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Mark Henderson

que precisa mesmo de saber

ideias genética

50Ideias de Genética

que precisa mesmo de saber

Mark HendersonTradução de Isabel Ferro Mealha e Eduarda Melo Cabrita

Revisão científica de Professora Dr.a Luiza Granadeiro, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade da Beira Interior

Introdução 3

GENÉTICA CLÁSSICA01 A teoria da evolução 402 As leis da hereditariedade 803 Genes e cromossomas 1204 A genética da evolução 1605 Mutação 2006 Reprodução 24

BIOLOGIA MOLECULAR07 Genes, proteínas e ADN 2808 A dupla hélice 3209 Decifrar o código genético 3610 Engenharia genética 40

O GENOMA11 Descodificação do genoma 4412 O genoma humano 4813 As lições do genoma 52

NATUREZA E FACTORES AMBIENTAIS14 Determinismo genético 5615 Genes egoístas 6016 Tábua rasa 6417 Natureza através de factoresambientais 68

GENES E DOENÇA18 Doenças genéticas 7219 À caça dos genes 7620 Cancro 8021 Super-bactérias 84

REPRODUÇÃO, HISTÓRIA E COMPORTAMENTO22 Genética comportamental 8823 Inteligência 9224 Raça 96

Índice

25 História da Genética 10026 Genealogia genética 10427 Genes sexuais 10828 A extinção dos homens? 11229 A guerra dos sexos 11630 Homossexualidade 120

TECNOLOGIAS GENÉTICAS31 Impressão digital genética 12432 Organismos geneticamentemodificados 12833 Animais geneticamente modificados 13234 Biologia evolutiva do desenvolvimento 13635 Células estaminais 14036 Clonagem 14437 Clonagem de seres humanos 14838 Terapia génica 15239 Testes genéticos 15640 Medicamentos feitos à medida 16041 Bebés à medida 16442 Admiráveis mundos novos 16843 Genes e seguradoras 17244 Patentear os genes 176

GENÉTICA MODERNA45 ADN lixo 18046 Variação do número de cópias 18447 Epigenética 18848 A revolução do ARN 19249 Vida artificial 19650 Normalidade? O que é isso? 200Glossário 204Índice remissivo 207

introdução 33

Atravessa-se actualmente uma era revolucionária na área do conhecimento sobre os sereshumanos. A partir do momento em que o raciocínio humano se tornou mais complexo, oHomem quis saber mais sobre a sua origem, comportamento e saúde, interrogando-se até sobreo que levaria os seres humanos, tão semelhantes entre si, a ter personalidades diversas e únicas.Ramos variados do saber como a Filosofia, a Psicologia, a Biologia, a Medicina, a Antropologiae, até mesmo, a Religião procuraram respostas para estas questões, tendo, em certa medida,sido bem sucedidos. No entanto, até há bem pouco tempo, faltava uma peça fundamental nopuzzle indispensável ao conhecimento de todos os aspectos da existência humana, ou seja,faltava desvendar o código genético do Homem.

A genética é uma ciência jovem. Foi há pouco mais de 50 anos que Francis Crick e JamesWatson descobriram o «segredo da vida» – a estrutura da molécula de ADN na qual seencontram as instruções celulares dos organismos. A primeira versão, incompleta, do genomahumano só foi tornada pública em 2001. Contudo, este ramo do conhecimento, ainda a dar osprimeiros passos, já começou a mudar a maneira como entendemos a vida na Terra esimultaneamente a tecnologia genética está também a transformar o nosso modo de vida.

A genética veio trazer um novo entendimento à história do ser humano, provando a teoria doevolucionismo e permitindo descobrir como é que os primeiros homens vieram de África.Trouxe igualmente novas ferramentas que permitem à ciência forense ilibar inocentes e provara culpa de criminosos. A genética explica como a individualidade é forjada pela natureza epelo nosso modo de vida. Estamos perante uma nova era da genética medicinal, compromessas de tratamento adequado ao perfil genético de cada doente, o recurso a tecidoscriados a partir de células estaminais, à terapia génica para corrigir mutações perigosas e testesque identificam riscos de saúde hereditários, oferecendo a possibilidade de os reduzir.

Por outro lado, estas oportunidades fantásticas levantam preocupações de ordem ética.Questões como engenharia genética, clonagem, discriminação genética e bebés feitos à medidaparecem sugerir que a sigla ADN não significa apenas ácido desoxirribonucleico, mas antesabre a porta à controvérsia.

Todo o ser humano é, obviamente, bem mais do que a soma dos seus genes. Sabe-se agora queoutras partes do genoma, como os segmentos a que outrora se chamava pejorativamente ADNlixo, revestem de enorme importância. E, à medida que se aprofundam os conhecimentos sobregenética, aumenta a compreensão sobre outros factores igualmente importantes – o estilo devida, o meio ambiente e as interacções com os outros seres humanos.

Sem a genética a visão da vida seria incompleta. Felizmente, vive-se agora uma época em quea Humanidade pode passar a olhar para a vida com os olhos bem abertos.

Introdução

genética clássica4

Cronologia

01 A Teoria da Evolução

Charles Darwin: «Esta visão da vida é grandiosa... um númeroinfindável das mais belas e maravilhosas formas de vida evoluiua partir de um início bem simples e essa evolução continua.»

O geneticista Theodosius Dobzhanksy disse um dia: «Nada faz sentido embiologia, a não ser se for visto segundo a perspectiva da evolução.» Estaafirmação é especialmente verdadeira quando aplicada à área deespecialização do seu autor. Embora Charles Darwin não se refira a genesou cromossomas, estes conceitos e outros que serão abordados ao longodeste livro radicam na genialidade das ideias que ele desenvolveu sobre avida na Terra.

A teoria da selecção natural, de Darwin, sustenta que embora os seres vivosherdem características dos seus progenitores, esse processo ocorre compequenas alterações não previsíveis. Essas alterações, quando promovem asobrevivência e a reprodução das espécies, irão multiplicar-se ao longo dotempo numa determinada população, ao passo que as que têm efeitosnegativos desaparecerão gradualmente.

Como acontece frequentemente quando se é confrontado com ideiasgeniais, a simplicidade da evolução por selecção natural, uma vezentendida, torna-se de imediato convincente. Quando o biólogo ThomasHenry Huxley ouviu falar pela primeira vez na hipótese proposta porDarwin, comentou: «Que parvoíce eu não ter pensado nisto antes!» Decéptico, Huxley passou a acérrimo defensor da Teoria da Evolução, ficandoconhecido como o «cão de fila» de Darwin (ver caixa).

1842Em carta dirigida a Charles Lyell,Charles Darwin (1809-92)apresenta o primeiro esboço daevolução por selecção natural

1802 D.C.William Paley (1743-1805) utiliza a «analogia do artesãorelojoeiro» para sustentar o «argumento do desenhador»Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829) apresenta a Lei daTransmissão dos Caracteres Adquiridos

a teoria da evolução 5

O «argumento do desenhador» Muitos séculos antes de Darwin, a filosofia naturaltecera considerações sobre a diversidade extraordinária da vida na Terra. A explicaçãotradicional, como não podia deixar de ser, era de cariz sobrenatural: a vida, em toda a suacomplexidade, fora criada por intervenção divina. As características que enquadravam umorganismo num determinado nicho ecológico faziam parte do grande plano do criador divino.

O «argumento do desenhador», atribuído ao orador romano Cícero, está mais comummenteassociado ao teólogo inglês William Paley. No tratado publicado em 1802, este estudiosoestabelece uma analogia entre a complexidade da vida e um relógio, pressupondo a existênciade algum artesão que tivesse construído o delicado mecanismo. Este argumento teleológicoganhou rapidamente credibilidade no mundo científico e até o próprio Darwin o utilizou noinício da carreira.

Contudo, como já se afigurava claro para o filósofo David Hume no século XVIII, o «argumentodo desenhador» levanta a questão de saber quem criou o referido artesão. A ausência de umaexplicação naturalista óbvia para determinado fenómeno não constitui razão suficiente paradeixar de a procurar. Os investigadores que não desistiram, desde Paley aos agora chamadoscriacionistas do «desenho inteligente», estão simplesmente a dizer que, como não entendemcomo algo surgiu, a lógica indica que foi obra divina, mas este argumento carece defundamentação científica.

Em 1860, Thomas Henry Huxley ficou conhecido como o «cão de fila» de Darwin durante

o encontro da Associação Britânica para o Avanço da Ciência, quando defendeu a Teoria

da Evolução, rebatendo o «argumento do desenhador» avançado pelo bispo de Oxford,

Samuel Wilberforce. Embora não haja qualquer registo escrito desse momento, reza a

história que Wilberforce começou a fazer troça do seu rival, perguntando-lhe se acaso

descendia do macaco por parte da mãe ou do pai. Huxley terá alegadamente retorquido:

«Prefiro descender de um macaco do que de uma pessoa instruída que põe os seus dons

de eloquência e de homem de cultura ao serviço do preconceito e da falsidade.»

O «cão de fila» de Darwin

1858Charles Darwin e Alfred Russel Wallace (1823-1913)apresentam a Teoria da Selecção Natural à RealSociedade de Londres, a mais antiga academiacientífica do mundo)

1859Charles Darwin publicaA Origem das Espécies

genética clássica6

Caracteres adquiridos Enquanto Paley se socorria da analogia do artesão relojoeiro,Jean-Baptiste Lamarck advogou que os organismos descendem uns dos outros, sofrendoalterações subtis em cada geração que ocasionam diferenças entre si. De facto, foi Lamarckquem concebeu a primeira teoria da evolução.

De acordo com Lamarck, o motor da evolução era a Lei da Transmissão dos Caracteres Adquiridos,segundo a qual seriam transmitidas à descendência as transformações anatómicas provocadas pelomeio ambiente. O filho de um ferreiro herdaria os músculos rijos do pai, fortalecidos pelo trabalhona forja. As girafas esticam o pescoço para alcançarem os ramos mais altos das árvores e, comoconsequência, as crias das gerações futuras exibirão um pescoço mais longo.

Esta teoria é alvo de troça hoje em dia, em parte por ter sido adoptada na década de 1930 porTrofim Lysenko, o biólogo predilecto de Estaline. A insistência de Lysenko de que o trigopodia ser tratado de modo a resistir a baixas temperaturas levou a que milhões de pessoasmorressem de fome na antiga União Soviética. As ideias de Lamarck chegaram por vezes a serconsideradas pura heresia. No entanto, embora estivesse errado quanto ao processo daevolução, tinha uma visão alargada e perspicaz, pois sustentou a hereditariedade dascaracterísticas biológicas – percepção deveras importante.

A Origem das Espécies Poucotempo depois, Darwin viria a fornecer aexplicação sobre os referidos mecanismos.No início da década de 1830, Darwinembarcou no navio oceanográfico HMSBeagle como naturalista e acompanhante docomandante Robert FitzRoy, partindo parauma viagem de circum-navegação que lhepermitiu observar em pormenor a fauna e aflora da América do Sul. Particularmentefrutífera foi a visita ao arquipélago dosGalápagos, a leste do Equador, onde Darwindescobriu que havia diferenças subtis entreas espécies de tentilhões encontradas nasvárias ilhas. Essas diferenças e semelhançaslevaram-no a ponderar se as espéciesestariam relacionadas e se teria ocorridouma adaptação ao ambiente específico decada ilha.

Neste aspecto, a avaliação de Darwin poucodiferia da de Lamarck. Mas a hipótese

Os criacionistas desvalorizam a evolução,dizendo que é «apenas uma teoria», como seessa atitude atribuísse paridade científica àalternativa proposta por eles. Esta posiçãoreflecte o falso entendimento que têm doque é a ciência, em que o termo «teoria» nãoé utilizado na sua acepção comum de«palpite», mas sim para significar umahipótese que é confirmada através de todosos dados disponíveis. A Teoria da Evoluçãoenquadra-se perfeitamente nesta definição,pois é sustentada através de dadosrecolhidos da Genética, Paleontologia,Anatomia, Zoologia, Botânica, Geologia,Embriologia, entre muitos outros ramos dosaber. Se esta teoria estivesse errada, entãoquase tudo o que se sabe sobre biologia teriade ser objecto de reavaliação.

Apenas uma teoria

a ideia resumidaA selecção natural forma

novas espécies

a teoria da evolução

aventada por Darwin distinguia-se pelo mecanismo essencial que dirige aevolução. O economista Robert Malthus (1766-1834) havia descrito a lutapela posse de recursos entre grupos com um grande crescimento populacionale Darwin aplicou esse princípio à biologia. As variações aleatórias que ajudamum organismo a lutar para obter comida e acasalar possibilitam asobrevivência e a transmissão dessas características aos seus descendentes. Jáas variações desfavoráveis desaparecem gradualmente, uma vez que osportadores são eliminados pelos mais aptos e bem adaptados ao ambiente. Asalterações não são causadas, mas antes seleccionadas, pelo ambiente.

Esta selecção natural acarretava graves implicações. Não tinha umobjectivo ou propósito e não atribuía um valor especial à vidahumana. O que interessava, nas famosas palavras de HerbertSpencer, era «a sobrevivência dos mais aptos».

Darwin esboçou pela primeira vez a sua teoria em 1842, mas só apublicou dezassete anos mais tarde, receando ser alvo da chacotaque já tinha atingido os seus ensaios Vestígios da História Natural daCriação, um panfleto de 1844 que defendia que os seres vivos sepodiam transformar em novas espécies. Contudo, em 1858, doisanos após ter começado a desenvolver esta teoria, Darwin recebeuuma carta de Alfred Russel Wallace, um jovem naturalista queconcebera noções semelhantes às suas. Darwin e Wallaceapresentaram estas teorias à Sociedade Linneana de Londres e, em1859, Darwin apressa-se a publicar A Origem das Espécies.

A Teoria da Evolução sofreu sucessivas actualizações desde 1859, sendo umadelas da autoria do próprio Darwin. Na sua obra A Descendência do Homem,publicada em 1871, Darwin descreveu o modo como as preferências deacasalamento e o ambiente podem determinar a evolução, tendo a expressão“selecção sexual” passado a integrar a terminologia científica. Mas o princípiofulcral da interrelação entre as espécies, descendentes umas das outras atravésde alterações aleatórias transmitidas à geração seguinte, se pertinentes para asobrevivência ou reprodução, tornou-se peça fundamental da ciência dabiologia e pedra basilar da genética.

‘A teoria daevolução porselecção naturalcumulativa é aúnica teoriaconhecida capazde, em princípio,explicar a exis-tência da comple-xidadeorganizada.’Richard Dawkins

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genética clássica8

02 As leis dahereditariedade

William Castle: «Uma das maiores descobertas, se não amaior, no campo da biologia e no estudo da hereditariedadefoi indiscutivelmente feita pelo monge austríaco GregorMendel, no jardim do seu mosteiro, há cerca de 40 anos.»

Apesar de ser brilhante, a Teoria da Evolução das Espécies não conseguiaexplicar o aparecimento de variações individuais transmitidas à geraçãoseguinte. Darwin inclinava-se para a ideia de «pangénese», segundo a qualas características de cada progenitor misturam-se na descendência. MasDarwin estava tão enganado acerca disto quanto Lamarck se equivocarasobre a transmissão dos caracteres adquiridos. Lamentavelmente, não teveconhecimento do artigo escrito por um dos seus contemporâneos, ummonge da Morávia chamado Gregor Mendel.

Em 1856, no mesmo ano em que Darwin começou a trabalhar em A Origem das Espécies, Mendel iniciou uma série de experiências no jardimdo mosteiro agostiniano em Brünn, na actual República Checa. Durantesete anos, cultivou mais de 29 000 ervilheiras e os resultados destasexperiências viriam a confirmá-lo como o fundador da genética moderna.

As experiências de Mendel Há muito que os especialistas embotânica sabiam que certas plantas se reproduzem em linhagens puras, ouseja, que determinadas características como o tamanho e a cor são sempretransmitidas à geração seguinte. Mendel explorou esta ideia aplicando-a àsexperiências sobre variações, seleccionando sete caracteres distintos dereprodução em linhagem pura da ervilheira, ou fenótipos, e cruzando entresi as plantas que exibiam esses caracteres para criar formas híbridas.

Cronologia1865Mendel apresenta as leis dahereditariedade à Sociedadede História Natural de Brünn

1856Gregor Mendel (1822-84) inicia asexperiências de hibridição comervilheiras

As estirpes que produziam sistematicamente sementesde ervilha redondas, por exemplo, foram cruzadas comas rugosas; as flores de cor púrpura com as brancas; e oscaules longos com os curtos. Na geração seguinte,designada pelos geneticistas como F1, apenas um doscaracteres se mantinha – os descendentesapresentavam sempre sementes redondas, flores de corpúrpura ou caules longos. As características dosprogenitores não se misturavam, como sugerido pelapangénese, havendo uma que era invariavelmentedominante.

Numa segunda fase, Mendel promoveu a auto-fecundação dos híbridos. Nesta geração F2, acaracterística que parecia ter sido eliminada reapareceusubitamente. Cerca de 75% das ervilheirasapresentavam sementes redondas e as restantes 25%sementes rugosas. O rácio de 3:1 estava presente emtodas as sete amostras. Os resultados enquadravam-setão bem no padrão que houve cientistas que

as leis da hereditariedade 9

A base de dados OMIM (Online MendelianInheritance in Man) inclui mais de 12 000genes humanos que são transmitidossegundo as leis de Mendel, com alelosdominantes e recessivos. De entre estenúmero, e à data de publicação desta obra,estavam sequenciados 387 genes variáveisque foram ligados a fenótipos específicos,incluindo patologias como a doença deTay-Sachs ou a doença de Huntington e

caracteres mais neutros como a cor dosolhos. Existem vários milhares de outrosfenótipos que seguem o padrão dahereditariedade mendeliana, faltando aindaidentificar ou mapear as partes do genomaque são responsáveis por eles.Aproximadamente 1% dos nascimentosapresenta patologias mendelianas queresultam da variação de um único gene.

A base de dados OMIM

1900Hugo de Vries, Carl Correns e Erich von Tschermakredescobrem as teorias de Mendel

Semente redonda Semente rugosa

Dois alelos homozigóticosdominantes (cada um deles

designado por R)

Dois alelos homozigóticosrecessivos (cada um deles

designado por r)Sementes redondas

Semente redonda Semente rugosa

Sementeredonda

Sementeredonda

Sementeredonda

Sementerugosa

Segunda experiência:com descendentes da primeira experiência

1⁄4 1⁄4 1⁄4 1⁄4

Na geração F1, todos os descendentes sãoheterozigóticos, com um alelo de cada tipo.

As sementes de ervilha são redondas porque o alelo R é dominante

Na geração F2, a proporção de sementesredondas (dominantes) para sementes rugosas

(recessivas) é de 3:1

1⁄2 são Rr ou rR

Primeira experiência

genética clássica10

suspeitaram de fraude. No entanto, os princípios enunciados por Mendel estão hoje em diabem comprovados. É bem possível que o próprio Mendel se tenha dado conta das implicaçõesdeste rácio e tenha, por isso, abandonado a experiência quando os resultados começaram a serdemasiado iguais.

Mendel apercebeu-se de que estes fenótipos eram transmitidos através de «factores»emparelhados – a que hoje em dia chamaríamos genes –, alguns dos quais são dominantes eoutros recessivos. As plantas progenitoras reproduziam-se em linhagens puras porquecontinham dois genes dominantes para as sementes redondas ou dois genes recessivos para assementes rugosas; na linguagem da genética, isto significa que são plantas homozigóticas. Aoserem cruzadas, as plantas da geração F1 tornavam-se heterozigóticas, ou seja, herdavam umgene de cada tipo. O gene dominante impunha-se e as sementes eram redondas.

Existiam três possibilidades na geração F2. Em média, ¼ possuía dois genes de sementesredondas e, como tal, as sementes eram redondas. Metade tinha um gene de cada tipo,produzindo sementes redondas porque era esse o gene dominante. Um outro quarto herdavadois genes de sementes rugosas, produzindo sementes rugosas. Genes recessivos como estes sópodem gerar um fenótipo quando não há nenhum gene dominante presente.

As leis de Mendel Mendel baseou-se nos resultados das experiências para enunciar duasleis gerais da hereditariedade (para evitar confusões, usar-se-á aqui a terminologia da genéticamoderna e não a proposta por Mendel). O primeiro princípio, a Lei da Segregação, estabeleceque os genes assumem variedades alternativas, conhecidas como alelos, que influenciamfenótipos como o formato das sementes (ou a cor dos olhos nos seres humanos). Cada carácterfenotípico é governado por dois alelos, um herdado do progenitor feminino e o outro doprogenitor masculino. Quando se herdam alelos diferentes, um é dominante e expresso e ooutro é recessivo e silencioso.

Nem todos os caracteres que são governados por um único gene seguem o padrão de

comportamento descoberto por Mendel. Há genes que são dominantes incompletos, querendo

isto dizer que quando um organismo é heterozigótico, com uma cópia de cada alelo, o fenótipo

é intermédio. Os cravos com dois alelos que codificam a cor encarnada são dessa cor; os que

têm dois alelos brancos são brancos; e os que têm um alelo de cada uma destas cores são cor-

-de-rosa. Os genes também podem ser co-dominantes, significando que os heterozigotos

expressam ambos os caracteres. Nos grupos sanguíneos humanos, enquanto o alelo O é

recessivo, os alelos A e B são co-dominantes. Assim, ambos os alelos A e B são dominantes

em relação a O, mas um indivíduo que herde um alelo A e um alelo B terá o tipo de sangue AB.

Dominância complexa

a ideia resumidaOs genes podem ser

dominantes ou recessivos

as leis da hereditariedade

O segundo princípio de Mendel é a Lei da Independência dos Caracteres, ou seja, o padrão dehereditariedade de um carácter não influencia o padrão de hereditariedade de outro carácter.Os genes que codificam o formato das sementes, por exemplo, são independentes dos genesque codificam a cor das sementes, não os afectando. Cada carácter mendeliano é transmitidona proporção de 3:1 segundo o padrão de dominância dos genes envolvidos.

Nenhuma das duas leis de Mendel está totalmentecorrecta. Há fenótipos que estão ligados e que sãofrequentemente herdados em conjunto – como os olhosazuis e o cabelo loiro entre os habitantes da Islândia – enem todos os caracteres seguem os padrões simples dedominância encontrados nas ervilheiras. Mas essas leisconstituíram uma primeira tentativa meritória de explicara hereditariedade. Os genes presentes nos diferentescromossomas são de facto herdados separadamente, como prevê a segunda lei de Mendel, eexistem muitas patologias que se enquadram na primeira lei e que são conhecidas como asdoenças mendelianas – como a doença de Huntington, que afecta indivíduos portadores deuma cópia de um gene dominante mutado; ou a fibrose cística, causada por uma mutaçãorecessiva que se torna perigosa quando se herdam duas cópias, uma de cada progenitor.

Rejeição, ignorância e redescoberta Mendel apresentou o artigo sobrehereditariedade na Sociedade de História Natural de Brünn em 1865, e publicou-o no anoseguinte. Mas enquanto a obra de Darwin causou sensação, o texto de Mendel praticamentenunca foi lido e os poucos que o leram não perceberam o seu verdadeiro significado. Na verdade,o artigo de Mendel fazia parte de um volume que incluía dois outros ensaios anotados porDarwin, por coincidência publicados na mesma obra, um imediatamente antes e o outro depoisdo artigo de Mendel. No entanto, Darwin ignorou o texto que iria, em última análise, reforçar aTeoria da Evolução. Em 1868, Mendel foi eleito abade do mosteiro em que vivia e abandonou ainvestigação. Pouco antes da sua morte, terá comentado: «O meu trabalho científico deu-memuito prazer e estou convencido de que será apreciado brevemente por todo o mundo.»

A convicção de Mendel estava certa. No século xx, Hugo de Vries, Carl Correns e Erich vonTschermak desenvolveram separadamente teorias da hereditariedade semelhantes às deMendel, reconhecendo-lhe no entanto a primazia. Acabava de nascer uma nova ciência.

‘O mendelismoveio trazer o quefaltava à estruturaconcebida porDarwin.’Ronald Fisher

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