48e CONGRES DE L’A.M.U.B.

ESTIMER LA FILTRATION GLOMÉRULAIRE EN 2014:

INTÉRÊTS, LIMITES DES TESTS & FORMULES

Dr. J.M. HOUGARDYNéphrologue

Service de NéphrologieCUB Hôpital Erasme

Session BIOLOGIE CLINIQUEModérateurs:

Drs. B. Gulbis, M. Hanset, P.J. SchellensJeudi 4 septembre 2014

Conflits d’intérêt en rapport avec la présentation

• Honoraires de conférence :– <néant>

• Participation à un « Advisory Board » :– <néant>

• Etudes cliniques sponsorisées en cours :– <néant>

• Consultance :– <néant>

• Voyages-Congrès :– <néant>

PLAN DE L’EXPOSE

• Rappels généraux• Créatinine• Méthodes de mesure• Forces et faiblesses des équations• Perspectives• Conclusions

INTRODUCTION

L’estimation du débit de filtration glomérulaireQuand? Pour qui? Pourquoi? Comment?

Débit de filtration glomérulaire (DFG)

• Reflète les fonctions rénales– Car // des fonctions métaboliques, endocrines⇣– (!) N’évalue pas:

• Tubule proximal (AA, ß2-µGB, glu, FeUA...)• Acidification urinaire (pH)• Capacité de concentration/dilution urinaire: diurèse, OsmU

• Lésions aiguës précoces: FeNA, FeU, IR (doppler), biomarqueurs (ß2-µGB, lyzozyme, RBP, KIM-1, NGAL, IL-18, L-FABP,...)

• Lésions podocytaires +/- tubulaires: protéinurie, albuminurie

• Utilités multiples: Clinique, Epidémiologique, Recherche médicale...

Lien entre baisse du DFG & morbi/mortalité

Source: www.KDIGO.org

Normal

Risque majoré

Lésion

Chute du DFG TARDIF

Insuffisance terminale

Lésion aiguë

Progression

Lien entre albuminurie & morbi/mortalité

Source: www.KDIGO.org

Normal

Risque majoré

Lésion

Chute du DFG

Protéines60 sec

Neg. 15 30 100 300 1000 mg/dl

Insuffisance terminale

Lésion aiguë

Progression

Parfoisprécoce

Stades de la maladie rénale chronique (KDIGO 2012)

<0.5%

<0.1%

<0.1%

>55 %

>30 %

<2.0%

2-5 %

2-5 %

<0.1%<0.1%

<0.1%<0.2%

0.2-0.4% 0.2-0.4%

0.2-0.4%

<1.0%

<1.0%

<0.5%

Par ex. G1A1, G3bA3, G4A1...

Principales utilités du DFG

• Identifier et suivre la maladie rénale chronique– Surtout pour DFG < 60 ml/min (cf. risque majoré G3b et +)– Toujours en complément de l’albuminurie (1er échantillon matinal)– Par ex. MRC avec progression rapide (i.e. -5 ml/min/an)

• Adapter la posologie des médicaments à élimination principalement rénale– Par ex. drogues à spectre thérapeutique étroit– (!) populations d’extrêmes d’âges

• Autres situations– Particulière : don de rein– Recherche, épidémiologie...

Biomarqueur de fonction rénale

Forces & faiblesses de la créatinine

Force/faiblesse de la créatinine...

• Biomarqueur idéal de DFG?– Inerte– <20 kDa– Faiblement lié aux protéines plasmatiques– Génération constante si endogène– Ni réabsorbé ni sécrété par les tubules– Ni métabolisé par le rein

Filtration glomérulaire

intégrale

Force/faiblesse de la créatinine...

• Biomarqueur artificiel– 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA, Iohexol, Inuline– Assez idéaux, mais peu accessibles

• Biomarqueur endogène (plasmatique)– Créatinine : sécrétion tubulaire, production variable– Cystatine-C : réabsorbée par le tubule, production pouvant

varier– Autres: ß2-microglobuline, ß-trace protein,...

– Peu idéaux, mais accessible (créatinine)

Force/faiblesse de la créatinine...

• Carte d’identité de la créatinine plasmatique– Connue depuis 1926 et 1935 pour refléter la fonction rénale– 113 Da (<20 kDa)– Production relativement constante < métabolisme musculaire– (!) Déterminants non-rénaux significatifs : spécificité pour la fonction rénale⇣– Facilité et faible coût du dosage

[Creatinine] = Production / Elimination

MUSCLES(120 mg/min)

REINS(100 ml/min)

1.2 mg/dl

Déterminants principaux de la clairance de créatinine

Métabolisme musculaire≈ 85%

(Heymsfield SB. 1983)

Nutrition≈10-15% (>100%)

(Mayersohn M. 1983)

Génération de créatinine

Créatinine plasmatique

(pCr)

Clairance extra-rénale(Intestin)

Sécrétion tubulaire (Miller BF. 1938, Shemesh O. 1985)

Filtration glomérulaire(DFG)

Antibiotiques

Sepsis, catabolisme,Masse musculaire, Mal. neuro-dég.DenutritionAge, Sexe

Viandes étuvéesDénutrition

Clairance rénale

Volume de distribution

⇓ Médicaments: cimetidine, bactrim ⇑ Cirrhose, sd néphrotique, MRC...Limitations principales

Impact de la sécrétion tubulaire

Pre Post

39 40

Cinulin*

N=12

Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

cimetidine

Pre Post

39 40

Cinulin*

Pre Post

1.65

1.16

Ccreatinine/Cinulin

N=12

Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

cimetidine

∆ 70%

Impact de la sécrétion tubulaire

Pre Post

39 40

Cinulin*

Pre Post

1.65

1.16

Ccreatinine/Cinulin

N=12

N=171

Ligne hypothétiqueSans sécrétion tubulaire de créatinine

Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

cimetidine

Impact de la sécrétion tubulaire

- Sécrétion tubulaire avec DFG⇑ ⇣- (!) Collecte d’urines de 24h

∆ 70%

METHODES DE MESURE

Méthodes de JAFFE ou enzymatique, standardisation (IDMS)...

Déterminer la concentration plasmatique de créatinine

• Méthode colorimétrique de Jaffe (picrate alcaline)– Interférence avec protéines, glucose, acéto-acétate, pyruvate,

acide ascorbique, bilirubine... – Limitations dans des conditions très particulières (par ex. hyper-

bilirubinémie franche), mais rares dans la population générale.

• Méthode enzymatique– Plus précise que la méthode de Jaffe– Coût certain

• Standardisation IDMS ?– Permet de comparer les résultats entre laboratoires– Spectrométrie de masse par dilution isotopique (IDMS)

*Panteghini M. Enzymatic assays for creatinine: time for action. Scand J Clin Lab Invest. Suppl 2008;241:84-88Myers GL et al. Recommendations for improving serum creatinine measurement: a report from the laboratory working group of the national kidney disease education program. Clin Chem 2006;52:5-18

L’intérêt des équations

Cockroft-Gault, MDRD, CKD-EPI 2009, CKD-EPI 2012, BIS-1, BIS-2...

• Relation non-linéaire entre DFG et créatinine– DFG importants: petites variations avec importante chute de DFG – DFG altérés: grandes variations avec chute modérée du DFG

Utiliser la créatinine au sein d’une équation car...

DFG important : +0.3 mg/dl = > - 100 ml/min

DFG altéré : +2 mg/dl = - 10 ml/min

• Importance des déterminants non-rénaux – À 60 ans, DFG de 60 ml/min/1.73m2 = pCr de 1.0 à 1.5 mg/dl

non-AA-female AA-female non-AA-male AA-male0.8

1

1.2

1.4

1.6

AA= Afro-americainLevey et al. KI 2005;67:2089-2100

Cre

atin

ine

(mg/

dl)

Utiliser la créatinine au sein d’une équation car...

∆ +0.5 mg/dl

• La valeur brute de créatinine plasmatique ne signifie pas la même chose en terme de DFG si la valeur de DFG, le sexe, l’âge et la race ne sont pas considérés

Les équations corrigent en partie pour les déterminants non-rénaux de la créatinine : Covariable « age » « sexe » pour

tenir compte de la masse musculaire Coefficient de pondération selon le

DFG Coefficient de correction en cas de

traçabilité « IDMS »

Utiliser la créatinine au sein d’une équation

Les équations utilisant la créatinine

1976

Coc

krof

t-G

ault

1999

MD

RD

(C

KD

)

2009

CK

D-E

PI

(C

KD

2-5

)

+/- corrigé pour la surface corporelle+/- corrigé pour la balance hydrique

May

o cl

inic

Qua

drat

ic (

no C

KD

)

Jelif

fe/W

right

1957

Effe

rsoe

Sch

war

tz (

child

ren)

BIS

-1 (

elde

rly)

BIS

-2 (

elde

rly,

Cys

-C)

Sal

azar

-Cor

cora

n (o

bese

)

20041984 20121972 2006

MD

RD

(C

KD

; ID

MS

)

Equation de Cockroft & Gault - 1976

• Etablie sur une petite population (n=249) – Hospitalisés, ♂ (96%), européens (âge, IMC inconnus)– Méthode de Jaffe ancienne (précise, mais pas standardisée)– Corrélée à la ClU24HCr (moy 73+/-37 ml/min) et NON le DFG!

– Poids: souvent estimé, et même si précis, reste une source d’imprécision en cas d’IMC anormal

• « Doit être abandonnée »1 – simplicité mathématique séduisante, mais n’est plus suffisante– pas améliorée par les corrections de surface corporelle– Reste cependant l’équation de référence pour différents guides (par

ex. dosage médicaments)

(1) Guidelines KDIGO 2012 et beaucoup d’autres

= [140-age(yr)] x poids(kg)/[72xpCr(mg/dl)] x (0.85 si ♀)⎨ ⎬

Equation « MDRD » - 1999/2006

• Corrélée à la CLU de l’iothalamate, indexée pour la surface corporelle

• Tient compte de la génération endogène de créatinine selon:– Age, Sexe, Ethnie

• N=168 patients avec MRC – (DFGmoy 40 +/- 21 ml/min/1.73m2), 40% ♀, 12% Afro-Américain

Equation MDRD – 1999/2006

L’équation MDRD est supérieure (précision/biais) à l’équation de CG (pour la MRC)

Froissart M et al. JASN 2005;16:763-773Ibrahim H et al. JASN 2005;16:1051-1060

Poggio ED et al. JASN 2005;16:459-466Riggalleau V et al. Diabetes Care 2005;28:838-

843Flamant M et al. AJKD 2012;60:847-49 (elderly)

Hallan S et al. AJKD 2004;44:84-93Macisaac RJ et al. Diabetologia 2006;49:1686-89

Ibrahim HN et al. Am J Transplant 2006;6:1479-85

Variantes MDRD « 175 » (2006) vs. « 186 » (1999)

• Equation abrégée: MDRD « 186 »– Levey AS et al. JASN 2000;11:155a– Pour les techniques de dosage de la créatinine non-traçables par IDMS

• Abbreviated formula: MDRD « 175 »– Levey AS et al. Ann Intern Med 2006;145:247-54– Pour les techniques de dosage de la créatinine traçables par IDMS– Technique enzymatique

DFGe = ⎨186.3 x Creat-1.154 x age-0.203 (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire)⎬

DFGe = ⎨175 x Creat-1.154 x age-0.203 (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire)⎬

Estimation du DFG : MDRD « 175 » vs « 186 »

• Equation abrégée: MDRD « 186 »– Levey AS JASN 2000;11:155a– Pour les techniques de dosage de la créatinine non-traçables par IDMS

• Abbreviated formula: MDRD « 175 »– Levey AS Ann Intern Med 2006;145:247-54– Pour les techniques de dosage de la créatinine traçables par IDMS– Technique enzymatique

DFGe = ⎨186.3 x Creat-1.154 x age-0.203 (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire)⎬

DFGe = ⎨175 x Creat-1.154 x age-0.203 (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire)⎬

! Probablement non valide dans les autres populations noires(Afrique, Europe, Caraïbes, Australie)

Principales limitations de l’équation MDRD?

• Cohorte de patients atteints de maladie rénale chronique

– Validité externe limitée pour les individus sains

– sous-estimation systématique du DFG au delà de 60 ml/min/1.73m2

– Risque de surestimation de la prévalence de MRC de stade 3 dans la population générale

– Perte de précision pour les DFG supérieurs

Biais

Principales limitations de l’équation MDRD?

• Influencée par la méthode de dosage – comme toutes les équations utilisant la créatinine– importance d’une méthode précise, standardisée, de dosage

• Autres:– Pas adaptée pour les extrêmes d’âges (>75 ans)– Pas adaptée pour la grossesse ni l’insuffisance rénale aiguë

• But : corriger la sous-estimation systématique (biais) de l’équation MDRD pour les DFG > 60 ml/min/1.73m2

• 26 cohortes différentes ; n=5504 (int), 3896 (ext) ; dont cohorte MDRD• DFG moyen de 68 ml/min/1.73m2 (potentiels donneurs de rein)• Equation CKD-EPI :

– Comparée à la clairance d’iothalamate– Comprend une pondération différente selon le taux plasmatique de créatinine

• Hautes valeurs de créatinine : Cr-1.209 vs. Cr-1.154

• Basses valeurs de créatinine : Cr-0.329 vs. Cr-1.154

Consortium CKD-EPI 2009

CKD-EPI 2009 vs. MDRD

• Precision = interquatiles ranges• Accuracy = % of GFR estimates being within 30% of mGFR• Bias = median difference between eGFR and mGFR

CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude

• Précision = ranges interquatiles • Exactitude = % DFGe = DFGm +/- 30%

• Biais = différence médiane entre DFGe et DFGm

Ranges IQ 30% mGFR eGFR-mGFR

MDRD 18.3 81 -5.5

CKD-EPI 16.6 84 -2.5

MDRD > 60 25.7 85 -10.6

CKD-EPI >60 24.2 88 -3.5

L’augmentation de performance de CKD-EPI sur MDRD s’explique surtout par l’amélioration du biais, exactitude et précision sont comparables

CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude

! Les performances varient aussi selon le type de patients

Murata K et al. cJASN 2011;6:1963-72

Biais (%) Donneurs de r. MRC Transplantés R.

CKD-EPI -8 +18 +12

MDRD -19 +8 +1

« La présentation clinique influence l’estimation du DFG par pCr. Ni CKD-EPI, ni MDRD ne peuvent en tenir compte »

<40 ans

Biais (%) Donneurs de r. MRC Transplantés R.

CKD-EPI -9 +4 +7

MDRD -17 +0 +040-69 ans

CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude

! Les performances varient aussi selon le type de patients

Murata K et al. cJASN 2011;6:1963-72

Biais (%) Donneurs de r. MRC Transplantés R.

CKD-EPI -8 +18 +12

MDRD -19 +8 +1

CKD-EPI diminue le risque d’étiqueter un patient à tort de MRCMais CKD-EPI augmente (un peu) le risque de sous-estimer

la probabilité d’une MRC débutante (stade 3a) chez le sujet jeune

<40 ans

Biais (%) Donneurs de r. MRC Transplantés R.

CKD-EPI -9 +4 +7

MDRD -17 +0 +040-69 ans

CKD-EPI 2009 vs. MDRD

Exceptions à l’utilisation des équations

• Extrêmes d’âges • Extrêmes de poids (anorexie/obésité) ou de taille• Régime végétarien/végétalien• Maladies neuro-musculaires, paraplégie or quadriplégie• Grossesse• Modification aiguë de fonction rénale (par ex. IRA)• Posologie de drogues à spectre thérapeutique étroit• Avant don de rein (si doute)• Projets de recherche clinique avec le DFG constituant l’objectif

principal

Levey et al. KDIGO

PERSPECTIVES

S’adapter aux spécificités de populationsUtiliser d’autres biomarqueurs

Créatinine & population gériatrique: projet BIS

N=610, >70 ans (moy 78.5)Clairance de l’iohexol comparée à la pCr/Cys-C2 équations : BIS-1 (pCr), BIS-2 (pCr/Cys-C)

+/- 50% des patients <60 ml/min/1.73m2MDRD/CKD-EPI surestiment considérablement le DFG

>> risque réel de surdosage médicamenteux!BIS-1 & surtout BIS-2 sont plus performantes

Annals of Internal Medicine 2012;157:471

La cystatine-C comme marqueur de DFG

• Inhibiteur de cystéine protéinase (13.26 kDA), produite de manière constante par toutes les cellules nucléées, encodée par un gène ménage.

• Librement filtrée par le glomérule– 100% réabsorbée par le tubule proximal (100% catabolisée)– Pas/peu affectée par la masse musculaire (controverse)– Ne dépend pas de l’âge (>3 mois et <70 ans), du sexe ou de la race

• Le DFG est le principal déterminant de la concentration plasmatique de Cys-C (0.50 – 0.98 mg/L)

La cystatine-C comme marqueur de DFG

Facteurs non-rénaux déterminant le taux plasmatique de Cys-C Troubles thyroïdiens Tabagisme actif Charge virale (VIH) Obésité Glucocorticoïdes à doses élevées Inflammation/Sepsis

Nombreuses équations incluant la Cys-C... Taille limitée, Absence de validation externe Méthodes utilisées non standardisées, comparaison difficile CKD-EPI 2012 : 13 cohortes, 5352 individus Cys-C seule n’est pas plus performante que pCreat ! Combinaison Cys-C/pCr: gain en précision et meilleure classification de la MRC

Equation CKD-EPI 2012 (pCr/Cys-C): recommandations

STADE (G)3a

CONCLUSIONS

Créatinine & CKD-EPI 2009

Conclusions

• La créatinine reste le principal biomarqueur de fonction rénale – Au cours des situations stables (MRC)– En association avec la protéinurie

• (!) Limitations liées à l’utilisation de la créatinine/méthode dosage

• Population générale (DFG attendu >60 ml/min) : CKD-EPI 2009

• Si précision nécessaire – Par ex. don de rein, BMI extrêmes, chimiothérapie, doutes, etc.– Techniques de référence (par ex. 51Cr-EDTA)– ? CKD-EPI 2012 (Cys-C/pCr)– ? BIS-1 ou 2 pour les patients gériatriques (dosages)– Discuter avec un néphrologue

Estimer la filtration glomérulaire en 2014: intérêts et limites des tests & formulesJ.M. Hougardy1, P. Delanaye2, A. Le Moine1, J. Nortier1

1Service de Néphrologie ULB, Hôpital Erasme

2Département de Néphrologie, ULG

Mail: jehougar@ulb.ac.be

48e Congrès de l’A.M.U.B.Bruxelles, Septembre 2014

Pre Post

39 40

Cinulin*

Pre Post

1.65

1.16

Ccreatinine/Cinulin

N=12

N=171

Ligne hypothétiqueSans sécrétion tubulaire de créatinine

Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

cimetidine

Impact de la sécrétion tubulaire

• (in comparison to inulin) « creatinine is hypersecreted progressively by remnant tubules as the disease worsens. Accordingly, attempts to use creatinine as a marker with which to evaluate/monitor glomerulopathic patients will result in gross and unpredictable overestimates of the GFR »

Pre Post

39 40

Cinulin*

Pre Post

1.65

1.16

Ccreatinine/Cinulin

N=12

N=171

Ligne hypothétiqueSans sécrétion tubulaire de créatinine

Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38

cimetidine

Impact de la sécrétion tubulaire

La collecte d’urine de 24h ne peut servir de « gold-standard » pour la détermination du DFG – en aucun cas, elle ne sera plus précise en raison de l’impossibilité d’estimer la contribution tubulaire à la clairance de créatinine, ni sa variabilité.

Estimer ou mesurer ?

• Mesurer – Marqueur « complexe » idéal,

• librement filtré - ni excrété, ni réabsorbé

– Méthode de référence (i.e. isotopiques cf. 51Cr-EDTA, inuline)– Recherche absolue de la précision– Usage limité, ponctuel – certainement pas quotidien

• Estimer– Marqueur « facile », endogène

• Composante variable de sécrétion/réabsorption tubulaire• Principaux à ce jour : créatinine plasmatique, cystatine-C

– Equation tenant compte des déterminants non-rénaux– Mesure répétée aisée – quotidien : accessibilité– Moins précis, surtout pour les valeurs élevées de DFG et les

situations extrêmes

Estimer & Mesurer

• Dans tous les cas, conditions cliniques stables– Volume de distribution– Métabolisme : génération et élimination de créatinine

• Pour les situations aiguës?– Considérer les variations aiguës de créatinine

plasmatique (ex. +0.3 mg/dl), les biomarqueurs (ex. NGAL, KIM-1, etc.), l’analyse du sédiment urinaire,...

– Voir : KDIGO AKI 2012 (www.kdigo.org)

Estimer : 2 principaux types d’équations

• Equations de 1ère ligne– But: détecter la chute du DFG dans la population

générale– Ex. CKD-EPI 2009, MDRD, Cockroft-Gault

• Equations de 2e ligne– But: confirmer une MRC dans des cas particuliers– Ex. CKD-EPI 2012 (Cys-C+pCr)

Données épidémiologiques 1999-2006 (USA)

1926-35 : 1er liens entre créatinine et fonction rénale...