Click here to load reader

33 - Dr. Kéri Szabolcs Idegfejlődési Az autizmus-spektrum zavarok neuropatológiája Makroszkópos: •Az agy korai gyermekkorban abnormálisan nagy, ez később csökken (3-4 éves

  • View
    0

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of 33 - Dr. Kéri Szabolcs Idegfejlődési Az autizmus-spektrum zavarok...

  • 1

    Idegfejlődési zavarok

    Kéri Szabolcs

    Az idegfejlődési (neurodevelopmentális) zavarok koncepciója

    Kórtörténet, etiológia: • Pre- vagy perinatalis komplikációk, genetikai diatézis • Pozitív családi anamnézis • Kedvezőtlen pszichoszociális-családi körülmények

    Tünetek: • Motoros és nyelvi fejlődés késése • Viselkedészavar, szociális deficit • ADHD-, OCD-szerű tünetek, hangulatzavarok • Tanulási problémák • Specifikus életkorban kritikus változások

    Vizsgálati eredmények: • Minor neurológiai és testi anomáliák • Aspecifikus EEG-eltérések, epilepszia • IQ alacsonyabb tartományban, kognitív deficit • Képalkotás: negatív, nem definitív kamratágulat, aspecifikus eltérések

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 2

    Az idegrendszer fejlődésének fő komponensei

    • Sejtproliferáció • Sejtmigráció • Sejtdifferencionálódás • Nyúlványok növekedése,

    szinapszisformálás • Programozott sejthalál és

    szinapsziselimináció (pruning)

    I. A proliferáció, migráció és differencionálódás zavarai: - Microcephalia - Lissencephalia - Polymicrogyria - Schizencephalia - Pachygyria - Periventricularis heterotopiák

    II. A szinapszisformálás és plaszticitás zavarai - konnektivitási zavarok (enyhe migrációs és mielinformálási deficit is lehet)

    - Autizmus-spektrum zavarok - Rett-szindróma - Fragilis X-szindróma - Williams-szindróma - Down-szindróma, „idiopátiás" mentális retardációk - Szkizofrénia

    Az idegfejlődési zavarok osztályozása

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 3

    Normál Periventricularis hetereotopiák

    Lamináris heterotopiák

    Pachygyria

    Polymicrogyria

    Agyria (lissencephalia)

    VZ – ventricularis zóna PP – preplate (előlemez) IZ – intermedier zóna CP – cortical plate (kérgi lemez) SP – subplate (allemez) MZ – széli zóna WM – fehérállomány

    A cortex fejlődése: proliferáció és migráció

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 4

    tubulin + LIS1 doublecortin

    aktin

    Idegnyúlványok (neuritok) növekedése

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 5

    Szinapszisok kialakulása

    BDNF – Brain Derived Neurotrophic Factor NGF – Nerve Growth Factor NT3,5 – Neurotrophin Citokinek, TNF

    Programozott sejthalál (apoptosis) és stabilizáció

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 6

    Hickmott et al., 2006

    Korreláció a cortex vastagsága és az IQ között különböző életkorokban

    Shaw P et al., Nature, 2006, 44, 676.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 7

    A cortex gyermek- és serdülőkori fejlődése és az IQ

    Shaw P et al., Nature, 2006, 44, 676.

    Autizmus-spektrum zavarok

    • Képviselők: Autizmus, Asperger-szindróma, nem specifikus pervazív fejlődési zavar

    • Tünetek: Reciprok társas kapcsolatok, kommunikáció, beszűkült-sztereotip érdeklődés és viselkedés

    • Gyakoriság: 0.6%, növekvő (fiúk: 4-5-ször gyakrabban érintettek)

    • Testvéreknél: 50-100-szor nagyobb kockázat • Heritabilitás > 90%, poligénes (3-15 génlókusz interakciója) • Diagnózis: 2 éves kor után • Korai jelek: követő vizuális figyelem, imitáció, társas válaszok

    (névre reagálás, szemkontaktus, reciprok mosoly), motoros kontroll, ingerekre mutatott reaktivitás, nyelvi fejlődés

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 8

    Funkcionális eltérések autizmus-spektrum zavarokban

    • Arcfelismerés, érzelemfelismerés

    • Közös figyelmi fókusz • Mentalizáció • Imitáció, tükörsejt-

    rendszer eltérései

    IFG – inferior frontalis gyrus (arckifejezések utánzása, tükörsejtek) STS – superior temporalis sulcus (arckifejezések feldolgozása, szemkontaktus) SFG – superior frontalis gyrus (mentalizáció) A – amygdala (érzelmek felismerése, affektív reakciók) FFA – fusiform face area (arcok felismerése)

    Az autizmus-spektrum zavarok neuropatológiája

    Makroszkópos: • Az agy korai gyermekkorban abnormálisan nagy, ez később

    csökken (3-4 éves korban 5-10%) • Cerebellaris magvak kisebb térfogata (vermis) • Agytörzs, oliva inferior dysplasia

    Mikroszkópos: • Cerebellum Purkinje-sejtjeinek száma csökkent • Piramissejtek dezorientációja • Fokozott corticalis neuronsűrűség és neuronszám • Minicolumnák szélessége kisebb (GABA-erg laterális gátlás

    zavara, fokozott lokális és csökkent hosszabb konnektivitás)

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 9

    Az autizmus-spektrum zavarok molekuláris patológiája

    • Linkage-vizsgálatok: 2q, 7q, 16p • >100 kandidáns gén, rosszul reprodukálható • ENGRAILED2 – cerebellaris morfognezisben fontos gén,

    esetek 40%-ában szerepet játszhat • Bcl-2, p53, reelin • 15q – Angelman-szindróma: UBE3A, GABA-receptor

    alegységek • 17q – szerotonin transzporter • Sclerosis tuberosa: hamartin és tuberin gének • Neuroligin 3,4 (szinaptikus adhéziós molekulák) • Oxytocin, vasopressin (társas kötődés) • Intrauterin vírusfertőzés, anya thalidomid és valproat-

    szedése, autoimmun folyamatok

    Rett-szindróma

    • 1/15000 lánygyermek • 6-18 hónap normál fejlődés után hanyatlás a

    nyelvi funkciókban és a kézügyességben • Microcephalia, ataxia, apraxia, epilepszia,

    scoliosis, apnoe-hyperpnoe, növekedés elmaradása

    • MeCP2 (metil-CG binding protein 2) gén, X-kr.: a DNS metilált CG dinukleotidjaihoz kapcsolódó fehérje, transzkripció gátlása

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 10

    Fragilis X-szindróma

    • 1/1000 fiú (mentális retardációk 10%-a), 1/3000 lány

    • Hosszú arc, nagy fülek, arcközépi hypoplasia, strabismus, nagy herék, flexibilis izületek

    • FMR-1 gén (Xq) inaktivációja, CGG-repeat (>200), metiláció (fejlődő szinapszisok, dendrittüskék)

    Williams-szindróma

    • 1/7500 (a mentális retardációk 6%-a) • 7q11 deléció, 28 gént érint • „Manó" arc, széles homlok, ritka fogak, iris alakjának eltérése, szív,

    vese, thyroidea betegségei, hiperkalcémia • Az autizmus ellentéte: hiperszociabilitás; kifejezett vizuospatialis deficit • Agy mérete csökkent • Corpus callosum alakja, sejtek mérte és denzitása a primer

    látókéregben megváltozott • Gének:

    - ELN (elastin), - LIMK1 (LIM domain kinase 1): a fejlődő agyban aktin szabályozása, axonnövekedés és szinapszisformálás – vizuospatialis deficit - CYLN2 (cytoplasmatic linker 2): mikrotubulusok szabályozása - Frizzled 9: wnt kaszkád receptora, neurotrophikus hatás - hippocampus spatialis memória - Syntaxin 1: szinaptikus vezikuladokkolás

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 11

    Meyer-Lindenberg et al., 2006

    Szkizofrénia

    • Gyakoriság: 0.8-1% • Heritabilitás: 80%, testvérekben 10-szeres kockázat • Kezdet: késői adolescens - fiatal felnőttkor, de évekkel

    előtte már kognitív, szociális, motoros és affektív deficit • Gyermekkori forma (childhood onset schizophrenia,

    COS) – súlyosabb, progresszív agyi elváltozások (kamratágulat)

    • 5-6 kritikus gén + környezeti tényezők (pre- és perinatalis komplikációk [hipoxia, éhezés, vírusfertőzés], bevándorlás, téli-tavaszi születés, nagyvárosi környezet, expressed emotion)

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 12

    Neuronális rendszerek sérülékenysége Praefrontalis cortex, hippocampus, Mesolimbikus dopaminerg rendszer Stressz-rendszer

    Gének Pre- és perinatalis komplikációk

    Neuronális rendszerek működési zavara

    Funkcionális hanyatlás

    Szinaptikus remodelling

    Szociális környezeti tényezők, drogok

    Születés Fiatal felnőttkor

    Kognitív, motoros és viselkedészavar

    Prodromális tünetek

    PSZICHÓZIS

    A szkizofrénia etiopatogenezisének modellje

    Cannon et al, 2002; Walley et al., 2005

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 13

    Harris JM et al. Biol Psychiatry 2004; 56: 182.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 14

    Konradi et al., 2001

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

    http://www.pdffactory.com

  • 15

    Critchlow et al., 2006