4.Regulatory Genes

7/23/2019 4.Regulatory Genes

http://slidepdf.com/reader/full/4regulatory-genes 1/51

REGULATORY GENESREGULATORY GENES

20142014



Gen terdapat dalam kromosom atau DNA yangGen terdapat dalam kromosom atau DNA yang

mengandung kode genetik yang spesifik untukmengandung kode genetik yang spesifik untuk

setiap spesies.setiap spesies.

Mengatur,mengkoordinasi mengawasi sertaMengatur,mengkoordinasi mengawasi serta

mengendalikan semua proses kehidupan,mengendalikan semua proses kehidupan,

seperti entuk organ,fungsi organ,pertumuhanseperti entuk organ,fungsi organ,pertumuhan,keturunan,dll.,keturunan,dll.

!atu gen dapat sekaligus mengatur eerapa!atu gen dapat sekaligus mengatur eerapa

struktur"fungsi tertentu dan sealiknya dapatstruktur"fungsi tertentu dan sealiknya dapat pula satu struktur"fungsi diatur ersama oleh pula satu struktur"fungsi diatur ersama oleh

eerapa gen. eerapa gen.



!el tumor adalah sel tuuh kita sendiri yang!el tumor adalah sel tuuh kita sendiri yang

mengalami transformasi.mengalami transformasi.

#ransformasi sel itu ter$adi karena adanya#ransformasi sel itu ter$adi karena adanyamutasi gen.mutasi gen.



Prinsip untuk mempelajari dasar genetik kankerPrinsip untuk mempelajari dasar genetik kanker

%erusakan genetik nonletal merupakan hal sentral%erusakan genetik nonletal merupakan hal sentraldalam karsinogenesisdalam karsinogenesis

%elas gen regulator normal &%elas gen regulator normal &

'rotoonkogen'rotoonkogen

#umor suppressor gen#umor suppressor gen

'rogrammed (ell death " apoptosis'rogrammed (ell death " apoptosis Gen yang mengatur peraikan DNA yangGen yang mengatur peraikan DNA yang

rusak rusak

Merupakan sasaran utama pada kerusakan genetik Merupakan sasaran utama pada kerusakan genetik

%arsinogenesis adalah proses anyak tahap,aik%arsinogenesis adalah proses anyak tahap,aik pada tingkat fenotip maupun genotip pada tingkat fenotip maupun genotip



A(uired)en*iromental

DNA damaging agents

+hemi(al

adiation

*iruses

Normal (ell

DNA Damage

Skema sederhana dasar molekular kankerSkema sederhana dasar molekular kanker

!u((essful!u((essful

DNA repair DNA repair

-ailure of -ailure of

DNA repair DNA repair

+lonal epansion+lonal epansion

Additional mutation )progression/Additional mutation )progression/

eterogeneityeterogeneity

Mutation in the

Genom of

!omati( (ells

A(ti*ation of

Growthpromoting

on(ogens

Alteration of

Genes that

egulate apoptosis

na(ti*ation of

+an(er suppressor

genes

3pression of altered gene produ(tsAnd loss of regulatory gene produ(ts

Malignant neoplasma

nhereted mutation in

Genes affe(ting DNA repair

Genes affe(ting (ell growth or apoptosis

*asi*e and metastati(



Enam perubahan mendasar dalam fsiologiEnam perubahan mendasar dalam fsiologi

sel yangsel yang

bersama-sama menentukan enotipe ganas :bersama-sama menentukan enotipe ganas :!elf suffi(ien(y )menghasilkan sendiri/ sinyal!elf suffi(ien(y )menghasilkan sendiri/ sinyal

pertumuhan. pertumuhan.

nsensiti*itas terhadap sinyal penghamatnsensiti*itas terhadap sinyal penghamat pertumuhan. pertumuhan.

Menghindari apoptosis.Menghindari apoptosis.

'otensi replikasi tanpa atas )yaitu'otensi replikasi tanpa atas )yaitumengalahkan penuaan sel/mengalahkan penuaan sel/

Angiogenesis erkelan$utan.Angiogenesis erkelan$utan.

%emampuan mengin*asi dan eranaksear.%emampuan mengin*asi dan eranaksear.



Enam tanda utama kankerEnam tanda utama kanker



1.1.MENGHASILKAN SENDIRI SINYALMENGHASILKAN SENDIRI SINYAL

PERTUMBUHANPERTUMBUHAN

OnkogenOnkogen

gen yang meningkatkan pertumuhan otonomgen yang meningkatkan pertumuhan otonom

pada sel kanker pada sel kanker

5erasal dari mutasi pada protoonkogen5erasal dari mutasi pada protoonkogen

Ditandai dengan kemampuan mendorongDitandai dengan kemampuan mendorong

pertumuhan sel walaupun tidak terdapat sinyal pertumuhan sel walaupun tidak terdapat sinyal

pendorong pertumuhan yang normal pendorong pertumuhan yang normal

'roduknya &'roduknya & OnkoproteinOnkoprotein



'roliferasi sel se(ara fisiologi'roliferasi sel se(ara fisiologi

#erikatnya faktor pertumuhan ke reseptor#erikatnya faktor pertumuhan ke reseptor

spesifik di memran sel Akti*asi reseptorspesifik di memran sel Akti*asi reseptor

faktor pertumuhan se(ara transien danfaktor pertumuhan se(ara transien dan

teratas,mengaktifkan eerapa proteinteratas,mengaktifkan eerapa protein

transduksi sinyal di lemar dalam memrantransduksi sinyal di lemar dalam memran

plasma #ransmisi sinyal transduksi plasma #ransmisi sinyal transduksi

melalui sitosol menu$u inti sel nduksi danmelalui sitosol menu$u inti sel nduksi dan

akti*asi faktor regulatorik inti sel yangakti*asi faktor regulatorik inti sel yangmemi(u transkripsi DNA !el memelah.memi(u transkripsi DNA !el memelah.



Dengan latar elakang ini,kita dapatDengan latar elakang ini,kita dapatmengidentifikasi eragai (ara yang dilakukanmengidentifikasi eragai (ara yang dilakukan

oleh sel kanker untuk memperoleh selfoleh sel kanker untuk memperoleh self

suffi(ien(y, dengan mengelompokkansuffi(ien(y, dengan mengelompokkan erdasarkan peranannya dalam $en$ang erdasarkan peranannya dalam $en$ang

transduksi sinyal.transduksi sinyal.



1.Faktor pertumbuhan1.Faktor pertumbuhan

!el normal memerlukan rangsangan dari faktor!el normal memerlukan rangsangan dari faktor pertumuhan untuk dapat erproliferasi. pertumuhan untuk dapat erproliferasi.

!eagian esar faktor pertumuhan yang dapat larut!eagian esar faktor pertumuhan yang dapat larut

diuat oleh satu $enis sel dan eker$a pada seldiuat oleh satu $enis sel dan eker$a pada sel

sekitarnya untuk merangsang pertumuhan )ker$asekitarnya untuk merangsang pertumuhan )ker$a parakrin/. parakrin/.

5anyak sel kanker memperoleh kemampuan untuk5anyak sel kanker memperoleh kemampuan untuk

tumuh sendiri karena mampu mensintesis faktortumuh sendiri karena mampu mensintesis faktor


+ontoh&'DG-,#G-+ontoh&'DG-,#G-66



2.Reseptor aktor pertumbuhan2.Reseptor aktor pertumbuhan

'rotein reseptor mutan menyalurkan sinyal mitogenik'rotein reseptor mutan menyalurkan sinyal mitogenikkontinu ke sel,walaupun tidak terdapat faktorkontinu ke sel,walaupun tidak terdapat faktor

pertumuhan di sekitarnya. pertumuhan di sekitarnya.

7ang leih sering ter$adi 3kspresi erleihan7ang leih sering ter$adi 3kspresi erleihan

faktor pertumuhan yang menyeakan sel kankerfaktor pertumuhan yang menyeakan sel kanker

ereaksi erleihan terhadap kadar normal faktor ereaksi erleihan terhadap kadar normal faktor


+ontoh&eseptor 3G-+ontoh&eseptor 3G- 3551,reseptor 3G- mengalami ekspresi3551,reseptor 3G- mengalami ekspresi

erleihan pada 809 karsinoma sel skuamosa paru erleihan pada 809 karsinoma sel skuamosa paru



.Protein transduksi sinyal.Protein transduksi sinyal

#er$adi mutasi gen yang mengkode eragai komponen#er$adi mutasi gen yang mengkode eragai komponendi $alur penghantar sinyal.di $alur penghantar sinyal.

Molekul penghantar sinyal ini menghuungkan reseptorMolekul penghantar sinyal ini menghuungkan reseptor

faktor pertumuhan ke sasarannya di inti sel.faktor pertumuhan ke sasarannya di inti sel.

7ang terpenting& A!,A5:7ang terpenting& A!,A5:

RASRAS

!ering diaktifkan melalui mutasi titik,yang erpusat!ering diaktifkan melalui mutasi titik,yang erpusat

pada kodon 12,1; dan <1 mengganggu pada kodon 12,1; dan <1 mengganggu

hidrolisa G#' yang penting untuk menguah A! aktifhidrolisa G#' yang penting untuk menguah A! aktif

men$adi inaktif men$adi inaktif



Kerja gen RASKerja gen RAS



A5:A5:

'rotoonkogen A5: memiliki akti*itas tirosin'rotoonkogen A5: memiliki akti*itas tirosin

kinase yang dihamat oleh domain regulatorikkinase yang dihamat oleh domain regulatoriknegatif.negatif.

'ada leukemia mieloid kronik dan eerapa'ada leukemia mieloid kronik dan eerapa

leukimia akut akti*itas ini men$adi tidakleukimia akut akti*itas ini men$adi tidakterkendali.terkendali.

Gen A5: mengalami translokasi dari tempatGen A5: mengalami translokasi dari tempat

normalnya di kromosom = ke kromosom 22, tempatnormalnya di kromosom = ke kromosom 22, tempat

gen terseut menyatu dengan agian dari gengen terseut menyatu dengan agian dari gen reakpoint (luster region )5+/ reakpoint (luster region )5+/ > protein 5(rAl> > protein 5(rAl>

induksi proliferasi ? memperpan$ang ketahananinduksi proliferasi ? memperpan$ang ketahanan

hidup.hidup.



!.Faktor "ranskripsi #ukleus!.Faktor "ranskripsi #ukleusDapat ter$adi otonomi pertumuhan akiat mutasiDapat ter$adi otonomi pertumuhan akiat mutasiyang mengenai gen yang mengendalikan transkripsiyang mengenai gen yang mengendalikan transkripsiDNA.DNA.

'roduk onkogen yang dapat ditemui di inti sel'roduk onkogen yang dapat ditemui di inti selM7+,M75,@N,-B! dan 3:.M7+,M75,@N,-B! dan 3:.

M7+ paling sering terliat dalam tumorM7+ paling sering terliat dalam tumormanusia.manusia.

'rotein M7+ erikatan dengan DNA akti*asi'rotein M7+ erikatan dengan DNA akti*asitranskripsional eerapa gen terkait pertumuhan,transkripsional eerapa gen terkait pertumuhan,termasuk eragai kinase dependen siklin ) +D%/termasuk eragai kinase dependen siklin ) +D%/dimana produknya mendorong sel masuk ke siklusdimana produknya mendorong sel masuk ke siklussel.sel.



'ada sel normal'ada sel normal

%adar M7+ turun mendekati kadar asal saat%adar M7+ turun mendekati kadar asal saatsiklus sel dimulai.siklus sel dimulai.

Cersi onkogenik Cersi onkogenik Gen M7+ erkaitan dengan ekspresi gen yangGen M7+ erkaitan dengan ekspresi gen yang

menetap atau erleihan sehingga proliferasimenetap atau erleihan sehingga proliferasi

erlangsung terus menerus. erlangsung terus menerus.



$.%iklin dan &inase 'ependen$.%iklin dan &inase 'ependen%iklin%iklin

asil akhir dari semua rangsangan yang mendorongasil akhir dari semua rangsangan yang mendorong pertumuhan adalah masuknya sel yang semula dalam pertumuhan adalah masuknya sel yang semula dalam

keadaan tenang ke dalam siklus sel.keadaan tenang ke dalam siklus sel.

'er$alanan sel melalui eragai fase siklus sel'er$alanan sel melalui eragai fase siklus sel

dikendalikan oleh +D% setelah +D% diaktifkan olehdikendalikan oleh +D% setelah +D% diaktifkan oleh pengikatannya ke famili protein lain yang diseut pengikatannya ke famili protein lain yang diseut

siklin.siklin.

+D% menyeakan fosforilasi eragai protein+D% menyeakan fosforilasi eragai protein

sasaran yang penting dan diekspresikan selama siklussasaran yang penting dan diekspresikan selama siklussel,tetapi dalam entuk inaktif.sel,tetapi dalam entuk inaktif.



!ealiknya!ealiknya,s,siklin aru disintesis sewaktu faseiklin aru disintesis sewaktu fase

tertentu dari siklus sel dan fungsi siklin adalahtertentu dari siklus sel dan fungsi siklin adalahmengaktifkan +D% dengan erikatan dengannyamengaktifkan +D% dengan erikatan dengannya

kadar siklin akan (epat turun.kadar siklin akan (epat turun.

!ementara siklin memangkitkan +D%,!ementara siklin memangkitkan +D%,

inhiitor siklin menekan +D% dan menimulkaninhiitor siklin menekan +D% dan menimulkan

kontrol negatif terhadap siklus sel.kontrol negatif terhadap siklus sel.



Skema peran siklin,kinase dependensiklin!"#K$ danSkema peran siklin,kinase dependensiklin!"#K$ dan

inhi%itor kinase dependen siklin!"#K&$inhi%itor kinase dependen siklin!"#K&$



Mutasi yang menyeakan disregulasiMutasi yang menyeakan disregulasiakti*itas siklin dan +D% akan memudahkanakti*itas siklin dan +D% akan memudahkan

sel erproliferasi.sel erproliferasi.%esalahan yang mengenai ekspresi siklin D%esalahan yang mengenai ekspresi siklin Datau +D%4 tampaknya sering ter$adi padaatau +D%4 tampaknya sering ter$adi pada

transformasi neoplastik.transformasi neoplastik.

Gen siklin D mengalami ekspresi erleihan diGen siklin D mengalami ekspresi erleihan di anyak kanker. anyak kanker.

Mutasi yang mengenai siklin 5 dan siklin 3Mutasi yang mengenai siklin 5 dan siklin 3

serta +D% lain $uga ter$adi pada eerapaserta +D% lain $uga ter$adi pada eerapaneoplasma ganas,tetapi mutasi ini $arang.neoplasma ganas,tetapi mutasi ini $arang.



22.. (#%E#%("()("*% "ER+*'*P %(#,*(#%E#%("()("*% "ER+*'*P %(#,*

,*# /E#+*/0*" PER"/0+*# ,*# /E#+*/0*" PER"/0+*# !elain onkogen yang memproduksi eragai protein!elain onkogen yang memproduksi eragai protein

yang mendorong pertumuhan sel,terdapat pulayang mendorong pertumuhan sel,terdapat pula

produk gen penekan tumor yang merupakan rem agi produk gen penekan tumor yang merupakan rem agi

proliferasi sel. proliferasi sel. Gangguan terhadap gen ini menyeakan sel refrakterGangguan terhadap gen ini menyeakan sel refrakter

terhadap inhiisi pertumuhan.terhadap inhiisi pertumuhan.



en Retinoblastoma R034prototipe gen penekanen Retinoblastoma R034prototipe gen penekan

kanker yang pertama kali ditemukan.kanker yang pertama kali ditemukan.



'rinsip'rinsip

!inyal antipertumuhan dapat men(egah!inyal antipertumuhan dapat men(egah

proliferasi sel melalui dua mekanisme & proliferasi sel melalui dua mekanisme &

!inyal antipertumuhan dapat menyeakan!inyal antipertumuhan dapat menyeakansel yang sedang memelah masuk kedalamsel yang sedang memelah masuk kedalam

G0 )tenang/,dimana sel akan ertahanG0 )tenang/,dimana sel akan ertahansampai isyarat eksternal mendorongnyasampai isyarat eksternal mendorongnyamasuk kemali ke siklus proliferasi.masuk kemali ke siklus proliferasi.

!el mungkin masuk ke tahap pas(a mitotik!el mungkin masuk ke tahap pas(a mitotik

dan erdiferensiasi serta kehilangan potensidan erdiferensiasi serta kehilangan potensireplikatifnya.replikatifnya.



Ditingkat molekuler sinyal antipertumuhanDitingkat molekuler sinyal antipertumuhanmenimulkan efek di tahap G1 !menimulkan efek di tahap G1 !

en R0 dan siklus selen R0 dan siklus sel 'roduk gen 5 adalah suatu protein pengikat DNA'roduk gen 5 adalah suatu protein pengikat DNA

yang diekspresikan pada semua sel yangyang diekspresikan pada semua sel yangditeliti,protein terseut erada dalam entukditeliti,protein terseut erada dalam entukterhipofosforilasi aktif dan terhiperfosforilasi tidakterhipofosforilasi aktif dan terhiperfosforilasi tidakaktif.aktif.

'ada keadaan aktif,5 erfungsi seagai rem untuk'ada keadaan aktif,5 erfungsi seagai rem untukmenghamat mela$unya sel dari fase G1 !menghamat mela$unya sel dari fase G1 ! pada siklus sel. pada siklus sel.





5alur transorming gro6th a7tor- 5alur transorming gro6th a7tor-88

Molekul yang menyalurkan sinyal antiproliferasi yangMolekul yang menyalurkan sinyal antiproliferasi yang paling dikenal adalah #G- paling dikenal adalah #G-..

'ada seagian esar sel epitel,endotel dan'ada seagian esar sel epitel,endotel dan

hemopoietik normal, #G-hemopoietik normal, #G- adalah inhiitor kuatadalah inhiitor kuat

agi proliferasi dengan erikatan dengan tiga agi proliferasi dengan erikatan dengan tigareseptor yang diseut tipe ,,.reseptor yang diseut tipe ,,.

#G-#G- menghentikan sel di fase G1 siklus sel denganmenghentikan sel di fase G1 siklus sel dengan

merangsang produksi +D% p1E dan denganmerangsang produksi +D% p1E dan dengan

menghamat transkripsi +D%2,+D%4 serta siklin Amenghamat transkripsi +D%2,+D%4 serta siklin Adan 3.dan 3.



'ada anyak entuk kanker 'ada anyak entuk kanker

3fek $alur3fek $alur #G-#G- menghamat pertumuhanmenghamat pertumuhanterganggu oleh mutasi di $alur penghantar sinyalterganggu oleh mutasi di $alur penghantar sinyal

#G-#G-..

Mutasi dapat mengenai reseptor #G-Mutasi dapat mengenai reseptor #G- tipe atautipe atau

molekul !MAD yang erfungsi menyalurkan sinyalmolekul !MAD yang erfungsi menyalurkan sinyal

antiproliferasi dari reseptor ke inti sel.antiproliferasi dari reseptor ke inti sel.



5alur poliposis 7oli adenomatosa- 5alur poliposis 7oli adenomatosa-88 7atenin7atenin

Gen A'+ )'oliposis (oli adenomatosa/ merupakanGen A'+ )'oliposis (oli adenomatosa/ merupakan

suatu protein sitoplasma yang fungsi utamanya adalahsuatu protein sitoplasma yang fungsi utamanya adalah

mengatur kadar intraselmengatur kadar intrasel katenin.katenin.

Fungsi Fungsi β β -katenin-kateninkatenin erikatan dengan agian sitoplasmakatenin erikatan dengan agian sitoplasma

dari 3 kaderin,suatu protein permukaan yangdari 3 kaderin,suatu protein permukaan yang

mempertmempertaahankan perlekatan antar sel.hankan perlekatan antar sel.katenin dapat mengalami perpindahan ke intikatenin dapat mengalami perpindahan ke inti

sel dan mengaktifkan proliferasi sel.sel dan mengaktifkan proliferasi sel.





'ada sel normal dalam keadaan istirahat'ada sel normal dalam keadaan istirahat

A'+ men(egah sinyalA'+ men(egah sinyal katenin dengan mendorongkatenin dengan mendorong penguraian Fat terseut. penguraian Fat terseut.

'ada sel ganas'ada sel ganas

ilangnya A'+,penguraianilangnya A'+,penguraian katenin terhamat dankatenin terhamat danrespon terhadap sinyal N# terus diaktifkanrespon terhadap sinyal N# terus diaktifkantranskripsi gen yang mendorong pertumuhan.transkripsi gen yang mendorong pertumuhan.



en "P$:Penga6al genomen "P$:Penga6al genom

Dulu dikenal dengan pE;Dulu dikenal dengan pE;Dapat menimulkan efek antiproliferasiDapat menimulkan efek antiproliferasi

Mengendalikan apoptosisMengendalikan apoptosis

Merupakan monitor sentral untuk stresMerupakan monitor sentral untuk stresmengarahkan sel untuk memerikan tanggapanmengarahkan sel untuk memerikan tanggapanyang sesuai aik erupa penghentian siklus selyang sesuai aik erupa penghentian siklus selmaupun apoptosis.maupun apoptosis.

!tres yang dapat memi(u $alur respon #'E;!tres yang dapat memi(u $alur respon #'E;termasuk anoksia,ekspresi onkogen yang ttermasuk anoksia,ekspresi onkogen yang tiidakdaksesuai dan kerusakan pada integritas DNA.sesuai dan kerusakan pada integritas DNA.





!e(ara singkat!e(ara singkat

#'E; mendeteksi kerusakan DNA melalui#'E; mendeteksi kerusakan DNA melaluimekanisme yang tidak di ketahui danmekanisme yang tidak di ketahui danmemantu peraikan DNA denganmemantu peraikan DNA denganmenyeakan penghentian G1 dan memi(umenyeakan penghentian G1 dan memi(u

gen yang memperaiki DNA.gen yang memperaiki DNA.!el yang mengalami kerusakan DNA dan tidak!el yang mengalami kerusakan DNA dan tidak

dapat diperaiki diarahkan oleh #'E;dapat diperaiki diarahkan oleh #'E; untukuntukmengalami apoptosis.mengalami apoptosis.

5erdasarkan akti*itas ini #'E; dianggap seagai5erdasarkan akti*itas ini #'E; dianggap seagaiHH pengawal genom” pengawal genom”



Apaila kehilangan #'E; se(araApaila kehilangan #'E; se(ara

homoFigot,kerusakan DNA tidak dapathomoFigot,kerusakan DNA tidak dapat

diperaiki dan mutasi akan terfiksasi di seldiperaiki dan mutasi akan terfiksasi di selyang memelah sehingga sel akan masuk $alanyang memelah sehingga sel akan masuk $alan

satu arah menu$u transformasi keganasan.satu arah menu$u transformasi keganasan.

!eperti protein 5,#'E; normal $uga dapat!eperti protein 5,#'E; normal $uga dapat

diuat nonfungsional oleh eerapa *irusdiuat nonfungsional oleh eerapa *irus

DNA tertentu )'C onkogenik,5C danDNA tertentu )'C onkogenik,5C dan

mungkin *irus 3stein 5arr/mungkin *irus 3stein 5arr/



../E#+(#'*R '*R( *P9P"9%(%/E#+(#'*R '*R( *P9P"9%(% 7ang mungkin sudah dipastikan adalah peran 5+:27ang mungkin sudah dipastikan adalah peran 5+:2

yang melindungi sel dari apoptosis.yang melindungi sel dari apoptosis.Dua mekanisme aru yang digunakan sel tumor untuk Dua mekanisme aru yang digunakan sel tumor untuk

menghindari apoptosis.menghindari apoptosis.

'ada sel melanoma tertentu mengalami kehilangan'ada sel melanoma tertentu mengalami kehilangan

A'A-1 menghamat $alur mitokondriasitokrom (A'A-1 menghamat $alur mitokondriasitokrom (

sel resisten terhadap apoptosis yang diinduksisel resisten terhadap apoptosis yang diinduksioleh #'E;.oleh #'E;.

'ada eerapa tumor ter$adi peningkatan'ada eerapa tumor ter$adi peningkatan

transkripsional inhiitor apoptosis yangtranskripsional inhiitor apoptosis yangmenyeakan inakti*asi kaspase.menyeakan inakti*asi kaspase.





!.!.&E/*/P*# REP(&*%( "*#P* 0*"*%&E/*/P*# REP(&*%( "*#P* 0*"*%

!el manusia normal memiliki kapasitas!el manusia normal memiliki kapasitas

menggandakan diri <0I0 kali setelah itu selmenggandakan diri <0I0 kali setelah itu sel

kehilangam kemampuan memelah diri.kehilangam kemampuan memelah diri.

al ini ter$adi karena pemendekan progresif telomeral ini ter$adi karena pemendekan progresif telomerdiu$ungu$ung kromosom,pada setiap kalidiu$ungu$ung kromosom,pada setiap kali

pemelahan telomer memendek dan setelah titik pemelahan telomer memendek dan setelah titik

tertentu,hilangnya telomer menyeakan kelainantertentu,hilangnya telomer menyeakan kelainan

masif kromosom dan kematian.masif kromosom dan kematian.



ntuk dapat tumuh tanpa atas,sel tumorntuk dapat tumuh tanpa atas,sel tumorharus men(iptakan (ara untuk menghindar dariharus men(iptakan (ara untuk menghindar dari

proses penuaan,hal ini didapat dengan proses penuaan,hal ini didapat dengan

mengaktifkanmengaktifkan enFim telomeraseenFim telomerase yang dapatyang dapat

mempertahankan pan$ang telomer.mempertahankan pan$ang telomer.



$.$. "ER5*'(#,* *#(9E#E%(% "ER5*'(#,* *#(9E#E%(%0ER&E*#5"*#0ER&E*#5"*#

#umor tidak dapat memesar leih dari 1 sampai 2#umor tidak dapat memesar leih dari 1 sampai 2

mm apaila tidak memiliki *askularisasi.mm apaila tidak memiliki *askularisasi.

Diperkirakan $arak 12 mm merupakan $arakDiperkirakan $arak 12 mm merupakan $arak

maksimal dari pemuluh darah yang dapat ditempuhmaksimal dari pemuluh darah yang dapat ditempuholeh oksigen dan nutrien melalui proses difusioleh oksigen dan nutrien melalui proses difusi

Neo*askularisasi memiliki efek ganda pada Neo*askularisasi memiliki efek ganda pada

pertumuhan tumor& pertumuhan tumor&

Merangsang pertumuhan sel tumor disekitarnyaMerangsang pertumuhan sel tumor disekitarnyaMetastaseMetastase



5agaimana sel tumor yang sedang tumuh5agaimana sel tumor yang sedang tumuh

mementuk aliran darahnyaJmementuk aliran darahnyaJ

5eerapa penelitian menun$ukkan ahwa tumor5eerapa penelitian menun$ukkan ahwa tumor

mengandung faktor yang mampu mempengaruhimengandung faktor yang mampu mempengaruhi

seluruh rangkaian ke$adian yang erperan dalamseluruh rangkaian ke$adian yang erperan dalam

pementukan kapiler aru. pementukan kapiler aru.

-aktor angiogenik terkait tumor )tumor asso(iated-aktor angiogenik terkait tumor )tumor asso(iated

angiogeni( fa(tor/ mungkin dihasilkan oleh sel tumor atauangiogeni( fa(tor/ mungkin dihasilkan oleh sel tumor atau

mungkin erasal dari sel radang.-aktor angiogenik yangmungkin erasal dari sel radang.-aktor angiogenik yang

paling penting ad paling penting adaallahah C3G-)Caskular 3ndothelian GrowthC3G-)Caskular 3ndothelian Growth-a(tor/ dan 5asi( -irolast Growth -a(tor.-a(tor/ dan 5asi( -irolast Growth -a(tor.



-aktor antiangiogenesis,seperti tromoposdin-aktor antiangiogenesis,seperti tromoposdin1,mungkin dihasilkan oleh sel tumor sendiri atau1,mungkin dihasilkan oleh sel tumor sendiri atau

produksinya mungkin dipi(u oleh sel tumor produksinya mungkin dipi(u oleh sel tumor)angiostatin,endostatin,*askulostatin yang erasal)angiostatin,endostatin,*askulostatin yang erasaldari penguraian plasminogen,kolagen dandari penguraian plasminogen,kolagen dantranstiretin se(ara proteolitis/transtiretin se(ara proteolitis/

'aradigma yang mun(ul ad'aradigma yang mun(ul adaallahah ahwa ahwa pertumuhan tumor dikendalikan oleh pertumuhan tumor dikendalikan oleh

keseimangan antara faktor angiogenik dankeseimangan antara faktor angiogenik danfakor yang menghamat angiogenesisfakor yang menghamat angiogenesis



'ada awal pertumuhannya seagian tumor manusia'ada awal pertumuhannya seagian tumor manusia

tidak memi(u angiogenesis,tumor akan tetap ke(iltidak memi(u angiogenesis,tumor akan tetap ke(il

atau insitu selama ertahuntahun sampai ter$adiatau insitu selama ertahuntahun sampai ter$adi

angiogeni( swit(h yang mengakhiri stadium Kuisen(eangiogeni( swit(h yang mengakhiri stadium Kuisen(e

*as(ular.*as(ular.

Dasar molekuler angiogeni( swit(h ini masih elumDasar molekuler angiogeni( swit(h ini masih elum

$elas seluruhnya,tetapi mungkin meliatkan $elas seluruhnya,tetapi mungkin meliatkan

peningkatan produksi faktor angiogenik atau peningkatan produksi faktor angiogenik atau

hilangnya inhiitor angiogenesis.hilangnya inhiitor angiogenesis.



..&E/*/P*# /E*&&*# (#)*%(&E/*/P*# /E*&&*# (#)*%(

'*# /E"*%"*%(%'*# /E"*%"*%(%

@en$ang metastase dapat diagi lagi men$adi dua fase&@en$ang metastase dapat diagi lagi men$adi dua fase&

1.1. n*asi matriks ekstraseln*asi matriks ekstrasel

2.2. 'enyearan *askular dan sasaran sel tumor 'enyearan *askular dan sasaran sel tumor



Jenjang MetastatikJenjang Metastatik



(n;asi matriks ekstrasel(n;asi matriks ekstrasel@aringan manusia tersusun men$adi serangkaian@aringan manusia tersusun men$adi serangkaian

kompartemen yang dipisahkan satu sama lain olehkompartemen yang dipisahkan satu sama lain olehdua $enis matriks ekstrasel )3+M/ &dua $enis matriks ekstrasel )3+M/ &

Memran asalMemran asal dandan @aringan ikat intertisium@aringan ikat intertisium..

#iaptiap komponen 3+M ini terdiri atas &#iaptiap komponen 3+M ini terdiri atas &

kolagenkolagen,,glikoproteinglikoprotein dandan proteoglikan proteoglikan..n*asi 3+M memerlukan 4 langkah &n*asi 3+M memerlukan 4 langkah &

#erlepasnya#erlepasnya ))loosening uploosening up// sel tumor satu sama lainsel tumor satu sama lain

Melekatnya sel tumor ke komponen matriksMelekatnya sel tumor ke komponen matriks

DegradasiDegradasi 3+M3+MMigrasi sel tumor Migrasi sel tumor





Penyebaran ;askular dan sasaran selPenyebaran ;askular dan sasaran sel

tumortumor

!aat erada di dalam sirkulasi sel tumor rentan!aat erada di dalam sirkulasi sel tumor rentanterhadap destruksi oleh sel imun pen$amu.terhadap destruksi oleh sel imun pen$amu.

Didalam aliran darah seagian sel tumor mementukDidalam aliran darah seagian sel tumor mementuk

emolus dengan mementuk gumpalan dan melekatemolus dengan mementuk gumpalan dan melekat

ke leukosit terutama tromosit sel tumorke leukosit terutama tromosit sel tumoryang menggumpal ini mendapat perlindungan dariyang menggumpal ini mendapat perlindungan dari

serangan sel efektor antitumor pen$amu.serangan sel efektor antitumor pen$amu.

Namun seagian esar sel tumor masuk ke dalam Namun seagian esar sel tumor masuk ke dalam

sirkulasi sendirisendiri.sirkulasi sendirisendiri.



3kstra*asasi sel tumor eas atau emolus sel3kstra*asasi sel tumor eas atau emolus sel

memerlukan perlekatan ke endotel *askularmemerlukan perlekatan ke endotel *askular

yang diikuti oleh pergerakan melalui memranyang diikuti oleh pergerakan melalui memran asal dengan mekanisme yang serupa dengan asal dengan mekanisme yang serupa dengan

yang erperan dalamyang erperan dalam in*asiin*asi





Documents

4.Regulatory Genes