355-415-1-PB

5/13/2018 355-415-1-PB - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/355-415-1-pb 1/5

Artikel Pengembangan Pendidikan Keprofesian Berkelanjutan

J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011

Pengaruh Inflamasi SistemikPenyakit Paru Obstruktif Kronik pada

Sistem Kardiovaskular

Ina Ariani Kirana Masna,* Dede Kusmana,** Budhi Antariksa*

*Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,

Rumah Sakit Persahabatan, Jakarta

**Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,

Pusat Jantung Nasional Harapan Kita, Jakarta

Abstrak: Penyakit paru obstruktif kronik didefinisikan sebagai penyakit yang dapat dicegah

dan ditanggulangi serta memliki efek ekstrapulmoner yang dapat mempengaruhi derajat berat

penyakit. Komponen pulmoner PPOK ditandai dengan hambatan aliran udara yang tidak

sepenuhnya reversibel dan biasanya bersifat progresif, berhubungan dengan respons inflamasi

abnormal paru akibat partikel maupun gas beracun. Bukti-bukti ilmiah dalam beberapa dekade

terakhir telah menunjukkan bahwa penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) bukan hanya

masalah paru melainkan inflamasi sistemik. Apakah inflamasi sistemik yang terjadi pada PPOK

merupakan ‘tumpahan’ dari inflamasi pada paru ataukah patologi pada paru merupakan bagian

dari manifestasi inflamasi sistemik belum dapat dipastikan. Salah satu organ yang rentan

terhadap proses inflamasi dan juga dapat meningkatkan morbiditas serta mortalitas pasien

PPOK adalah penyakit pada sistem kardiovaskular seperti trombosis, aterosklerosis, penyakit

arteri koroner, hipertensi pulmoner, serta pada akhirnya gagal jantung. Interaksi antara

inflamasi sistemik pada PPOK dengan sistem kardiovaskular telah banyak diteliti namun

mekanisme pastinya masih belum dapat dipastikan. Pemahaman tentang interaksi kedua sistem

organ diharapkan dapat mengoptimalkan tatalaksana pasien PPOK dan menurunkan

morbiditas serta mortalitasnya.

Kata kunci: PPOK, inflamasi sistemik, aterosklerosis, penyakit jantung

22 5

5/13/2018 355-415-1-PB - slidepdf.com


J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 201122 6

Pengaruh Inflamasi Sistemik Penyakit Paru Obstruktif Kronik

Effect of Systemic Inflammation in Chronic Obstructive

Pulmonary Disease on Cardiovascular system.

Ina Ariani Kirana Masna,* Dede Kusmana,** Budhi Antariksa*

*Department of Pulmonology and Respiratory Medicine, Faculty of Medicine University of Indonesia,

Persahabatan Hospital, Jakarta,

**Department of Cardiology and Vascular Medicine, Faculty of Medicine University of Indonesia,

National Cardiac Center Harapan Kita, Jakarta

Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is defined as a preventable and treat-

able disease with some significant extrapulmonary effects that may contribute to the severity in

individual patients. Its pulmonary component is characterized by airflow limitation that is not fully

reversible which is usually progressive and associated with an abnormal inflammatory response

of the lung to noxious particles or gases. Recent scientific evidences have proven that COPD is not

only a disease of the lung but also a matter of systemic inflammation. It has not been resolved

whether the systemic inflammation in COPD is an ‘overspill’ of the inflammation of the lung or

whether the pathology occurring in the lungs is a manifestation of the systemic inflammation itself.

One of the organ system affected by the systemic inflammation in COPD is the cardiovascular

system, causing increase of morbidity and mortality in COPD. Interaction between systemic

inflammation in COPD and the cardiovascular system has not been fully understood. Full com-

prehension regarding interaction of both system is expected so that optimal and effective treatment

of COPD patients can be administered thus decreasing its morbidity and mortality.

Keywords: COPD, systemic inflammation, atherosclerosis, heart disease

Pendahuluan

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan

penyakit yang dapat dicegah dan ditanggulangi serta memiliki

efek ekstrapulmoner yang dapat mempengaruhi derajat berat

penyakit. Komponen pulmoner PPOK ditandai dengan

hambatan aliran udara yang tidak sepenuhnya reversibel dan

biasanya bersifat progresif, berhubungan dengan respons

inflamasi abnormal paru akibat partikel maupun gas beracun.1

Berbagai penelitian juga telah membuktikan bahwa PPOK

bukan sekedar penyakit paru melainkan suatu penyakit

sistemik yang melibatkan berbagai sistem organ di antaranya

sistem kardiovaskular.2 Selain itu, PPOK juga sudah

diidentifikasi meningkatkan risiko terjadinya berbagai

kelainan kardiovaskular 2-3 kali lebih tinggi tanpa

dipengaruhi oleh faktor risiko lainnya seperti kebiasaan

merokok yang telah dianggap sebagai faktor risiko inde-

penden.1-3 Merokok bukan hanya menyebabkan inflamasi

paru tetapi juga inflamasi sistemik, perubahan vasomotor

dan fungsi endotel, peningkatan konsentrasi beberapa faktor

pro-koagulan darah. Inflamasi telah memegang peran penting

dalam patogenesis PPOK maupun penyakit jantung yang

mengakibatkan timbulnya berbagai morbiditas kompleks lain

seperti osteoporosis, anemia, dan sindrom metabolik.4

Penyakit paru obstruktif kronik merupakan penyebab

morbiditas dan kematian ke-4 terbesar di dunia dan WHO

memperkirakan bahwa pada tahun 2020 PPOK menjadi

penyebab kematian ketiga tertinggi di dunia. Angka prevalensi,

morbiditas, dan mortalitas PPOK bervariasi antar negara dan

di antara kelompok populasi, umumnya berkaitan dengan

prevalensi perokok serta kondisi polusi udara akibat

pembakaran yang juga telah diidentifikasi sebagai faktor

risiko PPOK.1 Berbagai manifestasi sistemik PPOK umumnya

akan menurunkan kualitas hidup pasien, meningkatkan risiko

perawatan di rumah sakit, dan meningkatkan mortalitas,

terutama pada pasien dengan derajat PPOK yang lebih berat.5

Kelainan kardiovaskular dan PPOK dapat terjadi bersamaanpada seseorang secara kebetulan namun telah diketahui

hubungan yang erat antara kedua sistem organ sehingga

keduanya sangat mungkin saling mempengaruhi. Sayangnya,

baik dokter paru maupun dokter jantung seringkali bekerja

hanya terfokus pada bidangnya saja dan kurang mem-

perhatikan penyakit pasien secara menyeluruh.2 Tinjauan

pustaka ini membahas pengaruh inflamasi sistemik penyakit

paru obstruktif kronik pada sistem kardiovaskular.

Inflamasi pada PPOK

Inflamasi pada PPOK dapat dilihat sebagai ‘tumpahan’

atau ‘luapan’ inflamasi lokal pada saluran napas ke sistemik

5/13/2018 355-415-1-PB - slidepdf.com



J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011 22 7

tubuh dengan memandang proses di paru sebagai proses

yang utama. Sebagian ahli lainnya memandang proses

inflamasi di paru pada PPOK sebagai salah satu bagian dari

manisfestasi/ekspresi inflamasi sistemik yang terjadi. Duasudut pandang tersebut memiliki konsep yang berbeda

tentang penekanan tatalaksana PPOK. Konsep pertama

menekankan terapi pada paru sedangkan pada konsep yang

kedua lebih menekankan pengendalian inflamasi sistemik

sebagai terapi utama PPOK.5

Walaupun karakteristik utama PPOK adalah hambatan

aliran udara namun gambaran klinis pasien PPOK tidak selalu

berkorelasi baik dengan besarnya obstruksi di saluran napas

sehingga semakin mendukung pemahaman bahwa PPOK

merupakan suatu penyakit inflamasi sistemik yang juga

mempengaruhi sistem organ lain dalam tubuh. Hal tersebut

disebabkan faktor risiko utama PPOK yaitu merokok tidak

hanya menimbulkan respons inflamasi paru namun juga

respons inflamasi sistemik selular dan humoral, menimbulkan

stres oksidatif, perubahan vasomotor dan fungsi endotel,

serta peningkatan beberapa faktor pro-koagulan darah. Bukti

terjadinya inflamasi pada PPOK adalah peningkatan kadar

sitokin, kemokin, protein fase akut, serta sel-sel inflamasi

dalam darah. Proses inflamasi masih dapat berlangsung

walaupun kebiasaan merokok telah dihentikan.2,4,5

Stres oksidatif akibat rokok menyebabkan inaktivasi

antiprotease, kerusakan epitel saluran napas, hipersekresi

mukus, peningkatan influks neutrofil ke jaringan paru, dan

peningkatan ekspresi mediator proinflamasi. Jumlah dan

aktivitas sel-sel proinflamasi seperti neutrofil dan limfositserta tumor necrosis factor-α (TNF) dan soluble TNF-re-

ceptor dalam darah juga meningkat.4 Ketidakimbangan

sistem oksidan-antioksidan ditandai dengan peningkatan

produk peroksidasi lipid dan berkurangnya kadar antioksidan

darah seperti vitamin A dan vitamin C pada perokok.

Peningkatan reactive oxygen species (ROS) yang terjadi

akibat inflamasi dan proses imunologis sel saluran napas

menyebabkan peningkatan stres oksidatif di saluran napas,

jaringan paru, serta darah pasien PPOK. Peningkatan ROS

mengaktivasi stres kinase dan faktor transkripsi redoks

sensitif. Stres oksidatif dan mediator inflamasi mengubah

histon asetilasi sehingga memudahkan akses faktortranskripsi DNA dan menyebabkan terjadinya peningkatan

ekspresi gen-gen mediator pro-inflamasi. Proses tersebut

menimbulkan peningkatan neutrofil di mikrovaskular paru,

inaktivasi antiprotease dan surfaktan, hipersekresi mukus,

peroksidasi lipid membran, gangguan respirasi mitokondria,

jejas epitel alveolar, remodeling matriks ekstraselular, dan

pada akhirnya menimbulkan apoptosis sel.2,4,5

Pada keadaan stabil, PPOK menunjukkan keadaan

inflamasi sistemik yang rendah. Beberapa petanda inflamasi

yang telah ditemukan meningkat pada PPOK antara lain

interleukin-6, interleukin-1β, interleukin-8, TNF-α, C-reac-

tive protein (CRP), fibrinogen, serum amyloid A, surfactant

protein D. Selain itu, terdapat juga peningkatan leukosit darah

serta penurunan kadar leptin. Saat eksaserbasi terjadi,

interleukin-6, CRP, fibrinogen, dan lipopolysaccharide bind-

ing protein (LBP) meningkat tajam yang kemudian akan

menurun kembali saat proses pemulihan. C-reactive proteintelah dianggap dapat menjadi indikator penilaian risiko

terjadinya penyakit kardiovaskular.2,4,5

Patogenesis PPOK lainnya adalah ketidakimbangan pro-

tease-antiprotease yang menyebabkan kerusakan jaringan

elastin.1 Selain di jaringan paru, elastin banyak ditemukan

pada arteri dan kulit. Inflamasi dan kerusakan serat elastin

tersebut menjadi proses patologis utama yang terjadi akibat

rokok, seperti yang ditemukan pada penyakit arteri koroner,

aneurisma aorta, dan timbulnya keriput wajah prematur. Hal

tersebut mengindikasikan suatu proses autoimun sistemik

terjadi sejalan dengan proses autoimun antielastin pada

emfisema sehingga mempengaruhi vaskular koroner yang

diketahui mengandung banyak elastin.4

Inflamasi pada penyakit arteri koroner

Sistem kardiovaskular dan paru memiliki hubungan

anatomik dan fungsional yang erat sehingga gangguan pada

salah satu sistem organ dapat dengan cepat mempengaruhi

yang lainnya. Interaksi tersebut terlihat pada PPOK dan dapat

diklasifikasikan menjadi dua, yaitu patologi yang diakibatkan

faktor risiko yang sama seperti kebiasaan merokok dengan

penyakit arteri koroner atau gagal jantung kongestif dengan

PPOK, serta disfungsi pada jantung akibat gangguan atau

penyakit paru kronik seperti terjadinya hipertensi pulmoner

dan disfungsi ventrikel akibat gangguan mekanis intratoraks.

Aterosklerosis memiliki komponen proses inflamasi

kronik dalam perkembangannya dengan menunjukkan

peningkatan makrofag dan limfosit-T yang mensekresi inter-

feron-γ . Proses inflamasi menduduki peran penting pada

patogenesis penyakit arteri koroner, terutama perubahan dari

plak aterosklerosis stabil menjadi tidak stabil sehingga

menimbulkan sindrom koroner akut (acute coronary syn-

drome, ACS). Molekul efektor dapat mempercepat progresi

lesi dan aktivasi inflamasi dapat menimbulkan ACS.

Peningkatan kadar CRP pada pasien ACS diperkirakan karena

proses inflamasi pada arteri koroner dan bukan akibat iskemia

miokard. Gangguan pada jantung dapat telah terjadi meskitidak terdeteksi (asimptomatik) akibat terjadinya proses

inflamasi yang menyebabkan perubahan struktur vaskular.

Common pathway: Interaksi Inflamasi pada PPOK dengan

Sistem Kardiovaskular

Inflamasi merupakan hubungan etiopatogenesis yang

sejalan antara PPOK dengan komplikasi kardiovaskular.

Sitokin TNF-αmemiliki peran utama dalam proses inflamasi

baik pada paru maupun sistem kardiovaskular, serta ditemukan

meningkat bermakna pada kaheksia dan muscle wasting.

Peningkatan TNF-α telah dikaitkan dengan beratnya derajat

gagal jantung kronik serta memperberat disfungsi jantung.4,6

5/13/2018 355-415-1-PB - slidepdf.com



J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 201122 8

Peningkatan kadar CRP pada pasien PPOK stabil

dianggap sebagai indikator penilaian risiko terjadinya suatu

komplikasi kardiovaskular. Peningkatan kadar CRP dapat

disebabkan oleh pelepasan TNF-α dan interleukin-6.Peningkatan kadar CRP tersebut akan mempercepat

progresivitas aterosklerosis yang sedang berlangsung.

Selain itu, CRP meningkatkan produksi sitokin pro-inflamasi

dan tissue factor pada monosit, meningkatkan ambilan LDL

oleh makrofag, serta merangsang ekpresi molekul adesi pada

sel endotel. Molekul CRP juga dapat secara langsung

menempel pada dinding arteri sehingga berinteraksi dengan

mediator inflamasi lainnya membentuk sel busa (foam cells)

yang merupakan bahan pembentuk plak aterogenik. Fibrino-

gen serum juga dapat mempercepat proses aterosklerosis

dengan meningkatkan viskositas darah dan bekerja sebagai

ko-faktor agregasi trombosit.4,6,7

Pasien PPOK stabil telah diketahui mengalami

peningkatan kadar CRP darah sehingga keadaan eksaserbasi

akan semakin meningkatkan kadar CRP. Inflamasi paru akut

ditemukan menginduksi terjadinya gangguan pada jantung

dengan mengaktivasi kaskade koagulasi akibat peningkatan

fibrinogen plasma dan kadar interleukin-6, sehingga akan

meningkatkan risiko trombosis.2-5 Hubungan antara

peningkatan kadar CRP dan obstruksi saluran napas yang

dikaitkan dengan risiko infark miokard telah dibuktikan oleh

Sin dkk.3 Tanda-tanda inflamasi sistemik derajat rendah

ditemukan pada pasien dengan obstruksi saluran napas

sedang sampai berat dikaitkan dengan peningkatan risiko

jejas jantung yang dinilai dengan Cardiac Infarction InjuryScore.3 Hal tersebut dapat menjelaskan tingginya kejadian

komplikasi kardiovaskular pada pasien PPOK. Peningkatan

risiko terjadinya infark miokard dan gangguan serebro-

vaskular terutama dalam tiga hari pertama setelah terjadinya

infeksi saluran napas.4 Interaksi antara proses inflamasi lokal

dan inflamasi sistemik PPOK dengan penyakit arteri koroner,

gagal jantung, serta komorbiditas lainnya dapat dilihat pada

gambar 3. Dekatnya hubungan dan interaksi antara PPOK

dengan penyakit arteri koroner mengindikasikan perlunya

evaluasi sistem kardiovaskular pada pasien PPOK dan

evaluasi ada tidaknya obstruksi saluran napas pada pasien

dengan penyakit arteri koroner.5

Faktor lain yang dapat meningkatkan risiko terjadinya

trombosis akut pada populasi umum adalah infeksi saluran

napas. Beberapa penelitian telah membuktikan adanya

peningkatan kadar fibrinogen dan interleukin-6 pada PPOK

eksaserbasi yang sejalan dengan usia, sputum yang purulen,

serta infeksi respiratory syncytial virus. Selain virus, infeksi

bakteri juga dipikirkan menimbulkan respons inflamasi dan

aktivasi protein fase akut yang memperberat inflamasi pada

PPOK maupun sistem kardiovaskular.9

Hipertensi pulmoner dan PPOK

Hipertensi pulmoner (Pulmonary hypertension/PH)

merupakan salah satu komplikasi utama sistem kardiovaskular

akibat PPOK. Mekanisme terjadinya PH pada PPOK

melibatkan berbagai faktor diantaranya vasokonstriksi

hipoksik pulmoner akibat hipoksia alveolar, asidemia,

hiperkarbia, kerusakan pembuluh pulmoner akibat kerusakanparenkim paru, peningkatan cardiac output dan viskositas

darah (polisitemia sekunder akibat hipoksia).8 Namun

demikian, peran inflamasi pada terjadinya PH akibat PPOK

belum jelas. Inflamasi yang terjadi pada pembuluh pulmoner

pasien PPOK serupa dengan inflamasi pada saluran napas

dan parenkim paru yaitu melibatkan makrofag, limfosit-T

CD8+, dan neutrofil, yang ditemukan juga pada pasien PPOK

derajat ringan.5 Penelitian Joppa et al.10 mengindikasikan

peran inflamasi pada terjadinya PH dengan ditemukannya

hubungan antara peningkatan tekanan arteri pulmoner

dengan peningkatan kadar CRP dan TNF-α. Selain itu, re-

modeling vaskular pulmoner akibat hipoksia telah diketahui

melibatkan nitric oxide, endotelin, serotonin dan hypoxia

inducible factor-1 yang juga merupakan mediator inflamasi.8

Implikasi Terapi dan Pengembangan di Masa Depan

Tatalaksana pasien PPOK meliputi pengendalian

inflamasi paru guna mencegah perluasan inflamasi sistemik

yang mungkin terjadi, serta penatalaksanaan komorbiditas

sistemik yang didapat pada pasien. Hal tersebut didasari hasil

berbagai penelitian observasional yang telah menunjukkan

bahwa terapi dan tatalaksana komorbiditas pada PPOK dapat

memberikan manfaat lebih pada pasien. Terapi pengendalian

inflamasi pada PPOK yang sudah luas dilakukan adalah

dengan pemberian kortikosteroid inhalasi, β2-agonis kerjalama (long acting β 2-agonist ; LABAs), antikolinergik,

teofilin, lung volume reduction surgery, dan rehabilitasi paru.5

Sayangnya, pemberian kortikosteroid inhalasi yang menjadi

terapi utama PPOK tidak memiliki efek yang bermakna pada

mortalitas kardiovaskular pasien PPOK.2 Terapi komorbiditas

yang diduga memiliki efek antiinflamasi meliputi pemberian

statin, ACE-inhibitor , peroxisome proliferator-activated

receptors agonist , antioksidan, dan antiinflamasi baru yang

masih dalam pengembangan dan penelitian seperti phos-

phodiesterase (PDE)4 inhibitor, p38 mitogen-activated

protein kinase (MAPK) inhibitor, dan NF-êB inhibitor.5

Statin

Walaupun efek utama statin adalah menurunkan kadar

kolesterol darah, ternyata statin juga memiliki kerja farma-

kologis lain termasuk efek antioksidan, antiinflamasi, serta

imunomodulasi. Statin dapat menurunkan ekspresi molekul

adesi seperti intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1),

vascular cell adhesion molecule-1 dan E-selectin yang

berperan dalam rekrutmen sel inflamasi (neutrofil, monosit,

dan limfosit) dari sirkulasi darah ke paru. Statin juga dapat

menurunkan ekspresi kemokin yang diketahui meningkat pada

pasien PPOK. Pada tikus percobaan, pemberian statin

mencegah terjadinya emfisema akibat pelepasan elastase dan

menyebabkan proliferasi serta regenerasi sel epitel alveolar.

5/13/2018 355-415-1-PB - slidepdf.com


J Indon Med Assoc, Volum: 61, Nomor: 5, Mei 2011


22 9

Di tingkat selular, statin menghambat kerja interleukin-17 dan

TGF-α sehingga memodulasi respons inflamasi saluran napas

kecil pada PPOK. Secara umum, pemberian statin ditemukan

menurunkan angka eksaserbasi PPOK. Pemberian statin dapat juga bermanfaat untuk sistem kardiovaskular karena berperan

dalam stabilisasi plak aterom. Masih diperlukan uji klinis

terkontrol lebih lanjut untuk membuktikan peran statin pada

komplikasi sistemik dan komorbiditas PPOK.2,5

ACE-inhibitor

Pemberian ACE-inhibitor ternyata juga dapat mengu-

rangi angka eksaserbasi serta mortalitas PPOK, salah satunya

dengan menurunkan hipertensi pulmoner. Angiotensin II yang

dihambat oleh ACE-inhibitor ternyata memiliki efek pro-

inflamasi pada PPOK sehingga ACE-inhibitor dikatakan

memiliki efek antiinflamasi. Irbesartan yang merupakan suatu

antagonis reseptor angiotensin II dapat menurunkan

hiperinflasi pada PPOK walaupun mekanisme kerjanya belum

jelas diketahui. Polimorfisme gen ACE ternyata juga dikaitkan

dengan risiko terjadinya PPOK. Penggunaan ACE-inhibitor

telah rutin dilakukan pada hipertensi, gagal jantung, dan dia-

betes, namun penggunaan rutin pada pasien PPOK masih

membutuhkan penelitian lebih lanjut.5

Antioksidan

Stres oksidatif merupakan salah satu pemicu timbulnya

inflamasi sistemik pada PPOK yang umumnya tidak

memberikan respons yang cukup baik pada pemberian

kortikosteroid. Penurunan stres oksidatif pada pasien PPOKdapat menurunkan respons inflamasi dan mengurangi

resistensi terhadap kortikosteroid. Antioksidan yang tersedia

saat ini adalah n-asetilsistein, belum memberikan hasil yang

memuaskan dalam perbaikan fungsi paru maupun penurunan

angka eksaserbasi. Kerja n-asetilsistein tidak efisien pada

kadar ROS yang tinggi dan berkelanjutan. Sangatlah sulit

mencari agen antioksidan yang efektif namun tidak toksik.5

Ringkasan

Inflamasi sistemik terjadi pada penyakit paru obstruktif

kronik dan mendasari berbagai komorbiditas serta manifestasi

sistemik termasuk pada sistem kardiovaskular. Terdapat duasudut pandang terhadap inflamasi sistemik pada PPOK,

pertama sebagai ‘tumpahan’ dari proses inflamasi lokal di

paru, yang kedua bahwa inflamasi di paru hanya salah satu

manifestasi dari inflamasi sistemik penyakit.

Stres oksidatif akibat rokok serta inflamasi pada parumemperberat dan mempercepat progresivitas kelainan

kardiovaskular seperti aterosklerosis, penyakit jantung

koroner, serta dapat mencetuskan sindrom koroner akut.

Peran inflamasi sistemik pada hipertensi pulmoner masih

belum jelas.

Terapi PPOK tidak cukup hanya dengan usaha

mengatasi proses di paru saja melainkan perlu ditambahkan

dengan evaluasi dan tatalaksana komorbiditas yang ada

terutama pada sistem kardiovaskular.

Daftar Pustaka

1. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strat-

egy for the diagnosis, management, and prevention of chronicobstructive pulmonary disease: updated 2009. Medical Commu-

nication Resources Inc. 2009.p.2,8-10. Available from: http://

www.goldcopd.org.

2. Malerba M, Romanelli G. Early cardiovascular involvement in

chronic obstructive pulmonary disease. Monaldi Arch Chest Dis.

2009;71(2):59-65.

3. Sin DD, Man SFP. Why are patients with chronic obstructive

pulmonary disease at increased risk of cardiovascular disease?

The potential role of systemic inflammation in chronic obstruc-

tive pulmonary disease. Circulation. 2003;107:1514-9.

4. Ukena C, Mahfoud F, Kindermann M, Kindermann I, Bals R,

Voors AA, et al. The cardiopulmonary continuum systemic in-

flammation as ‘common soil’ of heart and lung disease. Int J

Cardiol. 2010;145:172-6.

5. Lusuardi M, Garuti G, Massobrio M, Spagnolatti L, Bendinelli S.Hearts and lungs in COPD: close friends in real life - separate in

daily medical practice? Monaldi Arch Chest Dis. 2008;69(1):11-

7.

6. Hanson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery

disease. N Engl J Med. 2005;352:1685-95.

7. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities

of COPD. Eur Respir J. 2009;33:1165-85.

8. Han MK, McLaughlin VV, Criner GJ, Martinez FJ. Pulmonary

diseases and the heart. Circulation. 2007;116:2992-3005.

9. MacCallum PK. Markers of hemostasis and systemic inflamma-

tion in heart disease and atherosclerosis in smokers. Proc Am

Thorac Soc. 2005;2:34-43.

10 . Joppa P, Petrasova D, Stancak B, Tkacova R. Systemic inflam-

mation in patients with COPD and pulmonary hypertension.

Chest. 2006;130(2):326-33.

MS

Documents

355-415-1-PB