41. Nephrologisches Seminar Aldosteron: Mechanismen und ... · • MR-Blocker bei resistenter Hypertonie - PATHWAY-2 Studie • APCCs in normalen Nebennieren mit Mutationen (z.B

Lars Christian Rump

Klinik für Nephrologie

Universitätsklinik Düsseldorf

KfH-Nierenzentrum

European Hypertension Excellence Centre

Aldosteron: Mechanismen und Wirkungen von

Hemmsubstanzen

41. Nephrologisches Seminar Seminar für Nieren- und Hochdruckkrankheiten gegr. durch Professor E. Ritz

Heidelberg, 30. März - 1. April 2017

Vortragstätigkeit und Advisory-Board für Bayer Vital (Leverkusen)

Conflict of Interest

• Entdeckung und Wirkung von Aldosteron

• Hypertonie

• Herzinsuffizienz

• Proteinurische Nierenerkrankungen

• Mechanismus und Wirkung von neuen Hemmsubstanzen

Aldosteron: Mechanismen und Wirkungen von Hemmsubstanzen

Bartolomeus Eustacchius – Glandulae Renibus IncumbentesTabulae anatomicae clarissimi (1563), republished 1714 in Rome by J.M. Lancisius

Andre Du Laurens (Leibarzt von Henry IV von Frankreich):

„Eustachius claims to find a gland above the kidneys. Sometimes we saw that too; often, however, we stated that there was no such gland“

Carmicheal (1989) Rev Neurosci 2: 83 - 100

Entdeckung von Aldosteron (Electrocortin) durch Simpson, Tait und Reichstein

Tait SA, Tait JF. Steroids (1998) 63:440-53.

1 Nebenniere ca. 20 g 12 500 Rinder

Simpson et al. (1954) Experientia 10: 132-3.

Aldehyd

ENaC

Na+ Na+

ENaC

Na+ Na+

Nucleus

Wirkung von Aldosteron

ENaC

Na+ Na+

Urin Blut

K+

Distaler Tubulus

Na+

H2O

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Modifiziert nach Lother et al. (2015) Annu Rev Pharmacol Toxicol 55: 289-312


• Hypertonie





CA

(C)

CA

(C)

ACE-H oder ARB

(A)

ACE-H oder ARB

(A)Step 1

Step 2ACE-H oder ARB + CA

(A + C)

ACE-H oder ARB + CA

(A + C)

Step 3ACE-H oder ARB + CA + Diuretikum

(A + C + D)

ACE-H oder ARB + CA + Diuretikum

(A + C + D)

Step 4

Resistente

Hypertonie

Intensivere diuretische Therapie

Niedrig dosiertes Spironolacton , höhere Dosis Thiazid

oder

α- oder β-Blocker.

Medikamentöse Therapie der Hypertonie

Spironolacton im Vergleich zu Placebo, Bisoprolol und Doxazosin (PATHWAY-2) bei resistenter Hypertonie

Williams et al. Lancet 2015; 386: 2059-68

Alle Patienten hatten RAS-Blocker + Calciumantagonist + Thiaziddiuretikum !

Änderung des Blutdrucks in Abhängigkeit vom Renin (PATHWAY-2)Williams et al. (2015) Lancet; 386: 2059-68

Alle Patienten hatten RAS-Blocker + Calciumantagonist + Thiaziddiuretikum !

Autonome Sekretion von Aldosteron durch Mutationen bei PHABoulkroun et al. (2015) Front Endocrinol (Lausanne) 6:95

Choi, Scholl et al. Science 331, 768-772 (2011)

Scholl et al. PNAS. 2012 Feb 14;109(7):2533-8

Scholl et al. Elife. 2015 Apr 24;4:e06315

Scholl et al. Nat Genet. 2013 Sep;45(9):1050-4

Beuschlein et al., N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):1019-28

Azizan et al., Nat Genet. 2013 Sep;45(9):1055-60.

Zona glomerulosa

CACNA1D

ATP1A1

KCNJ5

Nishimoto et al. (2015) Proc Natl Acad Sci U S A. 112: E4591-9

Gen- Mutationen (CACNA1D) finden sich häufig in normalen Nebennieren

• Aldosteron-produzierende Zell-Clusters (APCCs) in normalen und

PHA-Nebennieren mit hoher Expression von Aldosteron Synthase

• In 8 von 23 (35%) APCCs aber nicht im angrenzenden normalen Nebennieren-

gewebe fanden sich somatische Mutationen ( 6 CACNA1D, 2 ATP1A1)

Aldosteron im Serum und Inzidenz der Hypertonie über 4 JahreVasan et al. (2004) N Engl J Med 351: 33-41

1688 Patienten der Framingham Studie (Alter 55 Jahre)

Pathophysiologische kardiovaskuläre Effekte von Aldosteron Guichard et al. (2013) Vasc Health Risk Manag 9: 321-31

• Na+ / H2O-Reabsorption, Hypokaliämie

• Gesteigerte Sympathikusaktivität

• Inflammation, Fibrose, Proteinurie

• Inflammation, Fibrose, Kardiale Hypertrophie

• Oxidativer Stress, Endotheliale Dysfunktion, Vasokonstriktion

• Gestörte ß-Zellfunktion, reduzierte Insulinsekretion

• Insulinresistenz


• Hypertonie





Spironolacton als Therapie der Herzinsuffizienz - Zulassung in USA 1960 -Liddle (1958) Arch Intern Med 102: 998-1004

The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure (RALES)

Pitt et al. (1999) New Engl J Med 341: 709-173

Mortalität und Hospitalisierung war um 30% geringer in der

Spironolacton- als in der Placebo-Gruppe (P< 0.001)

Mittlere Dosis 26mg/Tag

Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction (EPHESUS)

Pitt et al. (2003) New Engl J Med 348: 1309-21; Rossignol et al. (2012) Circulation 125: 271-9

Risiko zu versterben um 15% geringer in der Eplerenon- als in der

Placebo-Gruppe (P= 0.008). Positiver Effekt auch bei Pat. mit eGFR

<60ml/min oder eGFR-Verlust > 20% nach Einschluss (M1)

Mittlere Dosis 43 mg/Tag

Studien mit Spironolacton und Eplerenon bei kardialen Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz

• 1999 RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) - NYHA III-IV

• 2003 EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart

Failure and Survival-Study) - EF < 40%

• 2011 EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and

Survival Study in Heart Failure) - NYHA II und EF < 35%

• 2014 TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure

with an Aldosterone Antagonist) - EF > 45%

• 2014 REMINDER (Impact of Eplerenone on Cardiovascular Outcomes

in Patients Post Myocardial Infarction) - Herzinsuffizienz kein Einschlusskriterium

• 2016 ALBATROSS (Aldosterone Lethal Effects Blockade in Acute myocardial Infarction

Treated with or without Reperfusion to improve Outcome and Survival at Six Months)


• Hypertonie





Spironolacton und Proteinurie bei Chronischer Nierenkrankheit

42 Patienten mit ARB und / oder ACEI

Spironolacton 25mg zusätzlich

Bianchi et al. (2005) Am J Kid Dis 46: 45-51

Schnelle „nicht genomische“ Effekte von Aldosteron

in der glomerulären MikrozirkulationArima et al. (2003) J Am Soc Nephrol 14: 2255-63

Afferente Arteriole

Efferente Arteriole

0

20

40

60

80

100

120

B 2 mo. end B 2 mo. end

Aldosteron-Escape unter AT1-Blocker-Therapie und GFR bei diabetischer Nephropathie

Aldosteron

(pg/ml)

Mit Escape (n=26) Ohne Escape (n=37)

Schjoedt et al. (2004) Diabetologia 47: 1936-9

GFR-Verlust

5 ml/min/year 2.4 ml/min/year

Losartan 100 mg

Bessere langfristige gute Nierenfunktion trotz initial größerem eGFR-Verlust unter Spironolacton

Morales et al. (2013) Nephrol Dial Transplant 28: 405-12

Spironolacton

Aldosteron-Signaling und HemmsubstanzenLother et al. (2015) Annu Rev Pharmacol Toxicol 55: 289-312

Genomische Effekte

Schnelle „nicht-genomische“

Effekte


• Hypertonie





Vermehrte Hospitalisierungen wegen Hyperkaliämie in Kanada nach Publikation von RALES

Juurlink et al. (2004) New Engl J Med 351: 543-51

1994:

2.4/1000 Pat.

0.3 Todesfälle/1000 Pat.

2001: 11/1000 Pat.

2.0 Todesfälle/1000 Pat.

Jeunemaitre et al. (1987) Am J Cardiol 60: 820-7; Pitt et al. (1999) New Engl J Med 341: 709-173

Inzidenz der Gynäkomastie unter Spironolacton

Herzinsuffiziente Patienten in RALES:

Placebo 1% vs. Spironolacton 10% (P<0.001)

7%

52%

17%

Essentielle Hypertoniker

Spironolacton, Eplerenon und Finerenon (BAY 94-8862) unterscheiden

sich bezüglich Potenz, Selektivität, Lipophilie und Polarität

Pitt et al. (2012) Eur J Heart Fail 14: 668-75; Kolkhof et al. (2015) Curr Opin Nephrol Hypertens 24: 417-24

steroidal nicht-steroidal

Liganden spezifische Konformationsänderungen definieren den Effekt

durch unterschiedliche Aktivierung von CoregulatorenAmazit et al. (2015) J Biol Chem 290: 21876-89; Imai et al. (2013) Physiol Rev 93: 481-52

Unterschiedliche Bindungsstellen von steroidalen (Spironolacton)und nicht-steroidalen (Finerenon) MR-Blockern am Rezeptor

Spironolacton(Pink, Rot und Gelb)

Finerenone(Gold, blau und Rot)

Finerenon reduziert Herzhypertrophie, Inflammation und Proteinurie

stärker als Eplerenon bei gleichem Effekt auf die Natriumausscheidung

Kolkhof et al. (2014) J Cardiovasc Pharmacol 64: 69-78

Natriurese Kardiale Hypertrophie

ProteinurieMCP-1 Expression

Kardiale Gen-Expression unter Finerenon (10 mg) im Vergleich zu

Eplerenon (200 mg) im Model der druckinduzierten Herzhypertrophie

Grune et al. (2016) J Cardiovasc Pharmacol 67: 402-1

28.4 + 3.7 mg38.4 + 4.3 mg

39.3 + 3.1 mg

Differentielle kardiovaskuläre und renale Effekte von

Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) Blocker

1) Zelltyp-abhängige Effekte von Aldosteron

2) Physiko-chemikalische Eigenschaften der MR-Blocker mit unterschiedlicher Gewebeverteilung und Zellpenetration

3) Unterschiedliche Rezeptorbindung und Konformationsänderung des MR-Komplexes

4) Differentielle Genexpression nach Bindung steroidaler und non-steroidaler MR Blocker an den Rezeptor

Steroidale MR Blocker Non-steroidale MR Blocker

Effekt von Finerenon vs. Spironolacton bei NYHA II-III und EF< 40% und milder bis moderater CKD

Pitt et al. (2013) Eur Heart J 34: 2453-53

Mittlere Spironolacton Dosis 37mg/ Tag

ARTS-HF: Eplerenon vs. Finerenon bei Herzinsuffizienz, Diabetes und CKDFilippatos et al. (2016) Eur Heart J 37: 2105-2114

Phase-2b Studie: Finerenon (2.5-5, 5-10 … 10-20mg) vs. Eplerenon (12.5-50mg) für 90 Tage

Primärer Endpunkt: BNP Abfall > 30% (n.s.).

Explorativer Endpunkt: (Tod, kardiovaskuläre Hospitalisierung, Verschlechterung der Herzinsuffizienz).

Ergebnis: HR = 0.56 für Finerenon (5-20mg) vs. Eplerenon (12.5-50mg)

Eplerenon (12.5-50mg/d)

Finerenon (2.5-5mg/d)

Finerenon (10-20mg/d)

Finerenon (15-20mg/d)

Finerenon (7.5-15, 5-10 mg/d)

ARTS-DN: Effekt von Finerenon auf die Albuminurie bei

diabetischer NephropathieBakris et al. (2015) JAMA 314: 884-94

Hyperkaliämie > 5.6 mmol/L0 2 0 1 1 0 2 2

• 64.2 Jahre; 40% mit eGFR < 60 ml/min, Albuminurie (ACR) 160- 250 mg/g

• Finerenone (1.25, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 mg/Tag; n=92 -123) oder Placebo (n=94)

• Alle hatten ACE-Hemmer oder AT1-Blocker

Effekt von Finerenon auf Blutdruck und eGFR bei diabetischer Nephropathie

Bakris et al. (2015) JAMA 314: 884-94

Page 41

N=4800; renaler Endpunkt

N=6400; kardiovaskulärer Endpunkt

• Simpson und Tait entdecken Electrocortin (Aldosteron) - Na/H2O, K+

• Multiple kardiovaskuläre und renale Effekte durch langsame genomische und

schnelle „nicht-genomische“ Effekte von Aldosteron

• MR-Blocker bei resistenter Hypertonie - PATHWAY-2 Studie

• APCCs in normalen Nebennieren mit Mutationen (z.B. CACNA1D)

• MR-Blocker bei NYHA II-IV und HFrEF< 35% mit und ohne Myokardinfarkt (MI)

• Stellenwert der MR-Blocker bei HFpEF (EF> 45%) und MI ohne HF unklar

• Antiproteinurische und nephroprotektive Wirkungen von steroidalen MR-Blockern

• Einsatz steroidaler MR-Blocker problematisch wegen eGFR, K+ und Gynäkomastie

• Nicht-steroidale MR-Blocker vielversprechend – Beweis steht noch aus


L. SellinI. QuackJ. StegbauerM. WoznowskiU. SchollE. KönigshausenS. PotthoffB. DuvniakC. SchwandtA. FritzN. DehinaR. HaaseA. ThielA. ReilK. GraveG. YangC. WeigelP. SchipplerC. Frosch

Documents

41. Nephrologisches Seminar Aldosteron: Mechanismen und ... · • MR-Blocker bei resistenter Hypertonie - PATHWAY-2 Studie • APCCs in normalen Nebennieren mit Mutationen (z.B