4/29/2015

1

ХЕТЕРОЦИКЛИЧНА ХЕМИЈА

АЗОЛИ

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми

4/29/2015

2

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми

пирол

пиразол имидазол

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми

фуран

изоксазол оксазол

4/29/2015

3

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми

тиофен

изотиозол тиaзол

НОМЕНКЛАТУРА Прстени со повеќе хетероатоми

Атомите се именуваат по приоритет:

О > S > N Местото на секој хетероатом во прстенот се бележи со број Бројот на исти хетероатоми се бележи со ди- три-... Хетероатомот со највисок приоритет се нумерира со 1.

ПОТСЕТУВАЊЕ

1,3-оксазол оксазол

1,3-тиазол тиазол

1,2-оксазол изоксазол

1,2-тиазол изотиазол

4/29/2015

4

Заситен хетероатом има предност над незаситен хетероатом од ист тип

Броевите се групираат пред суфиксот за хетероатомот

НОМЕНКЛАТУРА Прстени со повеќе хетероатоми

1Н-1,3-диазол (имидазол)

2-метил- 1,3-оксазол

5-етил-4-метил- 1,2-оксазол

1-метил-1Н-1,3-диазол (N-метил имидазол)

1

1 1

ПОТСЕТУВАЊЕ

1 H- 1,2 диазол (пиразол)

НОМЕНКЛАТУРА Прстени со повеќе хетероатоми

Ди хидро 1,3 азоли - наставка - ин

Тетрахидро хидро 1,3 азоли - наставка - идин

ПОТСЕТУВАЊЕ

4/29/2015

5

НОМЕНКЛАТУРА Прстени со повеќе хетероатоми

Ди хидро 1,2 азоли - наставка - ин

Тетрахидро хидро 1,2 азоли - наставка - идин

ПОТСЕТУВАЊЕ

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми - Својства

Имински азот

Z = N, Пиролов азот Z = O, Фурански кислород Z = S, Тиофенски сулфур

Најчесто деактивирана позиција (како позиција во пиридин)

Како позиција во петочлен хетероциклус Или како позиција во пиридин

Најслабо деактивирана позиција (како позиција во пиридин или како позиција во петочлен хетероциклус активиран со резонанција)

4/29/2015

6

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми - Својства

Електрофилна супституција

Преферирана положба 4 Z = N, NH, O, S

Реактивност: пиразол > изоксазол > изотиазол

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми - Својства

Нуклеофилна супституција

Преферирана положба 3 Z = N, NH, O, S

4/29/2015

7

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми - Својства

Најсилно деактивирана позиција (како позиција во пиридин)

Z = N, Пиролов азот Z = O, Фурански кислород Z = S, Тиофенски сулфур

Имински азот

Најслабо деактивирана Како позиција во петочлен хетероциклус

Деактивирана со индуктивно привлекување од соседниот атом на азот Како позиција во петочлен хетероциклус

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми - Својства

или

Електрофилна супституција

Преферирана положба 5

Реактивност: имидазол > оксазол > тиазол

4/29/2015

8

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми - Својства

Нуклеофилна супституција

Преферирана положба 2 Z = N, NH, O, S

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми - Својства

Таутомерија (само кај прстените со два азотни атоми)

Зголемена способност за градење на водородни врски (само кај прстените со два азотни атоми)

Супституција • нуклофилна • електрофилна

имидазол > оксазол > тиазол > пиразол > изоксазол > изотиазол

Базни својства (присуство на азот (–N= ) со базни особини

4/29/2015

9

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми

pKa вредностите се користат за искажување на киселоста на хетероциклусите со N-hydrogen pKaH вредностите се користат за искажување на базноста Пониски pKa вредности - поизразена киселост Повисоки pKaH вредности - поизразена базност

Петочлени хетероциклични системи со два хетероатоми - Азоли

Директното поврзување на два хетероатоми има значителен ефект на намалувањето на базноста

Кисолородот има поголем ефект на привлекување на електроните од сулфурот

4/29/2015

10

ДОБИВАЊЕ НА 1,2 АЗОЛИ

1. Кондензирање на 1,3 дикарбонилни соединенија со хидразин или со хидроксиламин

Z = NH, NR пиразол Z = O изоксазол

Двојно нуклефилен карактер на хидроксиламин/хидразин му овозможува да реагира со двете карбоксилни групи (двојно електрофилен акрактер) од дикетонот

ДОБИВАЊЕ НА 1,2 АЗОЛИ

Z = NH, NR пиразол Z = O изоксазол

2. Диполарна циклоадиција - реакција на алкини со нитрил имини или нитрил оксиди

4/29/2015

11

ДОБИВАЊЕ НА ПИРАЗОЛ

2. Диполарна циклоадиција - реакција на алкини (ацетилен) со нитрил имини (диазометан)

1. Првото соединение со пиразолен прстен (пиразолил аланин) е изолирано во 1960 година од семки на лубеница

пиразолил аланин

ДОБИВАЊЕ НА ПИРАЗОЛ

Кондензација: од 1,3 дикарболнилни соединенија (двојно електрофилен карактер) и хидразин (двојно нуклеофилен карактеер)

4/29/2015

12

ПИРАЗОЛ

Физички својства

- цврста супстанција на собна температура, со мирис на пиридин, слабо растворлив во вода

- Температура на топење 70 C

- Температура на вриење 114 C

Димер на пиразол формиран со водородни врски

Интермолекулски водордни врски - само пиразол (димери, тримери, олигомери)

ПИРАЗОЛ

Таутомерни форми на пиразол

Ароматичен sp3 хибридизирани C-атоми кои спречуваат делокализација на електроните

3 (5) - метилпиразол

4/29/2015

13

ПИРАЗОЛ

N – комплетно различни Првиот (N1) е сличен на азотниот атом во пиролот (донира електронски пар во ароматичниот систем) Вториот (N2 иминскиот азот) е како азотниот атом во пиридинот (донира само еден електрон во ароматичниот систем и има електронски пар во рамнината на прстенот)

1,2 диазол ПИРАЗОЛ

Ароматично соединение со својства на пиридин и пирол.

Bird IA 90 - електронски секстет (3 електрони од C-атомите, а 3 од N-атомите).

ПИРАЗОЛ

Резонантни структури на пиразол

Електрофилна супституција се одвива на положба 4

пиразол > изоксазол > изотиазол

4/29/2015

14

РЕАКТИВНОСТ НА ПИРАЗОЛ

Реакции со електрофилни реагенси

1. Адиција на Азотот - протонирање

Влијанието на негативниот индуктивен ефект на пироловиот азот на пиридинскиот азот, чиј слободен електронски пар не влегува во состав на -електронскиот секстет му дава базни особини на прстенот.

РЕАКТИВНОСТ НА ПИРАЗОЛ

Реакции со електрофилни реагенси 2. Супституција на C - атомот

HNO3/H2SO4

1-нитропиразол 4-нитропиразол

4-нитропиразол Во присуство на ацетил нитрат, или N2O4/озон

4/29/2015

15

РЕАКТИВНОСТ НА ПИРАЗОЛ

Реакции со електрофилни реагенси

3. Халогенирање 4-монохалопиразоли

N- бромосукцинимид

Може да се одвива и во алкална и во кисела средина

РЕАКТИВНОСТ НА ПИРАЗОЛ

Реакции со нукелофилни реагенси

1,2 азолите воглавно не реагираат со нуклеофилни реагенси со супституција на водороден атом

Во поволни услови, N-нитро група во 1-нитропиразолите може да делува како група што си заминува и да овозможи супституција на водороден атом

4/29/2015

16

РЕАКТИВНОСТ НА ПИРАЗОЛ

Реакции со бази

1. Депротонирање

Слаба киселина pKa = 14,2

Појака киселина од пирол pKa = 17,5

РЕАКТИВНОСТ НА ПИРАЗОЛ

Каталитичка редукција

H2 H2

4/29/2015

17

ИЗОКСАЗОЛ

Физички својства

- течна супстанција на собна температура, со мирис на пиридин, слабо растворлива во вода

- Температура на вриење 95 C

Многу слаба база Не се раствора во слаби киселини

ИЗОКСАЗОЛ

Добивање на изоксазол

1. Кондензирање на 1,3 дикарбонилни соединенија со хидроксиламин

4/29/2015

18

ИЗОКСАЗОЛ

Добивање на изоксазол

2. Диполарна циклоадиција - реакција на алкини со нитрил оксиди

ИЗОКСАЗОЛ

Резонатни структури на изоксазол

Ароматичен систем Bird IA 90

- електронски секстет (3 електрони од C-атомите, слободен електронски пар од О-атомот и еден електрон од N-атомот).

Слични на фуран

Слични на пиридин

4/29/2015

19

ИЗОКСАЗОЛ

1. Супституција на C-атомот - Нитрирање

Реактивност со електрофилни реагенси

4-нитроизоксазол

ИЗОКСАЗОЛ

Реактивност со електрофилни реагенси

2. Супституција на C-атомот - Халогенирање

N- бромосукцинимид

4/29/2015

20

ИЗОТИАЗОЛ

Физички својства

- течна супстанција на собна температура, делумно растворлив во вода, со мирис на пиридин

- Температура на вриење 114 C

ИЗОТИАЗОЛ

Добивање

CH2=CH-CH3 + 4SO2 + 3 NH3 S

+ H2S + 8H2O

350 ° C

Алкени со сулфур диоксид и амонијак

4/29/2015

21

ИЗОТИАЗОЛ

Реакција со електрофилни реагенси

Супституција на C-атомот - само под драстични услови

Нитрирање

Сулфонирање

ДОБИВАЊЕ НА 1,3 АЗОЛИ

Z = NR имидазол Z = S тиазол

1. Реакција на -халокетон со тиоамид или со амидин имидазол или тиазол

4/29/2015

22

ДОБИВАЊЕ НА 1,3 АЗОЛИ

2. Реакција на анјон на изонитрил со аледхид, тиоалдехид или имин

N-алкил амини Z = NR имидазол Алдехиди Z = O оксазол Јаглерод дисулфид Z = S тиазол

Тосилметилизоцијанид (TosMIC)

ИМИДАЗОЛ

Физички својства - цврста супстанција на собна температура, без мирис,

растворлива во вода - Температура на топење 89-91 °C - Температура на вриење 256 °C

Диполен момент 5,6 D

Имидазол е добар донор и добар акцептор во водородната врска (иминскиот азот донира електронски пар, а N-H, како значително кисел е акцептор). Ова својство претставува основа за начинот на делување на одредени ензими кои го користат имидазолниот прстен на аминокиселината хистидин.

4/29/2015

23

ДОБИВАЊЕ НА ИМИДАЗОЛ

1. Дејство на амонијак на глиоксал

+ NH3 HCOOH + HCHO

+ HCHO + 2NH3 + 3H2O

ДОБИВАЊЕ НА ИМИДАЗОЛ

2. Реакција на -халокетон со амидин

NH N H

4/29/2015

24

ДОБИВАЊЕ НА ИМИДАЗОЛ

3. Анјон на изонитрил и имин

Тосилметилизоцијанид (TosMIC)

Бензотриазолилметил изоцијанид (BetMIC)

N - алкил – имини циклоадиција протонска

прераспределба кон имидазолин

имидазол

ИМИДАЗОЛ

Првиот (N1) е сличен на азотниот атом во пиролот (донира електронски пар во ароматичниот систем

1,3 диазол ИМИДАЗОЛ

Ароматично соединение со својства на пиридин и пирол.

Bird IA 79 - електронски секстет (3 електрони од C-атомите, а три од N-атомите).

Вториот (N3 иминскиот азот) е како азотниот атом во пиридинот (донира само еден електрон во ароматичниот систем и има електронски пар во рамнината на прстенот)

4/29/2015

25

ИМИДАЗОЛ

Пет p орбитали, вклучувајќи ја и таа на азотниот атом Се преклопуваат странично

Слободен електронски пар во sp2 орбитала Не е вклучен во ароматичниот секстет

Три sp2 хибридизирани јаглеродни атоми

Електрони во p орбитала, вклучени во ароматичниот секстет

Азот сличен на пиридин

Азот сличен на пирол

1,3 диазол

ИМИДАЗОЛ

Таутомерни форми на имидазол

4(5) метилимидазол

Поради преместувањето на водородот од едниот азот на другиот, положбите 4 и 5 се идентични

4/29/2015

26

ИМИДАЗОЛ

Најважни резонантни структури на имидазол

Најзастапена форма

Електрофилна супституција се одвива во положба 5

РЕАКТИВНОСТ НА ИМИДАЗОЛ

Реакции со електрофилни реагенси 1. Адиција на Азотот – протонирање на иминскиот азот (N3)

Имидазолиум јон - резонатно стабилизиран

Резонантната структура слична на амидин овозможува двата азотни атоми подеднакво да учествуваат во носењето на полнежот

4/29/2015

27

РЕАКТИВНОСТ НА ИМИДАЗОЛ

Реакции со електрофилни реагенси

2. Адиција на атомот на Азот - алкилирање

1,3 диметил имидазолиум сол

Протониран N-алкил имидазол

1 метил имидазол

Во присуство на алкилахалиди:

1 триметилсилил имидазол

РЕАКТИВНОСТ НА ИМИДАЗОЛ

Реакции со електрофилни реагенси

3. Супституција на атомот на јаглерод - нитрирање

4 (5)-нитроимидазол

4,5 диметил имидазол не подлежи на нитрирање

Оксазолите не ја даваат оваа реакција

4/29/2015

28

РЕАКТИВНОСТ НА ИМИДАЗОЛ

Реакции со електрофилни реагенси

4. Супституција на јаглероден атом - сулфонирање

Имидазол 4(5 )сулфонат

Тиазолите реагираат многу послабо (само во присуство на жива (II) сулфат како катализатор и висока температура) Оксазолите не ја даваат оваа реакција

РЕАКТИВНОСТ НА ИМИДАЗОЛ

Реакции со електрофилни реагенси

5. Супституција на јаглероден атом - халогенирање

2,4,5 трибромоимидазол 4(5) трибромоимидазол

Се довива и во кисела (4,5 дериват) и во алкална средина (2,4,5 дериват)

4/29/2015

29

РЕАКТИВНОСТ НА ИМИДАЗОЛ

Реакции со нуклеофилни реагенси

1. Воглавно 1,3 диазолите не ги покажуваат реакциите на пиридинот во кои доаѓа до замена на водородниот атом при реакција со јак нуклеофил

Реакции со бази 1. Депротонирање на N-водородниот атом на имидазол

pKa = 14,2 (слаба киселина), појака киселина од пирол, pKa = 17,5

Делокализација на полнежот

ОКСАЗОЛ

Физичко-хемиски својства

- течна супстанција на собна температура, се меша со вода, мирис на пиридин

- Температура на вриење 69 C

Ароматично соединение

Bird IA 47

Постои во повеќе резонатни структури

Електрофилна супституција не е карактеристична - пиридинскиот азот го деактивира прстенот

4/29/2015

30

ОКСАЗОЛ

Добивање - Циклична дехидратација на -ациламино -

карбонилни соедниненија (киселинско катализирано затворање)

ОКСАЗОЛ

1. Адиција на атомот на азот - протонирање

Оксазолиум јон

Реакции со електрофилни реагенси

Слаба база – комбинација на силно изразен негативен индуктивен ефект (привлекува електрони), а слаб позитивен мезомерен ефект на кислородниот атом (отпуштање на електрони).

Со минерални ксиелини соли стабилни во кисела средина на умерена температура

4/29/2015

31

ОКСАЗОЛ

Замена на халоген атом (2-хлоро оксазоли со азотни нукелофили)

Реакции со нуклеофилни реагенси

ТИАЗОЛ

Физичко-хемиски својства

- течна супстанција на собна температура, се меша со вода, со мирис на пиридин

- Температура на вриење 117 C

Ароматично соединение

Bird IA 79

4/29/2015

32

ТИАЗОЛ - Добивање

Hantzsch synthesis

1. Реакција на -халокетон со тиоамид

2,4 диметилтиазол тиоацетамид хлороацеталдехид S-алкилирање

ТИАЗОЛ

Постои во повеќе резонатни структури

-

+

Нуклеофилна супституција - положба 2

Електрофилна супституција - положба 5

+ -

4/29/2015

33

ТИАЗОЛ

1. Депротонирање

Кватернерни соли Тиазолиум катјон

Тиазолиум илид

ТИАЗОЛ

Реакција со електрофилни реагенси

2. Супституција на C-атомот

Нитрирање на метил тиазоли - региоселективнсот: поголем процент 5-нитродеривати

2. Сулфонирање - послабо реактивен од имидазолот (само во присуство на жива II сулфат и високи температури 3. Халогенирање - тиазол не подлежи на халогенирање, 2-метил тиаозли - подлежат на бромирање на C-5.

4/29/2015

34

Пурини

Птеридини

Кондензирани хетероцоклични системи со повеќе од два хетероатоми

НОМЕНКЛАТУРА

1. Основен прстен е оној што содржи N (нумерирање)

2. Ако двата прстена содржат N предност има поголемиот прстен

3. Ако двата прстена се исти предност има прстенот со повеќе N-атоми, ако имаат ист број на N-атоми, основен е оној прстен што два најмал број за N-атомите, при нумерирање на бицикличната структура

4. Ако не содржат N и дватa прстена приоритет има O > S > P

5. Фузираниот прстен за основниот прстен, добива наставка „о“

пиридо, пироло, имидазо, пироло, фуро, тиено, пиразино,

4/29/2015

35

НОМЕНКЛАТУРА

6. Страната на основниот прстен каде настанува фузијата се означува со буква во загради [], пред името на тој прстен. Броевите на позициите на фузираниот прстен се пишуваат во заградата, пред буквата на страната на основниот прстен, одделени со запирка.

9H -имидазо [4,5 d ] пиримидин Пиразо [2,3 d ] пиримидин

ПУРИНИ

9H- пурин

Кондензирани пиримидински и имидазолен прстен

Ароматичен систем изграден од 10 електрони

Таутомерни форми на пурин

Кристална форма

Во раствор

Нумерирање – дериват на пиримидин

4/29/2015

36

ПУРИНИ

Добивање на пурини Од 4,5 – диамино пиримидини со карбоксилни киселини (или деривати)

ПУРИНИ

Добивање на пурини Од 5 – аминоимидазол-4-карбоксамид или нитрил со карбоксилни киселини (или деривати)

4/29/2015

37

ПУРИНИ

1. Адиција на атомот на азот – протонирање во кисела средина

Реакција со електрофилни реагенси

pKaH = 2.5 Слаба база

Доминантен катјон

Во јако кисела средина се формира дикатјон +

ПУРИНИ

Реакција со електрофилни реагенси

1. Адиција на атомот на азот - протонирање

Присуство на кислородни функционални групи не влијае значително на базноста

Присуство на амино група ја зголемува базноста

Оксо групата ја намалува базноста на аминопурините

4/29/2015

38

ПУРИНИ

Супституција на C-атом - типична електрофилна супституција не е забележана кај пурините или нивните едноставни алкил деривати, само кај окси и амино дериватите на положба C8.

Нитрирање

Реакција со електрофилни реагенси

ПУРИНИ

Супституција на C-атом (C - 2, C - 6 и C – 8)

Реакција со нуклеофилни реагенси

4/29/2015

39

ПУРИНИ

Депротонирање на N-Hydrogen

Реакција со бази pKa = 8,9

Киселост - делокализација на негативниот полнеж на четирите азотни атоми

ПТЕРИДИНИ

Пиразино [2,3-d] пиримидин ПТЕРИДИН

Фолна киселина Ксантоптерин

4/29/2015

40

ПТЕРИДИНИ

Добивање:

4,5 диаминопиримидин глиоксал Пиразино [2,3-d] пиримидин (птеридин)

Isay – ова синтеза

ПТЕРИДИНИ

2,4,5 триаминопиримидин

Метил глиоксал

Смеса од 6 и 7 супституирани изомери

Isay - ова синтеза

4/29/2015

41

ПТЕРИДИНИ

Taylor – ова синтеза Добивање:

2-цијаноглицинамид

6 супституирани птеридини

Синтеза на пиразински прстен

Оксим на 1,2 дикетон

гванидин Пиразинска структура

ПТЕРИДИНИ

Реактивност: - дефицитарен систем - не се познати реакции на електрофилна супституција Нуклеофина супституција (SN2)

Нуклеофилна адиција (3,4 или 7,8)

4/29/2015

42

ПТЕРИДИНИ

Реактивност: електрофилна адиција - алкилирање на N-атомите

6-хидрокси птеридин

6-метокси птеридин

5-метил птеридин

диазометан

СЕДМОЧЛЕНИ ХЕТЕРОЦИКЛИЧНИ СИСТЕМИ

X

X= N - АЗЕПИН O - ОКСЕПИН S - ТИЕПИН B - БОРЕПИН

4/29/2015

43

АЗЕПИНИ

Добивање на азепини

Нитрени

Пиролиза или фотолиза на азид

1-карбоксиазепин

1-H - азепин

1. OH-

2. H+

АЗЕПИНИ

Таутомерни форми

4/29/2015

44

АЗЕПИНИ

Својства – покрај 6 електрони има слободен електронски пар на N-атомот – помалку ароматичен, но пореактивен

АЗЕПИНИ

1 карбоксиазепин

1Н азепин 3Н азепин

1 метилазепин

Уретан

4/29/2015

45

ДИАЗЕПИНИ

1,2 диазепин 1,3 диазепин 1,4 диазепин

БЕНЗОДИАЗЕПИНИ

Со кондензација на бензол и 1,4 диазепин:

Бензо [f] 1,4 диазепин Бензо [b] 1,4 диазепин

4/29/2015

46

ДИАЗЕПИНИ

Добивање на диазепам

диазепам N-оксид

оксим Алкилиран дериват 5-хлоро 2-амино

бензофенон

Хлорорацетилхлорид хидроксиламин