, edema retinal, depósitos de lipoproteínas formando exudados lipídicos o céreos.
2. Debilidad capilares retinales, formación de microaneurismas, activación de la coagulación, trombosis intracapilar, obstrucción ycierre capilar isquemia retinal:
- Manchas algodonosas.- Liberación en retina isquémica de Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF) y Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF)
Neovascularización
RETINOPATÍA
CLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓN
Fondo de Ojo:Fondo de Ojo:
Retinopatia diabetica No Retinopatia diabetica No proliferativa (RDNP).proliferativa (RDNP).
Retinopatia diabetica Retinopatia diabetica Proliferativa (RDP).Proliferativa (RDP).
Edema macular (EM).Edema macular (EM).
Retinopatía Diabética No Proliferativa (RDNP)
Microaneurismas Hemorragias intraretinales Edema retinal Exudados céreos o lipídicos Dilataciones venosas y rosarios
venosos Anormalidades microvasculares
intraretinales (IRMA) Manchas algodonosas
RETINIPATÍA PROLIFERATIVARETINIPATÍA PROLIFERATIVAObstrucción capilar isquemia Neovasos proliferación extraretinal
Neovasos sangran con > facilidad y crecen en tejido fibroso con capacidad contráctil
Hemorragia Vítrea y Desprendimiento de
Retina
Crecen hacia iris y ángulo iridocornealAlteran salida humor acuoso
Glaucoma.
Pº intraocular GLAUCOMA N.V.
edema retinal que compromete la mácula por de permeabilidad vascular
Engrosamiento de retina macular ó exudados lipídicos en polo posterior
se clasifica en: leve - moderado - severo
puede coexistir con RDNP ó RDP
Edema macular
Retinopatía Diabética No Proliferativa (RDNP)
Clasificació
n
Hallazgos Progresión RDP
Leve Sólo micro-aneurismas Baja
Moderada Hemorragias retinianas 20 x cuadrante, exudados lipidicos, algodonosos.
5.4% a 26.3 %
SeveraHemorragias retinianas 20 x cuadrante, rosarios venosos en 2 cuadrantes, IRMA
50.2 %
NEFROPATIA DIABETICA
• DM1: 50% a 15-20 años evolución (luego clearence 10 ml/min por año)
• DM2: - al momento del diagnóstico 5-10% - 10 % a los 10 años
- 25% a 20 años de evolución
La Diabetes es la causa más frecuente de IRC
Se asocia a retinopatía
PREVALENCIAPREVALENCIA
FISIOPATOLOGIA DE NEFROPATIA DIABETICA
GLOMERULOESCLEROSIS
GLOMÉRULO NORMAL
FISIOPATOLOGIA
1º cambios funcionales : > vasodilatación de arteriola aferente que eferente (aldosa reductasa y b2-PKC activadas) aumenta la presión de filtración glomerular
2º cambios moleculares y estructurales :
> grosor de pared arteriolar > > grosor membrana basal glomerular con > permeabilidad microproteinuria > matriz mesangial macroproteinuria S. nefrótico + HTA
3º estrangulamiento de asas capilares - < flujo plasmático renal - < filtración glomerular
Lleva a Insuficiencia Renal Terminal
ETAPAS CLINICAS ETAPAS CLINICAS de NEFROPATIA DIABETICAde NEFROPATIA DIABETICA
Estadio I: Hipertrofia renal - Hiperfunción Estadio II: Lesión renal sin signos clínicos
Estadío III: Nefropatía Incipiente (mau +)
Estadío IV: Nefropatía clínica (prot +) Estadío V: Insuficiencia Renal Terminal
NEFROPATÍA DIABÉTICA:ESTADIOS EVOLUTIVOS
(3) Micro - albuminuria: EUA 30 - 300 (3) Micro - albuminuria: EUA 30 - 300 mg/24hr mg/24hr
(4) Macro - albuminuria: EUA > 300 (4) Macro - albuminuria: EUA > 300 mg/24hrmg/24hr
(1-2 ) Normo - albuminuria: EUA < 30 mg/24 (1-2 ) Normo - albuminuria: EUA < 30 mg/24 hr hr
(5) Insuficiencia Renal Crónica(5) Insuficiencia Renal Crónica
RIESGO DE
MUERTE
NEUROPATIA DIABETICA
neuropatías simétricas - motora
- sensitiva
- autonómica
neuropatías focales - lesión de pares craneales
- radiculares y proximales
- amiotrofia diabética
Vía metabólica del Sorbitol con formación de polioles: es una vía alternativa de la formación de glucosa, que no depende de la insulina sino que de la > glucosa disponible
-producen daño endotelial
Producen daño endotelial
-Producen daño endotelial
Producen daño endotelial-producen daño endotelial
- < óxido nítrico
- Producen daño endotelial- Disminución de NO-< flujo sanguíneo
NEUROPATIA DIABETICA
(edema celular)
FISIOPATOLOGIA de NEUROPATIA> activación aldosa reductasa con del sorbitol la transmisión del impulso nervioso < velocidad de conducción nerviosa Edema de nervios ---mononeuropatías
Glicolización no enzimática de proteínas > glicosilación de mielina desmielinización segmentaria glicosilación de tubulina con severo daño del transporte axonal Este es > en las fibras largas > daño distal y < velocidad de conducción
Obstrucción de la vasa vasorum, alteraciones de los capilares del endoneuro
La sensibilidad al daño es diferente para cada fibra. - mielinizadas gruesas : (motoras, sensibilidad tactil y vibratoria) - mas sensibles a la isquemia
- mas resistentes a la hiperglicemia
- mielinizadas delgadas y no mielinizadas ( dolor y calor) - mas sensibles a la hiperglicemia
- mas resistentes a la isquemia
INTEGRACION DE LOS MECANISMOS ETIOPATOGENICOS DE LA NEUROPATIA
TIPOS DE FIBRAS NERVIOSAS
Daño inicial
FISIOPATOLOGIA DEL FISIOPATOLOGIA DEL PIE DIABETICOPIE DIABETICO
Coexisten 3 factores Coexisten 3 factores fundamentalesfundamentales neuropatíaneuropatía isquemiaisquemia infeccióninfección
NEUROPATÍA DEL PIE DIABÉTICONEUROPATÍA DEL PIE DIABÉTICO
- Neuropatía DM periférica : Sensitivo- MotoraNeuropatía DM periférica : Sensitivo- Motora
- Autonómica - alt. del N. Simpático desvía la circulación al interior del pieAutonómica - alt. del N. Simpático desvía la circulación al interior del pie
- < sudoración pie seco- < sudoración pie seco
- Isquemia 2ª microangiopatía - piel Isquemia 2ª microangiopatía - piel
- ortejos- ortejos
macroangiopatía : tibial anterior y posterior, peroneamacroangiopatía : tibial anterior y posterior, peronea
-- de la sensibilidad
- deformidad ósea
La neuropatía predispone a microtrauma inadvertido
sensibilidad que favorece que favorece lesiones por trauma.lesiones por trauma.
Alteraciones motoras atrofia atrofia músculos pie: modifica líneas músculos pie: modifica líneas de fuerza (de fuerza (dedos en martillodedos en martillo), ),
altera puntos de apoyo altera puntos de apoyo hiperqueratosis y fisuras hiperqueratosis y fisuras
ulceración
NEUROPATIA PERIFERICA y PIE DIABÉTICO
MACROANGIOPATÍA
PATOGENIA DEL SINDROME METABOLICO
Resistencia a insulina
Hiperinsulinemia
Metabolismo de
glucosa
Metabolismo deÁc. úrico
Dislipidemia Hemodinámica Hemostática
IGDM-2
HiperuricemiaGota
Urolitiasis
- Hipertrigliceridemia - Hiperlipemia PP - C-HDL bajo - Aumento de LDL densas
- Hiperactividad simpática - Retención de Na
- Hipertensión
- PAI-1 elevado
- Fibrinógeno
Enfermedad coronaria y AVC
Influencias genéticas Influencias ambientales
Modificado de Reaven G. Drugs 1999;58 suppl 1:19-20 Reaven G. Drugs 1999;58 suppl 1:19-20 Reaven G. Drugs 1999;58 suppl 1:19-20
• OBESIDAD OBESIDAD • TABAQUISMOTABAQUISMO
• GRASAS SATURADASGRASAS SATURADAS• SEDENTARISMOSEDENTARISMO
Ateromatosis Ateromatosis IsquemiaIsquemia
La lesión ateromatosa es mas rápida, precoz y extensa que en la población general
estrechamente relacionada con hipertensión arterial y tabaquismo
relación importante con dislipidemia de VLDL – triglicéridos y de HDL Prevalencia 2-3 veces mas que en población general
la glicolización no enzimática de las proteínas de la pared arterial daño progresivo e irreversible
ATEROESCLEROSISATEROESCLEROSIS
Intervención Multifactorial: Intervención Multifactorial: Resultados Estudio STENO - 2Resultados Estudio STENO - 2
Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348: 383.
COMPLICACIONESMACROANGIOPATICAS
COMPLICACIONESMICROANGIOPATICAS