4.3 Utilizacion Del Amonio y Ciclo de La Urea 13

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  • Ciclo de la urea y alteraciones

    Mg Ins Arnao Salas

    2013

  • EAP Medicina Humana

    Eliminacin del grupo amino: Reacciones de Transaminacin, Descarboxilacin y

    Desaminacin oxidativa.

    Utilizacin del amonio: Glutamato deshi-drogenasa, glutamina sintetasa, asparagina

    sintetasa, carbamoil-P sintetasa.

    Ciclo de la rea: funciones y alteraciones.

    Transportadores de rea.

    Aplicacin clnica: deficiencia de Ornitina transcarbamilasa.

  • Eliminacin del grupo amino

  • Reacciones de eliminacin del grupo amino

    Transaminacin Desaminacin Directa A) Serina deshidratasa. Requiere de PP y

    forma piruvato

    B) Treonina deshidratasa. Requiere de PP y forma cetobutirato

    C) Glutaminasa y asparaginasa D) Histidina urocanato Desaminacin oxidativa A) Glutamato deshidrogenasa B) L-amino oxidasa C) D-amino oxidasa

  • Transaminacin

    Primer paso del catabolismo de la mayora de AA.

    Enzimas: aminotransferasas (hgado, rin, intestino y msculo)

    Sustratos: alfa AA y alfa ceto glutarato. Productos: alfa cetocido (der del AA original) y

    glutamato.

    Coenzima: piridoxal P Usan los pares Glu/CetoGlut, Asp/OA, Ala/pyr. Excepcin: lisina y treonina. Enzimas inducibles (tiroxina, glucocorticoides)

  • Componentes de la transaminacin

  • Son especficas para uno o unos pocos donadores de grupo amino.

    Funcionan en el anabolismo y catabolismo. Reaccin reversible

    AST : aminotransferasa asprtica o TGO.

    Transfiere grupos amino del glutamato al OA para formar aspartato ciclo de la rea.

    ALT: aminotransferasa alanina o GPT

    Transfiere grupos amino de la alanina al cetoglutarato piruvato y glutamato colector de N procedente de la alanina.

    Especificidad de sustrato

  • TRANSAMINACIN

    Keq = 1

  • Reacciones de desaminacin no oxidativa

    Serina deshidratasa

    L-Serina Piruvato + NH4+

    Treonina deshidratasa

    L-Treonina a- cetobutirato + NH4+

    Fosfato de Piridoxal

    Fosfato de Piridoxal

  • Eliminacin del grupo amino

    Enzima mitocondrial,

    dependiente de P

    Muy activa en

    hgado, rin,

    branquias.

    En hgado, inhibida

    por pH bajo y

    estimulada por NH3

  • Glutamato deshidrogenasa

    Mitocondria

    Hgado, rin

    Alto Km para NH3

  • Para liberar el grupo amino, la

    transaminacin se acopla a la GluDH

    En el catabolismo de AA, acta de manera concertada con la GDH.

  • Las amino oxidasas eliminan grupos amino

    D amino amino en plantas y paredes celulares de microorganismos. Presentes en la dieta y se metabolizan en el hgado.

    Estas flavoprotenas se

    encuentran en los

    peroxisomas junto con la

    catalasa

    Rin e hgado de

    mamferos

  • Fijacin del NH3

  • Biognesis del N orgnico

  • Carbamoil P sintetasa

    Existen 2 isoenzimas:

    a) mitocondrial (CPS-I) .

    NH3 + HCO3- + 2ATP CP + 2ADP + Pi

    b) citoslica (CPS-II)

    Gln + HCO3- + 2ATP + H2O

    CP + 2ADP + Pi + Glu

  • Glutamato deshidrogenasa

    CE 1. 4. 1. 2

    Aminacin reductiva

    Mitocondria

  • NH4+ Cetoglutarato +

    NADH + H+

    NAD+

    Estimulada

    por ADP y

    GDP

    NADPH + H+

    NADP+

    Estimulada

    por ATP y

    GTP

    Glutamato

    GLUTAMATO

    DESHIDROGENASA

  • Glutamato deshidrogenasa

    Homohexamrica

  • Glutamato DH humana

    GLUD 1 y GLUD 2, en matriz mitocondrial.

    GLUD 1: hgado, cerebro, pncreas y riones pero no en msculos.

    Importante en el metabolismo del N, glutamato y homeostasis energtica.

    Inhibido por GTP

    GLUD 2: retina, testculos y cerebro.

    Importante para reciclar el glutamato en la neurotrasmisin.

  • Efectos multi-orgnicos de HHS

    Neurochem Int. 2011: 59(4): 445455

  • Efectos multi-orgnicos de HHS

    Neurochem Int. 2011: 59(4): 445455

  • Glutamina

    Acarreador importante del amonio.

    Donador de grupo amino de muchas reacciones biosintticas.

    Sntesis en msculo hgado y rin.

    Concentracin en estado post- absortivo = 0.5-0.6 mmol/l.

  • Regulacin de la glutamina sintetasa

    Citoslica. El hgado y cerebro Formada por 8

    subunidades idnticas,

    pudiendo existir como

    tetrmero.

    Inhibidores: gly, ser, ala y C-P.

    Activador: oxoglutarato (+) desadenilacin:

    activa

    (-) adenilacin : inactiva Inhibida por metionina

    sulfoximina.

    GS

    GS AMP

    activa

    inactiva

  • Asparagina sintetasa

  • Equilibrio en el metabolismo de amonio

    Fuentes: 1.- Transaminacin acoplada

    a GDH

    Oxidasa de AA (peroxismica)

    3.- Serina y treonina deshidratasa

    4.- Aminooxidasa (mitocondrias)

    5.- Hidrlisis de Gln intestinal y renal

    Escisin de la Gly enNH4, CO2 formando N5,N10 metilenTHF

    Desaminacin de purina y pirimidinas

    Ureasa bacteriana

    Utilizacin: 1.- Sntesis de Glutamato

    (GluDH)

    2.- Sntesis de Glutamina 3.- Sntesis de rea 4.- Excrecin de NH4+ en orina

  • En tejidos extra hepticos se realiza la

    remocin de 2 mol de amonio

    NADH NAD+

    a-Ketoglutarate + NH4+ Glutamate

    Glutamine

    NH4+ + ATP

    ADP + Pi

    Glutamato deshidrogenasa

    Glutamine sintetasa

  • Excrecin de amonio a nivel renal

    Glutaminasa

    Glutamate

    Glutamine

    NH4+

    a-Ketoglutarate

    +

    NH4+

    NAD+ NADH

    Glutamate dehydrogenase

    Proceso sensible a pH. Mantiene la homeostasis cido bsica y elimina N

    Glutaminasa mitocondrial dependiente de P

    (30%)

  • En el hgado, el N de los AA se convierte

    en rea

    a-Amino acid

    a-Keto acid

    a-Ketoglutarate

    Glutamate

    Aminotransferase

    NAD+ + H2O

    Glu dehydrogenase

    NADH + NH4+

    UREA

    Urea

    cycle

  • Transporte de N al hgado

  • Etapas en la eliminacin del

    amonio

  • Ciclo de la UREA

  • Excrecin de compuestos N urinario

    Compuesto Fuente

    Urea catabolismo de AA,

    formacin de amonio

    Urobilingeno ruptura del hemo

    N-Metilhistidina ruptura de la protena

    miofibrilar

    Creatinina creatina muscular

    Aminocidos protenas tisulares,

    pirimidinas

    Acido rico Degradacin de purinas

    1. Urea es el 85-90% del nitrgeno en orina (20-35 g / 24 h). 2. Amonio es 2-3% (0.7-1 g) 3. El resto de compuestos nitrogenados (10%): cido rico, creatinina , creatina

  • Ciclo de la rea

    Transforma el in amonio en rea.

    Permite la sntesis de arginina.

    Localizacin: mitocondrias y citosol del hepatocito.

    Se requiere 4 enlaces de alta energa .

    Los tomos de N provienen: NH4+ y Asp

    GlutDH NH4+ Carbamil-P rea

    Glu

    AST Asp Arginosuccinato rea

  • Comprende las siguientes reacciones:

    1. Sntesis de carbamil fosfato

    2. Sntesis de citrulina

    3. Sntesis de argininsuccinato

    4. Ruptura de argininsuccinato

    5. Hidrlisis de arginina

    CICLO DE LA UREA

  • Balance del ciclo de la rea

  • Glutamina

    Glutamina

    Hepatocitos periportales Hepatocitos perivenosos

    Glutamina

    Glutamato

    NH4+

    1 Urea

    Vena porta

    Glutamina

    NH4+

    Glutamato

    NH4+

    2

    Vena heptica

    Urea

    Ciclo glutamato/glutamina

    Ciclo de la urea

    Eliminacin del amonio

  • Regulacin de la ureognesis

    Existen 2 tipos de regulacin:

    1) Control a largo plazo: protenas de la dieta y ayuno.

    2) Corto plazo: carbamil-P sintetasa I.

    activador alostrico: N-acetil glutamato

    La sntesis de carbamil-P depende de las concentraciones mitocondriales de Arg y Glu

  • Glu

    Fumarato

    2ATP

    2ATP

    NH4+

    +

    HCO3-

    Carbamil-P

    Glutamato

    Aminocidos

    N-acetilGlutamato

    +

    + Arg

    Acetil- CoA

    Citrulina

    Ornitina

    Ornitina

    Citrulina

    Arginina

    Arginosuccinato

    Aspartato

    Urea

    4

    5

    3

    1

    2

    Mitocondria Citosol

  • Relaciones del ciclo de la rea con el

    ciclo de Krebs

  • NH4+

    RION

    Urea

    2-Oxo

    -glut

    HCO3-

    NH4+ NH4

    +

    HCO3- (1) Urea Urea

    HIGADO

    Glucosa Glucosa

    (4) Glu

    Gln (3)

    NH4+

    (2)

    Glu

    Gln Su

    stra

    tos

    ener

    gt

    icos

    Respuesta a la acidosis metablica de los mecanismos de eliminacin de amonio

    30%

    70%

  • Rol del rin bajo condiciones

    fisiolgicas (a) y en acidosis (b)

    a b

    J Clin Nutr 2004; 79: 185-97

  • Destino de la urea

    Excrecin a nivel renal

    Parte de la urea