4579-AINEs_-_Perfil_farmacologico

AINEs

Perfil farmacológico

Rubén F. Iannantuono

Médico Especialista en Farmacología1ra. Cátedra de Farmacología. Fac. de Medicina. UBA

• Inflamación y dolor

• Mecanismo de Acción de los AINEs

• Acciones Farmacológicas

• Farmacocinética

• Tolerabilidad y seguridad

AINEs De la farmacognosia a la farmacoeconomía. Perfil farmacológico

La inflamación es un conjunto de eventos

vasculares y del tejido conectivo que pueden

desencadenarse por numerosos estímulos

(noxas químicas, físicas, mecánicas, biológicas,

por interacciones antígeno-anticuerpo, por

procesos isquémicos, etc.).

La inflamación es esencial para la supervivencia;

pero, ...

... puede ser perjudicial para la salud cuando es

exagerada y/o se perpetúa en el tiempo sin una

razón reparadora aparente.

AINEs Inflamación y dolor Perfil farmacológico

El dolor se presenta en cada individuo con caracte-

rísticas neuropsicológicas variables según las

situaciones e imbuido de una gran carga afectiva.

El dolor, producto de complejas interacciones bio-

químicas, neurológicas y psicológicas, es una

“percepción” y, a la vez, un “alerta” necesario

para conservar la vida.

El dolor es una experiencia (de desagradable a

into-lerable), personal, única, privada, consciente,

intransferible, subjetiva y difícil de valorar tanto

cuantitativamente como cualitativamente.


La eficacia depende de:

Tipo de dolor (de origen inflamatorio o

derivado de procesos degenerativos con

escasa inflamación)

AINE (ácido o básico)


Mecanismos celulares de la Inflamación

• LEUCOCITOS

– L-selectina (receptor de la Integrina E selectina)

– Integrinas

– Glicoproteínas y carbohidratos de superficie

• CÉLULAS ENDOTELIALES

– Targeting de células móviles

– E-selectina

– ICAM

– VCAM

• PLAQUETAS

– Selectina P


Mediadores inflamatorios.

Quimiokinas: C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCPCitokinas: IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6Autacoides: PGE2; PGF2;Histamina;

Bradikinina.Neurotransmisores: Sustancia PRadicales libres: NO; O2

-; HOCl-


Q U IM IO K INA ?

P KA - C aM

iNO SF LAL OXN A DP Ho xidasa

2

F LA 2

C ito esqu eleto

A M P c - C a 2 +

N F- B

N F- BP KC - M A P K N IK

C ITO K IN A

N OE icosanoides

R LOPAF

IL-2, IL -6, F LA , C O X-2 , iNO S ,m oléculas de adhesión ce lu la r

2

I B ,Lipocortina

D iapédes isF agocitosis

?

C R EB

C R EB

A P-1

A P-1

Inducción

G R

G RP PA R -

R XR

secuest ro yrepresión

inducción

inhibición

A B

P G JA IN E ?

G LU C O C O RT ICO ID E

S e ñ a l i z a c ió n in t r a c e lu la r d e la s c i t o k in a s q u e p r o d u c e la i n d u c c ió n d e m o lé c u la s p r o in f la m a t o r ia s( A ) , l o s a n t a g o n is t a s f i s io ló g ic o s d e e s t o s p r o c e s o s m e jo r c a r a c t e r i z a d o s h a s t a h o y s o n lo s

g lu c o c o r t i c o id e s y la P G J a t r a v é s d e s u s r e c e p t o r e s e s p e c í f i c o s G R y P P A R - r e s p e c t i v a m e n t e( B ) .


Activación de la FLAInducción de CO X-2

y producción deEicosanoides

PG LT

2

Activación del endotelioexpresión de ICAM

y selectinas

RLO

FAGO CITO SIS

Activación de M astocitosy Basófilos

Liberación de:

Histam ina,Bradikinina,

PAF

Enzim as lisosóm icas

Liberación deQuim iokinas yCitokinas

Reclutam ientode m ás célulasblancas

INFLAMACION

r e fl ej o ant er ógr ado

Term inales libres:Sustancia P

Activación delcom plem ento

Activación deM acrófagos y PM N

NO XA

E s q u e m a g e n e ra l d e la fa s e c a ta b ó lic a d e la in f la m a c ió n q u e m u e s tra la p a rt ic ip a c ió n d e lo s fe n ó m e n o sc e lu la re s , h u m o ra le s (m e d ia d o re s ) , v a s c u la re s y n e rv io s o s . L a a c t iv a c ió n d e lo s m a c ró fa g o s ( in m u n id a din e s p e c íf ic a ) p a ra fa g o c ita r la n o x a , lib e ra ra d ic a le s lib re s d e l o x íg e n o (R L O ), m e ta lo p ro te in a s a s y m e -

d ia d o re s (p re fo rm a d o s , h is ta m in a y n o p re fo rm a d o s , e ic o s a n o id e s , P A F ). E s to s a c t iv a n e l e n d o te liov a s c u la r (e x p re s ió n d e m o lé c u la s d e a d h e s ió n ) t ra s lo c u a l h a y v a s o d ila ta c ió n ( R U B O R , C A L O R ) y re -c lu ta m ie n to d e m á s c é lu la s ( E D E M A ). L a p a rt ic ip a c ió n c e lu la r a c t iv a a la s te rm in a le s n e rv io s a s lib re s on o c ic e p to re s p o lim o d a le s (D O L O R ) q u e , m e d ia n te e l re f le jo a n te ró g ra d o p o te n c ia n a ú n m á s e l fe n ó m e -

n o .

Célula end otelia l en reposo

P M Ncircu lan te

Receptores para m oléculasde adhesión celu lar

E xpos ic ión de lasm oléculasde adhes ión

AD HESION:

Célula end otelia lactivada

Fo co inflam atorio

E nganche

GIRO:

A ctivac ión de lasintegrinas

DETENC ION Y APLAN AMIEN TO: MIGR ACION AL FOCO:

I nt egr ina

P- select ina

L- select ina

E - selectina

I CA M

Cit okinas

A ctivación endote lia l y pape l de las m o lécu las de adhesión en la d iapédesis.


G rá nulo sAzuró filo s

Fa g o so m a

O 2

O 2

O 2

-

O 2

-

Cl -O 2

=

HO·

e -

Fe2+

Glutationreducido

NADPHoxidasa Mieloperoxidasa

PeroxidasaSuperóxidodismutasa

Glutationoxidado

H O2

ClO -

Daño a loslípidos

Daño a lasproteínas

El estallido respiratorio.


(B).

NO XA

LEUCO CITOS

FIEBRE

Pir et ógenos endógenos:C it okinas, I L - 1, T N F

Pir et ógenos ex ógenos:L ipopolisacár ido

bact er iano

CEN TR OTERM ORR EGULAD OR

HIPO TALAMIC O

I nducción de CO X - 2:sínt esis de PGE 2

Descar ga simpát ica:Vasoconstr icc ión cutánea(menor

pér dida

de

calor ),

t emblor muscular

y lipólisis

(mayor pr oducción

de

calor )

N uevo punt o de aj ust eE st ímulo de lat er mogénes is

+

Organovasculoso

de la lám inaterminal

Mecanismo de producción de fiebre.


Los AINEs:

• Sólo disminuyen la temperatura si esta se

encuentra elevada, retornando el “set point”

al nivel normal.

• Descienden la temperatura sólo hasta el

nivel basal.

• No son útiles en la fiebre de origen

medicamentoso.


F e n ó m e n o s q u e a c t i v a n o in h ib e n la F o s f o l ip a s a A 2 ( F L A 2 ) p a s o l im i t a n t e d e la f o r m a c ió n d e a u t a c o id e s l i -p í d i c o s . E s t í m u lo s p r o in f la m a t o r io s v í a F L C , I P 3 , C a 2 + - C a lm o d u l in a o C A M ( 1 ) r á p id a m e n t e a c t i v a n la F L A 2

( 2 ) y v í a P K C - M A P K ( 3 ) g e n e r a n s u in d u c c ió n ( 4 ) c o n ju n t a m e n t e c o n la d e o t r a s p r o t e í n a s d e la in f la m a -c ió n . O t r o s e s t í m u lo s , v í a N F - B ( 5 ) t a m b ié n la in d u c e n . L a a c t i v id a d d e la F L A 2 l i b e r a á c id o a r a q u id ó n ic o

o A A q u e e s c o n v e r t id o e n lo s d is t in t o s a u t a c o id e s ( 6 ) . E l c o r t i s o l m e d ia n t e s u s r e c e p t o r e s n u c le a r e s ( 7 )in d u c e e l g e n d e la l i p o c o r t in a , u n a p r o t e í n a in h ib id o r a d e la F L A 2 y r e p r im e lo s g e n e s p r o in f la m a t o r io s

( e s t e e s u n o d e lo s m e c a n is m o s r e s p o n s a b le s d e s u a c c ió n a n t i in f l a m a t o r ia ) . L o s a n t in f la m a t o r io s n o e s t e -r o id e s ( A I N E ) in h ib e n la c i c lo o x ig e n a s a o C O X y a f u n c io n a n t e ( 8 ) . F G = f o s f o g l i c é r id o ;

F L A P = p r o t e í n a a c t i v a d o r a d e la L O X ; L O X = l i p o o x ig e n a s a .

FLA 2

Lipocortina

FLC

R

R

Gs

Gq

P IP 2

I P 3

D A G

F G

L is o F G

C A LC ISO M A S

R E L

C a 2+

C a 2+

+

C a 2+

+

CAM

FLA 2

+

Genes de proteínasproinflamatorias:

COX-2, FLAP,iNOS, colagenasa, etc. FLA ,2

Gen de la Lipocortina

Cortisol ocualquiercorticoide

AINE

mRNA paraLipocortina

mRNAs

++-

+

-

+

+

CAM

5

1

3

2

8

7

6

4

quimiokina

cit okina

AINEs Mecanismo de acción Perfil farmacológico

Figura 1-10. Síntesis de eicosanoides: A) Vía de las COX; B) Vía de las LOX.

PG G y PG H(endoperoxidos

cíc licos)

2 2

PG D PG

PG2

FE

2

2

Acido araquidónico

Acido araquidónico

PG I2

PG J 2

TxA 2

PG A 2

2 O 2COX

ProstaciclinaSintetasa

Trom boxanoSintetasa

Sintetasas Isom erasas

LTC

LTD

LTE

LTF

4

4

4

4

H epoxilina A 3

LTB 4

LxB 4

LxA 4

5-H PETE

LTA 4

15-H PETE

12-H PETE

O 2O 2O 2

O 2

5-LO X

5-LO X

15-LOX

12-LOX

12-LOX15-LOX

Sintetasa

G T

Dipeptidasa

G T

G SH

A

B


Las ciclooxigenasas (COX).

COX-1 COX-2

Estructura: pm n ° de aminoácidos

71.000599

71.000604

Gen: ubicación tamaño

cromosoma 922 kb

cromosoma 18,3 kb

Localización: subcelular

tisular

retículo endoplásmico

plaquetas, endotelio vascular,mucosa gástrica, riñón

retículo endoplásmico,membrana nuclear

próstata, tejido nervioso, macrófagosactivados, fibroblastos

Sustratos preferenciales AA AA, EPA, ácidos de 18C

Inhibidores selectivos Valeril salicilato Meloxicam, Nimesulida

Inhibidores altamente selectivos Celecoxib, MK 966, CGP 28238


PG y Tx serie 2LT serie 4

Fosfatidilcolin a

Acido araq uidón icoAcido eicosatrieno ico


Acido eicosap entaenoico


F L A 2


Lipooxigenasas (LOX) y suscorrespondientes derivados.

5-LOX 5-HPETE leucotrienos

12-LOX 12-HPETE hepoxilinas

15-LOX 15-HPETE 5-y 12-LOX lipoxinas


C O O-

C O O-

C O O-

O H

O H

O H

1

1

1

6 5

6 5

6 5

2

3

4

7

89

19

20

20

20

13

13

13

14

14

14 16

15

17

17

1211

10

18

18S erie 1

Prostanoides relevantes:

Leucotr ienos de la ser ie 4:

H idroxiácidos, lipox inas y hepox ilinas:

LT A 4 LT B4

H epoxilina A 312- H ET E LxA 4

LT C4

S erie 2

S er ie 3

A nillo del pr ostanoide(entr e C8 y C12)

var iable según

el

t ipo

T odos cont ienen un O H en C15ex cepto PGG que t iene

un

O O H

La ser ie 5 t iene undoble enlace

adic ional en

el

C17

La acción enz imát icasobr e el GS H gener a

ot ros LT derivados act ivos

(un doble enlace)

(dos dobles enlaces)

(t r es dobles enlaces)

PGEPGI

PGF

T xB

T xA

PGA

PGD

PGJ

PGG y PGH

OO

O

O

O

O

O H

O H

O H

O H

O H

O

O H

H O

9

9

6

7

8

9 9

9

11

11

11 11

11

O

O

O

9

9

11

11

C O O-

C O O-

C O O- C O O

-

C O O-

C O O-

O HO H

O HO H

O HO H

H O

H O

O

O

1 6 55

5

15

12

11

12

12

6

5

S C ys G ly

G lu

20


A) Circulación de las PG. B) catabolismo de los eicosanoides.

PG D 13d ihidro 15cetoPG DPG E 13d ih id ro 15ce toPG E

PG I 6cetoPG F O R IN A2 1

TxA TxB O R IN A2 2

LTC LTD LTE LTF O R INA4 4 4 4

PG F 13d ih id ro 15ce toP G F 2 2

15 D H13 R ed uctasa u O x idac ió n

espo ntán eo

espo ntán eo

G T G T

O R INA

R iñ ón PG I PG E PG F

2

2

2

P ulm ón PG I PG E PG F

2

2

2P G F 2

A ngiotensina IIK in inas+

E fec tos loca les:> Natriuresis> F lu jo S anguíneo

O R IN A

A rbo l ven oso

Venoconstricc ión

R ed cap ila r a rteria l P G I2

A ntiagregante plaquetarioy vasodia ltador

E nd o te lio

reducción O H Ooxidación

ox idación

ox idación

coo -

coo -

A

B


• Inhibición de la actividad de ciclooxigenasa

- Correlación “in vitro” - “in vivo”

- Idénticos requerimientos de estereoisomería

- Origen del preparado

- Concentración del sustrato

- Condiciones en que se efectúa el experimento y

tiempo de incubación

• Duración del efecto

AINEs Aspectos farmacodinámicos Perfil farmacológico

El descubrimiento de COX-1 y COX-2 permitió

diferenciar:

Una aparente vía de inhibición

responsable de los efectos

antiinflamatorios y,

Una aparente vía de inhibición

responsable de los efectos adversos (GI y

renales).


1992: Los inhibidores selectivos de la COX-2 serían antiinflamatorios yanalgésicos sin los típicos efectos colaterales de los AINEsconvencionales.

1997/8: Se determinan los criterios para establecer especificidad COX-2:

Inhibición selectiva tanto “in vitro” como “in vivo”.

Efectos antiinflamatorios y analgésicos en el hombre.

Evidencia objetiva de selectividad (GI y plaquetas) a dosismayores que las necesarias para alcanzar el efectoantiinflamatorio.

2000 - 2008: ¿?


• Ac. acetilsalicílico (aspirina), Salicilato de sodio, Diflunisal, Sulfasalazina, etc.

• Para-aminofenoles– Paracetamol

(Acetaminofeno)• Indoles y ác.indano acéticos

– Indometacina, Etodolac• Acidos heteroalil acéticos

– Diclofenac, Ketorolac.• Acidos arilpropiónicos

– Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno,

• Acidos antranílicos (fenamatos)

– Acido mefenámico, Acido meclofenámico.

• Acidos enólicos

– Oxicanos (Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam).

– Pirazolidinadionas (Fenilbutazona, Dipirona).

• Alcanonas

– Nabumetona

• Sulfonanilidas

– Nimesulida

AINEs Clasificación Perfil farmacológico

INHIBIDORES PREFERENCIALES COX-1 AAS a bajas dosis

INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE LA COX

AAS a altas dosis Indometacina Piroxicam, tenoxicam Naproxeno, ibuprofeno Diclofenac

INHIBIDORES PREFERENCIALES COX-2 Meloxicam Nimesulida

INHIBIDORES ESPECIFICOS DE LA COX-2 (IEC-2)

Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib Rofecoxib Valdecoxib

(Adaptado de Frölich; 1997)

AINEs Clasificación Perfil farmacológico

• Analgésicos

• Antiinflamatorios

• Antipiréticos

• Antiagregantes plaquetarios (aspirina)

AINEs Acciones farmacológicas Perfil farmacológico

• A nivel del S.N.C.

• Cardiovasculares

• A nivel del tubo digestivo

• Renales

• A nivel de la sangre

• Metabólicos

• Endócrinos

• Respiratorios

• Sobre el útero. Riesgo fetal y neonatal

AINEs Acciones farmacológicas Perfil farmacológico

• Absorción y biodisponibilidad

• Unión a proteínas plasmáticas

• Eliminación

• Vida media de eliminación

AINEs Farmacocinética Perfil farmacológico

1

100

10

Co

nce

ntr

aci

ón

rel

ativ

a e

n %

12 24Horas

Diclofenac (1,1)Salicilatos 0,3IbuprofenoParacetamol (2) Indometacina (2,4)

Salicilatos 1 g (4)

Nimesulida (5)

Dipirona (7)

Naproxeno (14)

Meloxicam (20)

Piroxicam (48)


R e p r e s e n t a c i ó n e s q u e m á t i c a d e l a e l i m i n a c i ó n d e A A S y d e A S t o t a l c o n d o s d o s i s d i f e r e n t e s d e a s p i r i n a .M i e n t r a s l a s p e n d i e n t e s d e l A A S s o n i g u a l e s l a s d e l A S t o t a l n o . A b a j o d e c a d a c u r v a s e m u e s t r a n l a s r u t a s

d e b i o t r a n s f o r m a c i ó n s e g u i d a s l a s d r o g a s y e l e f e c t o d e l a c a n t i d a d a d m i n i s t r a d a s o b r el a c o n v e r s i ó n p r i n c i p a l d e l A S a á c i d o s a l i c i l ú r i c o ( s a t u r a c i ó n ) .

Sal

icile

mia

(u

nida

des

arbi

trar

ias)

t iempo (hs)

100 4 8

100

1000

DOSIS: 1000 mg

Sal

icile

mia

(u

nid

ades

arb

itra

rias

)

t iempo (hs)

100 4 8

100

1000

DOSIS: 300 mg

A A S A S

A c.Salic ilúrico

A c.Salic ilglucurónico

A c.G entísico

15´ 50%

70%

29%

1%

desacet ilación

Conj ugación conglicina

Conj ugación conácido glucur ónico

O x idac iónpor P450

A A S AS

Ac.Salicilúrico

A c.Salic ilglucurónico

A c.G entísico

Saturada

Conj ugación conglicina

Conj ugación conácido glucur ónico

O x idac iónpor P450


Sal

icile

mia

(m

g/m

L)

0

1

2

Intoxicaciónaguda leve

Efectos terapéuticosy colaterales

Intoxicaciónaguda deseveridadintermedia

Intoxicaciónagudasevera

Intoxicaciónaguda letal



Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib

Biodisponibilidad 95 % 99 % 74 %

Tmax 3 hs. 1 hs. 2 hs.

Unión a proteínas 97 % 92 % 95 %

Metabolismo CYP2C9

CYP3A4

CYP2D6

CYP2C9

CYP2C19

CYP2C9

Vida media 11,2 hs. 22 hs. 4 hs.

Insuficiencia hepática AUC 180 % AUC (30 %)

Edad (> 65 años) AUC 50 % AUC AUC (15 %)

• INTOLERANCIA Y ULCERA GASTROINTESTINAL*.

• INHIBICIÓN DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA (INHIBICIÓN

DE LA SÍNTESIS DE TROMBOXANO).

• INHIBICIÓN DE LA MOTILIDAD UTERINA (PROLONGACIÓN DE

LA GESTACIÓN).

• INHIBICIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL MEDIADA POR

PROSTAGLANDINAS#.

• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDADƒ.* Menor incidencia con salicilatos no acetilados y, especialmente, con derivados del

paraaminofenol# De especial importancia en pacientes con disminución del flujo sanguíneo renal: retención

de Na+, K+ y agua -edema-)

ƒ Mayor incidencia con aspirina que con salicilatos no acetilados.

AINEs Seguridad Perfil farmacológico

COX-1 constitutiva

Estímulo fisiológico

Funciones Fisiológicas

Efectos colaterales

Riesgos y Beneficios de los AINEs

COX-2 inducida

Estímulo inflamatorio

Inflamación

Acciones antiinflamatorias

AINEs


# Según dosis (-) No se han demostrado hasta el presente.

ACCIÓN O EFECTO AINE NO SELECTIVO

AINE COX-2 PREFERENCIAL IEC-2

ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA + + + ACCIÓN ANALGÉSICA + + + EFECTOS ADVERSOS

GASTROINTESTINALES + +/-# - EFECTOS ADVERSOS

RENALES + +/-# - EFECTOS A NIVEL DE LA

HEMOSTASIA + +/-# -

Consecuencias del uso de AINEs según selectividad


ULCERACION

A g re g ac ió n yO b s tru c ció n

c ap ila rIS Q U E M IA

A c tiva c iónle uc o c ita ria

R L OD A Ñ O M U C O S O

D is b ala n ceP G I /LT e n

m icro c irc ula c ió ng á stric a

2

F a lla d e laC ITO P R O -T E C C IO N

A u m en to d e las ec re c ió n d e

H C l

In h ib ic ión d ela s ín tes is d e

P G E 2

C O X-1inhib ida

M e c a n i s m o s r e s p o n s a b l e s d e l d a ñ o y u l c e r a c i ó nd e l a m u c o s a g á s t r i c a .


E f e c t o s d e i A A S a n i v e l d e l e n d o t e l i o v a s c u l a r y d el a s p l a q u e t a s ( v e r e l t e x t o

p a r a e x p l i c a c i ó n ) .

C O X -1 C O X -1

P G I S IN TE TA S A Tx S IN TE TA S A

A A

P G GP G H

A A

P G GP G H

P G I Tx A

VasodilataciónA nt iagregación

Vasoconstr icciónA gregación

A A S

irrev e rs ib le

A A S

irrev e rs ib le

ENDO TELIO PLAQUETAS


SON EFICACES Y AMPLIAMENTE UTILIZADOS EN EL

TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION, DEL DOLOR Y DE

LA FIEBRE.

Los AINEs no selectivos

AINEs Conclusiones Perfil farmacológico

PUEDEN PRODUCIR IMPORTANTES EFECTOS

ADVERSOS.

Lesiones a nivel de la mucosa gastrointestinal;

Antiagregación plaquetaria (que puede potenciar las consencuencias de la toxicidad gastrointestinal);

Toxicidad renal aguda y crónica (insuficiencia renal aguda y nefropatía por consumo de analgésicos).



PUEDEN PRODUCIR IMPORTANTES INTERACCIONES

ADVERSAS

Con anticoagulantes orales;

Con metotrexato;

Con hipoglucemiantes orales;

Con antiepilépticos;

Con litio;

Con teofilina.



Los AINEs selectivos

¿Pueden producir eventos adversos a nivel cardiovascular, renal y hepático?

¿Pueden tener interacciones adversas clínicamente significativas?


Riesgos y Beneficios de los AINEs

Beneficios

RiesgosOptimización de la relaciónBeneficio/riesgo

Antiinflamatorios no Esteroides

SeguridadRiesgo relativo de Hemorragia digestiva secundaria a la ingesta de AINE´s en pacientes

mayores de 60 años (N = 3259)

AINE RIESGO RELATIVO INTERVALOS DE CONFIANZA

DEL 95 %

Ibuprofeno 2,0 1,4 – 2,8

Diclofenac 4,2 2,6 – 6,8

Naproxeno 9,1 5,1 – 15,1

Indometacina 11,3 6,3 – 20,3

Piroxicam 13,7 7,1 – 26,3

Ketoprofeno 23,7 7,6 – 74,2

Azapropazona 31,5 10,3 – 96,9

Adaptado de Langman MJS et al. Lancet 1994; 343: 1075-1078.

Antiinflamatorios no Esteroides

Seguridad

Metanálisis de 15 estudios clínicos de toxicidad gastrointestinalsecundaria al uso de AINE´s

Ranking de seguridad de AINE´sComparación Ranking

medioDS Ranking

mínimoRankingmáximo

Ibuprofeno 1,0 0 1 1

Diclofenac 2,3 0,5 2 3

Diflunisal 3,5 0,5 3 4

Fenoprofeno 3,5 1,2 2 5

Aspirina 4,8 0,5 5 5

Sulindac 6,0 0 6 6

Naproxeno 7,0 0 7 7

Indometacina 8,0 0 8 8

Piroxicam 9,0 0 9 9

Ketoprofeno 10,3 0,5 10 11

Tolmetina 11,0 0,9 10 12

Azapropazona 11,7 0,5 11 12

(Adaptado de Henry D. et al. Br Med J 1996; 312: 1563-1566)

Perspectiva histórica de la ulceración GI asociada al uso de AINEs

Perspectiva histórica de la ulceración GI asociada al uso de AINEs

Prevalencia de úlceras endoscópicas: 10–

20%1

Ulceras sintomáticas/Eventos GI serios: 2–

4% de los pacientes tratados por año2

La mayoría de las hospitalizaciones

ocurren sin síntomas previos3

Prevalencia de úlceras endoscópicas: 10–

20%1

Ulceras sintomáticas/Eventos GI serios: 2–

4% de los pacientes tratados por año2

La mayoría de las hospitalizaciones

ocurren sin síntomas previos3

1Lichtenstein et al. Arthritis Rheum. 1995;38:5–18;2FDA Drug Bull. 1989;19:3–4; 3Armstrong, Blower. Gut. 1987;28:527–532.

1Lichtenstein et al. Arthritis Rheum. 1995;38:5–18;2FDA Drug Bull. 1989;19:3–4; 3Armstrong, Blower. Gut. 1987;28:527–532.

Patología N° Expuestos Internaciones por año

AR 2 millones 30.000AR probable 3 millones 21.000OA/otras 8 millones 56.000

Total de internaciones por año: 107,000 Pacientes fallecidos por año debido a toxicidad de los

AINEs: 16,500

Patología N° Expuestos Internaciones por año

AR 2 millones 30.000AR probable 3 millones 21.000OA/otras 8 millones 56.000

Total de internaciones por año: 107,000 Pacientes fallecidos por año debido a toxicidad de los

AINEs: 16,500

Daño de la mucosa gástrica asociada a los AINEs convencionales

Estimación en la población estadounidense

Daño de la mucosa gástrica asociada a los AINEs convencionales

Estimación en la población estadounidense

Singh. Am J Med. 1998;105(1B):31S-38S.Singh. Am J Med. 1998;105(1B):31S-38S.

Mortalidad GI asociada al uso de AINEs y otras causas de muerte en los EEUU

Mortalidad GI asociada al uso de AINEs y otras causas de muerte en los EEUU

N° de muertes (miles/año)N° de muertes (miles/año)

Ventura y col. Monthly Vital Statistics Report. 1997;46(1suppl 2). Fries y col. Am J Med. 1991;91:213–222.Ventura y col. Monthly Vital Statistics Report. 1997;46(1suppl 2). Fries y col. Am J Med. 1991;91:213–222.

Enf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer

Cáncer de ovarioCáncer de ovario

Toxicidad GI por AINEsToxicidad GI por AINEs

MelanomaMelanoma

AsmaAsma

Cáncer de cuelloCáncer de cuello

1515101000 2525202055

Eventos GI serios* asociados a los AINEsEventos GI serios* asociados a los AINEs

La mayoría de los pacientes son asintomáticosLa mayoría de los pacientes son asintomáticos

N = 141N = 141 N = 1,921N = 1,921

Armstrong, Blower.Gut. 1987;28:527–532.Armstrong, Blower.

Gut. 1987;28:527–532.Singh y col.

Arch Intern Med.1996;156:1530–1536.

Singh y col.Arch Intern Med.

1996;156:1530–1536.

AsintomáticosAsintomáticos

SintomáticosSintomáticos

42%58%58% 81%81%19%

*Hemorragia, perforación y obstrucción*Hemorragia, perforación y obstrucción

Realidad

actual de los

COX-2

Rubén F. Iannantuono

Médico Especialista en Farmacología.

Ex. Subdirector de la Carrera de Médico Especialista en Farmacología.

1ra. Cátedra de Farmacología. Fac. de Medicina. UBA

Vicepresidente Comité Independiente de Etica para Ensayos en Farmacología Clínica (FEFyM).

Realidad actual

de los COX-2

• Historia

• Beneficios potenciales

• Riesgos

• Conclusiones

To

xici

dad

Mie

lom

am

últ

iple

Cán

cer

cerv

ical

En

f. d

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20197

1668516500

10503

5338 44411437

0

5000

10000

15000

20000

25000

N°

de

mu

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s

Leu

cem

ia

SID

A

AIN

Es

Asm

a

Mortalidad sobre 7 causas en USA durante

1997

Datos del Centro Nacional de Estadísticas y del Sistema de Información Médica de Artritis, Reumatismo y Envejecimiento. Datos tomados de Wolfe y col, 1999 y Singh y col., 1999.

Realidad actual de los Realidad actual de los

COX-2COX-2


COX-2COX-2

• En Mayo de 1999, la FDA aprobó Rofecoxib.

• La base de datos original (de 5000 pacientes) no

mostró un incremento de riesgo CV asociado.

• El objetivo primario del estuio VIGOR no estuvo

relacionado con seguridad cardiovascular

• VIGOR mostró que el grupo Rofecoxib tuvo un

mayor número de ataques cardíacos en relación al

grupo naproxeno.


COX-2COX-2

• En Abril de 2002 se actualizó el prospecto de Vioxx

incorporando la nueva información de seguridad.

• El 30 de Septiembre de 2004, Rofecoxib es retirado

del mercado voluntariamente por Merck Co.

• El estudio APPROVe fue suspendido

prematuramente, ya que se observó un incremento

significativo del riesgo de ataques cardíacos y de

ACV en el grupo Rofecoxib respecto de placebo que

tomaron la medicación por más de 18 meses;


COX-2COX-2

• El 9 de Diciembre de 2004, la FDA publica un

“warning” sobre la seguridad de Valdecoxib;

• El 17 de Diciembre de 2004, el Instituto Nacional del

Cáncer anuncia el cierre prematuro del estudio APC

(Adenoma Prevention with Celecoxib) por haberse

registrado un exceso de muertes de origen

cardiovascular, infarto y ACV.


COX-2COX-2

• El 23 de Diciembre de 2004, la FDA establece que

sobre la base de información emergente en estudios

de prevención a largo plazo, el riesgo de eventos

cardiovasculares y cerebrovasculares puede estar

incrementado en paciente que toman naproxeno.

• El 7 de Abril de 2005, la FDA están requiriendo que

en los prospectos figure para todos los AINEs la

siguiente advertencia:

El uso de AINEs puede estar asociado

a un incremento del riesgo de eventos

cardiovasculares y hemorragias

gastrointestinales que pueden poner el

riesgo la vida de las personas.


COX-2COX-2

Los inhibibidores de la COX-2,

Son vistos como una clase terapéutica

peligrosa que requiere ser escrutada

minuciosamente


COX-2COX-2

Los inhibibidores de la COX-2,

¿incrementan el riesgo de eventos

trombóticos cardiovasculares?


COX-2COX-2

Mukherjee D, Steven NE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events

associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-8.

Nussmeier NA et al. Complications of the COX-2 inhibitors Parecoxib

and Valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005; 352:1081-

1091.

Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with Rofecoxib

in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;

352:1092-1102.

Graham DJ et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden

cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective

and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested

case-control study. Lancet 2005; 365:475-481.


COX-2COX-2

Hudson M et al. Differences in outcomes of patients with congestive

heart failure prescribed celecoxib, rofecoxib, or non-steroidal anti-

inflammatory drugs: population based study. BMJ 2005; 330:1370-

1375.

Hippisley-Cox J and Coupland C. Risk of myocardial infarction in

patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-

steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-

control analysis. BMJ 2005; 330:1366-1372.

Jüni P et al. COX 2 inhibitors, traditional NSAIDs, and the heart. BMJ

2005; 330: 1342-1343.

Solomon SD et al. Cardiovascular risk associated with Celecoxib in a

clinical trial for colorectal adenoma prevention. N J Engl Med 2005;

352: 1071-1080.


COX-2COX-2


COX-2COX-2Solomon SD et al. Cardiovascular risk associated with Celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N J Engl Med 2005; 352: 1071-1080.





El 17 de Diciembre de

2004, el Instituto

Nacional del Cáncer

anuncia el cierre

prematuro del

estudio APC

(Adenoma Prevention

with Celecoxib) por

haberse registrado

un exceso de

muertes de origen

cardiovascular,

infarto y ACV.


COX-2COX-2Nussmeier NA et al. Complications of the COX-2 inhibitors Parecoxib and Valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005; 352:1081-1091.


COX-2COX-2Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with Rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352:1092-1102.










COX-2COX-2Estructura química de los inhibidores de la COX-2

SulfonamidasSulfonas


COX-2COX-2

¿Pueden explicar las distintas características

físico-químicas de los inhibidores de los COX-2,

diferencias observadas a nivel de la seguridad

cardiovascular?


COX-2COX-2

Fisiopatología de la Disfunción Endotelial

Estrés oxidativo

InflamaciónInjuria celular


COX-2COX-2

Sulfonas alteran la membrana lipídica: ¿Efecto pro-oxidante?


COX-2COX-2

Se ha encontrado asociación entre la susceptibilidad del plasma a la oxidación y factores de riesgo cardiovasculares

Hábito de fumar• Atherosclerosis 1997; 130: 223

• Free Radic Biol Med 2000; 28: 428

Diabetes• Diabetes 1994; 43: 1010

• Diabetes 1997; 46: 1853

• Free Radic Biol Med 1998; 24: 580

Isquemia de miocardio• J Am Coll Cardiol 2000; 35: 633


COX-2COX-2

Efectos comparativos de Rofecoxib y Celecoxib sobre la capacidad antioxidante del plasma humano


COX-2COX-2

Se ha encontrado asociación entre la susceptibilidad in vitro de la oxidación LDL y factores de riesgo cardiovasculares

Hábito de fumar• Atherosclerosis 1997; 130: 109

• Clin Chim Acta 1998; 227: 25

Diabetes• Eur Heart J 2001; 22: 2075

Isquemia de miocardio• J Am Coll Cardiol 2000; 35: 633

Hipertensión• J Hypertens 1993; 11: 1103

• Atherosclerosis 1994; 107: 71


COX-2COX-2

Efectos de los Coxibs sobre la formación de dienos conjugados de LDL


COX-2COX-2

La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria


COX-2COX-2

Asociación entre Artritis y Enfermedad Cardiovascular

Osteoartritis

Artritis Reumatoidea


COX-2COX-2

¿Existe una asociación entre inflamación y ateroesclerosis?


COX-2COX-2

Sustancias vasoactivas derivadas del endotelio


COX-2COX-2

Oxido nítrico – Una molécula pluripotencial

Vasodilatación

antiagregante

antiadhesiva

antiinflamatoria

antiproliferativaantimigratoria


COX-2COX-2COX-2 se expresa en la aterosclerosis

Coxibs y Homeostasis Cardiovascular:¿Una historia inconclusa?


COX-2COX-2

Hemostasis endotelial


COX-2COX-2

Función endotelial


COX-2COX-2

Seguridad Cardiovascular = PGI2

TXA2

¿Se puede explicar todo a través del disbalance prostaciclina/tromboxano?


COX-2COX-2

Efectos cardiovasculares de los COX-2

Hipótesis

Inhibición de la síntesis vascular de prostaciclinaY

Falta de efecto sobre la síntesis de tromboxano

DISBALANCE

Estado protrombótico

Incremento del riesgo de efectos cardiovasculares


COX-2COX-2

CLASS: AEs CV tromboembólicos serios: No usuarios de aspirina


COX-2COX-2

VIGOR: AEs CV tromboembólicos serios


COX-2COX-2Riesgo de IAM y muerte súbita con el uso regular de inhibidores de la COX-2 y con

AINEs no selectivos vs. uso remoto de AINEs


COX-2COX-2Estudios farmacoepidemiológicos

Sólo hay datos para celecoxib y rofecoxib

No habría incremento del riesgo con celecoxib

Ninguno de los estudios fueron realizados en

poblaciones de alto riesgo cardiovascular

Sería conveniente realizar estudios

farmacoepidemiológicos en pacientes con

enfermedad cardiovascular


COX-2COX-2Ensayos clínicos

Rofecoxib y valdecoxib se asociaron a una

mayor frecuencia de eventos adversos CV

La diferencia de rofecoxib con placebo se

observó a partir de los 18 meses de tratamiento


COX-2COX-2Comentarios finales y conclusiones

Estudios epidemiológicos muestran diferencias

de riesgo entre inhibidores COX-2, a pesar de

sus perfiles farmacológicos similares.

Datos preclínicos y clínicos (estrés oxidativo,

liberación de NO y efectos sobre la función

renal y la hipertensión) avalarían las diferencias.



Según algunos autores sería conveniente

realizar ensayos clínicos comparativos entre

coxibs y paracetamol y/o placebo (si estuvieran

éticamente justificados) en pacientes con

enfermedad cardiovascular.

Sería conveniente realizar estudios

farmacoepidemiológicos en poblaciones

vulnerables.



Hasta que estén disponibles nuevos datos, sería

aconsejable utilizar los coxibs con suma

precaución en pacientes con enfermedad

cardiovascular.


COX-2COX-2ANMAT- COXIBS: ACTUALIZACIÓN COMUNICADO PARA

PROFESIONALES DE LA SALUD. 17/02/05Los prospectos de las Especialidades Medicinales que contengan como principios activos

antinflamatorios no esteroides del grupo de los COXIB (celecoxib, valdecoxib, parecoxib,

etoricoxib), deberán incluir la siguientes restricciones de seguridad:

Contraindicación: No deberán indicarse en pacientes con cardiopatía isquémica

o accidente cerebrovascular.

Advertencias: se deberá tener especial cuidado al prescribir inhibidores de la

COX-2 en pacientes con factores de riesgo predisponentes para contraer eventos

cardiovasculares tales como hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes, con

hábitos de fumar, así como en aquellos que presenten enfermedad arterial

periférica. En función de la asociación entre el riesgo cardiovascular y la

exposición a los inhibidores de la COX-2, se deberá indicar la menor dosis

efectiva en el menor tiempo posible de duración del tratamiento.

Contraindicación especial para el etoricoxib: el mismo está

contraindicado en pacientes con hipertensión que no tengan controlada su presión

sanguínea.



Los médicos estábamos pendientes del

riesgo gastrointestinal. Ahora, con los

inhibidores de la COX-2, se tendrá que

empezar a valorar también el

cardiovascular para cada uno de los

fármacos de la nueva clase.


COX-2COX-2

Comentarios finales y conclusiones

Los COXIBs, Los COXIBs,

no son inocuos.no son inocuos.

AINES y Embarazo

Medicamentos y Embarazo

• Evaluación preclínica

• Evaluación clínica

• Clasificación de riesgo según FDA

• Efectos sobre la madre y el feto

• Embarazo y AINEs, corticoides, DMAEs y nuevos medicamentos

• Conclusiones


Evaluación preclínicaToxicidad sobre los procesos de la reproducción y

el desarrollo

• Segmento I: Fertilidad y capacidad

reproductiva general;

• Segmento II: Teratogénesis• Segmento III: Periodos perinatal y

postnatal


Evaluación preclínica y clínica

• Estudios preclínicos de toxicidad fetal– Semanas 1 y 2– Periodo de organogénesis (semanas 3 a 12)– Periodo de crecimiento y diferenciación– Periodo prenatal

• A nivel clínico– Ensayo clínico– Estudios farmacoepidemiológicos


Clasificación FDAClase A: Estudios controlados no muestran

riesgos.

Clase B: No hay evidencia de riesgo en humanos.

Clase C: No se puede descartar riesgo.

Clase D: Evidencia positiva de riesgo.

Clase X: Contraindicados en el embarazo.


Consecuencias

Sobre la madre

Sobre el feto

Sobre el feto y la madre

Sobre el desarrollo del embarazo


Antiinflamatorios no esteroides

Aspirina (C)Observaciones (salicilatos durante tiempo

prolongado):• Menor peso al nacer;• Aumento del riesgo de mortalidad perinatal;

anemia; hemorragia pre y postparto; prolongación de la gestación y partos complicados.



Paracetamol (A)Droga de primera elección

(Migraine in pregnancy: what are the safest treatment options? Drug Safety 1998; 19: 383-9)

(Migraine in pregnancy. Neurology 1999; 53:S26-28)

Hepatotoxicidad


Antiinflamatorios no esteroides• Diclofenac (B)• Flurbiprofeno (B)• Indometacina (B)• Meclofenamato (B)• Naproxeno (B)

• Etodolac (C)• Ibuprofeno (C)• Ketorolac (C)• Nimesulida (C)• Piroxicam (C)

Mas C, et al. Premature in utero closure of the ductus arteriosus following maternal ingestion of sodium diclofenac.Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1999 Feb;39(1):106-7.

Rein AJ, et al. Contraction of the fetal ductus arteriosus induced by diclofenac. Case report. Fetal Diagn Ther. 1999 Jan-Feb;14(1):24-5.

Zenker M, et al. Severe pulmonary hypertension in a neonate caused by premature closure of the ductus arteriosus following maternal treatment with diclofenac: a case report. J Perinat Med. 1998;26(3):231-4.

Adverse Drug Reactions Advisory Committee. Premature closure of the fetal ductus arteriosus after maternal use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Med J Aust. 1998 Sep 7;169(5):270-1.



Aspirina e Ibuprofeno

El riesgo es considerado bajo si se

consumen en forma episódica y nunca en

el último trimestre del embarazo.

(Migraine in pregnancy: what are the safest treatment options?Drug Safety 1998; 19: 383-9)


Nuevos medicamentos

Celecoxib

RofecoxibEtoricoxib

Lumiracoxib


ConclusionesPara alcanzar el objetivo (asegurar el

matenimiento de la salud de la madre y no producir efectos nocivos sobre el feto) hay que:

Seleccionar y utilizar medicamentos con el mejor perfil riesgo/beneficio, en la menor dosis eficaz; durante el mínimo tiempo necesario.

Documents

4579-AINEs_-_Perfil_farmacologico