<occzoc4

www.dacoromanica.ro

MEDICINA ANTI - IMBATRÂNIRE

SI

STIINTELE LONGEVITATH

www.dacoromanica.ro

Dan RIGA Sorin RIGA

MEDICINA ANTI - IMBXTRÂNIRE

SI

STIINTELE LONGEVITATII

eCartea'UniversitaràBucure§ti, 2007

www.dacoromanica.ro

Editura Cartea UniversitaràStr. Hiramului, nr.11, sector 3, Bucure0Telefon: 021 589 1055e-mail: office@carteauniversitarasowww.carteauniversitara.ro

© Copyright Editura Cartea Universitari 2007.Toate drepturile apartin editurii Cartea Universitard §i autorilor. Copierea,multiplicarea sau distributia lucrdrii sau a unor parti din aceasta sunt permisenumai cu acordul prealabil scris al editurii i al autorilor.

Editurd acreditatd de Ministerul Educatiei i Cercetärii prinConsiliul National al Cerceteirii Stiintifice din inveipmeintul Superior

Descrierea CO a Bibliotecii Nationale a Rominiei

RIGA, DANMedicina anti-imbAtrinire si stiintele longevitätiiDan Riga, Sorin Riga. Bucure§ti: Cartea Universitard,2007Bibliogr.ISBN: 978-973-731-545-8

I.Riga, Sorin

612.68

www.dacoromanica.ro

Cu recunogintä, dedicara aceasta' carte

parintilor nogri

prof Alexandrina Riga (1910-1991)

prof dr. doc. Ilie Th. Riga (1908-1977)

In memoria unui suflet luminos

Lidiana Pindic-Blaj (1954-2006)

www.dacoromanica.ro

MEDICINA ANTI-IMBATRANIRE SI STIINTELELONGEVITATII

CUPRINS

Capitolul 1. TERMINOLOGIE, OBIECTIVE$1 DOMEN!! 1

Gerontologia 2Macrobiotica §i geriatria 4Na§terea i dezvoltarea medicinei anti-aging

a §tiintelor longevitatii 6Medicina anti-Imbatranire §i $tiintele longevitatii 7Bibliografie selectiva' 8

Capitolul 2. APARITIA, INDIVIDUALIZAREASI EVOLUTIA CONCEPTELOR ROMÂNESTIIN GERONTO-GERIATRIE 9

ISTORIC 9inceputuri 10intemeietorii 10Institutionalizare - 1952: Ana Asian §i INGG - InstitutulNational de Gerontologie i Geriatrie 10

PERSONALITATI $1 CONCEPTEN GERONTO GERIATRIE 14

Ilia Ilici Mecinikov 14

Gheorghe Marinescu 17

Constantin I. Parhon 22Ana AsIan 25Simion Oeriu 33Echipa Postelnicu - Sahleanu Chira 36

CONCEPTE SI DIRECTII ACTUALEN GERONTO - GERIATRIE 38

INGG Ana AsIan" - Bucure§ti 38Alexandru Vrabiescu 42Mircea Dumitru 43Constantin Balaceanu-Stolnici 45Cornelia Rusu 45

- Etapa actuala 47ALTE INSTITUTII 48

- Bucure§ti 48- in tara 51

www.dacoromanica.ro

CERCETARI AVANSATE tN GERONTO-GERIATRIE - NEURO-STIINTE 55

- Dan Riga §i Sorin Riga Romania 55- Carmela Abraham USA 59

GERONTO-GERIATRIA IN VIITOR 63Bibliografie selectivd 64

Capitolul 3. GENEZA, INDIVIDUALIZAREASI EVOLUTIA CONCEPTELOR ROMÂNESTIiN MEDICINA ANTI-IMBATRÂNIRE51 STIINTELE LONGEVITATII 65O noud dimensiune a progresului §i evolutiei: medicinaanti-imbdtranire (anti-aging medicine) §ilongevitatii (longevity sciences) 65

Ilia I. MECINIKOV - imunologia, gerontologia$i medicina naturista: PROBIOTICELE 67

0 Constantin I. PARHON - geronto-endocrinologia,geriatria i medicina anti-aging: VITAMINA E(clasa TOCOFEROLILOR) 70

CD Ana ASLAN - geronto-geriatria, medicina biotroficdanti-aging: GERO VITAL H3® §i ASLAVITAL® 73

Simion OERIU $i Ion OERIU biostimularea,biogerontologia i homeostzzia anti-aging:clasa FOLCISTEINELOR® - U (umand),A (animald) §i P (plante, vegetald) 80

Corneliu E. GIURGEA - neuro-psiho-farmacologia,activarea cerebrald / nootropd i neuro-psiho-geriatria:PIRACETAM (DCI) / NOOTROPIL® §i clasaRACETAMILOR 85

C.) 1A$1 - BUCURE$TI - neurologia, psihiatria $ineuro-psiho-geriatria: MECLOSULFONAT (DCI)/ ROMENER® 89

Dan RIGA i Sorin RIGA - medicina anti-stres,anti-aging §i prolongevitdtii: ANTAGONIC-STRESS® 91

Excelenta romaneascd in medicina anti-imbdtranire§i in tiintele longevitdtii 97Bibliografie selectivd 98

www.dacoromanica.ro

Capitolul 4. TETRADA: DISSTRES --> UZURA >iMBATRANIRE --> POLIPATOLOGIE. O NOUAPARADIGMA iN MEDICINA SI NEURO-PSIHIATRIE,iN MEDICINA ANTI4MBATRANIRESI STIINTELE LONGEVITATII 99

CONCEPTE BIO-MEDICALE CARE CONVERGCATRE ACEASTA PARADIGMA 99

Vitalitate (redundanti structurald, rezervefunctionale) si vulnerabilitate 99

Homeostazie si alostazie (cu incdrcarea alostaticd) 100Disstres si adaptare - sindromul general de adaptare

(SGA) 101

Vulnerabilitatea - factor cheie in biomedicind 102VULNERABILITATEA BIOLOGICA CONCEPTDETERMINANT IN FUNCTIONALITATEAFIINTEI UNLkNE 103

Particulariati la nivel macromolecular-subcelular-celular 103- Vulnerabilitatea biologicd la nivel macromolecular 103- Vulnerabilitatea biologicA la nivel subcelular 105- Vulnerabilitatea biologicd la nivel celular 106

Particularitdti la nivel tisular, de organ si de sistem 108Vulnerabilitatea selectivd a creierului 108Vulnerabilitatea sistemului nervos central (SNC)selectivd la hipoxie / ischemie globald 108Vulnerabilitatea SNC selectivd la distres 109

TETRADA ENTROPICA: DISSTRES 4> UZURA 4>iMBATRANIRE 44 POLIPATOLOGIE 111

Componentele tetradei: caracterizare, structurd i dinamica 111Mecanisme fundamentale ale cascadei declansate de distres 111Determinarea etio-patogenicd a tetradei 113

Diagnosticul i evaluarea cascadei: nocivitate i intensitate 115

MECANISME DE BAZA IN SANOGENEZA$1 PROMO VAREA SANATATII 117

Terapii in cascadd anti-stres, anti-uzufa,anti-imbdtrânire, anti-polipatologie 117Diagnostic global si tratament holistic 117Perspective in managementul sanogenezei umanesi al prolongevitdtii 118

Bibliografie selectiva 118

www.dacoromanica.ro

iv

Capitolul 5. STRES, STRES OXIDATIV, IMBATRANIRE,PATOLOGIE NEURO-PSIHICA 51 GENERALA 123

Lantul etio-patogenic: stres (oxidativ) 4-> uzurd 4>imbdtrdnire 4> patologie neuro-psihica §i generala 123Agresiunea biologica prin stres oxidativ 126Stresul (oxidativ) §i uzura biologicatimbätrdnireaorganismului 128Stresul (psihic/oxidativ) i patologia neuro-psiho-geriatricd 130Protectia i apararea anti-oxidana (contra stresului oxidativ) 135Bibliografie selectiva 137

Capitolul 6. DISSTRESORI - DISSTRES.COMPLEXITATEA AGRESIUNII 141

CARACTER1STICILE STRESANTE ALECIVILIZATIEI ACTUALE 141

Coordonate contemporane 141

Raportul disstres/eustres 142Disstresori disstres 144

PATOLOGIE SPECIFICÄ ADAPTATIONALÄ$1 PROVOCATÄ DE STRES 146

Strategiile grqite de raspuns adaptativ 146Patologie specified corelata cu stresul 146

Bibliografie selectiva 147

Capitolul 7. UZURA - PIGMENTIILIPOFUSCINICI SI CEROIDICI 149

ANALOGII $1 DIFERENTE iNTREPIGMENTII LIPOFUSCINICI $1 PIGMENTII CEROIDICI 149

Pigmentii lipofuscinici(pigmentii de uzurd, de varstd) 149

Pigmentii ceroidici 150Corelari i interrelatii lipauseina-ceroid 152

PROPRIETATI BIOFIZICE 153Autofluorescenta 153

PROPRIETÄTI BIOCHIMICE $1 HISTOCHIMICE 153Compozitie i proprietati biochimice 153Proprietatile biochimice i histochimice 155Proprietati histoenzimologice 158

PROPRIETÄTI MORFOLOGICE 159Bibliografie selectiva 172

www.dacoromanica.ro

Capitolul 8. ACUMULAREA LIPOPIGMENTILORCEREBRALI. CORELATII IN NEUROSTIINTE SINEUROPATOLOGIE 183

PROCESUL DE CORELARE IN BIOLOGIE 183Corelatii in neuro§tiinte 183Corelatii intre rata imbdtrdnirii i variabile biologice 184Corelatii biochimice §i morfopatologice inimbatrdnirea cerebrald §i bolile neurodegenerative 184

LIPOPIGMENTII (LP) N CREIER 184Caracteristici generale 184

CORELATII ALE LP NEURONALI 185LP neuronali §i indexul (numdrul) neurono-nevroglial 185LP neuronali §i configuratia neuronald 186LP neuronali i apoptoza 186LP neuronali §i sistemele subcelulare anabolice 190LP neuronali §i medicina mitocondriald 190LP neuronali i sistemele subcelulare catabolice 190LP neuronali §i anomaliile citoscheletului neuronal 191

CORELATII ALE LP GLIALI 192Paradoxul neuroglial 192Activarea gliala §i anumite functii 192Colectarea, depozitarea §i transportul LP gliali 193

INTERRELATII CREIER iMBATRANIRE 193NOI CONCEPTE $1 PERSPECTIVE TERAPEUTICE 193Bibliografie selectiva 195

Capitolul 9. APOPTOZA 51 NECROZA 199VALENTELE MORTII. MECANISME DEREGLARE NECESARE 199

Dialectica §i dualitatea viatA-moarte 199Codificarea vietii 200Codificarea mortii 202Simultaneitatea 203

- Simultaneitatea viata-moarte 203- Simultaneitatea apoptozd-necroza 203

APOPTOZA (APPT) 203Mitozd - apoptozd: indicator (raport) homeostaticnecesar 203

Functii ale apoptozei 204- Apoptoza in cursul proceselor fiziologice 205

Apoptoza in cursul proceselor patologice 205Perspective terapeutice ale apoptozei 205

V

www.dacoromanica.ro

vi

Apoptozä §i necroza 206Tipuri de moarte celulard progyamatd §i accidentald 210

- Apoptoza (APPT) 210- Fenoptoza 210- Necroza 210

Bibliografie selectivd 212

Capitolul 10. TERAPII DE ACTIVARE CEREBRAL);ANTI-STRES ANTI-IMBATRANIRE 215

STRES (disstres, psihic, cronic, oxidativ)44 UZURA(deceleratd / accelerata) iMBATRANIRE(normald / patologica) 215Creierul §i stresul oxidativ 217Apdrarea fiziologica anti-stres oxidativ 221Concepte bio-medicale moderne in activarea cerebral&antagonizarea stresului i decelerarea imbatrdnirii 225Terapii medicamentoase de activare cerebraldanti-stres i anti-imbatranire 232Bibliografie selectiva 239

Capitolul 11. MECANISME NEURONO-GLIALEIN PROTECTIA CEREBRALÀ, DECELERAREAIMBÀTRÀNIRII SI IN NEURO-PSIHO-LONGEVITATE 245

OBIECTIVE ALE MEDICINEI ANTOMBATRANIRESI ALE $TI1NTELOR LONGEVITA.TII 245

Obiective §i principii ale terapiilor de reintinerire 245Controlul anti-imbatranire al stresului oxidativ i alprotectiei mitocondriale 246Reglarea disfunctiilor de Varga ale sistemului

proteazomal-lizozomal 246Implementarea stilurilor de viata sdnatoasa 247

CÄILE METABOLICE CEREBRALE IN MEDICINAANTI-NBATRANIRE 247

Conceptul etio-patogenic §i anti-homeostatic:stres uzurd imbatranire polipatologie 247Terapia anti-stres, anti-uzurd §i anti-imbatranire(3A-SIA T) 248Calle metabolice cerebrale utilizate de terapiile

anti-imbateanire 248- Calea de import: capilar glie neuron 248- Calea de eliminare: neuron glie capilar 249

www.dacoromanica.ro

vii

STRATEGII ANTI-STRES, ANTI-tvaTRANIREDE RENTINERIRE $1 LONGEVITATE 255Bibliografie selectivd 259

Capitolul 12. STILURI DE VIATA PRO-LONGEVITATE 265SANATATE $1 BOALA 265

De la sdndtate la boald 265Perceptia pdstrdrii stdrii de sdndtate 266Obtinerea §i mentinerea sdndatii 267

SCHIMBAREA 268Necesitatea optiunilor corecte 268inlocuirea optiunilor gresite cu cele corecte 268

PRINCIPII DE VIATA PRO-SANOGENETICE51 PRO-LONGEVITATE 270

Mi§carea, activitatea (exercitiul) fizic 270Activarea §i reconstructia psihicá. 272Alimentatie sanogeneticd 273Activarea cerebrald metabolica i vascularä 274

Bibliografie selectivä' 275

www.dacoromanica.ro

Copyright C 2007 byDr. Dan Riga & Dr. Sorin Riga,Bucharest, Romani a, 2007

Capitolul 1. TERIVIINOLOGIE, OBIECTIVE SI DOMENII

in scurta evolutie de un secol ca $tiinte, gerontologia $i geriatria au avut$i au o dezvoltare nil precedent, de la investigarea proceselor de senescentd de lanivel molecular p'anä la nivel populational, de la profilaxia imbatrânirii la tratament$i refacere, de la geriatria ortopedicd la geriatria psihiatricd, de la aspectele etice $isociologice la cele demografice. Astfel, in cadrul gerontologiei i geriatriei auapdrut noi (sub)domenii i (sub)specialitdti, noi campuri de cercetare, de terapie $irecuperare. Descoperirile, rezultatele $i conceptele noi introduse prin evolutiacomplexificarea gerontologiei $i geriatriei influenteazd i interferd cu dezvoltareacelorlalte $tiinte, contribuie la descifrarea naturii umane $i au o inraurire insemnatdasupra progresului civilizatiei actuale.

Ca o consecintd, medicina anti4mbitrânire §i tiintele longevidtii auapdrut $i s-au consolidat in entitdti aparte, fiind un produs firesc al dezvoltdriicivilizatiei, $tiintei i culturii, precum $i a cre$terii permanente a duratei medii deviatd, cu o bdtrinete sdndtoasd, activd $i

Progresul, interdisciplinaritatea $i na$terea celor 2 noi domenii(specialitdti) in $tiintä - medicind sunt redate prin ansamblul dinamic a 4 cercurisecante, dintre care 2 cercuri sunt concentrice (Copyright 2007 by Dr. Dan Riga& Dr. Sorin Riga, Bucharest, Romania, 2007).

anti-aging

StiinteleLongevitätli

Geriatrie

www.dacoromanica.ro

2

Gerontologia

Termenul de gerontologie (Gr. geron, -ontos = (om) bdtrdn, logos =stiintd) a fost creat in 1903 de I. I. Mecinikov, savant de origine romdnd,intemeietorul gerontologiei ca stiintd, cel care a prefigurat integrareaarmonizarea organismului uman cu mediul inconjurdtor si a gdsit solutii eficienteIn cresterea rezistentei biologice si a longevitdtii umane, fiind astfel si unul dintrecreatorii medicinei anti-imbdtrdnire (anti-aging). Alexander Comfort considerdmai adecvat cuvdntul de geratologie (Gr. geras = bdtrinete, logos = in1925, Constantin I. Par/ion recomandd termenul de ilikibiologie pentru biologiawirstelor, considerdnd studiul bdtrânetii un capitol al unei mari subdiviziuni aviintei vigil, subdiviziune ce se poate numi Biologia vcirstelor, sau Inca- cum ampropus a i se zice, Ilikibiologia (de la Ilikia - värstc1). Deci, in conceptia lui C. I.Parhon, gerontologia ar fi o sectiune a ilikibiologiei, ilikibiologia vdrstei inaintate.Victor Sähleanu (1976) indicä pentru corectitudine, termenul de helikiologie. inplus, V. Sdhleanu considerd mai potrivit cuvdntul nerestrictiv de ilikiologie,deoarece, la om, pe lana factorii biologici, intervin factorii psihologici si sociali,care sunt determinanti i simptomatici" pentru status-ul vArstelor. Deci, ilikiologiaar cuprinde ilikibiologia, ilildpsihologia si ilikisociologia.

Gerontologia este astfel stiinta care are ca obiect de studiu imbdtrdnirea siproblemele sale sub toate aspectele: biologice (morfologice si fiinctionale),medicale (normale i patologice, somatice si psihice, clinice i paraclinice),psihologice, sociale si economice, istorice i demografice. Datoritd complexitdtiiproblematicilor variate studiate, gerontologia utilizeazd in principal metodologiilemultor alte discipline stiintifice si medicale. Scopul cercetarilor de gerontologieeste de a elucida, intelege, controla si invata mai mult despre procesele sifenomenele de senescentd, in vederea folosirii cunostintelor acumulate laextinderea duratei medii de viatd, pentru o longevitate sdndtoasd, activdcompetitivd, cdt i pentru a diminua disabilitätile i infirmitätile apdrute °data' cuinaintarea in värstd.

Analizarea exhaustiva a proceselor de imbdtrdnire, corelatd cu dezvoltareaexplozivd a stiintei, culturii i civilizatiei umane au impus impdrtirea gerontologieiIn subdomenii:

gerontologia biologici (biogerontologia), studiazd procesele biologicespecifice senescentei, cercetând longevitatea, imbdtrdnirea i moartea dinperspectivä dubld: filogeneticd (evolutivä) si ontogeneticd (individuald).Obiectivele biogerontologilor sunt prevenirea, controlul, decelerarea i chiarinversarea procesului de imbdtrdnire (in derularea sa), atdt la oameni, cdt si laanimale i celelalte vietuitoare. Din cadrul biogerontologiei face parte sigerontologia experimentall Ea a fost initiatd de Charles-tdouard Brown-Séquard (1817-1894) si Serguei Voronov (1866-1951), prin utilizarea extractelortesticulare, respectiv a grefei testiculare, ca mijloace i solutii de intinerire.Gerontologia experimentald a fost insd fundamentatd i dezvoltatd ca stiintd mai

www.dacoromanica.ro

3

tdrziu, in anii '50 - '60, prin contributia lui F. Verztir, care a fondat in 1957revista internationald Gerontologia, Karger, Basel, Elvetia. Acesan revistä,organul oficial al IAG - International Association of Gerontology, a devenitastdzi Gerontology. International Journal of Experimental, Clinical andBehavioural Gerontology, reflectand evolutia gerontologiei ca §tiintd. in plus,individualitatea gerontologiei biologice este reprezentatä §i de revistele:Biogerontology (editor §ef: Prof S. I. S. Rattan), Springer, Berlin §i

Experimental Gerontology (editor §ef: Prof G. Wick), Elsevier, Amsterdam;gerontologia medicali (clinici), cerceteazd imbdtrdnirea sectorizat. Sistemele§i aparatele organismului batrin, uman (in special), cu modificdrile adiacente instructurd §i functie, devin obiect de studiu, investigatie §i tratament. La randul ei,gerontologia medicald este divizatd in subspecialinti: gerontopsihiatria,gerontopsihologia si gerontoneurologia (sistemul nervos central §i periferic insenescentd), gerontoendocrinologia (glandele endocrine fiind puternicmodificate i involuate in imbdtrânire), gerontoimunologia (sistemul imunitaravdnd functionalitate redusd §i intdrzian odatd cu trecerea anilor),gerontocardiologia (aparatul cardio-vascular la oamenii in vdrstd),gerontonefrologia (aparatul urinar imbdtrdnit), gerontoreumatologia (sistemulosteo-articular §i muscular la vdrstnici), gerontodermatologia (pielea §i anexela bdtrdni) etc. Practic, avdnd in vedere conexiunile puternice §i suprapunerimetodologice (partiale i/sau totale) cu (sub)domeniile similare din medicinageriatricei, ele au trecut la geriatrie ca pdrti ale acesteia;

- gerontoprofilaxia, datorin specificului ei, are numeroase suprapuneri i inter-conectdri cu medicina anti-Embeitreinire Viinfele longeviterti, din care cauzd vafi analizan la capitolul respectiv;gerontoterapia (gerontoterapeutica) se dezvoltd in cloud mari directii:

prima, constdnd in gdsirea §i aplicarea de solutii terapeutice eficiente in adecelera imbdtrdnirea, de la medicamente de activare biologicd,endocrinologicd §i cerebrald, regenerare i sustinere metabolicd generala,pdnd la utilizarea nanotehnologiilor, inlocuirii de tesuturi §i organe §ichirurgie esteticd, plasticd, reparatorie. in acest mod, omul Wean la care s-aefectuat o reparatie generald" va fi intinerit" cu cel putin 20 ani. in plus,dacd va avea vointa de a urma un stil de viatä gerontoprofilactic", va puteamentine, pdstra §i consolida reparatiile" biologice efectuate. Aceastd ramurda gerontoterapiei se intrepdtrunde puternic cu medicina anti-imbdtreinire(medicina anti-aging);a doua, reprezinn tratarea §i recuperarea bolilor bdtrdnului, avdnd in vedereparticularitatile procesului de senescentA umand. Astfel, in administrareatratamentului la vdrstnici trebuie sd se tina seama de rezistenta scdzutdadaptarea limitata, uzura acceleran, polipatologia §i patologia cronicd,particularintile metabolico-terapeutice, de bio-disponibilitate §i reactivitatespecified.;

www.dacoromanica.ro

4

gerontologia sociald si gerontodemografia au cdpdtat noi dimensiuni datoritäcresterii explozive a natant*, imbdtrdnirii demografice accelerate, cresteriistandardului de viatd, progresului civilizatiei, fenomenelor de globalizare simodificdrilor profunde societale. Solutionarea in viitor a problemelor complexedemografice ale bdtrdnilor i grupurilor de oameni in vdrstd va implica delicateprobleme sociale, etice, antropologice si culturale.

Macrobiotica si geriatria

Macrobiotica (Gr. makros = mare; bios = viatd, Germ. Makrobiotik),consideratä precursoarea geriatriei, reprezintd disciplina medicaid bazatA pe unansamblu de reguli de igiend generalä (cu accent pe igiena alimentatiei), a cdrorrespectare se estimeazd eä poate prelungi viata umand. De aici si termenulbiologic de macrobie, ce semnificd longevitatea (Fr. macrobie). Macrobiotica,In mare mdsurd corespunzdnd cu geroigiena, s-a impus in Germania prin aparitiaartii Macrobiotica (1796), a medicului german C. W. Hufelcmd, tradusä inckeva limbi europene, printre care si limba romand. Pe de alta parte, C. W.Hufeland a infiintat prima policlinicä universitard de tratament al oamenilor invdrstd, la Berlin, in 1801.

Geronto-geriatria a fost prevdzutd ca stiintd de marele neurolog francezJean Martin Charcot, a cdrui operd a avut si un deosebit impact asupra dezvoltdriineurologiei si psihiatriei. in cartea sa Leçons cliniques sur les maladies desvieillards et les maladies chroniques, prezentatA i apoi publicatd la Paris in 1868,a doua editie (revizuitä si augmentatd) fiind publicatd de Adrien Delahaye,Libraire-Éditeur, Paris, in 1874 (prima traducere englezA si editie americandIn 1881) contureazd principiile stiintifice pentru studiul practic al senescentei. Esteprimul tratat stiintific, care descrie fiziologia, modificdrile organelor (patologia)bolle asociate imbdtrdnirii.

Termenul de geriatrie (Gr. geras = bättinete, Val-stà inaintatd, iatreia --=vindecare) a fost introdus in literatura stiintificd in 1909 de Ignatz L. Nascher,medic din New York, care s-a ndscut la Viena si a emigrat apoi in SUA. Geriatrics,neologism ce a desemnat nasterea unui nou domeniu medical, a fost titlul uneiscurte lucrdri publicate in New York Medical Journal, vol. 90, pg. 358, 1909. DacdI. L. Nascher este considerat tat& geriatriei, prin inventarea cuvantului, Marjory W.Warren din Anglia este desemnatd ca mama geriatriei, deoarece in perioada 1935-1936 a creat si conceptualizat aceastd specialitate. Experienta i rezultatele obtinuteIn clasificarea infirmiatilor omului bdtrdn, stabilirea posibilialilor de recuperare sia echipamentului adecvat, atentia acordatd cresterii moralului, atdt al pacientilorsi al personalului medical, realizarea de unitAti speciale de geriatrie in spitalele cuprofil general, introducerea in invdtdmintul medical a notiunilor de ingrijire sitratament a oamenilor in vdrstd au fost prezentate in sintezd in cloud lucrdripublicate in British Medical Journal, 1943 si in Lancet, 1946.

www.dacoromanica.ro

5

Geriatria a devenít astfel o ramurd a medicinei, care se ocupa de bollepersoanelor varstnice (diagnostic, tratament, prevenire), precum §i de problemelelor specifice (disabilitati, recuperare-readaptare §i ingrij ire). in acest fe!, ea estemedicina geriatría, medicina' generala axata pe particularitAtile de diagnostic,clinice, de tratament §i profilaxie ale batranilor. Geriatria, medicina batranetii, esteintr-un anumit sens, gerontologie aplicata sau gerontologie clinia (V. Sähleanu),putand fi considerata parte a gerontologiei. La randul el, geriatria s-a divízat insubdomenii, de la geriatrie ortopedia pana' la geriatrie psihiatria.

De mare importanta este Geriatria psihiatria, cu sinonimele ei,psihogeriatria (termen preferat de anglo-saxoni), psihogerontologia,gerontopsihiatria (Gr. geron, -ontos batran, psykhe = suflet, iatreia= tratament,vindecare), geropsihiatria, psihiatria geriatria. Ea reprezinta disciplinamedicaid care diagnosticheaza, trateaza. i recupereaz5 (dupa posibilitati) ansamblultulburarilor §i bolilor psihice din senescent& practic psihiatria oamenilor varstnici.Aläturi de personalitati din §tiinta mondial& care au fimdamentat acest domeniu §ipatoiogia aferenta Jean Martin Charcot (1825-1893), James Parkinson (1755-1824), Emil Kraepelin (1856-1926), Alois Alzheimer (1864-1915), a fost prezenta

§coala romaneascd, prin eminenti savanti Gheorghe Marinescu (1863-1938),Alexandru Obregia (1860-1937), Constantin I. Parhon (1874-1969), Constantin I.Urechia (1883-1955).

Geriatria are intrepatrunderi stranse cu medicina internä §Usau medicinade famine. in multe tari (începand cu SUA), acestea reprezinta prima specialitatemedicaid, iar geriatria este cea de a doua specializare. Faptul prezintd important&deoarece geriatria este practic medicina internd i medicina de familie apersoanelor in varstd, deci cu particularitätile batranilor de manifestare a patologiei,de diagnostic, tratament §i recuperare. De asemenea, geriatria se interconecteaza cugerontologia medicala (clinica), peste care se suprapune in mare parte.

Ceea ce se observd intr-un spital (clinic& sectie) de geriatrie §i, deseoriintr-un cdmin-spital de batrani, nu reprezinta senescenta §i batranii sanat4, cipolipatologia variatd a batranetii, bolle cronice ale omului in varsta. De aceea,geriatria se intersecteaza cu medicina de ingriiire (nursing) §i medicina derecuperare (readaptare, reabilitare). De exemplu, geriatria neurologica areconexiati §i suprapuneri metodologice cu recuperarea neuro-motorie.

DatoritA complexiatii i diversitAtii senescentei umane, normale §i

patologice (senilitate), precum §i a polipatologiei asociate, ideal, trebuie sa existe oechipi geriatria pluridisciplinara, care sa investigheze, trateze, ingrijeasarecupereze holistic omul batran i bolnav. Abordarea diagnostico-terapeutia aimbatranirii, suferintelor omului bolnav §i longevitatii sale potentiale trebuie sa fieholistia, coerentá §i integrativd. Dezvoltarea §tiintifica, tehnologia §i

organizatorica a sistemelor de sanAtate poate contribui la realizarea acestuideziderat. in plus, echipa trebuie sa realizeze §i sa implementeze un plan de viatacomplex sanogenetic, anti-aging §i pro-longevitate pentru omul de varsta a treia

www.dacoromanica.ro

6

a patra. Componente importante ale acestui plan, pe Lang latura terapeutica delung' durata, sunt stilul de viata, motivatia, o batrAnete sanatoasd, activa i utila.

Na§terea §i dezvoltarea medicinei anti-aging i a tiintelor longevititii

Geriatria - definitä ca medicind a omului bäträn - este axata pe tratamentulconsecintelor i efectelor senescenteí / senilitatii si a polipatologiei aferente, iar inraport cu ciclurile vietii (ontogeneza) este directionata pe faza finalä, pe ultimaetapa a existentei umane.

Progresul accelerat in gerontologie i geriatrie a determinat nasterea,dezvoltarea si institutionalizarea unui nou domeniu si discipline (specialidti):medicina anti-aging si stiintele longevitatii.

Medicina anti-imbAtrinire, in opozitie cu geriatría, este o medicinapreventiva si profilactica, realizänd de timpuriu gerontoprofilaxia si este axatd pecombaterea si controlul, inca din adolescentä, a cauzelor care provoaca siaccelereazä imbatrinirea normala si a celor care transforma imbatranirea normaläIn patologica.

Stiintele longevitAtii dezvolta medicina anti-aging prin crearea bazelor(cauzelor) profilactice, terapeutice si de recuperare, care asigura (ca efecte) oimbatrânire neglijabila si sanatoasa, conectata cu o longevitate activa. inconsecintd, gerontologia si geriatria contemporana globalizeaza din ce in ce maimult concepte i strategii cauzale, profilactice, functionale i metabolice - in faptcapitole din medicina anti-aging si stiintele longevitatii.

Prezentam cäteva exemple definitorii pentru nasterea si dezvoltarea nouluidomeniu (incluzand si o parte din contributia autorilor acestei monografii):

I. Zs.-Nagy, D. Harman, K. Kitani (eds.), Pharmacology of Aging Processes.Methods of Assessment and Potential Interventions, New York Academy ofSciences, vol. 717, 350 pp., New York, NY, 1994;R. Mateescu, Bazele Fiziologice ale Gerontoprofilaxiei, 172 pp., Ed. Helicon,Timisoara, 1996;7th International Congress of Biomedical Gerontology, Adelaide, Australia,August 15-18, 1997 - tema: Toward Prolongation of the Healthy Life Span.Practical Approaches to Intervention;16th World Congress of Gerontology, Adelaide, Australia, August 19-23, 1997- tema: Aging beyond 2000: one World one Future;A.D.N.J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered Negligible Senescence:Reasons why Genuine Control of Aging may be Foreseeable, New YorkAcademy of Sciences, vol. 1019, 597 pp., New York, NY, 2004;1 lth International Congress of Biomedical Gerontology, Aarhus, Denmark,August 13-16, 2005 - tema: Understanding and Modulating Aging.

In plus, insasi Asociatia Mondiala de Gerontologie, are ca deviza unconcept anti-imbatrânire: Trebuie sex' ddm viaf á anilor fi nu ani vigil.

www.dacoromanica.ro

7

Medicina anti-imbAtránire i tünele longevitfitii

Aparitia ca disciplina' separata' a medicinei anti-imbkrinire i§tiintelorlongevitätii este rezultatul dezvolarii fa'ra precedent a cunoasterii stiintifice si atehnologiei, a stiintelor bio-medicale, al progresului accelerat in geronto-geriatrie,precum i al aplicarii dezideratului, care se impune tot mai imperativ, de a gasisolutii medicale eficiente si rapide la imbatranirea populatiei in iminentaglobalizare. Astfel, medicina anti-imbatranire si stiintele longevitatii, ca domeniude sine-statator, reprezinta o consecinta fireasca a etapei de dezvoltare acivilizatiei.

Medicina anti-imbitrânire este definita de Dr. Ronald Klatz - Presidentof the American Academy of Anti-Aging Medicine (Ronald Klatz, Robert Goldman(eds.), The New Anti-Aging Revolution, Basic Health Pub!., North Bergen, NJ,2003) astfel: Anti-aging medicine is a clinical specialty that extends the concept ofpreventive health care to embrace the veiy early detection, prevention and reversalof aging related diseases, coupled with the aggressive yet gentle disease treatment.Anti-aging medicine has accelerated the pace of advancements in health promotionand prevention, and is the most important new model for health care for this newmillennium.

Un numitor comun al medicinei anti-imbatranire si stiintelor longevitatii,gerontoprofilaxia directioneaza intreaga profilaxie (individuala si de grup) pentruprevenirea i decelerarea proceselor de imbatranire si in vederea evitarii patologieispecifice vdrstei a treia si a patra. Pentru a avea eficientä crescuta, ea trebuieinceputa in tinercte sau cel mai tdrziu la maturitate. La randul ski foarte complexa,gerontoprofilaxia include masuri care tin in primul rand de individ, incepand de lageroigiena alimentatie rationala i functionala, activitate fizica si intelectualazilnica i permanenta, pdna la stil de viata, comportament si educatie. Estenecesara si o optimizare (uneori chiar corectie) in fiinctionarea sociala si asocietatii, pentru a facilita si stimula masurile individuale de gerontoprofilaxie sipentru a crea si a perfectiona structurile necesare unei dezvoltari armonioase,competente si competitive a personalitatii umane la vdrsta a treia.

$tiintele longevitfitii, in cadrul carora medicina anti-imbatranire reprezintadomeniul principal, studiaza si aplica metodele de crestere a duratei medii si/saumaxime de viata, in special la finta umana, cresterea sperantei de viatä fiindsimultana cu mentinerea unei sanatati globale (a corpului si a mintii) competitive.Abord'arile sunt cele mai diverse: de la incetinirea proceselor de imbatranire,asociate cu potentarea celor de intinerire, la inlocuirea stilurilor de viataacceleratoare ale senescentei, cu reversul lor, stilurile de viata pro-longevitate.

in acest fel, medicina anti-imbAteinire iOintele longevitätii devin omedicina specified, etio-patogenica, profilactica, terapeutica si de recuperare,holistica' prin concepte i metode, cu o larga paleta de posibilitati i interventii, dela tratamente alopate, homeopate si alternative si reparatii chirurgicale, la terapiigenetice, celule stem, nanotehnologii, transplant de tesuturi, organe, materiale

www.dacoromanica.ro

8

biocompatibile i implanturi de bio-microprocesoare. Noua disciplind seintersecteazd cu domeniile i conceptele din gerontologie i geriatrie, §i chiar pândla un anumit punct ele sunt un derivat sau o completare. Aceasta este cauza pentrucare terminologia, obiectivele §i domeniile din gerontologie, macrobioticdgeriatrie au fost prezentate anterior.

intr-o conceptie i abordare holisticA extinsi, medicina anti-imbdtrdnire§i tiinele longevitdtii sunt §i vor fi puternic inteconectate cu eforturile pentrurealizarea unui mediu de viatd (inconjurdtor, extern) sdndtos, cu atribute de pro-longevitate (sanogeneza mediului), imperativ de altfel evidentiat Inca din 1986 deWHO (World Health Organization), in Targets for Health for All. Astfel, capitolul5 (Healthy environment) detaliazd 8 obiective §i directii de actiune:- Target 18. Multisectoral policies- Target 19. Monitoring and control mechanisms- Target 20. Control of water pollution- Target 21. Control of air pollution- Target 22. Food safety- Target 23. Control of hazardous wastes- Target 24. Human settlements and housing- Target 25. Working environment.

Bibliografie selectivA*

*in afara lucrdrilor citate in text (monografii, reviste, congrese) au fostconsultate cu predilectie §i urmdtoarele referinte bibliografice:

Beers, M. H. (ed.), The Merck Manual of Health & Aging, Merck Res. Lab.,Whitehouse Station, NJ, 2004;Bogdan, C., Geriatrie, Ed. Medicaid, Bucurqti, 1997;Cutler, R. G., Harman, S. M., Heward, C., Gibbons, M. (eds.), Longevity HealthSciences, The New York Academy of Sciences, New York, NY, 2005;Dumitru, M. (ed.), Geriatrie, Ed. Medicaid, Bucure§ti, 1982;Postelnicu, D., Chira, Al., Sdhleanu, V., Introducere In gerontologie, Ed.Academiei Romdne, Bucure§ti, 1969;Romopn, I., Szucsik, I. A. (eds.), Gerontologie, Ed. Dinamis Print, Timiwara,1996;Sdhleanu, V., Omul ci imbeitriinirea, Ed. Enciclopedied Romdnd, Bucure§ti,1971;Riga, D., Riga, S., Podea, D., Schneider, F External enviroment and humanbeing. Rational use of euphenics in connection with aging deceleration, 9thDKMT (Danube - Kris - Mures - Tisa) Euroregional Conference onEnvironmental Health and Protection (Environmental Biodiversity and Health),Arad, RO, May 11-13, 2007;WHO, Regional Office for Europe, Targets for Health for All, 2nd ed., WHO,Copenhagen, DK, 1986.

www.dacoromanica.ro

Capitolul 2. APARITIA, INDIVIDUALIZAREA SI EVOLUTIACONCEPTELOR ROM -ANESTI IN GERONTO-GERIATRIE

A fi geriatru este a fi putin cardiolog, putin reumatologde asemenea putin psihiatru....Este a fi intr-un fel medicul generalist al persoanelor in värstei

Renée Sebag-Lana, membra fondatoare a Asociatiei Europenevicepresedinta a Asociatiei Franceze de ingrijiri Paliative

Gerontologia si geriatria sunt disciplinele bio-medicale romanesti cu celmai mare impact in stiinta si cultura internationala, precum si asupra civilizatieiactuale in plin proces de globalizare i faurita de oameni cu duratd de viata activa silongevitate superioare generatiilor precedente.

Personalitati de prestigiu de origine romand sau romanesti, adevaratelegende stiintifice" - I. I. Mecinikov, Gh. Marinescu, C. I. Parhon, i in timpurilerecente Ana Aslan - prin geniul, activitatea si autoritatea lor profesionala, au fondatsi fundamentat aceste domenii ale stiintei, au institutionalizat prioritati mondialeau promovat excelenta Romaniei in lume. in acest mod, gerontologia i geriatria audevenit ambasadorii" cei mai competenti, reprezentativi i emblematici, pana inmomentul de fata, pentru imaginea i cunoasterea internationala a Romaniei.

ISTORIC

inceputuri

Aborddri ale imbatranirii umane au existat Inca din cele mai vechi timpuriantichitate, and aspectele filozofice i medicale erau de obicei imbinate.

Tinerete Ara' beitreinete ci viatd farei de moarte au fost preocupari umane hied de lainceputurile civilizatiei. Ultimele douà secole (XIX si XX), prin dezvoltareaprecedent a tuturor stiintelor, au permis desprinderea subiectelor i notiunilormedicale despre batrânetea umana, aprofundarea, dezvoltarea si conceptualizarealor in cloud noi stiinte: gerontologia (stiinta studierii proceselor i fenomenelor deimbatranire) i geriatria (medicina omului in varsta).

In 1796 apare Macrobiotica, monografie celebra a medicului germanChristofor W. Hufeland, tiparitä in numeroase editii (in 1797, editia a 5-a),tradusd in mai multe limbi dupd 1800 si cu larga raspandire in Europa. Astfel, seimpune macrobiotica, arta prelungirii vietii si a preintampinarii bdtranetii. Carteaeste tradusd i in limba romand de tanarul doctor Pavel Vasici Ungureanu, fiindpublicata la Brasov in 1844-1845. Dei a fost precedata de cateva lucran i pe aceeasitema, cartea, continand adapari, completdri i actualizan i privind situatia tarilorromane din acea perioada, poate fi considerata prima monografie de gerontologieavand caracter stiintific medical, publicatd in Romania.

www.dacoromanica.ro

10

intemeietoriiVizionari i titani ai stiintei mondiale, avand cultura' enciclopedia bio-

medicaid si sociala de exceptie - I. I. Mecinikov, Gh. Marinescu §i C. I. Parhon -au intuit, creat si dezvoltat gerontologia si geriatria. Cercearile si contributiile lorstiintifice au impulsionat si diversificat studiile in domeniu, determinand o noudabordare bio-medicald a omului in ultima sa etapd a ontogenezei - bdtranetea.

In plus, Gh. Marinescu si C. I. Parhon au flindamentat dezvoltarea geronto-geriatriei in Romania si in lume, prin initierea i efectuarea de cercetdri, precumprin conceptualizarea ca stiintd a acestei noi ramuri bio-medicale. Personaliati culargd deschidere intelectuald, ei au sesizat particulariatile neurologice, psihiatrice

endocrinologice, manifestate cu dramatism la bdtrani. in acest fe!, cei doi savantiau surprins specificul senescentei sistemului nervos si celui endocrin, fapte ce le-aupermis stabilirea premizelor dezvoltdrii acestor cercetdri ca noi stiinte: gerontologiasi geriatria.

De mentionat si alti doi medici romani de la inceputul de seco! XX, ce auavut preocupdri in domeniul imbdtranirii: George Alexandrescu, care a lucrat inFranta cu S. Voronov; i Eraclie Sterian, care si-a publicat studiile, in principal, incloud arti Contributii la studiul longevitiltii, Inst. Arte Grafice Carol Göbl",Bucuresti, 1907 si Paradoxele longeviteitii, Socec, Bucuresti, 1929.

Institutionalizare - 1952: Ana Aslan i INGG -Institutul National de Gerontologie i Geriatrie

Prestigiul si autoritatea stiintifia a celor doi savanti romani - Gh.Marinescu si C. I. Parhon, traditia si prioritätile romanesti statutate in studicreasistemului nervos, endocrin i bdtranetii, precum i colile formate de acestia insfera neurologiei (A. ICreindler, O. Sager), endocrinologiei ($t. Milcu) i geronto-geriatriei (A. Asian) au determinat infiintarea in Romania, in jurul anilor '50,printre primele pe plan mondial, a trei prestigioase institutii de cercetare bio-medicald in domeniu:

1946 - Institutul de Endocronologie (sub conducerea lui C. I. Parhon si apoi a luiSt. Milcu), devenit ulterior Institutul National de Endocronologie;

- 1949 - Institutul de Neurologie al Academiei Romane (infiintat de A. Kreindler,care a fost directorul institutiei timp de aproape 30 ani, pand in 1978),extins in 1971 in Institutul de Neurologie i Psihiatrie;

1952 - Institutul de Geriatrie (condus initial de C. I. Parhon, Ana Aslan fiindnumitd director in 1958, director adjunct dr. Come! David, din 1958 pandIn 1977), dezvoltat apoi in 1974 ca Institut National de Gerontologie siGeriatrie (sub directia lui Ana Aslan, care astfel a dirijat geronto-geriatriadin Romania timp de 30 ani, pand la moartea sa in 1988).Din 1992, institutul poartd numele lui Ana Aslan, ce a devenit eponim insemn de omagiu pentru aceastä somitate, care si-a dedicat intreaga viatd simuna alinärii suferintei omului bdtran.

www.dacoromanica.ro

11

Ana Aslan, colaborator apropiat al lui D. Danielopolu si C. I. Parhon,personalitate marcanta a geronto-geriatriei mondiale, a continuat si dezvoltatopera de excelentd a celor trei vizionari i intemeietori, a institutionalizatinvestigarea bdttinetii prin contributia hotdrdtoare la infiintarea in 22 ianuarie1952 a primului Institut de Geriatric din lume, a format o scoald de medici sicercetkori in domeniu si a inventat, studiat i aplicat primul medicamenteficient in decelerarea senescentei. Prin activitatea sa tiintific i medicaid adeterminat accelerarea concurentiald a cercetdrilor anti-imbdtrdnire pe planinternational si a contribuit cu profesionalism la cunoasterea i recunoastereaRomdniei in intreaga lume.

INGG - Institutul National de Gerontologie i Geriatrie. infiintat in1952 ca Institut de Geriatrie, dezvoltat si primind aceastd denumire in 1974,institutia s-a identificat cu activitatea, prestigiul i realizdrile prof. dr. AnaAslan.

Ana Asian initiazd, orienteazä, organizeazd i dezvoltd cercetarea geronto-geriatricd din institut in trei directii fimdamentale: experimentalk clinica si sociald.Astfel, iau nastere cele trei sectii ale institutului: Sectia de GerontologieExperimentali (coordonatd de dr. Alexandru Vrabiescu timp de 35 ani, devenitdulterior Sectia de Biologie a imbdtrdnirii), Sectia de Gerontologie Clinici (dr.Cornel David) i Sectia de Gerontologie Socialä (condusd din 1958 de dr.Alexandru Chia). Activitatea stiintificd, de cercetare i clinicd, rezultatelecomunicate la manifestdri bio-medicale nationale i internationale i publicate inreviste de specialitate, prestigiul prof. dr. Ana Asian si efectele evidente ale terapieicu Gerovital-H3® si Aslavital® determind cunoasterea i aprecierea internationald ageronto-geriatriei romdnesti, iar institutul devine institutie de referintA pe planmondial. De aceea, WHO / OMS (Kiev, 1963) va recomanda structura cu cele treisectii a Institutului de Geriatrie, pentru infiintarea de institutii similare in lume,care devin numeroase in perioada anilor '60 si '70.

Preocupatd permanent de extinderea conceptuald a geriatriei, unde gäsisesolutii originale practice de profilaxie i tratament a bdtrdnetei, prof. dr. Ana Aslanrealizeazd ldrgirea i rdspdndirea institutiilor de profil prin dezvoltarea sediuluicentral al institutului din str. Mdndstirea alddrusani nr. 9, Bucuresti, creareasanatoriului de la Otopeni, i infiintarea unitdtilor de geriatrie unde se aplicametoda 0 terapia Asian (Gerovital-H3® i Aslavital®) la Hotel Flora - BucurestiHotel Europa - Eforie Nord, cu extinderea ulterioard in zonele tärii bogate infactori naturali curativi (zonele turistice, termale, balneare, cu ape minerale): WideFelbc (ldngd Oradea), Sovata, Tupiad ci Balvanyos (in Ardeal), Beiile Herculane(cu factori balneo-fizioterapeutici cunoscuti ?fled din antichitate), Ceilimdnevi-Ceiciulata §i Oláneti (pe valea Oltului), Beiile Govora (in Oltenia), SinaiaPredeal (pe valea Prahovei), Vatra Dornei, Sleinic Moldova §i Lacul Seirat (inMoldova), Mamaia, Neptun, Saturn §i Mangalia (litoralul Mdrii Negre). Astfel,se creazd cadrul organizatoric i pentru satisfacerea numeroaselor solicitan i din

www.dacoromanica.ro

12

strdindtate, persoane in vfirstd care doreau sä beneficieze de efectele anti-imbdtednire ale terapiei cu Gerovital-H3® si Aslavital®.

In plus, fiind interesatd de imbundtdtirea gradului de sändtate al populatieibdtrdne initiazä, organizeazd i dezvoltd, intr-o conceptie unitard, dispensarizareaacestui segment populational pe intreg teritoriul Romdniei, prin infiintarea a 360 deunitfiti geronto-geriatrice in mediul urban si rural, unde pând in 1964 au fostdispensarizati cca. 100.000 de vdrstnici.

Rezultatele sunt consemnate i publicate in materialul de sintezd:Alexandru Ciucd (Ed.), Dispensarizarea populapei varstnice, Institutul deGeriatrie, Bucuresti, 1964. Documentatia redactatd in scop informativ pentrucadrele medicale si de asistenta sociald este structuratd in 5 capitole: Profilaxiaimbeitrânirii precoce (prof. dr. Ana Aslan), O nouà problematicei in seineitateapublicei (dr. Al. Ciucd, capitol axat pe evolutia demogaficd in Romdnia,schimbarea in structura morbidintii si noua problematicd a ocrotirii sdndtdtii -patologia bdtrdnetii), Organizarea dispensarizeirii populatiei v eirstnice (dr. Al.Ciucd), Notiuni de bazii in gerontologia clinicei (dr. C. David), Notiuni delaborator in gerontologie (dr. Al. Vrdbiescu).

Activitatea stiintificd a institutului, de cercetare, clinicà geronto-geriatricdsi de expunere a rezultatelor cu medicamentele eutrofice - anti-imbdtranireoriginale - Gerovital-H3® si Aslavital® a fost prezentatd periodic la conferinte,simpozioane si congrese in tara si in strdindtate. Iatd ateva dintre manifestdrile degeronto-geriatrie desfdsurate in acea perioadd, in Romdnia.

In 1959, a avut loe la Bucuresti Conferinta nationalei privind patologiaomului bätrcin, unde au fost discutate problemele majore ale geriatriei, lucrdrilefiind publicate (text prescurtat) in revista Informatia medicala romana (cu editiiparalele in limbile englezd, francezd, rusd).

Pe 26-27 iunie 1972, tot la Bucuresti, s-a desfdsurat SimpozionulInternational de Gerontologie, cu cloud teme principale Profilaxia beitränetii,Longevitatea factorii de mediu, lucrdrile (in extenso sau rezumat) fiind publicateIn limbile englezd, francezd, germand, italiana sau romând. Se remarcd cele 3lucrdri de inceput de gerontoprofilaxie terapeuticd:

Asian, C. David, La prophylaxie du vieillissement par le Gérovital-H3® ;A. Aslan, Al. Vrdbiescu, Recherches expérimentales concernant la prophylaxieau Gérovital- H3®;

- A. Asian, Al. Ciucd, Results of some practical researches in the field ofgerontoprophylaxis.

In perioada 7-10 septembrie 1977, la Neptun, pe malul Wadi Negre, a avutloc cel de Al 8-lea Congres European de Gerontologie Clinicei, lucrdrile (in limbaenglezd sau francezd) flind editate de dr. biol. Vladimir Iuliu Gusic intr-un volumde 748 pagini: Travaux du VIII-ème Congrès Européen de Gérontologie Clinique.Rapoartele si comunicdrile au fost grupate in 6 sectiuni: I - Researches on theprocess of ageing and its prevention, II - Arterial hypertension in elderly patients,

www.dacoromanica.ro

13

mechanisms and treatment, Ill - Ageing and ageing pathology at the humoral andcardio-vascular level, IV - Renal diseases in elderly, V - Depression in elderly, VI- Respiratory infections and other aspects of pneumopathology in elderly.

intre 9-11 iunie 1988, la Bucure5ti s-a desaprat Congresul National deGerontologie ci Geriatrie cu participare internationalei. Lucrdrile congresului,editate in volum de Al. Vrdbiescu, V. M. Arcan, V. I. Gusic 5i I. M. Copil, 5iapdrute ca rezumate in Romanian Journal of Gerontology and Geriatrics, suppl. lavol. 9, no. 1, 1988 au cuprins:- 1 raport general: M. Dumitru: The aging process. Gerontological data. Medical

and social implications;- 3 rapoarte: Al. Vrdbiescu: The biometiy of aging; C. BdIdceanu-Stolnici: The

cerebral aging; V. Stroescu: The experimental and clinical pharmacology ofProcaine, Gerovital-H3® and Aslcrvital ;

- 2 sesiuni plenare, 27 sesiuni de comunican i 5i 8 sesiuni de postere grupatetematic pe domenii: The biometry of aging, The cerebral aging, Theparticipation of the elderly in the socio-economic life, a symposium on Asiantherapy" and Varia.

In baza extinderii preocupdrilor de geronto-geriatrie, in 1956 se infiinteazdSectia de Geriatrie a Societdtii Stiintelor Medicale, afiliatd Sociefatii Internationalede Gerontologie. Peste 10 ani, in 1966 ea devine Societatea de Gerontologie dincadrul USSM - Uniunii Societdtilor de Stiinte Medicale.

Din 1980 i5i incepe aparitia revista institutului: Romanian Journal ofGerontology and Geriatrics, cu difuzare internationald, in limba englezd(rezumatele lucrdrilor in englezd, germand 5i romand), cu 4 numere pe an, inEditura Academiei, pre5edinte al comitetului editorial fiind acad. prof. dr. AnaAslan. Pe langd cercearile i studiile din domeniile geronto-geriatriei, revistaredd in special rezultatele utilizärii profilactice, terapeutice 5i de recuperare cumedicatia Asian, atat in patologia umand a varstnicului i adultului, cat 5i ingerontologia experimentald. Activitatea institutului este publicatd 5i in alte reviste5tiintifice din Romania, europene 5i internationale, in special studiile despremecanismele de actiune i efectele benefice anti-imbdtranire 5i pro-longevitate aleeutroficelor Gerovital-H3® 5i Aslavital®.

In acest mod, prin intreaga sa activitate, coordonarea i muncacolaboratorilor 5i a 5colii pe care a format-o, acad. prof. dr. Ana Aslan a impus inviata 5tiintificd i medicaid, din tara 5i din strdindtate, INGG Bucure5ti 5i geronto-geriatria romanescd.

Colaborarea cu farm. dr. Elena Polovreigeanu i prof dr. doc. ValentinStroescu (Seful Catedrei de farmacologie de la Universitatea de Medicind 5iFarmacie Carol Davila") 5i colaboratorii acestuia a conferit suportul 5tiintificstudiilor de farmacocineticd, farmacodinamie 5i tehnologie farmaceuticd, necesareaparitiei medicamentelor Gerovital-H3® 5i Aslavital®.

www.dacoromanica.ro

14

De asemenea, colectivele de cercetkori §i medici din INGG, au sprijinitcompetent eforturile §i progresul in §tiintd adus de acad. prof. dr. Ana Asian.

Dintre ace§tia mentiondm pe: Al. Vreibiescu, Al. Chira, C. David, Al.Ciucd, VI. Jucovschi, Georgeta Endchescu, C. End chescu, M Dumitru, C.Baliiceanu-Stolnici, V. I. Gusic, V. M Arcan, I M Copil, P. Lalu, L. Ceimpeanu,Elisabeta Constantinescu, Lidia Hartia, FI. Sacerdoteanu, G. Acalugdritei, R.&meal, Ecaterina Mustard, R. Cressin, M Sanda, Cornelia Rusu, Livia Brazdev,Marina Dobre, Victoria Dobre, C. Vascan, Speranta Beibeanu, Marcela Covic,Valeria Reiddceanu, Floarea Revnic, Mariana Rächitd, Doina State, Tudora $uloc,Nina Simion, Monica Beirsan.

PERSONALITATI SI CONCEPTE IN GERONTO-GERIATRIE

Ilia Ilici MecinikovIlya Ilyich Mechnikov (in lb. englezd)Elie Metchnikoff (in lb. francezd)

Ilia Ilici Mecinikov s-a ndscut in 1845 la Harkov, Rusia §i a murit in 1916la Paris, Franta. Unul dintre cei mai mari biologi de la sar§it de secol XIX §iinceput de secol XX, savant cu larga deschidere enciclopedia., proeminentd fortdcreatoare in §tiinta §i medicina rusd §i mondiald, descoperitor al unor procesefundamentale specifice lumii vii, filozof, remarcabil scriitor §i polemist, I. I.Mecinikov este de origine romdnd, dupd tat-di säu§i ascendentii acestuia.

Olga Mecinikov, in cartea dedicatd sotului ei Vie dtlie Metchnikofftipdritd in editura Libraire Hachette, Paris, 1920, 272 pagini, demonstreazd filiatiaromdneasa a savantului. Cartea s-a tradus in limba englezd in anul urmdtor, 1921§i a rdmas pdnd astdzi cea mai build biografie a lui I. I. Mecinikov. in prima parteCopildria i adolescenta, Olga, sotia dedica un intreg capitol (Cap. VI, pp.19-23 -Strdmo,Fii (streibunii, precedesorii) descendentei rorndne§ti a luí I. I. Mecinikov.Este vorba de Nicolae Milescu-Spkarul (n. 1636 in Modova - d. 1708 in Rusia),boier §i cárturar umanist, erudit, diplomat, filozof, teolog, filolog, geograf, etnograf§i memorialist. Cdskorit Cu o moscovitd, au avut impreund mai multi fii §i nepoti.Trei dintre ei au revenit in Moldova §i au intrat in armata rusa. Spdtarul IuriStefanovici (unul din nepotii marelui Spdtar) s-a stabilit in Rusia in 1711 impreundcu prietenul sau, domnitorul Dimitrie Cantemir (dupd pierderea bdtdliei de laSanile§ti, Prut) la curtea tarului Petra cel Mare, la Sankt Petersburg, care i-a oferitvaste proprietäti. Fiul sdu a primit numele de Mecinikov (purtdtor de sabie),deoarece cuvdntul Spdtar semnifia pe cel de dregkor la curtea domneascd dinMoldova (§i Tara Romdneasa), care purta la ceremonii sabia §i buzduganuldomnitorului, iar mai tdrziu avea comanda cavaleriei. in generatiile care au urmats-au semnalat militari (in special), un marinar, un inginer de mine, un senator §iun om de §tiintd - I. I. Mecinikov. Celelalte cloud párti ale monografiei, a II-a -

www.dacoromanica.ro

Ilia I. Mecinikov

A descoperit fenomenul fagocitozei in 1883 (Gr. phagein = a mânca, kytos= celuld) §i a emis teoria fagocitard a imunitdtii, confirmatd §i integratd mai tdrziuIn teoria celulard a imunitdtii. Colaborator apropiat §i apoi continuator al mareluisavant Louis Pasteur, multe din cercetdrile sale asupra fagocitozei, imunitätii,microbilor, toxinelor §i vaccinurilor le-a publicat in Annales de l'Institut Pasteur.In plus, o parte din studii au fost sintetizate in doud carp: Leçons sur la pathologiecomparée de ?inflammation, Paris, 1892 i L'immunité dans les maladiesinfectieuses, Paris, 1901.

In 1908, I. I. Mecinikov, impreund cu Paul Ehrlich (1854-1915) au primitPremiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicine:.. I. I. Mecinikov pentru descoperirea

15

Veirsta despeirtirii. in Rusia, i a III-a - in Franta descriu in detaliu viata, creatia §iactivitatea §tiintificd a sotului ei. Remarcabild incheierea acestei arti, ce constdintr-un Supliment bibliografic, care contine lucrdrile §tiintifice publicate de I. I.Mecinikov, in ordine cronologicd, din 1865 'And In 1916.

Mecinikov era mindru de originea sa romdnd, §i deseori amintea dedescendenta sa din Nicolae Milescu-Spdtarul. De aceea, in activitatea sa, din 1888,cdnd a inceput sd lucreze la Institutul lui L. Pasteur de la Paris, a sprijinit i s-aimprietenit cu elevii §i mai tinerii sdi colaboratori din Romdnia: loan C.Cantacuzino (1863-1934) §i Constantin Levaditi (1874-1954).

I. I. Mecinikov, prin opera sa tiintifica de exceptie, a contribuit la crearea,intemeierea i fundamentarea microbiologiei, imunologiei, embriologieievolutioniste (aldturi de Al. O. Kovalevski - 1840-1900), patologiei comparate i

gerontologiei. impreund cu Cl. A. Timiriazev (1843-1920), a fost unul dintre ceimai infldarati sustindtori §i propagatori ai evolutionismului §i darwinismului.

www.dacoromanica.ro

16

fagocitozei, fundamentarea imunitdtii i cercethrile de microbiologie, iar P. Ehrlichpentru inventarea chimioterapiei si lucrdrile din domeniul hematologiei siimunologiei.

Contributiile sale in domeniul gerontologiei au intrat, de asemenea, inpatrimoniul stiintei universale, au fost confírmate de trecerea timpului si auconstituit repere importante, care au impulsionat, dezvoltat i diversificatcercetdrile ulterioare de geronto-geriatrie. De mentionat cä in epoca contemporanä,concluziile si metodele sale de prelungire a longevitdtii sunt mai actuale ca orcand.incepand din 1901 pand in 1914, in Annales de l'Institut Pasteur, apar Etudesbiologiques sur la vieillesse §i Etudes sur la flore intestinale, fiecare in mai multepdrti. in 1903, creazd cuvantul gerontologie (Gr. geron, -ontos = bdtedn, logos= §tiinta). Cele doud cdrti publicate in domeniu: Etudes sur la nature humaine.Essai de philosophie optimiste, Masson, Paris, 1903, cu numeroase republicdriposterioare si La prolongation de la vie. Essais optimistes, A. Maloine, Paris,1907 (1-ère éd), 1914 (2-ème éd) se constituie ca sinteze integrative ingerontologie, unanim apreciate la vremea respectivd si ulterior constituind sursede dezvoltare i progres in cercetarea longevitdtii. De altfel, ele au fost tradusesi in limba englezd. Cea de a doua monografie, privire exhaustivd asuprasenescentei vegetale, animale i umane, este structuratd in noud pdrti (Etudessur la vieillesse; La longevité dans la série animale; Etudes sur la mortnaturelle - dans le monde végétal, le monde animal, dans réspèce humaine;Faut-il tenter de prolonger la vie humaine; Les rudiments psychique del'homme; Sur quelques points de l'histoire des sociétés animales; Pessimisme etoptimisme; Goethe et Faust; Science et morale) i oferd in plus si solutiipractice anti-imbätranire. Cea mai importantd este aceea de anihilare, inläturare

inlocuire a florei microbiene patogene intestinale cu cea saprofitd, care segdseste din abundentd in iaurt si laptele acru. Conexiunile stabilite deMecinikov dintre apArarea organismului prin fagocitozd si imunitate cu mdrirealongevitdtii prin modificarea florei microbiene intestinale au deschis noiperspective in consolidarea sanogenezei organismului uman, In geronto-terapiesi medicina anti-aging.

Prof. dr. Gh. Marinescu a cunoscut in detaliu creatia stiintificd a lui I. I.Mecinikov, cu care de altfel a avut numeroase schimburi de idei i chiarcontroverse stiintifice, opera acestuia flind si un izvor de inspiratie pentruneurologul roman. Exact la doud luni dupd disparitia lui Mecinikov (15 iulie 1916),pe data de 15 septembrie 1916, prof. dr. Gh. Marinescu 1-a elogiat pe marele savantIn sedinta publicd a Academiei Romane de atunci, incepand astfel: Cu moartea luiMetchnikoff dispare una dintre cele mai de seam?"' personaliteiti ale viinteicontemporane. Zoologia, biologia i filozofia biologica serologia, precumterapeutica au s6 deplcingei moartea acestui profund geinditor in care se gaseauintrunite atilt de numeroase calitâ,ti, acele ale observatorului sagace, aletehnicianului abil, ale spiritului transcendent $i ale savantului, care, prin ipotezele

www.dacoromanica.ro

17

sale indreiznete geniale, se 'Malta" cu mult deasupra celor mai multi dincontemporanii sài. Dupd analiza genialelor descoperiri, teorii si experimenteale marelui dispärut, Gh. Marinescu dezvoltd contributiile savantului lamecanismele bdtranetii si mortii, amintind si de polemica ce a existat intre ei cuprivire la acest subiect. Dar, ceca ce nu uitä sd aminteasca Gh. Marinescu indiscursul sdu, este ajutorul si bundvointa lui I. I. Mecinicov fatd de românii I.Cantacuzino si C. Levaditi: Mecinicov are un alt drept la recunofiinta noastrii.A fost binevoitor cu comparriotii nofiri care au lucrat la Institutul Pasteur, fidistinfii mei colegi Cantacuzino cl Levaditi au filcut o mare parte din studiilelor in laboratorul marelui dispärut (S. Riga, D. Riga, Ascendenta româneascd aunui laureat Nobel - Ilia Ilici Mecinikov, Revista Romeinä de SiinCitare2007, sub tipar).

Gheorghe Marinescu

Ca §i I. I. Mecinikov, acad. prof. dr. Gheorghe Marinescu (1863-1938)are contributii de mare anvergurd, in nasterea, fundamentarea i promovareageronto-geriatriei, pe lângd cele realizate in neurologie i neurostiinte.

Prin pregkirea sa complexd, de cercetare (preclinicd, experimentald)medicaid neurologie), prin lupta i frámântarea sa continua pentru bine,progres i omenie, prin scoala pe care a format-o, prin eruditie si marea sa puterede muncd, prof. dr. Gh. Marinescu a inscris prioritäti mondiale in stiintdmedicind, flind unul dintre precursorii fundamentdrii biologiei pe chimia fizicd,biochimie si biofizicd, i unul dintre principalii intemeietori ai neuromorfologieinormale, patologice i experimentale, neurologiei anatomo-clinice i neuro-geriatriei.

Contributia prof. dr. Gh. Marinescu la dezvoltarea geronto-geriatriei esteremarcabild, si se referd la:- anatomia creierului Wean, histologia tesutului nervos in senescentd, mecanisme

(biologice, chimice) ce induc imbarânirea si involutia, posibiliati de regeneraresi transplantarea ganglionilor nervosi;

- neurogeriatrie, semiologia bdtrânului, reflexul palmo-mentonier Marinescu-Radovici;

- geronto-profilaxia i gerontologia sociald.Primele 10 lucrdri despre senescenta sistemului nervos si posibiliatile de

regenerare sunt comunicate si publicate la Paris:- G. Marinesco, Études sur l'évolution et l'involution de la cellule nerveuse, Revue

Neurologique, 1899;- G. Marinesco, L'évolution et l'involution de la cellule nerveuse, Revue

Scientifique, 1900;- G. Marinesco, Mécanisme de la sénilité et de la mort des cellules nerveuses,

Académie des Sciences, Paris, communication du 23 avril 1903;

www.dacoromanica.ro

18

- G. Marinesco, Études sur le mécanisme de la sénilité, Revue Générale desSciences pures et appliquées, 30 décembre 1904;

- G. Marinesco, Recherches sur la régénérescence autogène, Revue Neurologique,1905;

- G. Marinesco, Le mécanisme de la régénérescence nerveuse, Revue Généraledes Sciences pures et appliquées, 28 février 1907;

- G. Marinesco, Le mécanisme de la régénérescence nerveuse. II-ème partie. Lestransplantations nerveuses, Revue Générale des Sciences pures et appliquées, 15mars 1907;

- G. Marinesco et M. H. Goldstein, Recherches sur la transplantation desganglions nerveux, Compte Rendus de l'Académie des Sciences, 18 février 1907;

- G. Marinesco, I. Minea, Nouvelles recherches sur la transplantation desganglions nerveux, Compte Rendus de l'Académie des Sciences, 25 février 1907;

- G. Marinesco, I. Minea, Changements morphologiques des cellules nerveusessurvivant A la transplantation des ganglions nerveux, Compte Rendus del'Académie des Sciences, 18 mars 1907.

In aceste lucran, prof. dr. Gh. Marinescu examineazd si descriemodificárile histologice nervoase in senescentA la nivel neuronal, neuroglial sitisular, analizeazd competent teoriile in domeniu si cautd cal (teoretice siexperimentale) de solutionare a regenerdrii nervoase. Ele vor constitui suportulcercetdrilor personale incluse intr-una din cele mai importante monografii asupraanatomiei microscopice - normald, patologica si experimentald, a morfogenezei sifunctiilor celulelor tesutului nervos, apdrutä in 1909, la Paris.

Tratatul in cloud volume - Dr. G. Marinesco, Professeur de Clinique desMaladies nerveuses A l'Université de Bucarest, La cellule nerveuse, Tome premier(90 figures, 520 pages), Tome second (162 figures, 628 pages), Octave Doin etFils, Editeurs, Paris, France, 1909, redactat si tipdrit intr-o prestigioasd editurdfrancezd la inceputul secolului trecut, a devenit rapid o carte de referinta mondiald -prima si cea mai completd monografie despre celula nervoasd, care isi pdstreazdactualitatea si acum, peste 100 de ani.

De altfel, la mijlocul sec. XX, remarcabili oameni de stiintä indicaustudierea acestei cdrti ca obligatorie: Murray L. Barr, Profesor de anatomiemicroscopicd, Universitatea din Ontario, Canada, in prestigioasa revista Science,1951, ...Nu este permis nici unui cerceteitor actual din domeniul neuro-anatomieisä ignoreze aceastä strälucitei 41 meticuloasa lucrare (La Cellule nerveuse, n. n.)feicutei In Europa mai bine de o junultate de seco!.

Tratatul in 2 tomuri reprezintd volumele nr. 10 si 11 (Les Fonctionsnerveuses. La cellule), dintr-un total de 18 volume ale Bibliothèque de Physiologie(Directeur: Dr. J.-P. Langlois, Professeur agrége a la Faculté de Médecine de Paris,Chef des Travaux physiologique A l'Académie de Médecine). Urmdtoarele 5volume, nr. 12-16, au fost scrise de W. Bechterew, Professeur de Psychiatrie Al'Université de Saint-Pétersbourg, si anume Les Fonctions nerveuses. Cerveau,

www.dacoromanica.ro

19

Moelle, Cervelet. Bibliothèque de Physiologie a fa'cut parte dintre cele 40 deBibliothèques (serii) ale grandiosului proiect francez Encyclopédie Scientifique delangue française (publicat sub coordonarea Dr. Toulouse) la Paris, in Franta, lainceputul secolului XX.

Prefata (8 pagini) este scrisd de prof. dr. Santiago Ramon y Cajal, laureatal Premiului Nobel pentru Fiziologie sau Medicind in 1906, impreund cu CamilloGolgi §i incepe cu urmdtoarele fraze: Mon honorable collègue et savant ami leMarinesco, de Bucarest, m'a confié la tache d'écrire quelques lignes pour servir depreface a son excellent livre. C'est avec plaisir que j'ai accepté cette mission, bienque son auteur n'ait nul besoin d'être présenté au public médical. Son activitéinfatigable, ses recherches heureuses dans le domaine difficile de l'histologie dusystème nerveux lui ont acquis une réputation et une autorité plus que suffisantespour imposer a l'attention et aux éloges du monde savant un livre sorti de sesmains.

Vol. 1 (Cytologie normale) cuprinde Introduction et historique i 14capitole, iar vol. 2 (Cytologie pathologique) este structurat in Introduction §i 19capitole. Subiectele privind imbdtranirea tesutului nervos sunt prezente pe totparcursul monografiei sau sunt tratate separat in subcapitole §i capitole:- Ch. VII. C. Granulations colorées. 2. Pigments jaunes, cristalloides (pp. 283-

316), 3. Réseau spécial dans la région pigmentée de la cellule nerveuse (pp.316-328);

- Ch. X. Involution el Sénescence (pp. 404-411).Impresionantd este gandirea prof. dr. Gh. Marinescu, precum §i modul de

abordare al subiectului §i de concepere a artii. in monografie, eruditia §i talentulautorului, munca pasionatd a cerceatorului i permanenta documentare se imbindcu interpretarea dialecticA duald (structurd / functie, normal / patologic, senescent&involutie / regenerare-plasticitate), capacitatea deosebitA de analizd, remarcabila saputere de sintezd §i tratarea pertinentd, cu echilibru a teoriilor pro §i contra.

Caracterizarea tesutului nervos in imbAtrAnire este remarcabild:neuroni: depopulare neuronald, scdderea volumului prin deshidratare,diminuarea substantei cromafine - corpusculilor Nissl (cromatoliza), acumulareapigmentului galben (de uzurd, de vArstA, lipofuscina), senescenta aparatuluineurofibrilar, alterdri ale membranei nucleare, divizarea §i disparitia nucleolului;nevroglii: cre§terea numdrului (aglomerare) - reactii gliale (satelitozd, gliozA);neuronofagia: Le terme de neuronophagie que j'ai introduit dans la science,signifie un phénomène biologique en vertu duquel les cellules nerveuses sontdétruites par phagocytose. En d'autres termes, la neuronophagie n'était dans mapensée qu'une modalité de phagocytose; ...la notion de neuronophagie ... est unenotion complexe et la première des conditions qui intervient dans sa productionc'est la mort ou mieux la nécrose de la cellule nerveuse qui, par une sorte de

www.dacoromanica.ro

20

chimiotaxie positive, appelle les phagocytes qui sont toujours des cellulesmobiles et d'origine mesodermique; La neuronophagie devient une nécrophagie.

Consideratiile asupra pigmentului galben (lipofuscina) s-au confirmat indecursul timpului §i sunt valabile §i astazi, peste 100 de ani:

Pour avoir une idée plus exacte de la nature et de la morphologie du pigment, ilfaut non pas recourir ez une seule méthode, mais utiliser toutes les méthodesactuellement connues et parmi ces dernières ce sont la coloration au Sudan et laméthode de Cajal qui méritent une attention toute particulière (vol. 1, p. 284);Chez le vieillards et dans certains états pathologiques, la portion de la celluleoccupée par le pigment est plus considérable que chez les sujets jeunes (vol. 1,p. 284);...il n'y a pas de granulations pigmentaires el l'intérieur du noyau (vol. 1, p.285);...les facteurs qui influencent sa production; néanmoins, l'influence de Page estindiscutable (vol. 1, p. 287);... il existe un rapport étroit entre le type cellulaire, la quantité et la forme desgranulations pigmentaires (vol. 1, p. 289);11 est certain que le pigment jaune s'élimine en partie de la cellule nerveuse. Lacoloration au Sudan m'a permis de constater des granulations coloriées enjaune oran ge, non seulment dans l'adventice des petits vaisseaux de l'écorcecérébrale, mais aussi dans leur intérieur; ce qui tendrait a prouver que laquantité de pigment formé al' intérieur de la cellule nerveuse est excessive, d'oùla nécessité qu'il soit éliminé, tout au moins en partie (vol. 1, p. 294);En tout cas, la disparition progressive des élements chromatophiles est suivie dePapparition de pigment jaune (vol. 1, p. 299);

Gheorghe Marinescu

www.dacoromanica.ro

21

- Les facteurs qui déterminent l'apparition du pigment, et surtout du pigmentjaune, sont nombrewc: en voici les principaux:

L'âge...;Les troubles nutritifs de la cellule, ...les intoxications lentes, ...;La formation du pigment accompagne tous les états dégénératifspathologiques (vol. 1, pp. 300-302);

In perioada 1922-1924, publicd 3 lucrdri definitorii pentru explicareaproceselor de imbdtranire: un studiu in volumul dedicat lui S. Ramon y Caja!, in1922; o lucrare in Annales d'Anatomie Pathologique (Paris), 1924; §i monografiaG. Marinescu, Problema batranetii i a mortii naturale, Bucure§ti, 1924. Aici, suntavansate §i argumentate 3 teorii revolutionare privind fenomenele i efectelederulärii ontogenezei in ultimele sale etape:- scdderea progresivd' a oxidazelor odatA cu inaintarea in varstA i diminuarea

oxidazelor din citoplasma neuronald in paralel cu acumularea pigmentuluigalben (de \II-std., lipofuscina);

- mecanismele chimico-coloidale ale producerii senescentei, modifickilealterdrile coloidale in neuronii bAtrani fiind comunicate inch' din 1912;

- degradarea energiei vitale (prefigurarea creterii entropiei) in imbdtraniremoarte: La sénescence et la mort correspondent a la dégradation de l'énergievitale qui est fatale parce que la manière des étres vivants est soumise a une loigénérale qui gouverne l'énergie cosmique.

Lucrarea: Gh. Marinescu, Batranete si reintinerire, Academia Roman-á,Memoriile Sectiunii Stiintifice, Seria III, Tomul VI, Mem. 4, pp. 93-142, CulturaNationald, Bucure§ti, 1929 este structuratA in 2 pdrti distincte:

Noi cerceteiri despre mecanismul batrdnetii (pp. 93-116),Rantinerire (pp. 116-142).In prima parte, autorul prezintA o sintezd i discutie a cercearilor lui Mecinikov,Ruzicka, Lumière, precum i a studiilor proprii (in special fermentii oxidativi -oxidazele), iar in a doua parte, sinteza lucrdrilor lui Brown-Séquard, Ancel §iBouin, Steinach §i Voronov.

Ulterior, la venerabila varstA de 70 ani, publicd alte 2 noi lucrdri importantepentru gerontologie:- Gh. Marinescu, Studii asupra mecanismului biochimic al bdtranetii

reintineririi, BuL Soc. Rom. NeuroL, 4(4): 172, 1933,- Gh. Marinescu, O. Sager, La force mitogénétique du sang par rapport A. rage,

Bull. Soc. Roum. Neurol., 4(5): 372, 1933.Reflexul Marinescu-Radovici (Reflexul palmo-mentonier) reprezintd o

descoperire insemnatd, unanim preluatd in clinica de neuro-psiho-geriatrie. Descrisinitial in sindroamele pseudobulbare, ca urmare a leziunii fasciculului geniculat(calea motorie piramidald), acest reflex patologic este prezent §i la bdtrani i indementele senile.

www.dacoromanica.ro

22

Savantul romdn prof. dr. Gh. Marinescu - eminent neurologneuropatolog al vremii sale, a fost un deschizdtor de drumuri in stiinta si medicinamondiald, prin prioritatile pe care le-a inscris in neurostiinte, geronto-neurologiegerontologie.

Constantin I. Parhon

Acad. prof. dr. Constantin Ion Parhon (1874-1969) a fost o somitate astiintei i medicinei romdnesti si mondiale. Crearea si dezvoltarea in Romdnia aendocrinologiei (endocrino-psihiatriei, endocrino-geriatriei), a bio-gerontologiei,geriatriei si medicinei anti-imbdtrânire, cat si a psihiatriei sunt indisolubil legate depersonalitatea savantului C. I. Parhon. Cultura medicaid vastd, genialitatea so,gdndirea vizionard i sistemicd, interdisciplinard i integrativd i caliatile saleexceptionale de cercetdtor au fost instrumentele sale creatoare", prin care a inscrisprioritdti majore in endocrinologia si geronto-geriatria mondiald.

Prof. dr. C. I. Parhon - eminent si neobosit cerceator, inegalabil sef descoald si un Om adevdrat (caracterizare a elevului ski - dr. Dumitru Postelnicu,1969), a cdrui bundtate va rdmdne proverbiald (acad. prof. dr. Arthur Kreindler) afost un deschizdtor de drumuri, sprijinind rard rezerve specialisti pasionati siinzestrati. Astfel, a incurajat i sustinut cu generozitate formarea a 2 noi scoli:Scoala romdneascd de gerontologie-geriatrie - prof. dr. Ana AsIan si Scoalaromdneascd de terapie anti-imbdtrdnire - prof. dr. Simion Oeriu.

Viziunea biologicd generald, sistemicd i integratoare a lui C. I. Parhoneste redatd in conceptul de Biologia vdrstelor - Ilikibiologia - Parhon, C. I., Lailikiobiologia: sus problemas, sus metodes, sus relaciones con la endocrinologia,Revista Medica de Barcelona, Enero, 1925. A demonstrat in practicd adevdrulgerontologia si geriatria sunt discipline de sintezei §i Viinfe de granites - selectie deargumentare clinicd:

triplul declin, involutie in imbdtranire - biologico-somatic, glande endocrine,functii psihice;aparitia in unele tulburdri endocrine a senescentei accelerate si patologieipsihiatrice;accelerarea imbAtrdnirii dupá menopauzd i andropauzá;decelerarea i tratarea imbátrânirii prin bioterapii endocrine;diferentierea in imbátrânire normalä (senescentá) §i patologia (senilitate);asocierea imbátrânirii patologice a creierului cu dementa senild sau vasculard;agravarea imbátránirii prin polipatologia várstnicului.

Jaloanele Parhon, prin care au fost create si fimdamentate gerontologia sigeriatria rorridnescd, sunt relevate prin monografiile si tratatele publicate:

1909 - Parhon, C. I., Go!stein, M., Les sécretions internes - pathologie etphysiologie, A. Maloine, Paris, 1909;

www.dacoromanica.ro

Constantin I. Parhon

este primul tratat de endocrinologie din lume, i de asemenea include §ianaliza interrelatiilor: sistem nervos - sistem endocrin - procesele deImbdtrdnire;

1925 - Parhon, C. I., Bil treinetea. Senilitatea, psihozele veirstei de involutie,dementa senile', dementa arterioscleroticei (74 pagini), Institutul de ArteGrafice Viata Romdneascd", la§i, 1925;

1927 - Parhon, C. I., Sur le traitment de la vieillesse (474 pagini), L'annéemédicale pratique, Paris, 1927;

1933 - Gh. Marinescu §i C. I. Parhon au organizat cel de Al 21-lea Congres alSocieteítii romäne de neurologie, psihiatrie, psihologie ,Fi endocrinologie,Sibiu, 1933 - care de fapt i de drept a fost Primul Congres national degerontologie §i geriatrie;

Tema interdisciplinard - experimentald, preclinicd i clinicd - a congre-sului a fost Beitreinetea; s-au prezentat 7 rapoarte (mentionate Incontinuare) i 11 lucrdri: Marinescu, Gh., Studii asupra mecanismuluihistobiochimic al imbatreinirii §.i reintineririi, Parhon, C. I., Psihiatriabätrdnetii, Minea, I., Neurologia seniliteltii, Preda, G., Beitrelnetea dinpunct de vedere psihologic, Ornstein, I., Biochimia begreinetii,Kotzowski, D., Studii experimentale ale b àtrdnetii;

1948 - Parhon, C. I., Biitreinetea ,Fi tratamentul eL Problema reintineririi (203pagini, 136 referinte bibliografice, rezumat in 4 limbi: englezd, germand,francezd §i rusd), Ed. de stat pentru literatura medicaid, Bucureti, 1948;

ulterior au apdrut o editie rusa §i alta maghiard;1955 - Parhon, C. I., Biologia veirstelor. Cercetefri clinice §q experimentale (26

capitole, 451 pagini, 189 referinte) Ed. Academiei Romdne, Bucure§ti,1955;

23

www.dacoromanica.ro

24

tratatul prezintd contributia personald in domeniu §i cercetärile efectuatesub coordonarea sa in 2 Institute din Bucure§ti: Institutul deEndocrinologie §i Institutul de Geriatrie;

1966 - Bibliographie des travaux du professeur C. I. Par/ion, pp. 9-63, Étudessur la biologie des âges, pp. 35-37, in: Omagiu lui C. I. Par/ion, Preyedintede onoare al Academiei Romeine cu prilejul implinirii a 90 de ani, Ed.Academiei Romdne, Bucure0, 1966;

la capitolul mentionat sunt inscrise 57 lucrdri de bio-gerontologie,geriatrie, geronto-endocrinologie, geronto-psihiatrie i medicind anti-imbdtrdnire ale lui C. I. Parhon.

Temele abordate §i contributiile valoroase inscrise - prin lucrdri publicateIn revistele de specialitate, au devenit in prezent domenii deosebit de actuale inmedicina modernd (exemplificdri; lucrdrile de terapie anti-imbdtrdnire suntprezentate in capitolul urmdtor, la medicina anti-aging - C. I. Parhon):

bio-gerontologie:rolul calciului in biologia vkstelor (1923);metabolismul mineral §i probele hepatice la bdtrâni (1950);proteinele, ionii §i fosfataza la bdtrdni (1951);serumalbumine i serumglobuline - variatiile cu vdrsta (1952);variatiile volumului lichidelor extracelulare la bdtrâni (1954);variatiile proteinemiei, lecitinemiei §i raportului lipide / colesterol, inraport cu vfirsta (1933);raportul dintre lipidemie §i durata vietii (1949);colesterolemia la bdtrdni i unele afectiuni endocrine (1951).

geriatrie i geronto-endocrinologie:viteza de sedimentare a hematiilor In raport cu vdrsta (1950);mielograma la bdtrdni (1950);aparatul cardiovascular la bdtrdni (1951);bdtrdnetea experimentald prin insuficientd mono- i biglandulard (1950);imbdtrdnirea experimentald prin insuficientd uni- §i pluriglandulard (1955);insuficienta timo-splenicd asupra duratei vietii (1950);imbdtrdnirea in raport cu constitutia endocrind (1950);sindroame hipertiroidiene la bdtrini (1952);functia tiroidiand la bdtrdni (1956);epifiza umand in raport cu vdrsta (1957).

geronto-psihiatrie:atentia la bdtrdni (studii clinice, experimentale, terapeutice), (1952, 1955);memoria la bdtrdni (1955);personalitatea in raport cu fiinctiile endocrine (1955);tulburdri psihonevrotice la bdtrdni (1955);manifestdri psihopatologice la bdtrini (1955).

www.dacoromanica.ro

25

Viata 5i opera, gandirea i creatia, personalitatea i venerabilitatea sa (atrait 95 de ani) constituie adevkate trepte" in progresul 5i 5tiinta mondialdromaneascd, unde numele, omul i5coa1a C. I. Parhon reprezintd pentru totdeaunao referintd vie, un reper 5i un exemplu.

Ana Asian

Acad. prof. dr. Ana Aslan (1897-1988) s-a ndscut la 1 iánuarie 1897, laca mezina sotilor Sofia 5i Mkgkit AsIan. Se pare ca Ana a mo5tenit mai

mult din firea mamei, o bucovineancd frumoasd 5i instruitd, cu vreo 20 ani maifandrd decat sotul ei. Ea s-a impdcat greu cu gandul cd Ana era decisd sa devinddoctor, considerand cd medicina este nepotrivitä pentru o fatd. Neinduplecareamamei cedeazd atunci and Ana trece direct la greva foamei. Dar Ana Asian puteafi la fel de bine 5i pilot. La 16 ani visa sd piloteze avioane, 5i chiar zboard cu unmic aparat, tip Bristol-Coandd. Dar era randuit ca Ana Asian sd facd inconjuruilumii gratie unei cariere desdvar5ite ca inventator, medic 5i cercetkor.

Ana Asian a urmat cursurile Facultkii de Medicind din Bucure5ti ?litre1915 5i 1922. in 1921, la concursul de intemat, prof. dr. Daniel Danielopolu (1884-1955) o remarcd pe tandra studentd Ana Asian, moment care a initiat formarea eiulterioard. Astfel, dr. Ana Asian îi incepe pregdtirea 5tiintificd 5i medicaid aidturide prof. dr. D. Danielopolu, 5efu1 Clinicii I medicaid de la Facultatea de Medicinddin Bucure5ti, unde devine preparator (1922-1924), asistent (1924-1936) 5i 5ef delucrki (1936-1946). in 1924, la 27 ani, tot sub indrumarea prof. dr. DanielDanielopolu îi sustine Teza de doctorat Cercetäri asupra inervafiei vasomotoarela om. Cunoa5terea limbii franceze 5i germane îi oferd posibilitatea studierii cuu5urintd a literaturii medicale, mai ales ca in perioada interbelicd, cultura francezd

cea germand au influentat putemic dezvoltarea invdtämantului medicalromanesc. Spirit tank i entuziast, in 1923, dr. Ana Asian devine membru fondatoral Societätii Spitalelor din Bucure0i, iar in 1928, de asemenea, membru fondator alSocieteitii de Fiziologie Neurovegetativd. in 1936, este aleasä membru titular alAcademiei de Medicind din Romania (institutie intemeiatd de prof. dr. D.Danielopolu, personalitate marcantd a medicinei romane5ti, care in 1938 este alesmembru de onoare al Academiei Romane).

In 1946 este numitd profesor de medicind intern& la Clinica I medicaid aFacultätii de Medicind din Timi5oara, institutie nou infiintatd, unde profeseazd intreanii 1946-1949. Aici, 11 cunoa5te pe dr. Pius Branzei, chirurg, ce utiliza cu succesnovocaina in tratamentul pidgilor postoperatorii. Este perioada in careinvestigheazd novocaina, aprofundeazd lucrkile lui Gh. Marinescu, C. I. Parhon, J.M. Charcot, M. Biirger 5i este atrasd de viziunea terapeutic-constructivd a lui C. I.Parhon asupra bdtranetii. Apare prima cercetare a lui A. Asian asupra efectelornovocainei: Actiunea novocainei infectará In vend la om asupra ritmuluirespirator, in colaborare cu S. Rosenzweig, publicatd in Bull. Acad Méd. Roum.

www.dacoromanica.ro

26

(Bucarest), 7: 891-900, 1946. Aplicd novocaina intraarterial in cazurile de embolii,apoi in fratamentul bolnavilor cu artroze 5i cu tendintä la anchilozA, unde observdpe langd recuperarea locald 5i imbundtdtirea marcatd a tonusului general, somnului5i a stdrii psihice. Astfel, intuie5te existenta mecanismelor de actiune 5i efectelorgenerale (eutrofice) 5i centrale (pe sistemul nervos) ale novocainei, in afard de celelocale, deja cunoscute.

In deplaskile ei la Bucure5ti, expune cercetdrile 5i rezultatele tratamentuluicu novocaind prof. dr. D. Danielopolu, ce o indeamnd sd le comunice 5i publiceimediat 5i, de asemenea, prof. dr. C. I. Parhon, care flind astfel convins de efecteleanti-senescentd ale novocainei ii propune conducerea Sectiei de cercetdriexperimentale din Institutul sdu de Endocrinologie, in vederea continudrii acestorstudii. Astfel, prof. dr. Ana Asian devine 5ef de sectie in acest institut, in perioada1949-1958, unde colaborarea cu C. I. Parhon a fost beneficd 5i excelentd: Parhon a

fost pentru mine suportul moral ci in mare meisurei lui ii datorez alria de a continuacerceteirile - i5i amintea Ana Asian. Astfel, incepe istoria unei legende - Ana Asian5i a unei terapii miraculoase - tratamentul anti-aging cu Gerovital H3® 5iAslavital®.

Din 1958 devine director al Institutului de Geriatrie (extins in 1974 caInstitutul National de Gerontologie 5i Geriatrie) pand la moartea sa in 1988.Beneficiind de un colectiv de exceptie 5i entuziast - dr. C. David, dr. Al.Vrdbiescu, dr. Al. Chira cu echipele lor - are posibilitatea de a impune geronto-geriatria romaneascd in 5tiinta internationald 5i a transforma institutul intr-ounitate de referintd, cunoscutd in lumea intreagd. Trebuie reamintit cd formarea5i experienta acumulatd in domeniul medicinei interne 5i fiziologiei (aldturi deD. Danielopolu), cat 5i in cel al endocrinologiei (aldturi de C. I. Parhon), i-aupermis o abordare originald 5i novatoare, holisticd 5i integrativd a imbdtranirii5i bdtranetii. in plus, pregdtirea de bazd (initiald) in medicina internd 5i numaiapoi in geronto-geriatrie (ceea ce dr. Ana Asian a realizat cu 50 de ani in urmd),obligatie introdusd de abia la nivelul anilor 2000 in SUA 5i UE, reprezintdcerinta obligatorie in formarea unui medic geronto-geriatru, in contextulpoliticilor actuale ale sistemelor de sdndtate 5i a celor de educatie medicaidcontinua.

Cercetkile asupra novocainei, initiate la Timi5oara sunt continuate 5idezvoltate in Bucure5ti la Institutul de Endocrinologie 5i la Institutul de Geriatrie,In paralel cu investigarea mecanismelor de actiune 5i efectelor altor substantebiotrofice, printre care APAB - acidul para-aminobenzoic (vitamina H'). intr-unuldintre studii (de lung duratd - 3 ani) initiat in 1951, a administrat novocaind 2% i.m. unui lot de 25 pacienti. La inceput, in timpul 5i la sfar5itul tratamentului s-aufdcut examindri clinice 5i teste de laborator. S-au obiectivat diminuarea aspectelorpatologice, ameliorarea functiilor neuro-psihice, a potentialului biologic 5i aparitiaconstantd a unor semne de revitalizare 5i regenerare:

www.dacoromanica.ro

f.Ana Aslan

psihic: imbunatatire a atentiei i memoriei, a perceptiei vizuale, auditiveolfactive, indreptare a echilibrului psihic §i neurovegetativ, scadere a stariidepresive;nervos: reducere a patologiei aterosclerotice §i pseudobulbare, diminuare arigiditatii extrapiramidale, cu ameliorarea echilibrului i coordonarii la pacientiicu boala Parlcinson;cardiac: normalizarea tensiunii arteriale;muscular, osteo-articular: crqterea tonusului muscular i a mobilitatiiarticulatiilor;

- piele i fanere: imbunatatire a troficitatii pielii §i unghiilor, repigmentare §icre§tere a parului.

Datorita valorii lor, rezultatele au fost:evidentiate de C. I. Parhon in cartea sa Biologia värstelor. Cerceteiri cliniceexperimentale, Ed. Academiei Romane, Bucure§ti, 1955, la Capitolul XVI-Tratamentul profilactic ci preventiv al fenomenelor de imbatrd nire. D. Actiuneanovocainei in procesele îmbátrânirii, pp. 409-425;publicate, C. I. Parhon, A. Aslan, Novocaina ca factor eutrofic 0 de intinerire,Ed. Academiei Romane, Bucurqti, 1955.

Aplicarea practica a concluziilor tratamentelor cu substante biotrofice §icolaborarea cu o distinsa farmacista - farm. dr. Elena Polovrägeanu au permisaparitia primului medicament din lume, eficace in profilaxia imbatranirii §i

tratamentul batranetii: Gerovital H3®, brevetat in Romania. Medicamentul are labaza novocaina (clorhidratul de procaind), procaina fiind esteruldietiaminoetanolului (un amino alcool) cu acidul para-aminobenzoic. Primelerezultate, comunicate la Congresele de Gerontologie de la Karlsruhe, Germania §iBasel, Elvetia, §i publicate in strainatate, au fost in limba germana, in anul 1956:

27

www.dacoromanica.ro

28

- A. Aslan, Novocain als eutrophischer Faktor und die Möglichkeit einerVerlängerung der Lebensdauer, Therapeutische Umschau, 9: 165-172, 1956;

- A. Aslan, Eine neue Methode zur Prophylaxe und Behandlung des Alterns mitNovocain-Stoff H3 - eutrophische und verjängende Wirkung, Terapiewoche, 7:14-22, 1956.

In perioada 1960-1970, prof. dr. Ana Aslan i colaboratorii creaza un noumedicament - Aslavital®, de asemenea patentat, inregistrat (ca medicament simarcä) i fabricat in Romania, având in compozitie procaina hidroclorid, un factoractivator si un factor antiaterogen. Aslavital®-ul, fiind un trofic general si neuronal,care infarzie procesele de senescenta, este indicat in profilaxia i tratamentulbatrânetii, i ca medicatie adjuvanta in bolle degenerative favorizate de varstainaintatä.

Aceste 2 medicamente - Gerovital H3® §i Aslavital® au fost ulteriordiversificate din punct de vedere farmaceutic si al cailor de administrare: cale ()raid(drajeuri), cale injectabila (intramuscular, intravenos, intraarterial, periarterial)aplicatie externa (crema isampon).

In decursul timpului, rezultatele au fost comunicate i publicate in tara, din1955 (v. capitolul: Institutionalizare - 1952: Ana Aslan si INGG - InstitutulNational de Gerontologie i Geriatrie) i in strainätate, incepand din 1956.

Astfel, Ana Aslan a participat la numeroase conferinte, simpozioane sicongrese internationale:

Congresses of the International Association of Gerontology (IAG), denumiteinitial International Congresses of Gerontology (ICG): 4th ICG, Venice, IT,1957 - 1 lucrare; 5th ICG, San Francisco, CA, USA, 1960 - 1 lucrare; 6th ICG,Copenhagen, DK, 1963 - 2 lucran; 7th ICG, Vienna, AT, 1966 - 2 lucran; 8thICG, Washington, DC, USA, 1969 - 2 lucran; 9th ICG, Kiev, USSR, 1972 - 8lucrari, 10th ICG, Jerusalem, Israel, 1975 - 3 lucräri; 1 1 th ICG, Tokyo, JP, 1978- 1 lucrare;International Conferences of Hungarian Gerontologists, Budapest, HU, 1962 - 7lucrari, 1965 - 5 lucran;Symposium on Theoretical Aspects of Aging, Miami, FL, USA, 1974;Eur. Symp. Basic Res. Gerontol. (ES BRG): 4th ES BRG, Varberg, Sweden,1973; 6th ES BRG, Weimar, Germany, 1976; 3rd Exp. Gerontol. Symp., Vienna,Austria, 1978;European Congresses of Clinical Gerontology (EC CG): 4th EC CG, San Remo,Italy, 1965; 5th EC CG, Bruxelles, Belgium, 1968; 8th EC CG, Neptun,Romania, 1977; 9th EC CG, Grenoble, France, 1980.

Cercetarile i rezultatele terapeutice cu Gerovital H3® i apoi Aslavital®,precum si alte subiecte de geronto-geriatrie (experimentala, clinica i sociald) aufost publicate in diverse reviste de specialitate din intreaga lume, in limbilegermana, franceza, italiana, spaniola, rusa i engleza:

www.dacoromanica.ro

29

Therapeutische Umschau, Therapiewoche, Schw. Med Wochenschr., Miinchen.Med. Wochenschr., Medizin. Klinik, Prakt. Arzt, Arzneimittelforschung,Zeitschr. Ges. Inn. Med, Int. Zeitschr. Prophylakt. Med Sozialhygiene,Prophylaxe, Prophylaxe und Therapie, Physikalische Medizin undRehabilitation;

- Revue Française de Gérontologie;- Minerva Medica (Torino), Giornale di Gerontologia (Firenze,, Torino), Folia

Medica (Napoli);- Sovietskaia Medizina;- Gerontologia (Basel), Gerontologia Clinica, Acta Gerontologica, Consultants

Bureau (New York, NY), Journal of Gerontology.Aprofundarea globala a geronto-geriatriei, de la cercetari experimentale la

clinica, de la studierea in decursul timpului a vastei documentatii despreimbatranire si batranete pana la crearea de mijloace terapeutice eficiente derevitalizare si decelerare a senescentei, de la discutiile cu dascalii, mentoriicolaboratorii pana la sintezele personale, toate acestea i-au permis Anei Aslanelaborarea cu transpunerea in practica a conceptului holistic de gerontoprofilaxie §ia celui integrativ de bätreinete siiniitoascl, active,' utila sinteze integrativedezvoltate i perfectionate ulterior.

Conceptul de gerontoprofilaxie Aslan 1-a prezentat pentru prima data laConferinta Internationala de Gerontologie de la Merano, Italia, in 1956, fiinddenumit de atunci Decalogul Anei Aslan i redenumit ulterior de dr. M. DumitruCele 10 porunci ale Anei Aslan. Decalogul cuprinde Tratamentul eu-biotroficanti-imbatrdnire cu Gerovital H3® (Comandamentul nr. 10), alaturi de alte 9imperative sanogenetice. Acestea, ce alcatuiesc conceptul de batreinefe seineitoasei,activä sunt:

Hrana - secretul pentru extinderea vigil;Mixarea (activitatea) fizia ;Antrenamentul pentru beitrdnele;Veirsta criticei (vcirsta 40-65 ani);Arta fi form de a avea emoiii pozitive;Prevenirea bolilor cronice inveilarea de a trill cu ele;Examinarea pregeriatricei i geriatric6;Longevitatea -familia ci sanogeneza;Timpul liber la beitränete.Una din realizarile practice (medicale) ale conceptului a fost crearea

Universitälii Vcirstei a Treia, inaugurad in orasul Roman din Moldova la 3octombrie 1986, al carei motto era aforismul lui Miron Costin (1633-1691), unmare umanist si cronicar al timpului sau: Nici trecerea timpului nu este mai pldcuteici frumoasa dealt cititul. Inspirad de prima institutie de acest fel - UniversitateaPersoanelor in Varsta, cread la Toulouse, Frantz de prof. Vallas, ea si-a desfasuratactivitatea sub patronajul Sociedtii Culturale i Stiintifice Miron Costin" si a

www.dacoromanica.ro

30

Institutului National de Gerontologie §i Geriatrie. Rector fiind prof. dr. AnaAsIan, universitatea a avut 4 facultdti: Stiinte social-politice, Stiinte umaniste,Geronto-geriatrie, Terapie ocupationald i hobby-un. Prelegerile, avand caobiectiv activarea biologicd, neuropsihicd §i sociald (finta umand fiind oentitate bio-psiho-sociald) a persoanelor in varstd, acopereau o paletd largd dedomenii i preocupdri, de la cursul de biologie a imbdtranirii pand la celremarcabil de axiologie. Cunoaterea §i corWientizarea valorilor umane ingeneral i a celor morale in special constituie un factor determinant, activdinamic in structurarea motivatiei §i personaliatii persoanelor de varsta a treia§i a patra.

Timp de 36 ani (1952-1988), acad. prof. dr. Ana AsIan, aldturi decolaboratori i coala pe care a format-o, a creat prioritäti mondiale, a inscriscontributii de excelentd, a introdus, sustinut i dezvoltat concepte noi in §tiintd §ibiomedicind, impunand geronto-geriatria romaneascd in intreaga lume. in sintezd,acestea sunt reprezentate de:

Conceptul unitar tridimensional al geronto-geriatriei (experimentaki-medicald-social4). Fundamentat in practicd, el a insemnat naterea la mijlocul secoluluitrecut in Romania a geronto-geriatriei §tiintifice, prin inflintarea la 22 ianuarie1952 a primului institut de geriatrie din lume. Dintr-un inceput, geronto-geriatria, institutul, cercetarea i aplicarea ei medicald au fost orientatedezvoltate tridimensional (biologic-clinic-social). Institutionalizarea conceptuluia transformat Institutul de Geriatrie (ulterior INGG - Institutul National deGerontologie ci Geriatrie) intr-o unitate etalon, modelul romanesc fiind preluatrapid pe plan international de numeroase tdri.Conceptul global al dispensarizärii värstnicilor la nivelul intregii fári, acestasemnificand extinderea §i aplicarea practicd in teritoriu a strategiilor i notiunilormoderne de geronto-geriatrie. Materializarea conceptului a constat inorganizarea §i functionarea unei re (ele medicale nationale de profilaxie aimbätrdnirii, cat de terapie a 10 trdnetii i patologiei asociate. Exemplulromanesc, a fost aplicat ulterior in diferite tdri de multe retele §i sisteme deasistenta §i ingrijire a sändtdtii populatiei.Conceptul holistic de gerontoprofilaxie activd. Avand in vedere cdbdtranetea incepe Inca din tinerete, necesitatea paradigmei nu intrd indiscutie, ci aplicarea ei institutionalizatd §i eficace. Conceptul este centrat pemedicatia eu-biotroficd, regenerativd, pro-vitalitate §i pro-longevitate, careinterferd §i decelereazd eficient mecanismele §i efectele imbdtranirii.Exponentul §i rezultatul practic al acestei gandiri este medicatia romaneascd- Gerovital H3® §i Aslavital® - ce are ca obiectiv activarea terapeuticd,biologicd i psiho-nervoasd a organismului uman, profilaxia i tratamentulimbdtranirii. Important de mentionat este ca aparitia celor cloud medicamenteromane§ti a determinat explozia concurentiald a produselor geronto-geriatrice in intreaga lume.

www.dacoromanica.ro

31

4. Conceptul integrativ de beitr einete säneitoasii, active's' ci utilá, materializat prinDecalogul Anei Aslan. El reprezintd cele 10 directii strategice de realizare astdrii de bine (Wellness) si a calitdtii vietii la virsta a treia si a patra.

Cele 4 concepte au fost vizionare i definitorii in orientarea, organizarea,functionarea si progresul geronto-geriatriei mondiale. in fapt, modelul romdnesc -datoritd valorii i eficientei lui - a fost rapid preluat i dezvoltat de toate stateleavansate, organizatiile guvernamentale, neguvernamentale si internationale, aimpulsionat si accelerat evolutia acestei stiinte i crearea de institutii, unitdti,programe, retele nationale i internationale in domeniu.

Prezentdm o sintezd a acestora la inceput de mileniu, unificate in ResurselePro gramului Global al imbiltranirii - selectie:

Intergovernmental Organizations and Networks:UN (United Nations), Divisions for Social Policy and Development, UNProgramme on Ageing, New York NY, USA;UN, NGO (Non-Governmental Organizations) Committee on Ageing, NewYork, NY,, USA and Vienna, AT;WHO (World Health Organization), International Intergovernmental orRelated Organizations and Programs, Ageing and Life CourseProgramme, Geneva, CH;GINA (Geneva International Network on Ageing), Geneva, CH;

Regional Intergovernmental Organizations:- Pan American Health Organization, Aging and Health Unit, Washington,

DC, USA;- Eurolink Age, London, UK;

Non-Governmental Organizations and Networks,.IFA (International Federation on Ageing), Québec, CA;

- FL4PA (Fédération Internationale des Associations des Personnes Agées),Paris, FR;GAA (Global Action on Aging), New York, NY, USA;

- HAI (HelpAge International), London, UK;- EURAG (European Federation ofthe Elderly), Graz, AT;

AIFA (Association Internationale Francophone des Ainés), Québec, CA;AARP (American Association of Retired Persons), Whashington, DC,USA;AIUTA (Association Internationale des Universités du Troisième Age),Paris, FR;IPRA (International Project on Rural Ageing), WVU (West VirginiaUniversity) Center on Ageing, Morgantown, WV, USA;in 1974, prof. dr. Ana Aslan devine membru titular al Academiei Romdne.

Personalitate de vfirf a stiintei i medicinei romdnesti, a fost aleasd in numeroaseorganizatii, asociatii, socieati stiintifice si academii, atat nationale eat si

internationale - selectie:

www.dacoromanica.ro

32

Executive Board of the International Association of Gerontology, din 1957;Scientific Board of the Research Society of Food and Vital Substances,Germany, din 1957;Scientific Board of the World Union of Prophylactic Medicine and SocialHygiene, Austria, din 1959; Chairman 1969-1973;American Society of Gerontology, din 1965;New York Academy of Sciences, USA, din 1968;International Center of Social Gerontology, France, din 1969;Brasilian Academy of Human Sciences, Brasil, din 1975;Academia Tiberina, Italy, 1976;Gerontological Society, Est Germany, 1977;Associazione Nazionale Italiana Medici e Operatori Geriatri, Italy, 1977;Gerontological Societies Confederation of Latin Countries, Spain, 1977;Academia Rumena di Roma, Italy, 1977;American Academy of Medical Preventics, USA, 1978.

In decursul timpului, acad. prof. dr. Ana Asian a primit pentru contributiasa de excelentd In stiintd si medicind, numeroase distinctii nationale siinternationale - selectie:

Commander of the Order Merito della Republica", Italy, 1969;- Commemorative Gold Mental, Nicaragua, 1971;

Cross of Merit, first class Order of Merit, Germany, 1971;- Hero of Socialist Labor, Romania, 1971;- Augusto Pinaud Medal of the Red Cross, Venezuela, 1972;- Cavalier de la Nouvelle Europe, Prize Oscar, Italy, 1973;- Knight of the Order Les Palmes Académigues, France, 1974;

International Prize Eva, Italy, 1974;- Commander of the Order De Orange Nassau, I-Tolland, 1975;- L'Ordre du Mérite, Grande Officier, Senegal, 1976;- Dag Hamarskjoeld International Prize, Italy, 1977;- Dama di Collare del Santo Graal, Nice, 1978;- Honorary Foreign Citizen and Honorary Professor of Sciences, Manila,

Philippines, 1978;- President and Honoraty Guest of the Symposium Ageing Comes of Age,

Philippines Academy, Philippines Association of Gerontology and Geriatrics,1978;

- Officer of the Order Merito della Republica Italiana, Italy, 1979;- La Medaille et le Prix Leon Bernard, La 356me Assemblée Mondiale de la

Santé, Geneva, Switzerland, 1982.Ana Aslan s-a stins din viatd la Bucuresti, la venerabila varstä de 91

ani, noaptea, la inceputul zilei de 20 mai 1988, dupd o grea suferintd, operatd decancer de colon, complicat postoperator cu o infectie cu piocianic.

www.dacoromanica.ro

33

Personalitatea, viata, opera i descoperirile acad. prof. dr. Ana Asian -Romania au avut un impact imens in medicina §i §tiinta mondialä, in industria anti-aging §i societatea internationald. Numele Asian a semnificat §i s-a identificat cuGerovital H3®, iar cuplul Asian - Gerovital H3® a reprezentat deopotrivd referintO §isimbol al Romaniei, al geniului romanese pe toate meridianele globului. Timp de ojurnOtate de secol, la sfar§itul mileniului trecut, legenda vie Asian - Gerovital H3® apromovat prestigiul, performanta i imaginea Romaniei in intreaga Wine.

Avand in vedere rolul esential al acad. prof. dr. Ana Asian - Romania ingerontologia i geriatria mondiald i deoarece medicamentul geriatric GerovitalH3® - prof. dr. Ana Asian este primul medicament anti-aging din lume, utilizatcu succes §i pe scard largd in prevenirea imbdtranirii, contributia sa deexcelentd in domeniu este evidentiatO i in urmdtorul capitol: Medicina anti-imbeitrdnire (anti-aging) V Viinjele longevitätii, intr-un subcapitol exclusiv:Ana Asian - geronto-geriatria, medicina bio-troficd V anti-aging: GerovitalH3 yi Aslavitalt.

Simion Oeriu

Prof. dr. doc. Simion Oeriu (1902-1976), membru corespondent alAcademiei Romane a inscris o pagind memorabild in geronto-geriatria romaneascd§i intemationald, orientatä in directia terapeutied anti-imbdtranire (profilaxie)curativd-recuperare la bdtran i bätranul bolnav.

Faptul a un biochimist roman a realizat un important progres tiintific ingerontologia §i geriatria mondiald, descoperind §i fundamentand o linie terapeuticdnoud §i inventand o medicatie originald anti-aging, se datoreazd urmdtoarelor:

solida sa pregátire universitard, la Facultatea de Stiinte din Viena, sustinerea lanumai 28 ani (1930) a Doctoratului in §tiinte chimice, bun cunosator a 4 limbisträine: germand, englezd, rusd, francezd, profesor §i §eful Catedrei deBiochimie la Institutul de Medicina i Farmacie din Bucure§ti, autor a 3 Tratatede Biochimie (ultimul fiind: S. Oeriu, Biochimie Medicaid (17 capitole, 812pagini), Ed. Didactied i Pedagogied, Bucure§ti, 1974) §i Director al Centrului deChimioterapie, Institutul de Biochimie al Academiei Romane;cuno4terea aprofundatd a biochimiei medicale, pe care a extins-o integrativ laregnul animal §i vegetal, dublatd de o gandire profimd novatoare i capacitatevizionard in cercetarea fenomenelor bio-medicale au condus la sinteze originaleprin care a identificat procese generale comune in domenii, §tiinte i regnuridiferite;pasiunea i experienta deosebitä in cercetarea biologieä, biochimicd, medicaid §iterapeuticd a fost sustinua permanent printr-o gandire complementard -corectarea dezechilibrelor biochimice etio-patogenice printr-o terapie specificA,metabolied, ortomoleculard §i de asemenea de logicd dialecticA - opunerea laprocesele de uzurd, devitalizare i imbdtranire a proceselor de biostimulare,revitalizare, regenerare §i anti-aging;

www.dacoromanica.ro

34

colaborarea de exceptie cu fiul sau Ion Oeriu - de asemenea i el Doctor in§tiinte chimice, formand Echipa Oeriu", dr. chim. Ion Oeriu sintetizandsubstantele potential terapeutice, care in urma experimentelor farmacologiceerau selectionate cele mai active §i lipsite de toxicitate;cu o capacitate organizatorica deosebita, cu o larga deschidere in tiintà, Inspiritul promovarii valorilor tinere §i colabordrii multicentrice, pluridisciplinare§i interdomenii, a creat in Bucure5ti o adevarata Scoald Oeriu in geronto-geriatrie §i terapia anti-aging: a condus zeci de Lucran i de licenta §i Teze dedoctorat, a realizat sute de lucran i §tiintifice, prezentate sau publicate in tara §imai ales in straindtate, in numeroase tari: Elvetia, Germania, Anglia, Italia,Franta, URSS, SUA etc., a efectuat sute de colabordri i teme de cercetare indomeniu.

In sinteza, reperele Oeriu in tiinta i medicina mondiala (echipa Oeriu,coala Oeriu §i clasa substantelor donatoare de grupari SH bioactive) sunt

(selectie):Oeriu, S., Biochemical aspects of ageing processes in the central nervoussystem, Chemotherapia, 5(5-6): 9-361, 1962;Oeriu, S., Tanase, I., Biochemical aspects of aging. II. The aminoacids in thebiochemical mechanisms of aging rate of processes in man, pp. 273-288, in: N.W. Shock (ed.), Biological Aspects of Aging, Columbia Univ. Press, New York,NY, 1962;Oeriu, S., Proteins in development and senescence, pp. 23-85, in: B. L. Strehler(ed.), Advances in Gerontological Research, vol. 1, Academic Press, New York,NY, 1964;este esential sà evidentiem ca prof. dr. N. W. Shock §i prof. dr. B. L. Strehlersunt personalitatile de marca din SUA care au fondat §i dezvoltat gerontologiaamericana in anii '50 - '80;Oeriu, S., Oeriu, I., The Monography of Fokisteina (fi (original product ofprof. dr. S. Oeriu), 31 pp., Industrial Central of Drugs, Bucharest, Romania,1972;Oeriu, S., Oeriu, I., Grupdrile tiolice ci rolul lor in biologie, Ed. Academiei,Bucure§ti, 1977 (cuprins i rezumat in lb. engleza);Ministerul Sanatatii (Romania), Produse farmaceutice folosite in practicamedicaid. Fokisteina Ug (Prof. dr. S. Oeriu), p. 197, Ed. Medicaid, Bucurqti,1982.

In relatie etiologie-patogenie, a caracterizat un set primar de dismetaboliigenerale, care apar §i se acumuleazd progresiv in uzura (tanar > adult) §iimbateanire normala i patologica (adult -4 batean).

A grupat dismetaboliile din senescenta i boala in 2 directiiinterdependente, centrate pe aminoacizi cu sulf din organism (uman, animal sauvegetal):

www.dacoromanica.ro

Simion Oeriu

dezechilibre provocate de scaderea gruparilor SH (sulfhidril, reduse) siacumularea grupdrilor -S-S- (disulfurice, oxidate);dezechilibre provocate prin scaderea metildrii (CH3) si constituirea deficituluide metilare.

In replica terapeutica anti-aging si anti-boala, a descoperit substanteledonatoare de grupari SH bioactive (reduse, anti-oxidante), a inventat si brevetatmedicamentele care regleaza dismetaboliile primare SH / SS si deficitul deCH3, denumite dupa compozitie Folcisteine U®.

Fundamentarea, experimentarea, evaluarea clinica si productiafarmaceutica a Folcisteinei U® (prof. dr. S. Oeriu) a rezultat dintr-o vastäcolaborare interdisciplinara pe parcursul a 17 ani (1951-1967):

cercetari experimentale (peste 40000 sobolani, 30000 soareci, 1300 iepuri,2000 cobai, pisici, caini) - toxicitate acuta / cronica, studii farmacologice -farmacodinamice: puternice actiuni anti-toxice, radio-protectoare, hepato-protectoare, de corectare a dismetaboliilor biochimice (aminoacizi, proteine,enzime, acizi nucleici, lipide - din tesutul cerebral, hepatic, renal, splenic,sange) si de redresare a dismetaboliilor endocrine provocate experimental,cercetari farmacologice - farmacodinamice - farmacocinetice cu radioizotopiIn administrar pe cal diferite si analiza concentratiei in 9 tipuri de organeetc.,studii clinice (multicentrice, efectuate in 14 clinici universitare si institutemedicale) - cuprinzand peste 5000 varstnici si bolnavi cu tulburari hepatice,hormonale, sexuale, ale prostatei, neuro-psihice, dermatologice, reumatice etc.;studii farmaceutice (de laborator si industriale, analitice si tehnologice) - privindcele 2 forme de administrare la om: drajeuri si fiole.

35

www.dacoromanica.ro

36

Echipa Postelnicu - Sälleanu - Chira

Pe tat-Amur gerontologiei romdnesti s-a format in anii '60 o echipd§tiintificd de avergurd, in coordonarea dr. Dumitru Postelnicu (1920-1978) -endocrinolog, gerontolog, geriatru i elevul spiritual al marelui C. I. Parhon, cu dr.doc. Victor SAhleanu (1924-1997) - endocrinolog, antropolog, om de o vastaculturd biologick biofizicd, matematicä, ciberneticd §i cu dr. Alexandru Chira -geriatru, gerontolog §i specialist in medicina sociald. Echipa trivalentd - Institut deendocrinologie (dr. D. Postelnicu), Institut de geriatrie (dr. Al. Chira) §i Centru deantropologie (director dr. doc. V. Sähleanu) a realizat primul tratat de gerontologie,publicat in 1969 in România, chiar dacd titlul este cu modestie notat Introducere ingerontologie.

7.!

nt/ wej ,

r 01`. ...I '7,t

r V", ,

.1 lit° '11

't

$

Victor Sahleanu

Caracterizarea tratatului: Postelnicu, D., Chira, Al., Sdhleanu, V.,Introducere In gerontologie (7 pdrti, 27 capitole, 365 pagini, 705 referintebibliografice), Ed. Academiei Romdne, Bucure§ti, 1969, relevd:

o carte de exceptie, de referintd in geronto-geriatria romdneascd, de o deosebitdclaritate §i extrem de bine documentatd §i argumentatd, un adevärat instrument"gnoseologic i manual" de cercetare §tiintificd §i practicd medicaid in domeniu;cele 7 pärti cuprind: Preliminarii, Studiul analitic al imbetträniri, Studiul sintetical imbeitreinirii, imbätrcinirea umana imbeitranire ci boalä, Probleme teoreticegenerale ale studiului îmbátránirii, Probleme de terapeuticei i profilaxiegerontologicei;monografia relevd traditia romdneascd remarcabild §i rezultatele de excelentd alegeronto-geriatriei din anii '50 - '60, care au impus Romania in lume, inscrieexperienta tiintificd i medicaid a autorilor i este produsul trait" al culturiipregdtirii lor interdisciplinare, in domeniul de asemenea interdisciplinar algerontologiei;tratatul - surprinzAtor de actual (i vizionar) la aproape 40 ani de la publicare,reprezintä un pionierat neegalat pdnd in anul 2007 in literatura tiintificdmedicaid romdneascä.

-14 114,. I I I 1

°

i

www.dacoromanica.ro

37

O selectie din colaborkile §i lucrarile lor reprezentative in domeniu cuprinde:Parhon, C. I., Postelnicu, D., Sahleanu, V., Petrea, I., Observatii asupra biologieimicroscopice a epifizei umane in raport cu varsta, St. Cerc. EndocrinoL, 8(3):311-314, 1957;Postelnicu, D., Sahleanu, V., Cercetari asupra reactiilor de adaptare in functie devârstä§i antrenament la obolan, Cong. Na;. Fiziot, Bucure§ti, 1967;Postelnicu, D., Chira, Al., Reglarea neuroendocrina a organismelor batrane,Viata Medicaid, 15(19): 1297-1302, 1968;Postelnicu, P., Sähleanu, V., Postelnicu, D., Chira, Al., L'approche cybernetiquedu processus de vieillissment, Int Union PhysioL ScL - Regional Congress,Bra§ov, RO, August 10-16, 1970, Abstracts, pp. 490-491;Postelnicu, D., Le problème de la réversibilité du temps biologique, Rev. Franç.GérontoL, 11(1):35-36, 1965;Postelnicu, D., Existe-t-il un syndrome non spécifique d'adaptation?, Rev. Roum.EndocrinoL, 2(1): 3-14, 1965;Postelnicu, D., Relations between involution and carcinogenesis on cellularenergetic metabolism level, Symp. Exp. GérontoL, Prague, 1967;Postelnicu, D., Posibilità file ci limitele endocrinologiei, Ed. Academiei Romane,Bucure§ti, 1973 - cuprinde un capitol dedicat geronto-geriatriei: Rolul glandelorendocrine in imbeitreinirea organismului. Tratamentul beitninetii, pp. 99-108;Sahleanu, V., Biologia imbatranirii, Rev. ,5'llin. V Adamacht, 34: 253-260,1948;Sahleanu, V., Beitrânefea ci hormonii, pp. 257-259, in: Actualitiiti inendocrinologie fi metabolism, Ed. Academiei Romane, Bucurqti, 1962;Sahleanu, V., Omul imbeitreinirea, Colectia Orizonturi nr. 17, Ed.Enciclopedica Romana, Bucure§ti, 1971.Chira, Al., Caracteristici i particularitati ale aparatului renal la varstnici, pp.221-227, in: Al. Ciuca (ed.), Dispensarizarea populatiei varstnice, Institutul deGeriatrie, Bucurqti, 1964.

Dr. D. Postelnicu - in calitate de redactor responsabil adjunct a editatvolumul Omagiu lui C. I. Parhon, Prqedinte de onoare al Academiei Romcine cuprilejul implinirii a 90 de ani, Ed. Academiei Romane, Bucure0, 1966.

Este un monumental §i reprezentativ tratat international de gerontologie-geriatrie experimented, clinica i terapeutica, tiparit in prestigioasa Editura aAcademiei Romane, 531 pagini in format A4, cuprinzand lucrad din 8 tad publicateIn 4 limbi: romana, francezd, germana' §i rusa:

primele 80 pagini cuprind - biografia §i titlurile acad. prof. dr. C. I. Parhon, listalucrarilor efectuate i o sinteza a operei sale §tiintifice §i medicale;urrheaza cele 70 de studii realizate de prestigio§i cercetatori, medici i savanti(selectie) din: Canada - prof. dr. H. Selye, Elvetia - prof dr. M. Bleuler, Franta -prof. dr. H. Baruk, prof. dr. J. Decourt, prof. dr. H. P. Klotz, Italia - prof. dr. F.Tranchetti, Cehoslovacia, Iugoslavia, URSS §i Romania - prof. dr. C. I. Parhon,

www.dacoromanica.ro

38

prof. dr. A. Aslan, prof. dr. S. Oeriu, dr. D. Postelnicu, dr. doc. V. Sahleanu,prof. dr. $t. Milcu, prof. dr. N. Lupu etc.

De asemenea, trebuie subliniat ca dr. D. Postelnicu a continuat i dezvoltatendocrino-geriatria (fondata in Romania de acad. prof. dr. C. I. Parhon), iarpersonalitatea §i contributia in §tiinta i medicina romaneasca a prof. dr. doc. V.Sahleanu este oglindita §i de formatia sa integrativa ca antropolog, de altfel elconducand ca director destinele antropologiei roma'ne§ti timp de 28 ani (din 1969'Ana in 1997).

CONCEPTE SI DIRECTII ACTUALE iN GERONTO-GERIATRIE

INGG Ana Asian" - BUCURESTI

Moartea acad. prof. dr. Ana Asian (la 20 mai 1988) §i modificarilesurvenite in societatea romaneasca din ianuarie 1990 au implicat eforturi mari inprezervarea i continuarea performantelor rornanqti in geronto-geriatrie, inconditiile unei tranzitii dificile i prelungite.

intre 1988 §i 1993, conducerea INGG (director general) a fost asigurata dedr. Mircea Dumitru (pana in septembrie 1989, ef de Sectie Gerontologie Clinicä,de asemenea director din 1978 §i in perioada A. Asian a institutului), dr.Alexandru Vribiescu (care timp de 35 ani, din 1960, a fost §i eful SectieiBiologia imbeitrdnirii) §i de acad. prof. dr. Constantin Bäriceanu-Stolnici (efde Sectie Gerontologie Clinicá, intre 1974-1993), toti trei fiind colaboratoriapropiati ai acad. prof. dr. Ana Asian.

In timpul directoratului prof. dr. Constantin Baldceanu-Stolnici:- in 1992, 1NGG devine INGG Ana Asian", institutul purtand de altfel numele

celui mai mare geronto-geriatru roman, numele personalitátii care a afirmatRomania in tiinta i medicina mondiala;

- in acela§i an, 1992, se impune oficial geriatria ca specialitate, prinrecunoa§terea ei ca disciplina de catre Ministerul Sanätatii; astfel, in 1992,sunt confirmati prin concurs primii 18 medici speciali§ti de geriatriegerontologie din cadrul INGG Ana Asian": dr. Maria Georgescu, dr.Doina State, dr. Cristina Välcea, dr. Monica Bärsan, dr. Marcela Covic,dr. Tudora ,,Suloc, dr. Georgeta Popescu, dr. Raluca lonica dr. Speran,taBäbeanu, dr. Rodica Petolea, dr. Rodica Pepenel, Dr. Dana Preda, dr.Filofteia Dumitrescu, dr. Rodica Marcu, dr. Mihai Manu, dr. Radu Teodor,dr. Florin Cuibw, dr. Paul Stelea.

In perioada 1993-2007, conducerea INGG Ana Aslan" a fost asiguratasuccesiv (director general) de: prof. dr. Caius T. Dragomir, prof. dr. NicolaeTeleki, prof. dr. Ioan Romopn, prof. dr. Alexandru Serbänescu, conf. dr.Maria Georgescu, iar din 2007 de dr. Viorel Ochiani (manager) i conf. dr.Gabriel-loan Prada (director medical).

www.dacoromanica.ro

39

Celebrarea in 2002 a 50 ani de la infiintarea Institutului National deGerontologie §i Geriatrie Ana Aslan" a reprezentat o aniversare de bilant aprimului institut de profil din lume i a certifickii rolului sdu de excelentd lafondarea §i dezvoltarea geronto-geriatriei rorraneati i mondiale, de evidentiere acontributiei remarcabile inscrisd de acad. prof. dr. Ana Aslan, de INGG, $coalaAslan i valoro§ii sai colaboratori timp de jumdtate de secol. Celebrarea a fostonoratd prin emisiunea a 2 tipuri de medalii: Medalla Jubiliarei de argint i cea debronz §i a 3 categorii de diplome: Diploma Jubiliarei, de Excelentei V de Merit, careau fost acordate in semn de apreciere pentru activitatea §i rezultatele deosebiteobtinute In domeniu.

Structura actualä a INGG este jalonata pe directiile fundamentale alegeronto-geriatriei initiate de Ana Aslan, iar institutul are acum posibilitatea sdstudieze unitar fenomenul complex geronto-geriatric prin cercetare, clinicamedicaid (diagnostic §i tratament geriatric), Invätdmant i dispensarizare avdrstnicului:

In Bucureti: Ambulatoriu (str. Spdtarului nr. 15, sect. 2), cu 8 cabinete despecialitate (1 fiind de geriatrie) i 3 laboratoare (analize, radiologie §i

recuperare-medicind fizica); Sediul central (str. Mdndstirea Calddru§ani nr. 9,sect. 1) cu sector de cercetare - Sectia Biologia imbatranirii (Biologie celulard §imoleculara, Imunologie, Evaluarea varstei biologice, Gerontologie sociald),sector clinic - 4 sectii de geriatrie (dintre care una de psihogeriatrie) §i 4laboratoare (Analize medicale, Exploran i functionale, Recuperare-medicindfizica §i Anatomie patologicd);la Otopeni: in incinta unui parc-pddure de 33 ha, Sanatoriul Otopeni (§os.Bucure§ti-Ploie§ti nr. 307): Ambulatoriu, 4 sectii de geriatrie (tratamente cuprodusele eutrofice - metoda §i terapia Ana Aslan: Gerovital I §i Aslavitall)

3 laboratoare (Analize medicale, Radiologie §i imagistica', Recuperare-medicind fizicä §i balneologie);In tara: Bdile Felix (Hotel Termal), Bdile Herculane (Hotel Roman), Eforie Nord(Hotel Efosan), Mangalia (Hotel Mangalia).

in acest mod, 1NGG Ana Aslan" îi desrdwara activitatea ca unitatesanitard de gradul 1 i de cercetare §tiintificd de interes national, efectueaza serviciimedicale de profil (geronto-geriatrie), participa la invafamântul medical(universitar §i post- universitar) §i constituie for metodologic pentru indrumarea §icoordonarea unitatilor de profil din tara. in 1997, INGG Ana Aslan" a elaboratProgramul National pentru asistenta medico-sociala a populatiei värstnice dinRomeinia. El a constituit baza programului de profil nr. 14 - Programul National dePreventie Gerontologicei i Geriatricd ci Protectia Värstnicului, parte constitutiva aLegii nr. 100 din 1998 - Legea asistentei de seineitate publica

Activitatea de cercetare experimentalei-preclinicä, bio-medicala degeronto-geriatrie din institut:- continua' caile trasate de A. Aslan §i colaboratorii;

www.dacoromanica.ro

40

- se desfásoard cu echipe complexe pluridisciplinare alcdtuite din medicicercetAtori de diverse specialitáti (laborator, fiziologie, anatomie patologicd),precum si cu specialisti din domeniile conexe (chimie, farmacie, biochimie,biofizicd i biologie);

- realizeazd studii interdisciplinare si integrative ale imbdtrAnirii la diverseniveluri de alcdtuire ale organismului uman;

- investigheazd mecanismele i procesele de imbdtrânire, normará si patologicd,de accelerare i decelerare, de crestere a vitalitdtii i longevitAtii;

- continua studiile de farmacocineticA si farmacodinamie ale medicatiei A. Aslan -Gerovital H31 §i Aslavitae precum i analizarea mecanismelor lor antioxidante,anti-stres oxidativ, de reglare energeticd, eutrofice i homeostaziante, deinfluentare a proceselor degenerative si involutive, la toate nivelurile deorganizare biologicd: molecular, subcelular si celular, tisular si de organ, desisteme si aparate, si de organism; acestea certifica rezultatele obtinuteinainte de 1990, precum i eficienta medicatiei A. Aslan in profilaxiadecelerarea imbdtrAnirii, cAt si in terapia polipatologiei involutive a vArstei atreia si a patra.

Activitatea de cercetare clinicil-paraclinica de geronto-geriatrie dininstitut:

dezvoltd cele trei directii majore de studiu din perioada Aslan - procesul desenescentd umand, patologia asociatd i actiunile Gerovital 1131' §i Aslavital® lapersoanele in vfirstd;In imbdtranirea umand, se urmäreste stresul oxidativ, oligoelementele,interrelatiile biochimico-metabolice, stabilirea virstei biologice si a criteriilor desenescentd functionald, imbdtrânirea organelor, aparatelor i sistemelor (psiho-nervos, endocrin i imunitar, cardio-vasular, respirator, digestiv si renal, osteo-articular si muscular);In polipatologia asociatd vfirstnicului, se investigheazd declinul cognitiv,dementele senile, accidentele vasculare cerebrale la bdtrani, dementa vasculard

multiinfarct, hipertensiunea arteriald, ateroscleroza, bolle cardio-vasculare,diabetul, osteoporoza i cancerele cu diverse localizdri In relatie cu procesele desenescentA;studierea Gerovital H3® §ilsau Aslavital® (mecanisme de actiune si efecte)asupra organismelor adulte i bdtrAne (actiuni eu-bio-trofice, de decelerareanti-imbdtrânire), cfit si asupra patologiei conexe de involutie.

Activitatea de cercetare a institutului privind gerontologia socialageronto-profilaxia gerontodemografia:- de asemenea, continud experienta perioadei Ana Aslan, pe care o coreleazd cu

factorii de mediu si cu transformdrile economice, sociale, medicale i culturaleapdrute dupd 1990, precum i cu noile politici si programe (Programul Nationalde Preven; je Gerontologicei îi Geriatricei $i Protectia Kirstnicului) alesistemelor de sändtate publica, ce se aplica in prezent;

www.dacoromanica.ro

41

- se desf4oard cu echipe multidisciplinare (medici, cercetatori, psihologi,sociologi, statisticieni, economi§ti);

- are acela§i scop, de a facilita implementarea masurilor socio-economice i

medicale cu impact pozitiv asupra calitatii vietii omului in varsta, cu prelungireavietii sale active §i imbunatdtirea stdrii de sandtate; cat §i noi obiective rezultatedin fenomenul de imbdtranire demografica;

- s-au reluat cercetdrile cu Scala INGG-Jucovschi, privind ritmul biologic deimbatranire normal (ortoger), cu sistemul validat de criterii de apreciere aritmului de imbätreinire ,Fi stabilirea vcirstei biologice medii, §i studiile dinzonele cu longevitate crescuta din Romania;

- de altfel, determinantii imbatranirii sdnatoase - Healthy Aging constituie partearomaneascd a unui proiect §tiintific desfd§urat in colaborare cu Northern Centerfor Healthcare Research University at Groningen, Olanda;

- demografia imbatranirii i§i inscrie studiile privind evolutia acestui proces petermen mediu - anul 2020, precum §i in perspectiva anului 2050; cat i prinanalizarea impactului senescentei demografice asupra raportului dintre populatiaactivä §i pensionan i i a calitatii vietii in Romania.

Rezultatele originale obtinute de colectivele de cercetare din INGG AnaAsian":

au fost comunicate periodic la manifestari tiintifice nationale i internationale;au fost publicate frecvent in reviste de profil, din tara §i din straindtate;au fost premiate (de ex.: premiul I pentru lucrarea dr. biochim. DanielaGrddinaru, Studii privind efectul unor produse geriatrice romdneVi asuprarezistentei la oxidare a lipoproteinelor de joasei densitate, Congresul Nationalde Farmacie cu participare internationald, Bucure§ti, RO, 2002);au fost patentate (de ex.: ing. Nicolae Hanu, dr. biol. Mariana Rachita, Procedeude cultivare a celulelor fi a unei metode optometrice de meisurare in dinamicd,In timp real, a räspunsului celular la variatia unor factori de mediu, Brevet deinventie OSIM (Oficiul de Stat pentru Inventii §i Mdrci) nr. 108803, Bucure§ti,RO, 1994).

in anul 1999, Societatea de Gerontologie (infiintatä in 1966) devineSocietatea Romtinii de Gerontologie fi Geriatrie, organizatie nationaldprofesionalltiintifica §i pluridisciplinard. Ea are ca principal obiectiv promovareacercetarii §i comunicarii interdisciplinare dintre cercetatori §i medici, dintre diver§ispecialiti ai tiintelor exacte panä la cei din domeniile socio-economice, dintrediferite institutii §i organizatii, pentru intelegerea proceselor de imbdtranirebiologicd i a efectelor acestora asupra indivizilor §i societatii.

Dupa 1990, i§i continua' aparitia Romanian Journal of Gerontology andGeriatrics (ISSN 0254-2307), care ulterior devine revista Societiltii Romeine deGerontologie ,si Geriatrie. in prezentarea sa actuald, editata in limba romand §ienglezd, revista este in primul rand oglinda cercetarilor §i rezultatelor INGG AnaAslan". Sunt publicate studii originale §i sinteze privind biogerontologia, geronto-

www.dacoromanica.ro

42

logia clinica (medicaid), geriatria, gerontologia sociald i demografica, precum siinvestigatii asupra mecanismelor i efectelor medicatiei anti-imbatranire.

Alexandru Vràbiescu

CP gr. I dr. Alexandru Vribiescu (doctor in stiinte medicale, medicprimar, seful Sectiei Biologia imbdtrdnirii, director stiintific si director general alINGG, presedintele Fundatiei Ana Asian", din 1993 membru emerit al Academieide Stiinte Medicale si din 1995 laureat al Premiului N. Gh. Lupu, conferit deAcademia Roland, in semn de pretuire pentru vaioroasa i indelungata saactivitate stiintificd) a reprezentat unul din steilpii echipei, institutului AnaAsian i deopotriva o personalitate de marca a gerontologiei i geriatriei românesti.

$i-a construit cariera stiintifica si medicaid printr-o perfectionare inter-disciplinará continua' si la varf in fiziologie, fiziopatologie, endocrinologie,gerontologie, geriatrie si terapiile anti-imbatranire: Facultatea de Medicind din IMFBucuresti (1943-1949), Institutul de Endocrinologie C. I. Parhon" (1949-1960) -sef de laborator in cadrul sectiei de Fiziologie conclusd de prof. dr. A. Asian, curs sistagiu de gerontologie in URSS (1958) - tara cu o traditie remarcabild in geronto-geriatria mondiala i bursier timp de 1 an (1965) al Asociatiei Claude Bernard",Franta.

Colaborarea anterioard cu prof. dr. Ana Asian este din 1960 permanetizatacand, in cadrul Institutului de Geriatrie (ulterior INGG) isi valorifica solida sapregatire si experientd in domeniu prin organizarea directä i coordonareaneintrerupta timp de 35 ani a Sectiei de cercetare Biologia Imbàtrânirii. Abordareapluridisciplinara i integrativa a unui domeniu prin excelenta interdisciplinar s-amaterializat in organizarea laboratoarelor constitutive ale sectiei: biochimie,bioiogie, fiziologie, fartnacologie, hematologie, imunologie, anatomie patologicd.

Ca director stiintific al INGG a condus, stimulat si promovat cercetareageronto-geriatricd, care astfel a atins un varf performantial in perioada anilor '60 -'90, Pasionat i deopotriva profesionist al cercetarii stiintifice (45 ani de activitateneintreruptä) a asigurat permanent progresul si excelenta in INGG i in geronto-geriatria romanesca (selectie):

a efectuat i coordonat zeci de teme si contracte de cercetare bio-medicala;a realizat peste 220 lucran i stiintifice, pe care le-a publicat sau comunicat, in tara

strAindtate;a obtinut 7 Brevete de inventie (OSIM - Oficiul de Stat pentru Inventii si Márci,Bucuresti, RO) pentru aparatura medicaid, metode terapeutice i medicamentenoi;a promovat performanta in domeniu, ca Editor sef din 1980 (anul de aparitie) alRomanian Journal of Gerontology and Geriatrics - revista INGG, ISSN 0254-2307, fondata de prof. dr. Ana Asian, cu 4 numere pe an, lucedrile in limbaenglezä, publicatd de Editura Academiei Romdne si indexatd in Index Medicus;

www.dacoromanica.ro

43

Excerpta Medica; Aging; Geriatrics, Pregeriatrics, Rehabilitation; ChemicalAbstracts; Population Index;seriozitatea revistei este confirmatd §i prin Indexul de lucrdri, subiecte §i autori1980-1991, publicat in vol. 12, nr. 1-2, pp. 103-127, 1991, care indexeazd incadrul a 15 teme un numär total de 409 lucrdri;a editat (co-editat) volume definitorii privind INGG, Gerovital H3® §i

manifestdri §tiintifice nationale §i intemationale organizate sub egida INGG.Prin valoare, performantd §i intreaga sa activitate §tiintifick medicaid,

organizatoricd i publicisick CP gr. I dr. Alexandru Vabiescu este un reprezentantde marcd al geronto-geriatriei române§ti (selectie):

din 1960 - membru al Sectiei de Geriatrie a Societätii Stiintelor Medicale(devenitä in 1966, Societatea de Gerontologie);

din 1965 - membru al Asociatiei Internationale de Gerontologie;din 1966 - in Comitetul de conducere al Societätii Romeine de Gerontologie;din 1968 - membru fondator al Uniunii Internationale de Medicine' Preventivei

din 1974 - membru in Societatea Americana' de Fiziologie;din 1975 - membru al Academiei de $tiinte din New York;1987-1992 - prqedintele Sectiei Bucuresti a Societätii Romcine de Gerontologie

(ulterior, din 1999, Societatea Romcinei de Gerontologie siGeriatrie)

Mircea Dumitru

Dr. Mircea Dumitru (n. 1936) - doctor in tiinte medicale, medic primarmedicind interna, ef Sectie Geriatrie §i director INGG (1978-1989).

Ca reputat specialist in cardiologie, cardiologia bdtranului i geriatrie ainscris o importantd contributie in domeniu (seiectie):

a coordonat in INGG cursurile postuniversitare de: Gerontologie si geriatrie(1978-1989), Electrocardiografia clinic et i Statistica in geriatrie (1986-1987);a publicat monografia - Dumitru, M., Bazele geronto-cardiologiei, Ed.Medicaid, Bucurqti, 1979 - distinsd cu Premiul Gh. Marinescu al AcademieiRomane;a editat primul tratat de medicind geriatricd din România - Dumitru, M. (ed.),Geriatrie (12 capitole, 538 pagini), Ed. Medicaid, Bucure0, 1982 - Dumitru,M., Geriatria - medicina vcirstnicilor si a Mtreinilor (cap. 1, pp. 29-45),Gerontocardiologie (cap. 3, pp. 76-150), Glandele enocrine la batreini (cap. 9,pp. 364-392); Hartia L., Aparatul respirator la biitran (cap. 2, pp. 46-75);Bdiaceanu-Stoinici, C., Gerontoneurologia (cap. 4, pp. 151-200),Gerontopsihiatria (cap. 5, pp. 201-227); Aloman, N., Aparatul digestiv labeitreini (cap. 6, pp. 228-274); Chira, Al., Gerontonefrologia (cap. 7, pp. 275-307); Endchescu, G., Sagele la biitrcini (cap. 8, pp. 308-363); Moangd, M.,

www.dacoromanica.ro

44

Gerontoreumatologia (cap. 10, pp. 393-459); Berceanu, $t., Imunitateanormald patologicd in senescent à (cap. 11, pp. 450-480); i Degeratu, C.,Balneofizioterapia ,vi recuperarea medicaid a vdrstnicilor (cap. 12, pp. 481-500).a publicat capitole de geronto-cardioiogie i geriatrie: Asian, A., Dumitru, D.,Geriatria in familie, pp. 477-508, in: Medicina pentru familie, Ed. Medicaid,Bucuresti, 1987; §i Dumitru, D., Patologia cardiovasculari2' a vdrstnicului, pp.243-271, in: R. Päun (ed.), Tratat de mediciná interna vol. 4, Ed. Medicaid,Bucurqti, 1994.

Aplicând experienta, conceptia, metoda i terapia Asian a realizatvaloroase studii de gerontologie i geriatrie (selectie):

publicate cu precddere in Romanian Journal of Gerontology and Geriatrics(revista romand de specialitate in limba englezd, fondatd in 1980 de acad. prof.dr. Ana Asian); §icomunicate la numeroase congrese internationale de biogerontologie,gerontologie-geriatrie i medicind anti-aging din intreaga lume: Europa -Germania (Frankfurt, Mannheim, Freiburg, Baden-Baden, Wiesbaden,Hamburg, Dortmund, Stuttgart, Hannover), Olanda (Amsterdam, Harlem),Italia (Roma, Florenta), Anglia (Brighton); Helsinki, Viena, Grenoble, MonteCarlo, Bucuresti, Kiev, Sofia, Budapesta; America de Nord - Canada(Vancouver), SUA (New York, Los Angeles, Chicago, Las Vegas, BocaRaton); Mexic (Accapulco, Mexico City); America de Sud - Argentina(Buenos Aires), Ecuador (Guayaquil); Asia - Jerusalem, Tokyo, Seul;Australia - Adelaide.

Dupä 1990, dr. Mircea Dumitru a continuat prezentarea in tara §i

strdindtate a geronto-geriatriei, pe 3 pianuri:ca ramurd actuald a medicinei - a publicat (in format mic): Dumitru, M.,Bdtrdnete activii (113 pagini), Ed. Medicaid, Bucuresti, 1984; Dumitru, M.,Haragopal Thadepally, Aging well with dignity and holistic vision, Mexico City,2005; Dumitru, M., Longevitatea demnd (149 pagini), Ed. Viata MedicaidRomâneascd, Bucuresti, 2006; i a editat 3 numere (1998, 1999, 2000) dinGeronto-Geriatrics - International Journal of Gerontology - Chronome-geriatrics;pentru cunoa§terea personalitatii, operei §i rolului princeps al acad. Ana Asian infondarea geronto-geriatriei române§ti i a progresuiui ei in lume: La vida y laobra de Ana Asian, Ed. Diana, Mexico City, 1993; Ana Asian, Ed. Medicaid,Bucure§ti, 1997;promovarea internationald a concepfiei-strategiei i metodei-terapiei Ana Asian- Gerovital H3® i Aslavitae: in cadrul sistemelor informatizate globalizate -

International Antiaging-Systems Bulletin (www.antiaging-systems.com); i incadrul numeroaselor congrese internationale de profil la care a participat.

www.dacoromanica.ro

Constantin Bliliceanu-Stolnici

Acad. prof. dr. Constantin BilAceanu-Stolnici (n. 1923), neuro-geriatrucu experienta notabild, seful Sectiei de Gerontologie cliniai (1974-1993) si directorgeneral al INGG (1991-1993) a adus o contributie valoroasd in domeniu (selectie):

Baldceanu-Stolnici, C., Gerontoneurologia (pp. 151-200), si Gerontopsihiatria(pp. 201-227), in: M. Dumitru (ed.), Geriatrie, Ed. Medicaid, Bucuresti, 1982;Arseni, C., Balaceanu-Stoinici, C., Nica, I., Neurogeriatrie: Probleme dediagnostic 0 tratament (376 pagini), Ed. Medicaid, Bucuresti, 1984;Balkeanu-Stolnici, C. (ed.), Geriatrie practicil (405 pagini), Ed. MedicaidAlmatea, Bucuresti, 1998;numeroase studii de neuro-psiho-geriatrie 0 neuro-morfologie, publicate cuprecadere in Romanian Journal of Geronology and Geriatrics;cu o vasta cultura si formatie interdisciplinard a publicat numeroasemonografii si luerdri in psiho-neuro-cibernetica, antropologie, filozofie i

istorie a stiinfei, in care sunt cuprinse si noi aborddri privind imbeitreinireanormalii fi patologic 6.

Cornelia Rusu

CP gr. I Cornelia Rusu (n. 1946) - cercetator principal gradul I, doctor instiinte chimice - specialitatea biochimie, chimist principal, este sefa SectieiBiologia imbatranirii, secretar stiintific al INGG Ana Asian", vice-presedinte alSociete:ill Romcine de Gerontologie 0 Geriatrie §i editor al Romanian Journal ofGerontology and Geriatrics.

Spirit foarte inzestrat, dedicat cercetdrii §i deosebit de competenta, ea esteo autoritate in domeniu (selectie):

supraspecializdri succesive - in Romania (imunologie fiindamentald, ingineriegenetica, computere si IT) si in Anglia (radicali liberi si mecanisme pro- / anti-oxidante in biologie si medicina' - la Departamentul de Biochimie, UniversitateaBrunei, Uxbridge si la Departamentul de chimie patologicd, WhittingtonHospital, Londra);cercetdri valoroase si in premierd privind rolul radicalilor liberi 'in Embatranire -patologie si mecanismele terapeutice anti-aging, scavengers, antioxidante aleprocainei 0 novocainei (Gerovital H3® 0 Aslavital®);cca. 200 lucrdri stiintifice, dintre care peste 80 publicate, cu precadere inRomanian Journal of Gerontology and Geriatrics;membru in prestigioase societati internationaie: International Society ofAntioxidants in Nutrition and Health; International Society for Free RadicalResearch; International Association of Gerontology; New York Academy ofSciences etc.;formator in gerontologie-geriatrie: 5 cursuri elaborate, coordonator si lector lacursurile de supraspecializare postuniversitard in domeniu.

45

www.dacoromanica.ro

46

0 selectie din lucrdrile publicate in Rom. J. Gerontol Geriatr. cuprinde:Rusu, C., The relation between age and lipid peroxidation in rat liver and brainhomogenate, Rom. J GerontoL Geriatr., 1: 317-327, 1980;Rusu, C., Views concerning the role of free radicals in the aging process, Rom.J. GerontoL Geriatr, 2: 151-163, 1981;Rusu, C., Aspects of lipid peroxidation in rat liver microsomes in relation to age,Rom. J GerontoL Geriatr., 3: 81-88, 1982;Rusu, C., The effects of age on the hepatic microsomal drug-metabolisingsystem in the white Wistar rat, Rom. J. GerontoL Geriatr., 3: 273-280, 1982;Rusu, C., Experimental methods regarding the superoxide radical generation inrat liver microsomes. Possible age-related applications, Rom. J GerontoLGeriatr., 4: 281-287, 1983;Rusu, C., Young, adult and aged rat erythrocyte susceptibility to autooxidation.The action of Aslavital, Rom. J GerontoL Geriatr., 5: 281-285, 1984;Rusu, C., Lupeanu, E., Age-related erythrocyte separation in dextrandiscontinuous density gradient, Rom. J GerontoL Geriatr., 6: 201-205, 1985;Aslan, R., Rusu, C., The action of Aslavital action upon red cell lipidperoxidation in rats with induced hemolytic anemia, Rom. J GerontoL Geriatr.,7: 109-113, 1986;Rusu, C., Lupeanu, E., Glucozo-6-phosphate dehydrogenase activity and raterythrocyte susceptibility to auto-oxidation in relation to age, Rom. J. GerontolGeriatr., 7: 277-281, 1986;Rusu, C., Lupeanu, E., Serban, M., The action of Aslavital upon thehematotoxicity induced by acute administration of carbon tetrachloride in whiteWistar rats, Rom. J GerontoL Geriatr., 9: 37-44, 1988;Rusu, C., Lupeanu, E., Inhibitory effect of procaine, Gerovital H3 and Aslavitalon the production of superoxide radical, Rom. J Gerontot Geriatr., 10: 117-129, 1989;Rusu, C., In vitro studies concerning procaine and Gcrovital H3® effect on samemitochondrial functions, Rom. J GerontoL Geriatr., 11: 217-223, 1990;Rusu, C., Borp, C., Gridinaru, D., Ionescu, C., Gerovital H3® effect on theperoxidation potential and superoxide dismutase activity in the rat liver, brainand kidney homogenates, Rom. J GerontoL Geriatr., 13: 93-100, 1992;Rusu, C., Bor§a, C., Gradinaru, D., Ionescu, C., Gerovital H3® and procaineeffect on monoamine oxidase activity and lipid peroxidation in themitochondrial fraction from rat brain and liver, Rom. J GerontoL Geriatr., 16:19-30, 1995;Rusu, C., Bor§a, C., Grddinaru, D., Ionescu, C., Antioxidant and lipid-loveringeffects of the original procaine - based products, Rom. J. GerontoL Geriatr., 18:47-62, 1996;

www.dacoromanica.ro

47

Bor§a, C., Rusu, C., Gradinaru, D., Ionescu, C., Oxidative stress after glucoseloading in aged patients with impaired glucose tolerance and non-insulin-dependent diabetes mellitus, Rom. J. GerontoL Geriatr., 21: 36-51, 2001;Gradinaru, D., Rusu, C., Bor§a, C., Ionescu, C., Studies regarding Gerovital H3®and Aslavital® effects on low density lipoproteins resistance to oxidation, Rom.J. GerontoL Geriatr., 24: 23-39, 2002;Lupeanu, E., Rusu, C., Ionescu, C., Purine catabolism and antioxidant enzymescontribution to the rat liver oxidase damage in the course of ageing, Rom. J.GerontoL Geriatr., 26(3): 29-38, 2005;Georgescu, M., Rusu, C., Revnic, F. et al., Gerovital H3® and Aslavital® -gerontoprotective and antioxidant mechanisms at cellular and molecular levelRom. J. GerontoL Geriatr., 26(4): 27-45, 2005.

In 1998 a devenit membru in consiliul §tiintific al revistei Geronto-Geriatrics, unde a publicat o lucrare:- Rusu, C., Borsa, C., Gradinaru, D., Ionescu, C., Barsan, M., Rusu F., Serum

capacity and erythrocyte's peroxidation of atherosclerotic elderly patients,Geronto-Geriatrics, 1: 93-103, 1998.

Etapa actuald

In prezent, INGG continua prin generatia" Asian progresul inscris ingeronto-geriatria mondiald de opera §tiintifica §i medicaid a acad. prof. dr. AnaAsian.

Conf. dr. Maria Georgescu - bursa' de studii la Universitatea Roosevelt",Facultatea de biologia imbatranirii §i sociologie, Chicago, IL, SUA (1987), directorla Centrul de sandtate Ana Asian" din Chile (1993-1995), medic primar geriatrie(1999), doctor in §tiinte medicale (2004):

a abordat sau coordonat importante teme de cercetare §tiintificd;a publicat monografia - Gerontologie: aspecte fundamentale, vol. 1 §i 2, Ed.Universal Dalsi, Bucure§ti, 2004;este pre§edinte al Societäjii Romcine de Gerontologie i Geriatrie i editor §ef alRevistei Române de Gerontologie ci Geriatrie;distinctii §i decoratii - Crucea rofie sanitarei, Salzburg, Austria, 1986; Ceteileande Onoare al oramlui Santa Cruz, Bolivia, 2000; Diploma de excelengi ingeriatrie, Ministerul Sanatalii, 2003; Ordinul Meritul Sanitar in grad de ofiter,Bucure§ti, 2004.

Conf. dr. Gabriel-loan Prada - doctor in §tiinte medicale, medicmedicina interna, medic primar geriatrie, Master of Science in geriatrie alUniversitdtii din Manchester - Anglia, diploma in gerontologie - InternationalInstitute on Aging, United Nations §i Universitatea din Malta, desfa§oara ovaloroasa activitate in domeniu - selectie:

importante teme de cercetare §tiintificd, un brevet de inventie;

www.dacoromanica.ro

48

peste 80 lucrdri prezentate sau publicate, in pea 5i strdinatate;a publicat Cursul Geriatrie 0 Gerontologie, vol. 1, Ed. Medicaid, Bucure5ti,2001;este editor al Romanian Journal of Gerontology and Geriatrics;§ef al Disciplinei de geriatrie 5i gerontologie 5i 5ef al Sectiei IV geriatrie dinINGG Ana Asian" etc.

In perioada 4-7 oct. 2007, INGG Ana Asian" 5i Societatea Romand deGerontologie 5i Geriatrie au organizat A 33-a Conferinfei Nationalei de Geriatrie ,5iGerontologie, cu tema: imbiitrânirea säneitoasil - prezeni ci perspective.

ALTE INSTITUTII

Pe langd conceptele de geronto-geriatrie, fondatorii gerontologiei 5i geriatriei - I. I.Mecinikov, Gh. Marinescu, C. I. Parhon, A. Asian 5i personalitati - S. Oeriu, D.Postelnicu, V. Sdhleanu, impreund cu primul institut de profil din lume - prezentateanterior pe larg, in dezvoltarea domeniului 5i a specialitdtilor derivate, 5tiinta 5imedicina romaneasca din Bucuresti, Iasi, Cluj, Oradea, Timisoara si Arad auinscris contributii notabile in domeniu.

Bucuresti

in Bucuresti, s-au evidentiat prin realizari in geronto-geriatrie: Institutelede Endocrinologie, de Biochimie 5i cel de Fiziologie, Spitalul Clinic de PsihiatrieProf. dr. Al. Obregia", impreund cu Institutul de Neurologie 5i Psihiatrie, Spitalulde Boli Cronice 5i Geriatrie Sf. Luca" 5i Facultatea de Farmacie.

In gerontologie - geriatrie, Institutul de Endocrinologie a insemnat in faptopera lui C. I. Parhon 5i D. Postelnicu, Institutul de Biochimie cea a lui S. Oeriu5i L Oeriu (prezentati atat anterior la concepte 5i personalitáti, cat 5i in capitolululterior Geneza, individualizarea 0 evolutia conceptelor romeinefii in medicinaanti-imbätrdnire fi fiiinfele longeviteifii), iar Institutul de Fiziologie realizdrile luiC. Giurgea (detaliate de asemenea in capitolul urmdtor Geneza individualizarea 0evolutia conceptelor romeinefii in medicina anti-imbeitremire 0 fiiintelelongeviteitii).

Reprezentativitatea Spitalului Clinic de Psihiatrie Prof. dr. Al. Obregia"5i Institutului de Neurologie si Psihiatrie Bucure5ti, in geronto-geriatrie 5i psiho-geriatrie este sustinutd prin urmdtoarele nume: V. Predescu, St. Nica, Al. Elias,Catalina Tudose, fratii Sorin 5i Dan Riga.

Printr-o contributie medicaid 5i 5tiintificd de exceptie, pe o perioadd de 40ani (1956-1995), prof. dr. doc. Vasile Predescu rdmane fondatorul geronto-psihiatriei moderne in Romania: doctorat 5i peste 70 lucrdri in domeniu, capitolede geronto-psihiatrie 5i geronto-psiho-farmacologie in toate tratatele publicate,numeroase cercetdri interdisciplinare de bio-neuro-psiho-geronto-geriatrie, studii(primul in 1957) cu terapia Asian - Gerovital H3® etc.

www.dacoromanica.ro

49

Dr. *Stefan Nica-Udangiu, cercetdtor tiintific in Institutul de NeurologiePsihiatrie, a inscris o suitd de rezultate valoroase in domeniu. in acord cu J.Oulès, 1970: Astenia fizicä i psihicei, fatigabilitatea yi depresia larvatä seintälnesc la aproximativ jumeitate din persoanele värstnice care consultàmedicul a dezvoltat cercetarea nevrozelor la bdtrani, interrelatiile nevroze -ateroscleroza cerebrald - senescentd §i impactul nevroze - bdtranete in calitateavietii (selectie):

Aspecte clinico-catamnestice In steirile pseudoneurastenice ci In neurasteniaveirstei inaintate, Tezd de doctorat, IMF Bucurqti, 1978;Nevrozele la vdrsta fnaintatä (20 capitole, 184 pagini), Ed. Academiei,Bucure0, 1983;Epidemiology of psychic disorders of neurotic intensity in old age, Rom. JNeuroL Psychiat., 15(3): 167-176, 1977;Catamnestic aspects of neurasthenia in elderly persons, Rom. J. NeuroLPsychiat., 16(4): 243-320, 1978;Nevrozele la varsta inaintatd, NeuroL Psihiat. Neurochir., 24(1): 11-22, 1979;Les performances psychologiques chez les neurasthéniques pendant la périoded'involution, Rom. J. GerontoL Geriatr., 1(2): 249-258, 1980.

Avand in vedere progresul medicinei, cat i necesitatea acorddrii uneiasistente specializate in psiho-geriatrie, in cadrul Spitalului Clinic de PsihiatrieProf. dr. Al. Obregia", prof. dr. doc. V. Predescu a infiintat prima sectie moderndde profil din Romania - Sectia nr. 13 de Geronto-psihiatrie. Sectia a fost organizatd,conclusd §i dezvoltatd de dr. Alexandru Elias, medic primar psihiatru, in perioada1980-1992.

in acela§i spital, din 1992, un capitol nou in psiho-geriatrie i dementaAlzheimer este deschis de dr. CäteiUna Tudose - medic primar psihiatru, doctor intiinte medicale, supraspecializare in gerontopsihiatrie, competent:1 in

managementul serviciilor de sdratate, expert in asistenta bdtranului i ef al Sectieinr. 2 clinic psihiatrie - profilatd pe psihogeriatrie (selectie):

a infiintat §i coordoneazd Centrul Memoriei - Stationar de zi §i Departamentpentru diagnosticul §i tratamentul tulburdrilor cognitive - prima unitate de acestgen din Romania;a fondat in 1992 §i este pre§edinte al Societälii Romäne Alzheimer (SRA); SRAeste membrd din 1994 a Alzheimer Europe (AE), din 1995 a Alzheimer DiseaseInternational (ADI) i Eastern and Central Europe Network (ECEN) aorganizatiilor care lucreazd cu populatia varstnick SRA a organizat la Bucure0a I lth European Alzheimer Conference;a fondat in 2002 i este preFdinte al Socierálii ,Stiintifice Romdne de studiicognitive 0 boala Alzheimer, este membru fondator in 1999 a AsociafieiRomâne de Psihiatrie Geriatrica i este membru in societiti europeneinternationale de psihiatrie, geronto-psihiatrie i boala Alzheimer;

www.dacoromanica.ro

50

autor al monografiei: Tudose, C., Dementele - o provocare pentru medicul defamilie, Ed. Infomedica, Bucuresti, 2001 si a numeroase studii in domeniucomunicate si publicate;sustine activitati de educatie medicaid continua In gerontopsihiatrie - pentrupsihiatri, geriatri si neurologi, cursuri de formare pentru medicii de familie sipersonalui de ingrijire a boinavilor gerontopsihiatrici;dezvoltd colaborki si parteneriate, romdnesti si intemationale, cu organizatiiiede profil in domeniu.

Contributia fratilor CP gr. I dr. Sorin Riga §i CP gr. I dr. Dan Riga va fiprezentatd ulterior in subcapitolui cercetdri avansate in geronto-geriatrie.

Reprezentativitatea in geronto-geriatrie a Spitalului de bolnavi cronici i

geriatrie Sf. Luca" este sustinutd prin activitatea notabild In domeniu a dr.Constantin Bogdan - medic primar medicina internd si gerontologie-geriatrie,doctor in stiinte medicale si director general al spitalului (1975-2000) - selectie:

cdrti de specialitate - Vulcan, P., Wolfshaut, A., Bogdan, C., Dermatozelevärstnicului, Ed. Medicaid, Bucuresti, 1985; Bogdan, C., Elemente de geriatriepracticä, Ed. Medicaid, Bucuresti - ed. I, 1988, ed. H, 1992; Bogdan, C.,Geriatrie (449 pagini), Ed. Medicaid, Bucuresti, 1997; Bogdan, C., Stoianovici,$., Ghid de nursing geriatric, Ed. Zecasin, Bucuresti, 1997;autor a peste 240 lucrdri stiintifice, dintre care 70 publicate in tara (RomanianJournal of Gerontology and Geriatrics etc.) §i strdindtate (Gérontologie - Parisetc.);cdrti pentru educatie medicaid in geriatrie - Bogdan, C., in prag de pensionare,Ed. Medicaid, Bucuresti - ed. I, 1979, ed. II, 1984;in România - membru fondator si vicepresedinte al Societätii Romäne deGerontologie fi Geriatrie, Fundatiei Ana Aslan, Asociatiei Române pentruDezvoltarea Ingrijirilor Paliative; membru fondator si presedinte al Fundatieipentru ingrijiri Comunitare §i membru fondator al Societätii Romdne pentruingrijirea suferinzilor de board' Alzheimer;membru in numeroase societäti stiintifice intemationale: InternationalPsychogeriatric Association, Société de Gérontologie, Société dePsychogériatrie de langue française etc.

Reprezentativitatea in gerontofarmacologie-geriatrie a Facultätii deFarmacie din Bucuresti este data de personalitatea acad. prof. dr. doc. DumitruDobrescu.

Absolvent a 2 faculati: de Farmacie (1949) si Medicinä generaid (1958),medic primar si fannacoiog clinician, doctor in stiinte medicaie si docent in stiintemedicale, profesor (din 1973) la Catedra de farmacologie a Faculatii de Farmaciedin Bucuresti - este autoritatea nr. 1 in domeniul medicamentului in Romdnia, prinpregAtirea remarcabild, vasta sa experientd, activitatea de excelentd, inventator demedicamente (10 brevete de inventie si 5 medicamente originale) si autor a 13manuale si tratate, presedinte al Comisiei Medicamentului (1978-1993) si director

www.dacoromanica.ro

51

al Institutului pentru Controlul de Stat al Medicamentului si CercetdriiFarmaceutice - ICSMCF (1990-1993).

Contributiile majore inscrise in geriatrie, geronto-farmacologie si geronto-terapie de acad. prof. dr. doc. Dumitru Dobrescu sunt:

tratatul - in premierd pentru Romänia - Dobrescu, D., Gerontofarmacologie (370pagini), Ed. Mondan, Bucuresti, 1995; monografia cuprinde 7 capitole generate -gerontologie-geriatrie, farmacocinetica gerontologicd, farmacodinamicagerontologicd, farmacotoxicologie gerontologicä, farmacografia gerontologicd,farmacoterapia generald si gerontologicd, si farmacoepidemiologia generala, sialte 45 capitole (clase de medicamente) utilizate in geriatrie si la omul varstnic;medicamente originale prof. dr. doc. D. Dobrescu, brevetate ca inventii,destinate farmacoterapiei geriatrice si polipatologiei virstnicului:- Meclosulfonat (Romener®) - ca medicatie neuro-psiho-tropd, nootropd, neuro-

psiho-tond si neuro-psiho-geriatrick- Distonocalm® (sulfat de atropind 0,20 mg, alcaloizi totali din corn de secard

0,30 mg; clorhidrat de propranolol 15 mg; amobarbital sodic 25 mg) siCalmogen® (metansulfonat de dihidroergotoxind 0,30 mg, alcaloizi totaliexprimati in hiosciamind bazd 0,20 mg sub formä de extract uscat debeladond; clorhidrat de propranolol 10 mg; clorhidrat de hidroxizin 10 mg) -ca terapie geriatricd sinergicà in tulburdrile (distoniile) neuro-vegetative,neuro-psihice, psiho-somatice, cardio-vasculare si digestive, frecvent intalnitela värstnici; .

medicamente homeopatice - Gerosan (prevenirea si tratarea fenomenelor deimbdtrânire) si pentru terapia polipatologiei värstnicului - Aterosan(tratamentul hipercolesterolemiei), Reumasan (tratamentul reumatismuluicronic), Catarsan (tratamentul cataractei).

in tara

De asemenea, trebuie evidentiatd contributia de marca a unor personalitdti,institute si clinici din tara la dezvoltarea si progresul gerontologiei si geriatrieiromânesti, Inca din primele decenii ale secolului trecut (selectie si repere).

la*studiile de specialitate realizate in perioada Iafi de prof. dr. Al. Obregia siprof. dr. C. 1. Parhon;medicamentul nootrop-psihotrop-somatotrop ASFA (1958-1985) aplicat inpatología psihiatricd si neurologicd a bdtränului;conceptul bio-psiho-social prof dr. Petre Brdnzei (1970), aplicat in psiho-geriatrie ca dinamicd etio-patogenicd si strategie terapeutickOblu, N., Pollingher, B., Rusu, M., Ateroscleroza cerebroid, Ed. Junimea,Iasi, 1976;Duda, R., Gerontologie medico-sociald, Ed. Junimea, Iasi, 1983;

www.dacoromanica.ro

52

Duda, R., Considérations sur l'éducation sanitaire gérontologique de lapopulation, La Santé Publique, 1983;Popescu, C. D., Aspecte morfofunctionale ale sistemului arterial cerebrallegate de eyolutia yeirstei, Teza de doctorat, UMF IaA 1991;Popescu, C. D., imbàtreinirea creierului si a sistemului sdu arterial, ed. II,Ed. Polirom, Ia*i, 1997;Miler, V., Ursache, M., Gerontostomatologie clinica Ed. Apollonia, Ia§i,1998.

Cluj:acad. prof. dr. Constantin I. Urechia (1883-1955):- a publicat prima monografie din literatura franceza despre Boala Pick (sin:

atrofie cerebrald circumscrisa, dementa presenild (50-60 ani),simptomatologie foarte asemdnatoare cu dementa senila - boala Alzheimer);

- Urechia, C., Mihailescu, S., Dementele senile, dementa arterioscleroascl,psihozele presenile, fase. III, 1927, in: C. Urechia, Tratat de patologieneuromintal 6, fasc. I-VI, Ed. Lepaje, Cluj, 1924-1931;

Fodor, O. (ed.), Biologie si veirstà, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1971;Fodor, F., Fugulyan, G., imbeitreinirea ochilor, Ed. $tiintifica §i

EnciclopedicA, Bucure0, 1989;Ghidrai, O., Geriatrie si gerontologie, Ed. Srima, Cluj-Napoca, 2000 (ed. 1)§i Ed. Casa artii de $tiinta, Cluj-Napoca, 2002 (ed. 2).

Oradea:28th Symposium of the European Association of Geriatric Psychiatly,Oradea, RO, September 15-17, 2000, organizat sub egida EuropeanAssociation of Geriatric Psychiatry, de Romanian Association of GeriatricPsychiatry, avdnd ca prewdinte al Comitetului local de organizare pe dr.Nicoleta Marti - medic primar psihiatru i geronto-psihiatru, doctor in §tiintemedicale, membru al European Association of Geriatric Psychiatry §i

International Psychogeriatric Association.Timipara:

Romopn, I., Szucsik, I. A. (eds.), Gerontologie / Gerontology (31 capitole,388 pagini), Ed. Dinamis, Timiwara, 1996;Dehelean, M., Dehelean, P., Ienciu, M., Lazarescu, M., Marin, A., Romopn,F., Curs de psihiatrie generate's, pentru veirsta adultei si inaintatà, Ed. UMF,Timiwara, 1998;Dehelean, P., Depresia la viirsta a treia, Ed. Mirton, Timiwara, 2001;sub coordonarea directa a prof. dr. Francisc Schneider - Universitatea deMedicinä §i Farmacie Victor Babes" Timioara, s-au efectuat in decada1989-1999 studii independente multiple preclinice (experimentale) i clinice-paraclinice (psiho-neuro-geriatrie), care au demonstrat comparativ eficienta §isuperioritatea terapiei anti-stres / anti-aging Antagonic-Stress® (dr. Dan Rigai dr. Sorin Riga) fata de medicamente similare din domeniu;

www.dacoromanica.ro

INTERNATIONL CONFERENCEON GERONTOLOGY

GERONTOLOGY TODAyABSTRACTILOOR. I

F

40FR.

,, ABSTRACT BOOK

1st ICG, 2006 - 9th DKMT, 2007 - Arad

53

* rezultatele cercetarilor avansate de la Timiwara privind terapia Antagonic-Stress® - Romania au fost publicate in tara (constituind subiecte demonografii) §i in stfainatate - selectie:

Schneider, F., Popa, R., Mihala, G., $tefaniga, P., Mihala§, I. G., Matie,R., Mateescu, R., Antagonic-Stress® in mild to moderate dementia - adouble-blind, placebo-controlled study, 3rd Int. Cong. Clin.PsychopathoL, Abstr. p. 15, Timiwara, RO, April 3-5, 1992;Popa, R., Schneider, F., Mihala§, G., Sterániga, P., Mihala§, I. G., Matie§,R., Mateescu, R., Antagonic-Stress® superiority versus Meclofenoxate® ingerontopsychiatry (Alzheimer type dementia), Arch. GerontoL Geriatr.,19(S4): 197-206, 1994;Schneider, F., Popa, R., Mihala§, G., Stefaniga, P., Mihala§, I. G., Matiq,R., Mateescu, R., Superiority of Antagonic-Stress® composition versusNicergoline® in gerontopsychiatry, pp. 332-342, in: I. Zs.-Nagy, D.Harman, K. Kitani (eds.), Pharmacology of Aging Processes. Methods ofAssessment and Potential Interventions, Ann. New York Acad. Sci., vol.717, New York Academy of Sciences, New York, NY, 1994;Mateescu, R., Bazele fiziologice ale gerontoprofilaxiei, Ed. Helicon,Timiwara, 1996;Popa, R., Studii psihologice privind atenuarea involutiei functiilorintelectuale la veirsta a treia, Ed. Augusta, Timiwara, 1999;Popa, R., Introducere in psihologia veirstei a treia, Ed. Augusta,Timiwara, 1999.

Arad:Universitatea de Vest "Vasile Gold4" (UVVG) din Arad - rector prof. dr.

Aurel Ardelean a dezvoltat din 2000 colaborarea tiintifica in medicina stresului,imbatranirii §i longevitatii cu CP gr. I dr. Dan Riga §i CP gr. I dr. Sorin Riga,Bucurqti - autorii terapiei anti-stres, anti-uzura i anti-imbatranire.

Recente sinteze ale colaborarii Arad-Bucure§ti, privind progresulinscris in neuroltiinte, geronto-geriatrie §i medicina anti-aging au fostpublicate in:

www.dacoromanica.ro

54

E. Sorel, D. Prelipceanu (eds.), Images of Psychiatry - ROMANIA, Ch. II. 1.2.(pp. 64-69), Ch. II. 1.3. (pp. 69-75), Ch. II. 1.4. (pp. 75-81), InfomedicaPress, Bucharest, RO, 2004 - editatd sub egida WPA - World PsychiatricAssociation;E. Klatz, R. Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8, Ch. 27 (pp.213-221), Ch. 28 (pp. 223-235), American Academy of Anti-Aging Medicine,Chicago, IL, USA, 2006.

In organizarea UVVG-Arad s-a desNurat 1st International Conference onGerontology, Arad, Romania, September 15-16, 2006. Lucrdrile de bazd aleconferintei au fost publicate Intr-un volum, In limba englezd: 7 sectiuni, 45 lucran,325 pp. - Fr. Schneider, D. Podea, P. Nanu (eds.), Gerontology Today, VasileGoIdi,s Western University of Arad, Ed. Viata Medicaid Romdneascä, Bucureti,2007.

0 selectie a contributiei colectivelor din Arad §i Bucure0 cuprinde:Ardelean, A., Hermenean, A., Pribac, C., Damian, S., Aging, apoptosis andoxidative stress, pp. 19-31;Chenderq, R. M., Nanu, P. D., Podea, D. M., Onita, D., The prognosis of latelife depression, pp. 183-188;Deme, S. M., harm, D. C., Kory-CalomfIrescu, ., Nanu, P. D., Stroke in theelderly. Home versus hospital, pp. 161-166;Riga, D., Riga, S., Mihailescu, R., Etio-pathogenic patterns of stress-agingmedicine in neuro-psycho-geriatrics, pp. 265-272;Riga, S., Riga, D., Mihailescu, R., Synergistic simultaneous anti-stress andanti-aging strategies in gerontoprophylaxis and healthy longevity, pp. 108-116;Zorild, C. E., Schneider, Fr., Aging, vascular diseases and non-pharmacologicaltherapies, pp. 273-276.

In cadrul 9th DKM7' Euroregional Conference on Environmental Healthand Protection, "Vasile Goldie Western University, Arad, Romania, May 11-13,2007 au fost prezentate notabile cercetäri de geronto-geriatrie - selectie dinAbstract Book:

Ardelean, A., Extracellular matrix and evolution of elastine depending onage, p. 3;Nanu,. P. D., Chenderq, R. M., Deme, S. M., Modern considerations onatherosclerosis, p. 42;Podea, D. M., Nutrition and geriatric psychiatry, p. 52;Riga, D., Riga, S., Podea, D. M., Schneider, Fr., External environment andhuman being. Rational use of euphenics in connection with agingdeceleration, p. 63;Riga, S., Riga, D., Podea, D. M., Schneider, Fr., Euphenics modulation bydistress control. Immediate implications in geronto-geriatrics, pp. 63-64;Zorild, C., Natural antioxidants today, pp. 73-74.

www.dacoromanica.ro

55

CERCETARI AVANSATE IN GERONTO-GERIATRIE - NEURO-STIINTE

Prestigiul geronto-geriatriei romanesti, impus in $tiinta mondiald desavantii Gh. Marinescu, C. I. Parhon, A. Asian, S. Oeriu $i C. Giurgea, inclusivprogresul in strategiile terapeutice privind decelerarea imbdtranirii, corectiapolipatologiei värstnicului $i prolongevitatea sdnAtoasä sunt continuate la nivel deexcelentä, in România i SUA.

Dan Riga si Sorin Riga - Romania

incepAnd din anii '70, CP gr. I dr. Sorin Riga si CP gr. I dr. Dan Riga(cercetAtori principali gradul I, doctori in $tiinte medicale din 1976, medici primaripsihiatrie - respectiv neurologie) i Doctori Honoris Causa au fundamentat $idezvoltat noi concepte bio-medicale i terapeutice in geronto-geriatrie, neuro-$tiinte i terapii anti-aging:

anti-lipofuscino/-ceroido genezA, lipofuscino/ceroido lizä, activitate-actiune-efecte lipo-fuscino/ceroido litice;prelucrare transport --> epurare > eliminare lipopigmenti (din tesutulnervos);actiuni sinergice anti-stres anabolic/catabolic/oxidativ; anti-stres psihic/biologic/oxidativ (acut $i cronic) $i anti-(stres uzurd E131imbatränire);terapii (ortomoleculare) anti-oxidante/neuro-metabolice/-vasculare $i terapii(specifice, simultane, sinergice) anti-stres, anti-uzurA, anti-imbdtränire.

Conceptele avansate au rezultat din integrarea $i sintezele originale etio-patogenice - terapeutice - cronobiologice, cu definirea in relatie cauza > efectinter-relatiile a trei grupe de procese bio-medicale fundamentale:

agresiunea (bolle) radicalilor liberi scAderea apardrii anti-oxidante > stresoxidativ > acumulare deseuri subcelulare (proteine insolubile i pigmentilipofuscinici / ceroidici) ca verigä obligatorie comund etiologicd patogenicä,care cupleazA $i intersecteazä in timp custresul (psihic $i biologic / acut $i cronic) - patologie stres-dependentA, i cuimbAtranirea normald / patologicA.

Termenii tiintifici noi, conceptele originale bio-medicale-terapeuticeterapia anti-(stres, uzurd, imbdtranire) dr. Dan Riga $i dr. Sorin Riga au fostintroduse in $tiinta $i medicina contemporand - selectie:

Riga, S., Pambuccian, G., Oeriu, S., Changes in lipofuscin pigments of ratcentral nervous system under SH groups' releasing substances' influence, 9thInt Cong. GerontoL, Kiev, USSR, July 2-7, 1973, Abstracts, vol. 3, p. 383,(abstr. no. 1103), 1972;Riga, S., Riga, D., Effects of centrophenoxine on the lipofuscin pigments in thenervous system of old rats, Brain Res., 72: 265-275, 1974;

www.dacoromanica.ro

56

- Riga, S., Riga, D., The methodology of time research in biology, 5th hit. Cong.Logic, Methodol. Phylos. Sci., London (Ontario), CA, Aug. 27 - Sep. 2, 1975,Vol. Proc., Section VIII (Foundation of Biology), pp. 31-32, 1975;

- Riga, D., Riga, S., Selektive lipofuszinolytische Effekte von Centrophenoxin amNervensystem alter Ratten, pp. 22-27, in: J. Kugler (Hrsg.), Hirnstoffwechselund Hirndurchblutung, Schnetztor Verlag, Konstanz, CH, 1977;

- Riga, D., Riga, S. et al., Les mécanismes souscellulaires de la vitalité cérébrale,Arch. Union Méd Balkan., 22: 815-817, 1984;

- Predescu, V., Riga, D., Riga, S. et al., AntagonicStress®: a new treatment ingerontopsychiatry and for a healthy productive life, pp. 315-331, in: I. Zs.-Nagy,D. Harman, K. Kitani (eds.), Pharmacology of Aging Processes. Methods ofAssessment and Potential Interventions, Ann. New York Acad. Sci., vol. 717,New York Academy of Sciences, New York, NY, 1994;Riga, S., Riga, D., Antagonic-Stress®: a therapeutic composition for decelerationof aging. I. Brain lipofuscinolytic activity demonstrated by light andfluorescence microscopy, Arch. GerontoL Geriatr., 19(S4): 217-226, 1994;Riga, D., Riga, S., Antagonic-Stress®: a therapeutic composition for decelerationof aging. II. Brain lipofuscinolytic activity demonstrated by electronmicroscopy, Arch. GerontoL Geriatr., 19(S4): 227-234, 1994;Riga, D., Riga, S., Lipofuscin and ceroid pigments in aging and brain pathology.A review, Rom. .1 NeuroL Psychiat., 33: 121-136, 1995;Riga, D., Riga, S., Brain lipofuscinolysis - to be or not to be, pp. 271-280, in: I.K. Kitani, G. O. Ivy, H. Shimasaki (eds.), Lipofuscin cmd Ceroid Pigments, Stateof the Art-1995, Karger, Basel, CH, 1995;Riga, D., Riga, S., Anti-aging action of nootropic medications in the aging brainat macromolecular level, 3rd Eur. Cong. Gerontol. (Ageing in a ChangingEurope), Amsterdam, NL, Aug. 30 - Sep. 2, 1995, Vol. Abstr., Section II(Medical Biological), abstr. no. 053.0052, 1995;Riga, S., Riga, D., Anti-depressive neurometabolic treatments in elderlypeople, 3rd Eur. Cong. Gerontol. (Ageing in a Changing Europe),Amsterdam, NL, Aug. 30 - Sep. 2, 1995, Vol. Abstr., Section III (Clinical),abstr. no. 0607, 1995;Riga, D., Riga, S., Antagonic-Stress® - a new pharmaceutical system in anti-aging, anti-impairment and anti-stress therapy, 16th Cong. L4G (Int. Assoc.GerontoL) - 1997 World Cong. GerontoL (Aging beyond 2000: one world one

future), Adelaide, AU, Aug. 19-23, 1997, Book Abstr., abstr. no. 652, P. 215,1997;Riga, S., Riga, D., Antagonic-Stress® - a new therapeutical system for anti-aging, anti-impairment and anti-stress management, 16th Cong. L4G (Int. Assoc.Gerontol.) - 1997 World Cong. Gerontol. (Aging beyond 2000: one world onefuture), Adelaide, AU, Aug. 19-23, 1997, Book Abstr., abstr. no. 653, p. 215,1997;

www.dacoromanica.ro

57

Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Regenerative medicine: AntagonicStress®therapy in distress and aging. I. Preclinical synthesis - 2003, pp. 396-400, in:A. D. N. J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered Negligible Senescence:Reasons why Genuine Control of Aging may be Foreseeable, Ann. New YorkAcad. Sci., vol. 1019, New York Academy of Sciences, New York, NY,2004;Riga, S., Riga, D., Schneider, F., Prolongevity medicine: AntagonicStress®drug in distress, aging and related diseases. II. Clinical review - 2003, pp. 401-405, in: A. D. N. J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered NegligibleSenescence: Reasons why Genuine Control of Aging may be Foreseeable, Ann.New York Acad. Sci., vol. 1019, New York Academy of Science, New York,NY, 2004;Riga, D., Riga, S., Eldldldu, F., Schneider, F., Brain lipopigment accumulation innormal and pathological aging, pp. 158-163, in: S. Rattan, P. Kristensen, B. F.C. Clark (eds.), Understanding and Modulating Aging, Ann. New York Acad.Sci., vol. 1067, New York Academy of Sciences, New York, NY, 2006;Riga, S., Riga, D., Schneider, F., 1-1dIdIdu, F., Processing, lysis and eliminationof brain lipopigments in rejuvenation therapies, pp. 383-387, in: S. Rattan, P.Kristensen, B. F. C. Clark (eds.), Understanding and Modulating Aging, Ann.New York Acad. Sci., vol. 1067, New York Academy of Sciences, New York,NY, 2006;Riga, D., Riga, S., Mihailescu, R., Etio-pathogenic patterns of . stress-agingmedicine in neuro-psycho-geriatrics, Int. Conf. Gerontol., Arad, RO, Sep. 15-16,2006; Abstr. Book, p. 41, 2006;Riga, S., Riga, D., Mihailescu, R., Synergistic simultaneous anti-stress and anti-aging strategies in geronto-prophylaxis and healthy longevity, Int Conf.Gerontol., Arad, RO, Sep. 15-16, 2006; Abstr. Book, pp. 41-42, 2006.

Continuitatea, reprezentarea i recunogterea in geronto-geriatriainternationald sunt relevate de asemenea (selectie) prin:

6 lucrdri §tiintifice prezentate la congresele de gerontologie: zonale (Bratislava,Cehoslovacia, 1975), europene (al 3-lea Amsterdam, Olanda, 1995) §i mondiale(al 9-lea Kiev, URSS, 1972 §i al 16-lea, Adelaide, Australia, 1997);singura participare periodicd din Romania la congresele internationale degerontologie biomedicald (Congresses of IABG - International Association ofBiomedical Gerontology), fondate In 1985, de prof. dr. Denham Harman,Omaha, NE, USA, autorul Free Radical Theory on Aging and Diseases - 13lucräri§tiintifice prezentate de doctorii Riga la 6 congrese IABG - al 5-leaBudapesta, Ungaria, 1993; al 6-lea Tolcyo, Japonia; 1995, al 7-lea Adelaide,Australia, 1997; al 10-lea Cambridge, Anglia, 2003; al 11-lea Aarhus,Danemarca, 2005; al 12-lea Spetses Island, Grecia, 2007;Chairman, Sesiunea Aging at the cell level, la 9th International Congress ofGerontology, Kiev, USSR, July 2-7, 1972 (dr. Sorin Riga);

www.dacoromanica.ro

58

Chairman, Session 7, International Gerontology Week, Tokyo, 1995 - 5thInternational Symposium for Ceroid and Lipofuscin Pigments, ToIcyo, Japan,August 23-26, 1995 (dr. Dan Riga);membri ai International Association of Biomedical Gerontology (IABG),American Aging Association (AAA), American Academy of Anti-AgingMedicine (A4M), International Brain Research Organization (IBRO),International Society of Neuropathology (ISN) etc.

Timp de peste 35 de ani, fratii doctori Riga au efectuat studii aprofundate,integrative §i interdisciplinare (experimentale - clinice - farmaceutice), prin care aucreat, dezvoltat i verificat o terapie avansatd (specified, simultand, sinergicd)contra stresului, uzurii §i imbátrânirii.

Cercearile au fost finalizate in perioada 1994-2005: conceptia - inventia -terapia - medicament original românese AntagonicStress® - anti-stres, anti-uzurd,anti-imbdtranire (autori §i inventatori: dr. Dan Riga §i dr. Sorin Riga), brevetat lanivel mondial - 25 tdri din intreaga lume: 17 state europene, SUA, Japonia,Canada, Australia, Rusia, China, Coreea, Brazilia.

Consacrarea i impactul conceptelor i terapiei moderne române§ti suntelocvent demonstrate prin citarea permanentd in literatura §tiintificd bio-medicaldi inventica din intreaga lume (teme, autori i tara - România) - selectie:

in numeroase reviste internationale §i luerdri tiintifice independente:Experimental Gerontology, Mechanisms of Ageing and Development, Archivesof Gerontology and Geriatrics, Gerontology, Journal flit. Hirnforschung(Journal for Brain Research), New England Journal of Medicine, Journal ofAnti-Aging Medicine, Letters in Drug Design and Discovely, Physiology etc.;eat i

in peste 40 de monografii i tratate internationale: Lipofuscin in Neuronal Agingand Disease, G. Thieme, Stuttgart, 1976; The Molecular Basis ofNeurophatology, E. Arnold, London, 1981; Free Radicals, Aging, andDegenerative Diseases. Modern Aging Research, Alan R. Liss, New York, NY,1986; Aging. Biological and Behavioral Perspectives, Johns Hopkins Univ.Press, Baltimore, MD, 1991; Smart Drugs and Nutrients, Health Freedom Publ.,Menlo Park, CA, 1991; Brain Fitness. Anti-Stress and Anti-Aging Strategies forAchieving Super Mind Power, American Academy of Anti-Aging Medicine,New York, NY, 1999 etc.in inventica mondiald: Antagonic-Stress) (dr. Dan Riga & dr. Sorin Riga),Romania - PCT/RO-WIPO, Geneva 1994-1995, Eur. Pat. 1999 etc.

Validarea internationald a acestor concepte avansate române§ti, inclusivdescoperirea unei terapii originale contra stresului, uzurii §i imbdtrinirii:

i-au consacrat definitiv pe fratii doctori Riga printre pionierii anilor '70, care auconceput, fundamentat §i dezvoltat terapiile moderne ale anilor 2000, largutilizate in intreaga lume: medicatia metabolicd §i anti - oxidant& anti - radicaliliberi, anti - stres oxidativ, scavenger;

www.dacoromanica.ro

59

i-au confirmat ca progres inscris in terapiile ortomoleculare si anti-aging,homeostaziante si adaptogene, de protectie si activare cerebral& in medicatianootropd, psiho-neuro-tonicd, neurometabolia si neurovasculard.

Carmela Abraham - USA

Prof. dr. Carmela Abraham (n. 1949 la Bucuresti) si-a petrecut in Romania o partedin copildrie. Este profesor de biochimie la Facultatea de Medicind de la BostonUniversity, Boston, MA, USA si una din personalitdtile stiintifice americane demarca, cu prioritdti recunoscute in biochimia i neurobiologia imbdtranirii i boliiAlzheimer-Alzheimer Disease (AD).

La 12 ani s-a mutat cu pdrintii in Israel. A absolvit chimia i biologia laUniversitatea din Tel Aviv, cu Associate Engineer degree in Chemistry siBachelors of Science degree in Biology. Apoi, a studiat imbdtranirea sistemuluiimunitar cu dr. Harriet Gershon la Technion University of Medicine din Haifa. in1980, dr. Carmela Abraham s-a stabilit in SUA, unde s-a specializat in cercetdrilepatogeniei biochimice a bolii Alzheimer cu prof. Dr. Dennis Selkoe la HarvardUniversity, Cambridge, MA si la McLean Hospital, Belmond, MA. in 1985, ainitiat un Program PhD in Neuroscience la Harvard Medical University, si-acontinuat cercetdrile avansate in dementa Alzheimer, iar in 1989 a obtinut titlul dePh.D. in Neurobiology.

Excelenta í progresul inscris in stiinta si medicina mondiald de prof. dr.Carmela Abraham, contributiile stiintifice remarcabile din neurostiinte incunoasterea mecanismelor imbaranirii cerebrate normale si patologice (AD) suntrelevate in sintezd (selectie):- analiza biochimicd a depozitelor de amiloid (amyloid deposits), care se

acumuleazd in creierele pacientilor cu boala Alzheimer - Alzheimer's disease(AD) §i care sunt principalul factor de initiere al AD;

- descoperirea unui protease inhibitor §i acute phase protein, alpha-1-antichymotrypsin in asociere cu amiloidul, care indicd prezenta inflamatiei increierele pacientilor cu AD;

- identificarea unei serine protease, enzima care degradeazd amiloidul;- descoperirea faptului cà amyloid precursor protein (APP), molecula pdrinte

pentru amyloid peptide, interactioneaza cu Notch receptors;- identificarea microgliilor activate §i astrocitelor reactive in substanta alba

cerebralei (neurofibrilard), nu si in substanta gri cerebrald (neurocelulard), lamodelul de imbeardnire cerebrald normald asociat cu declin cognitiv lamaimutele Rhesus, sugereazd, indicd si demonstreazd ca inflamatia de asemeneajoacd un rol in imbdtranirea normald;constatarea cä cel putin cloud proteine din mielind se acumuleazd i suntanormal degradate in substanta albd din creierele

www.dacoromanica.ro

60

- descoperirea prin care complement components sunt activate in substanta albddin creierele bah-be si cd acestia sunt probabil responsabili pentrudezmembrarea (descompunerea) mielinei;

- descoperirea ea proteina Klotho - anti-aging si a longevitdtii este downregulatedIn imbätrânirea normald.

A publicat peste 100 lucrdri stiintifice in cele mai prestigioase revisteinternationale i capitole in importante monografii din domeniul neurostiintelor,senescentei cerebrale i dementei Alzheimer (selectie):

Selkoe, D. J., Abraham, C. R., Ihara, Y., Brain transglutaminase: in vitrocrosslinking of human neurofilaments into insoluble polymers, Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 79: 6070-6074, 1982;Selkoe, D. J., Ihara, Y., Abraham, C. R., Rasool, C. G., McCluskey, A. H.,Biochemical and immunocytochemical studies of Alzheimer paired helicalfilaments, pp. 125-134, in: R. Katzman (ed.), Biological Aspects of Alzheimer'sDisease (Banbury Report 15), Cold Spring Harbor Laboratory, New York, NY,1983;Ihara, Y., Abraham, C. R., Selkoe, D. J., Antibodies to paired helical filamentsAlzheimer's disease do not recognize brain proteins, Nature, 304: 727-730,1983;Rasool, C. G., Abraham, C. R., Anderton, B. H., Haugh, M., Kahan, J., Selkoe,D. J., Alzheimer's disease: immunoreactivity of neurofibrillary tangles with anti-neurofilament and anti-paired helical filament antibodies, Brain Res., 310: 249-260, 1984;Selkoe, D. J., Abraham, C. R., Rasool, C. G., McCluskey, A. H., Kosik, K. S.,Duffy, L. K., Paired helical filaments in human neurons: relationship toneurofilaments, pp. 583-596, in: E. Wang, D. Fischman, R. K. H. Liem, T.-T.Sun (eds.), Intermediate filaments, Ann. NY Acad. Sci., vol. 455, New YorkAcademy of Sciences, New York, NY, 1985;Selkoe, D. J., Abraham, C. R., Podlisny, M. B., Duffy, L. K., Isolation of lowmolecular weight proteins from amyloid plaque fibres in Alzheimer's disease, J.Neurochem., 46: 1820-1834, 1986;Abraham, C. R., Selkoe, D. J., Potter, H., Immunochemical identification of theserine protease inhibitor arantichymotrypsin in the brain amyloid deposits ofAlzheimer's disease, Cell, 52: 487-501, 1988;Abraham, C. R., Selkoe, D. J., Potter, H., ai-antichymotrypsin, a serine proteaseinhibitor is a component of amyloid deposits on Alzheimer's disease brain, pp.543-548, in: T. Isobe, S. Araki, S. Kito, E. Tsubura (eds.), Amyloid andAmyloidosis, Plenum Press, New York, NY, 1988;

- Abraham, C. R., Potential roles of protease inhibitors in Alzheimer's disease,Neurobiol. Aging, 10: 463-465, 1989;

www.dacoromanica.ro

61

- Abraham, C. R., Shirahama, T., Potter, H., The protease inhibitor al-antichymotrypsin is associated solely with amyloid deposits containing the 13-protein and is localized in specific cells of both normal and diseased brain,NeurobioL Aging, 11: 123-129, 1990;

- Abraham, C. R., Razzaboni, B. L., Sisodia, S. S., Koo, E. H., Price, D. L., VanNostrand, W. E., Papastoitsis, G., Studies on the proteolytic degradation of thep-protein precursor by proteases purified from Alzheimer's disease brain, pp.161-165, in: J. H. Growdon, S. Corkin, E. Ritter-Walker, R. J. Wurman (eds.),Aging and Alzheimer's Disease. Sensory System, Neuronal Growth, andNeuronal Metabolism, Ann. NY Acad. Sci., vol. 640, New York Academy ofSciences, New York, NY, 1991;Ra77aboni, B. L., Papastoitsis, G., Koo, E. H., Abraham, C. R., A calciumstimulated serine protease from monkey brain degrades the p-amyloid precursorprotein, Brain Res., 589: 207-216, 1992;Razzaboni, B. L., Meckelein, B., Abraham, C. R., Purification and cloning ofmonkey proteases involved in the processing of the 13-amyloid precursor protein,NeurobioL Aging, 14: 667-679, 1993;Papastoitsis, G., Siman, R., Scott, R., Abraham, C. R., Identification of ametalloprotease from Alzheimer's disease brain able to degrade the (3-amyloidprecursor protein and generate amyloidogenic fragments, Biochemishy, 33: 192-199, 1994;Koch, D., Abraham, C. R., Alzheimer's disease and the significance of amyloid13 protein in pathogenesis, J Israel Med Assoc., 128: 156-159, 1995;Chang, T., Abraham, C. R., A novel brain cysteine protease forms an SDS stablecomplex with the f3-amyloid precursor protein, pp. 183-188, in: R. J. Wurtman,S. Corkin, J. H. Growdon, R. M. Nitsch (eds.), The Neurobiology of Alzheimer'sDisease, Ann. NY Acad. Sci., vol. 777, New York Academy of Sciences, NewYork, NY, 1996;Sloane, J. A., Hollander, W., Moss, M. B., Rosene, D. L., Abraham, C. R.,Increased microglial activation and protein nitration in white matter of the agingmonkey, NeurobioL Aging, 20: 395-405, 1999;Sloane, J. A., Hollander, W., Rosene, D. L., Moss, M. B., Kemper, T.,Abraham, C. R., Astrocytic hypertrophy and altered GFAP degradation withage in subcortical white matter of the rhesus monkey, Brain Res., 862: 1-10,2000;Abraham, C. R., McGraw, W. T., Slot, F., Yamin, R., arantichymotrypsininhibits Afp degradation in vitro and in vivo, pp. 245-248, in: J. H. Growdon, R.J. Wurtman, S. Corkin, R. M. Nitsch (eds.), The Molecular Basis of Dementia,Ann. NY Acad. Sci., vol. 920, New York Academy of Sciences, New York, NY,2000;Abraham, C. R., Reactive astrocytes and arantichymotrypsin in Alzheimer'sdisease, NeurobioL Aging, 22: 931-936, 2001;

www.dacoromanica.ro

62

- Abraham, C. R., The amyloid precursor protein and presenilins, in: G. Adelman,B. Smith (eds.), Elsevier's Encyclopedia of Neuroscience, 3rd ed., Elsevier,Amsterdam, NL, 2004;

- Hinman, J. D., Duce, J. A., Siman, R., Hollander, W., Abraham, C. R.,Activation of calpain-1 in myelin and microglia in the white matter of the agedrhesus monkey, J. Neurochem., 89: 430-441, 2004;

- Duce, J. A., Hollander, W., Jaffe, R., Abraham, C. R., Early complementactivation targets myelin and oligodendrocytes in the aged rhesus monkey brain,NeurobioL Aging, 27: 633-644, 2006;

0 parte din valoroasele sale cercetari originale au fost patentate (USPatents):- USSN 07 / 681093 - Proteases causing abnormal degradation of amyloid fi-

protein precursor;- USSN 08 / 025321 - Proteases causing degradation of amyloid fi-protein

precursor.Prof. dr. Carmela Abraham este o prezenta notabila in viata §tiintitica

americana': editor asociat al revistei Amyloid. The Journal of Protein FoldingDisorders, membru in conducerea editoriald a revistelor Alzheimer's Report §iAmerican Journal of Alzheimer's Disease Research i de asemenea face parte dinimportante comitete tiintifice americane §i internationale:

Committee for Course Evaluation, Harvard University;member, NIH (National Institutes of Health) Study Section, Neurology C;special reviewer, NIH (National Institutes of Health);member of Medical and Scientific Advisory Board, Alzheimer's Association;member of Scientific Advisory Board, Harry Stern National Center for Researchon Alzheimer's Disease and Related Disorders, Hebrew University, Jerusalem,Israel;member of Scientific Board, Harvard Center for Neurologic Research;McLean Hospital National Council;member of Scientific Board, American Federation for Aging Research.

Este membru titular in prestigioase societäti §tiintifice i bio-medicaleamericane i internationale (selectie):

1988 - American Academy for the Advancement of Science;1988 - Society for Neuroscience;1990 - American Association of Neuropathologists;1998 - American Society for Neurochemisoy;2001 - New York Academy of Sciences;2002 - International Proteolysis Society.

Confirmarea excelentei §i progresului inscrise in §tiinta i medicina deprof. dr. Carmela Abraham, USA sunt dovedite i de numeroase premii §i distinctii(selectie):

www.dacoromanica.ro

1987 - the First Rappaport Award for the study of Alzheimer's disease at theCenter for Neurologic Diseases;

1988 - the Second Rappaport Award;1990 - Weil Honorable Mention for the best paper in experimental

neuropathology;1990 - the Neuroscience Education and Research Foundation Award for an

Outstanding Promise as a Young Alzheimer Investigator; .

1994 - the Zenith Award, Alzheimer's Association;1995 - Weil Honorable Mention for the best paper in experimental

neuropathology;1999 - the T.L.L. Temple Award, Alzheimer's Association.

GERONTO-GERIATRIA IN VIITOR

Perspective si interdisciplinaritate

In cadrul civilizatiei actuale §i viitoare, imbatrânirea umand, ultima etapa aontogenezei, va avea o influenta hotäratoare in reconfigurarea conceptelor despreviata in general §i fiinta umana in special. Noile conceptii vor fi convergente §iarmonice cu ecologia fenomenelor de globalizare §i mondializare §i vor aduce noisolutii §i strategii in tiinte, biologie, medicina i societate.

Perspectivele geronto-geriatriei vor fi conectate mai mult ca oricand lainter-disciplinaritate:

conexiunile cu biologia moleculara §i celulara se vor aprofunda in scopulmoduldrii §i controlarii procesului de senescenta;legaturile cu neurotiintele se vor amplifica, in vederea elucidarii mai acceleratea mecanismelor imbatranirii patologice a creierului §i realizarii de tratamenteeficiente;corelatiile cu medicina anti-imbatranire §i §tiintele longevitatii (capitolulurmator) vor ajunge extrem de importante, iar prolongevitatea §i cre§tereacalitätii vietii omului In varsta vor deveni obiective principale;strategiile sistemice: civilizatie umana - mediu inconjurator terestru vor capätanoi valente §i interferente ecologice, antropologice, etice, morale §i filozofice,care vor produce schimbari majore de optica §i atitudine.

Avand In vedere contributiile de excelenta la crearea §i dezvoltareageronto-geriatriei ale lui I. I. Mecinikov, Gh. Marinescu, C. I. Parhon, A. Aslan,limpreuna cu elevii §i colaboratorii lor (aport care in contextul actual trebuiereinscris In circuitul valoric §i §tiintific international), devine o datorie de onoare §iobligatie pentru generatiile prezente §i viitoare de a consfinti prioritatile §i

realizarile romane§ti, traditia §i rezultatele de excelentä in domeniu §i rolul acestorala progresul mondial al §tiintei i medicinei. in plus, geronto-geriatria romaneas-ca actuala va trebui conectata rapid i integratä competitiv la geronto-geriatria

63

www.dacoromanica.ro

64

europeand i mondialä. Statutul Romdniei de membru al Uniunii Europene,deschiderea internationald a civilizatiei actuale romdriqti i tehnologia globald ainformatiei §i comunicärii fac acum posibile aceste deziderate.

A fost necesard prezentarea conceptiilor §i conceptelor in contextul loristoric, ancorate in datele biografice §i activitatea oamenilor de §tiintd care I-aucreat, verificat i promovat, pentru a fi mai bine conturate §i intelese, precum §ipentru a releva inter-conectdrile la capitolul urmdtor Geneza, individualizareaevolutia conceptelor romeinegi in medicina anti-imbdtreinirelongevitc4ii

Bibliografie selectivA

Datoritä specificului acestui capitol, pentru a ilustra mai bine evolutiaconceptelor medicale §i personalitatea §tiintificd a celor prezentati, surselebibliografice sunt incluse §i detaliate in text.

Referintele, in numär de 213, care pot fi consultate §i pentru capitoleleurmätoare (in functia de subiect) sunt reprezentate astfel:- 66 monografii, cdrti sau tratate;- 21 capitole in cdrti multiautor;- 75 lucrdri publicate in reviste de specialitate In tail i strdindtate;- 38 studii prezentate la congrese de profil, nationale, internationale §i mondialc;- 1 pg. web in domeniu;- 12 patente (brevete) de inventii.

www.dacoromanica.ro

Capitolul 3. GENEZA, INDIVIDUALIZAREA SI EVOLUTIACONCEPTELOR ROIVLiNESTI IN MEDICINA ANTI-

iMBATRÂNIRE SI STIINTELE LONGEVITATII

Persoanele in veirstä reprezintil acea minoritatedin care vor face parte majoritatea oamenilor

Boutros Boutros-Ghali (n. 1922), al $aselea SecretarGeneral (1992 - 1996) al Organizatiei Natiunilor Unite

0 noui dimensiune a progresului i evolutiei: medicina anti-Imbfitrinire(anti-aging medicine) i §tiintele longevitätii (longevity sciences)

Sfdr§itul mileniului trecut a revolutionat tiinta §i medicina. Din progreseleaccelerate ale gerontologiei-geriatriei (institutionalizate la mijlocul secoluluitrecut) s-au ndscut: medicina anti-imbdtrdnire (anti-aging medicine) §i tiintelelongevitätii (longevity sciences). Acestea reprezintd o noud conceptie de abordare,gdndire §i actiune, care fundamenteazd o strategie novatoare pentru promovareasdndtAtii, longevitdtii §i calitdtii vietii.

Cdteva repere demonstreazd la nivel mondial amploarea §i globalizarearevolutiei anti-aging @prolongevitate (selectie):American Academy of Anti-Aging Medicine (A4M, (1993), organizeazd anualCongresele intemationale de medicind anti-aging (de ex.: 13th InternationalCongress on Anti-Aging Medicine, August 19-21, Chicago, IL, 2005), editeazdperiodic Anti-Aging Medical News, publica tratate de specialitate (de ex. Seria: Anti-.Aging Therapeutics, Vol. 1, 1997; Vol. 2, 1998; Vol. 3, 1999; Vol. 4, 2000; Vol. 5,2000-2002; Vol. 6, 2004; Vol. 7, 2005; Vol. 8, 2006; The Science of Anti-AgingMedicine 2003 Update; Anti-Aging Clinical Protocols 2004-2005 etc.);Journal of Anti-Aging Medicine, publicat din 1998 in 4 numere anual, de M. A.Liebert Publ., Larchmont, NY, USA - ISSN: 1094-5458, www.lebertpub.com,indexat in Index Medicus / MEDL1NE, Excerpta Medica/ EMBASE, CurrentContents / Clinical Medicine, Science Citation Index, ISI Alerting Services,Biological Abstracts / BIOSIS;Life Extension Foundation (1980), Fort Lauderdale, FL, USA, www.lef.org -editeazd lunar Life Extension Magazine §i periodic monografii in domeniu (deex.: Dharma Singh Khalsa, Brain Longevity, 1997; Philip Lee Miller, LifeExtension Revolution, 2005);reteua mondiald International Longevity Centers: ILC - US la New York, NY,USA, (1995), www.ilcusa.org, pre§edinte prof. dr. Robert Butler, ILC - UK laLondra, Anglia, www.ilcuk.org.uk, ILC - FR la Paris, Franta, ILC - JP la Chuo-ku, Japonia, ILC - DR la Santo Domingo, Republica Dominicand;National (Japan) Institute for Longevity Sciences (NILS), (1995), Obu-ski (la 20km de Nagoya), Japonia;

www.dacoromanica.ro

66

Kronos Longevity Research Institute, Phoenix, AZ, USA, efectueazA cercetdriavansate in domeniu i organizeazd din 2003 Phoenix Conference on LongevityHealth Science etc.;Journal of Longevity, publicat din 1995, lunar de Health Quest Pub., Reno, NV,USA;Annual Conference on Regenerative Medicine, initiatd din 2000, 4th Conferencela Washington, DC, 17-19 noiembrie 2004;International Conference on Longevity, Sydney, Australia, 5-7 martie 2004.

O sintezd privind progresul international in domeniu §i relevarearezultatelor obtinute de Romania in terapia anti-aging a fost publicatd recent - DanRiga, SENS acquires SENSe: present and future anti-aging strategies, Journal ofAnti-Aging Medicine, 6(3): 231-236, 2003 (in cadrul a 5 subcapitole: Real agingreversal strategies, Aging prevention and deceleration strategies, Tissueengineering - Regenerative medicine strategies, Elucidation of aging mechanisms,Epidemiology, demography and ethics).

Rapiditatea §i diversificarea progresului este certificatd prin faptulmedicina anti-aging §i tiintele longevitätii sunt continuate §i dezvoltate insocietate prin noi domenii, tehnologii i industrii: nanotehnologia,biotehnologia, nutriceuticele, hrana (nutritia) biologia (organia), medicinaholisticd etc., care impreund construiesc o noud revolutie: Paul Zane Pilzer,The Wellness Revolution, J. Wiley, New York, NY, 2002. Se creazd astfel unnou stil §i mod de viatd (mai responsabil, participativ - non-pasiv §i deprofilaxie activa): promovarea sdndatii (medicina sdndtdtii) i a longevitatii(pro longev

Este esential si evidentiem cà Romfinia a inscris la nivel mondial, ocontributie remarcabili - de pionierat i excelenti - in progresul gerontologiei

geriatriei §i in na0erea medicinei anti-imbitrinire §i a tiintelorlongevititii.

De aceea, savantii Mecinikov, Parhon, Asian, Oeriu i GiurgeareprezintA repere i referintd in §tiinta §i medicina mondiald. Din acate, o serie dedeficiente in recunoa§terea i suportul meritat de la propria societate, insolidaritatea academia de sustinere a excelentelor romanqti, insotite de deficite inpromovarea internationald i in marketing tiintific §i cultural, asociate cuputern ice interese concurentiale neloiale strdine au facut ca o parte dinpersonaliatile §i realizdrile romane§ti sd nu ocupe locul pe care-I meritä cuprisosintd in tiinta§i medicina mondiald. Impactul deosebit al ideilor novatoare,conceptelor medicale, lucrArilor tiintifice i inventiilor - medicamente romanqtianti-aging este dovedit prin preluarea, dezvoltarea, diversificarea i chiarvalorificarea lor sub alte denumiri sau forme imbundtátite - in cadrul explozieiconcurentiale nu totdeauna loiald, cu precddere in industria §i comertulfarmaceutic.

www.dacoromanica.ro

67

Acum, este datoria socientii romane§ti contemporane - ca in respectpentru adevarul istoric, traditia, personalitatile §i excelenta romdneasca - sarestabileasca de drept locul cuvenit, cd§tigat de fapt §i binemeritat in §tiinta §imedicina mondiald a formatorilor romdni de progres.

Fundamentarea terapiilor moderne ale anilor '90 §i 2000, aplicate curent inintreaga lume a fost facuta in mod vizionar §i ca pionierat incepdnd din anii '50, decercetarea §tiintifica medicald romdneasca, care a semnat actul de na§tere aterapiilor geronto-geriatrice i anti-aging, regenerative, pro-vitalitate i pro-longevitate, eu-trofice, bio-trofice i de bio-stimulare, anti-oxidante i scavengers,adaptogene §i anti-stres i medicatia avansata ortomoleculara,. metabolico-biologica, nootropd, neurometabolica-neurovasculara.

In cele 7 subcapitole care urmeaza, va fi sintetizata excelenta romdneasca,mai ales in directia terapiilor, medicamentelor i inventiilor, care au revolutionatgerontologia i geriatria i au contribuit la fundamentarea unor noi deschideri intiinta §i medicina - medicina anti-aging i §tiintele longevintii.

Necesitatea demersurilor de inscriere, restitutie, recunoa§tere §i promovarea valorilor romdne§ti in §tiinta i medicina mondiald este deosebit de actuala. 0strategie nationala in domeniu, de integrare a istoriografiei, §tiintelor comunicarii§i globalizdrii informatiei ar faspunde unor deziderate surprinzator de actuale,formulate in decursul timpului de numeroase personalitati. Ream numai 2 (doua)citate edificatoare care apartin unor titani §i vizionari ai culturii romdne, fäcute inurna cu peste 100 §i ceva de ani -

poetul national i omul de cultura Mihai EMINESCU (1850-1889): Sclindmadin care a reisärit acest popor este nobilei poporul nu va pieri, deceit atunciciind romeinii vor uita nobletea semintiei lor, §imembru fondator al Academiei Romdne, omul politic §i istoricul acad. GeorgeBARITIU (1812-1893): 0 natiune filrà istorie este moan&

C) Ilia I. MECINHCOV - imunologia, gerontologia i medicina naturistä:PROBIOTICELE

Savantul prof. dr. I. I. Mecinikov (1845-1916) - cu ascendentaromdneased (Nicolae Milescu-Spdtarul: 1636-1708), director adjunct al InstitutuluiPasteur", Paris, Franta i laureat al Premiului Nobel pentru Fiziologie sauMedicied (1908) i-a inscris numele in istoria tiintei §i medicinei, ca unul dinfondatorii (pe langa microbiologie, embriologie §i patologie comparan)imunologiei, gerontologiei §i medicinei anti-imbatrdnire.

Studiile sale revolutionare in sanogeneza, prelungirea vietii i ceea ce inprezent se define§te ca medicina anti-aging le-a publicat cu un secol in urma:- in Annales de l'Institut Pasteur

Études sur la flore intestinale. Putréfaction intestinale, tome 22, no. 12, 1908;Sur quelques essais de désintoxication intestinale. Bactériotherapie intestinale,tome 26, no. 11, 1912;

www.dacoromanica.ro

68

Études sur la flore intestinale, tome 27, no. 8, no. 11, 1913;Études sur la flore intestinale, tome 28, no. 2, 1914;

si in monografia La prolongation de la vie. Essais optimistes, A. Maloine, Paris,1907 (1-ère éd.), 1914 (2-ème éd.):practic, primul tratat de medicinä anti-aging din lume, structurat in 9 pdrti, 34capitole, 446 pagini;cu o conceptie integrativd remarcabild, de la geronto-geriatrie teoreticd,comparatd, aplicatd, studiul mortii (in regnul vegetal, animal si om) siprelungirea vietii parid la psihiatrie, psihologie, sociologie, stiintd, filozofie simorald;

Ilia I. Mecinikov

partea a 4-a Faut-il tenter de prolonger la vie humaine? cuprinde 5 capitole demedicina tipicä anti-aging (cf. definitiei si caracterizdrii fácute in 2003 de dr.Ronald Klatz - President of the American Academy of Anti-Aging Medicine);ultimele 2 capitole sunt centrate pe intestinul gros (pp. 204-216), floraintestinald patogend, infectioasd / nepatogend, saprofità si prelungirea vietiiprin inlocuirea florei patogene cu cea nepatogend (pp. 216-245).Intr-un sistem trinar de relatie etiologic-patogend-terapeuticd, prof. dr. I. I.

Mecinikov a demonstrat:la flora intestinald microbiand patogend - legdtura cu o anume alimentatie, cuputrefactia intestinald, intoxicatia cronicd a organismului, boli (cronice sidegenerative) si imbdtranirea patologick

- la flora intestinald microbiand nepatogend (si terapeuticd) - actiunea alimentatieilactice fermentate (iaurt si lapte acru), rolul conservant, anti-toxic, detoxifiant sianti-putrefactie intestinal-A (fermentatie: indol, fenol, butiricd) al Bacillusbulgaricus §i Bacillus bifidus, actiunea lor contra infectiilor intestinale (entente,

www.dacoromanica.ro

69

entero-colite, colite), microbilor i ciupercilor patogene din intestin i corelareacu starea de sdndtate, imbdtranire sdndtoasd si longevitate.

In 1966, prof. dr. A. Asian studiazd relatia microbiocenoza intestinald -sanogeneza la bdtrdn (Aslan, A., Jantea, F., Nicolae, D., Recherches sur lamicrobiocénose intestinale et la sanogenèse chez les vieillards, 7th Int. Cong.Gerontol., Abstracts, Vol. 2, P. 251, Vienna, AT, 1966).

In 1988, este publicatd monografia Lesnoff-Caravaglia, G.,Hadjihristev, A. K., Life-Styles for Long Life. Longevity in Bulgaria (333referinte bibliografice), C. C. Thomas, Springfield, IL, 1988 - un adevdrattratat de medicina' anti-aging, scris de un medic din zona longevivd (centenard)Smolian din Bulgaria, care analizeazd cauzele longevitdtii in raport cu stilul deviatd. De altfel, la pag. 52, este evidentiatä contributia lui I. I. Mecinikov,primul om de stiintd care a reliefat rolul iaurtului in longevitatea poporuluibulgar.

Faptul cd 80% din sistemul imunitar este localizat in intestinul omului, càsdndtatea intestinald (reducerea marcati a florei patogene; infectiilor - bacteriene,virale, fungice; constipatiei, cancerului intestinal) este determinatd de consumulzilnic de iaurt si lapte acru, cä stimularea imunitàtii, rezistentei si detoxifiererea(intestinului, organismului) sunt cauzate tot de permanenta si constantaconsumului de lactate fermentate (lactic) demonstreazd rolul esential al acestui tipde hrand pentru sanogeneza si longevitatea omului.

tiintasi medicina contemporand redescoperd studiile revolutionare alesavantului I. I. Mecinikov. Rezultatele sale au trecut cu succes proba obiectivd atimpului, au rdmas valabile, au fost asimilate, dezvoltate i incorporate intr-oadeväratd industrie a sdndatii si longevitätii:

o terminologie i concepte noi: probiotice, hrand probioticd, simbioza om-Lactobacilli, alimente ale longevitätii (longevity foods, longevity-enhancingfoods);cercetdri avansate care demonstreazd (in fapt redemonstreazA) rolul anti-patogenezd (deosebit de util in poli-patologia varstnicului, care Ii i provoacdmoartea) si rolul anti-aging al hranei probiotice;promovarea (si educarea societátii) privind locul si ponderea probioticelor inmedicina anti-aging:

Trenev, N., Probiotics. Nature's Internal Healers, Avery, New York, NY,1998;Cowden, W. L., Akbarpour, F., Dicarlo, R., Goldberg, B., Longevity. AnAlternative Medicine Definitive Guide, Alternative Medicine, Tiburon, CA,2001;

un nou standard in alimentatia probioticd - Probiotic Interest Group of theNational Nutritional Food Association (NNFA) §i Natural Products QualityAssurance Alliance (NPQAA), USA;

www.dacoromanica.ro

70

- o industrie nutriceuticd a probioticelor, probiotice 69 prebiotice, probiotice 69prebiotice 69 factori anti-aging (de ex. Potent Probiotic Acidophilus with 100mg Citrus Pectin contine 30 tipuri de bacterii probiotice, in cantitate de 3miliarde de microorganisme vii / pe 1 capsuld).

Constantin I. PARHON - geronto-endocrinologia, geriatria si medicinaanti-aging: VITAMINA E (clasa TOCOFEROLILOR)

Savantul acad. prof. dr. C. I. Parhon (1874-1969) a fost un pionier §i unvizionar in tiinta i medicina mondiald, in Romdnia fiind co-fondatorul colii depsihiatrie, creatorul §colilor de endocrinologie §i geronto-geriatrie i precursor inlume al medicinei anti-imbdtrdnire.

In 1948, publicd o carte fundamentald in domeniu: Parhon, C. I.,Batränetea $i tratamentul ei. Problema reintineririi (203 pagini, 136 referintebibliografice, rezumat in 4 limbi: englezd, germand, francezd §i rusa), Ed. de statpentru literaturd medicaid, Bucurqti, 1948; ulterior reeditatd in lb. rusa §i in lb.maghiard. Subliniem trdsdturile definitorii ale monografiei:

aprofundeazd problematica, stadiul §i progresul international, in succesiuneacap itolelor - Conceptii generale, Medicina beitrcinului, Diagnostic, Evolutie,Etiologie, Patogenie $i Tratament;evidentiazd contributia cercetdrii §tiintifice romdneti in geronto-geriatrie -lucrdrile lui L. Baliff, Gr. Benetato, M. Cahane (Tezd Doctorat,1926), Gh.Marinescu i colaboratorii, I. Minea, I. Ornstein, M. Piti (Tezd Doctorat, 1939),C. I. Parhon §i colaboratorii, G. Preda, O. Sager i C. L Urechia;analizeazd criteriologia de stabilire a duratei vietii umane normale, fiziologice -

In raport cu durata crqterii, a sarcinii, cu indltimea; vdrsta suddrii epifizelor; cugreutatea - creierului, protoplasmei, corpului (indicelui de cefalizare), estimdndlongevitatea normald a omului intre 120-150 ani.

O confirmare peste timp, dupä aproape 60 ani, in 2005, a pionieratului C.I. Parhon, este data de American Academy of Anti-Aging Medicine (A4M) careediteazd cartea: dr. Ronald Klatz (President of the A4M), dr. Robert Goldman(Chairman of the A4M), 121 Ways to Live 121 Years... and More! Prescription forLongevi r, American Academy of Anti-Aging Medicine, Chicago, IL, 2005.

In 1955, publicd: Parhon, C. I., Biologia värstelor. Cercetdri clinice $iexperimentale (26 capitole, 451 pagini, 189 referinte), Ed. Academiei Romdne,Bucure§ti, 1955. Monografia reprezintd un important progres in domeniu:

este un veritabil tratat romänesc de gerontologie, geriatrie $i medicina' anti-imbeitrdnire, care inscrie i dezvoltd prioritätile §i contributiile cercetdriitiintifice din Romania in domeniu;

capitolul 26 - Tratamentul profilactic $i preventiv al fenomenelor deimbätränire, pp. 383-438, relevd studiile clinice rorndne§ti cu terapiile anti-aging:

www.dacoromanica.ro

71

droj die de bere (75 g drojdie de bere lichidä, proaspäta, in doze fractionate,oral de 3 ori/zi, zilnic);&di cu bicarbonat de sodiu (avand in vedere scaderea progresiva in imbatranirea pH-ului sanguin i a hidratarii tisulare);viatmina E (naturala, extract uleios din grau incoltit, administrare i.m., de 3ori/saptamana);

Constantin I. Parhon

novocaina (clorhidrat de procaina 2% sau 4%, viitorul Gerovital H3,administrare i.m., de 3 ori/saptamana);hormoni tiroidieni (pulbere de tiroida, comprimate de 150 mg, oral, de 2 ori/zi,5 zile/saptamana);extract placentar (extract protidic din hidroliza alcalina a placentelor proaspetede porc, uscate in prealabil la 40° C in vid - metoda diferita de cea a lui V. P.Filatov);extract de splina (extract hidrosolubil, eke 5 ml i.m., de 3 ori/saptarnana);

In celelalte capitole sunt analizate §i alte terapii experimentale anti-aging,aplicate de cercetatorii romani: acid pantotenic (vitamina B5), acizi nucleici(ADN i ARN) i extract epifizar.

Subcapitolul 26 C - Cerceldri asupra tratamentului cu viatmina E, pp.397-409, fundamenteaza utilizarea vitaminei E (a, 13, y, ö tocoferoli §i tocotrienoli- sursa naturala) in terapia anti-aging (preventiv §i curativ), in tratamentulafectiunilor cardiovasculare i osteoarticulare degenerative la batrani.Demonstreaza actiunea favorabila la varstnici a terapiei cu vitamina E asupratroficitätii generale 0 in mod predominant asupra aparatului cardiovascular,sistemului osteoarticular ci gangliono-limfatic (electivitate pe organele ce derivädin mezoderm).

www.dacoromanica.ro

72

Eficienta anti-aging a vitaminei E se datoreazd aetiunilor sale specifice(Parhon): vitamind liposolubild, puternic anti-oxidant natural, protectie vasculard,factor contra aterosclerozei (care insote§te imbdtrdnirea, mai ales pe cea patologia- vitamina E impiedicand depozitarea colesterolului §i grdsimilor in intimaarterelor), inducerea tendintei la normalizare a echilibrului proteic (cre§te raportulalbumine/globuline, scdzut in imbdtrdnire), efecte bio-trofice multiple asuprasistemului nervos, muscular, endocrin (care se opun celor hipo- §i atrofice dinsenescentd §i care corecteazd carentele in vitamina E, ce provoacd o imbdtrdnirerapidd i polipatologic5).

Demonstratd de C. I. Parhon incd din anii '50 ca terapie anti-aging(profilacticd, curativd, recuperare), vitamina E este redescoperitd - in acord cuprogresul tiintei din anii '80 - ca medicatie anti-radicali liberi, scavenger, anti-stres oxidativ, deci terapie anti-aging (anti-oxidantd).

Confirmarea modernd a terapiilor cu vitamina E (liposolubild,hidrosolubild, naturald, tocoferoli ED tocotrienoli, concentratii progresive - 100,200, 400 §i 1000 UI, singurd sau in asociere cu alti anti-oxidanti, vitamine,bioelemente, factori biotrofici, plante, extracte, medicatii anti-aging etc.) estesustinutd prin numeroase strategii terapeutice i produse farmaceutice nutriceutice(enumerdm numai cdteva exemple):

indicatii terapeutice - pentru sdndtatea inimii, sistemului imunitar, prostatei,pentru sdridtatea anti-oxidantd, anti-stres, contra senescentei premature acelulelor, anti-aging, in tratamentul imbAtrdnirii pielii, distrofiilor neuro-musculare, retinopatiilor, afectiunilor cardio-vasculare, osteo-articulare,patologiei degenerative, steriliatii, avortului, impotentei (care insotqtesenescenta) etc.nutriceuticeNatural E-Complex, Vitamin World, USA (a, f3, y, 6 tocoferoli extra§i dinuleiuri vegetale, capsule gelatinoase moi, de 200, 400 i 1000 UI);Germe di Grano (germeni de grdu), Aboca, Italia (Germe di Grano - Triticumaestivum L., concentrato oleoso - titolato in Vitamina E 0,2 %, corrispondentia 0,78 mg di Vitamina E), capsule gelatinoase moi;

asocierea: sisteme anti-oxidante (pentru profilaxie) GI blocante selective alecanalelor de calciu, cu efecte principale vasculare (pentru terapie) in tratamentulcardiopatiei ischemice (dureroase, nedureroase, stabile, instabile), HTA i

insuficientei cardiacede ex.: Amlodipind (Norvasc - Pfizer, USA) + supliment nutritiv Cardiovit(multivitamine + anti-oxidanti: vitaminele A, C, E, B6, B12, acid folic §iseleniu).

www.dacoromanica.ro

73

3 Ana ASLAN - geronto-geriatria, medicina biotrofici si anti-aging:GEROVITAL H3® i ASLAVITAL®

Contributia acad. Prof. Dr. Ana Asian (1897-1988) la elaborareaconceptelor in domeniu, la fundamentarea mondiala i institutionalizarea geronto-geriatriei - ca tiintä i disciplina medicala - este relevata amplu in capitolulanterior.

In plus, atat prin descoperirea §i aplicarea Cu succés a primuluimedicament din lume anti-imbdtranire §i inductor de longevitate - Gerovital H38),cat §i prin mi§carea mondiald de ¡dei §i creatie pe care a generat-o in domeniu i pecare se construiete in prezent industria farmaceutica §i nutriceuticä de profil,savantul roman Ana Aslan a devenit in viata unul din stalpii mondiali" aimedicinei anti-aging i§tiintelor longevitätii.

Contributia romaneasca de excelenta la progresul i dezvoltarea §tiintei §imedicinei mondiale - in gerontologie, geriatrie, anti-imbatranire i longevitate -este demonstratä rara echivoc de Gerovital 113 - Prof Dr. Ana Asian (in 1956primul medicament geriatric din lume, esterul di etil amino etanolului cu acidulpara amino benzoic). Valoarea sa tiintificä exceptionala este demonstrata deurmatoarele fapte:

a trecut cu succes proba timpului, studiilor i verificarilor independente,Gerovital H3t - Prof Dr. Ana Asian, Romania fiind aplicat in prezent ca terapie

profilaxie anti-aging in sute de clinici §i sanatorii din intreaga lume, iar lapeste 40 ani de la introducerea in terapeutica anti-imbatranire, in anii 2000 esteasimilat in clasa nutriceuticelor §i deci vandut in magazine i farmacii faräprescriptie medicala (reteta);Gerovital H3R a generat o noua clasä de medicamente eu- i bio-trofice anti-aging pe baza de novocaina: Aslavitar (Romania), KH.3 (Germania), Gero-Vita G.H3. (Canada) etc.;

Ana Aslan

www.dacoromanica.ro

74

di etil amino etanolul (alcoolul din esterul procaind), cat i precursorul /metabolitul sdu (di metil amino etanol), au devenit substante princeps (ca atare,In combinatii sau altfel substituite) ale unor noi clase de medicamente anti-aging, psihotrope, neurotrope sau nutriceutice;acidul p-amino benzoic (acidul din esterul procaind, Vitamina If sau B,component al acidului folie --= vitamina Be sau M; ambele vitamine H i Bcfiind componente ale grupului vitaminic B) a devenit cap de serie (ca atare,In combinatii nutriceutice sau modificat prin substitutii chimice) in noi clasede medicamente anti-aging, neurometabolice, neurovasculare saunutriceutice;Gerovital H3®- Prof Dr. Ana Aslan, a determinat si o altd noud clasd terapeuticdfarmaceuticd-nutriceuticd anti-aging - medicatia scavenger, anti-oxidantd, anti-stres oxidativ, larg utilizatd in toatd lumea la nivelul anilor 2000 (di etil aminoetanolul este si captator, neutralizator metabolic de radicali liberi, specii reactiveale oxigenului i azotului).

Ca pionier si fondator al medicinei anti-imbdtranire i tiintelorlongevitdtii, acad. Ana Asian, Romania a realizat excelenta in domeniu la nivelmondial - in creatie, inventicd, biologie, medicinä, terapie si institutionalizare:

medicamentele originale romanesti anti-aging: Gerovital H31' (1956, primuldin lume) i Aslavike;diversificarea terapeuticd i farmaceuticd a celor 2 produse romanesti anti-aging:- Gerovital H3®: drajeuri si fiole; creme, lotiuni, sampoane;- Aslavital pentru adulti - drajeuri i fiole; pentru copii - drajeuri;metoda originaki anti-aging Prof Dr. Ana Aslan: terapia profilactiacurativd a fenomenelor de imbdtranire, impreund cu terapia si recuperarea inpolipatologia (degenerativd) asociatd imbaranirii patologice;infiintarea in 1952, conducerea timp de 36 ani, pand in 1988 (and s-a stins dinviatd la 91 ani) i dezvoltarea continua a primei institutii de profil din lume -Institutul National de Gerontologie ci Geriatrie Ana Asian, Bucuresti,Romania;integrarea din anii 1950 a cercetdrii stiintifice multidisciplinare geronto-geriatrice cu asistenta medicaid a omului bdtran i bolnav si integrareacercetdrii multidimensionale a medicamentelor anti-aging originale romanesti,de la nivel experimental si farmaceutic la clinica varstnicului, polipatologieiasociatd imbdtranirii i terapiilor anti-aging / geriatrice, in trepiedul profilaxie

terapie > recuperare;fundamentarea, in anii 150 - '60 din secolul trecut, a conceptelor cardinalemoderne actuale din medicina anti-aging si stiintele longevitdtii:- conceptul holistic de geronto-profilaxie (Decalogul Anei Aslan) include la

nr. 10 - terapia anti-imbdtranire cu Gerovital H3%

www.dacoromanica.ro

75

- strategia integrativd de beitremete s'emätoasei, activei, utilei, longevivii(materializatà i prin crearea - 1986 §i fiinctionarea Universiteitii Veirstei aTreia, Roman, Moldova, Romania);

0 §i nu in ultimul rand personalitatea sa titanicd, care a revolutionat §tiinta,inventica, biologia, medicina, terapia i industria de profil §i prin care acad.Ana Aslan a devenit in intreaga lume o institutie §i un model, simbol §isperanta- pentru varstnici.

Autorul mondial al primei terapii §i medicatii anti-aging, Gerovital H3®-Prof Dr. Ana Aslan, vitamin-like eutrophic and regenerative factor in the curativeand prophylactic treatment of aging phenomena and of trophic disorders, esteprezentat in documentate i actualizate Monografii de produs (sinteze terapeutice):

Aslan A., Vràbiescu, Al., David, D., Gerovital H3® (Original product of Profdr. Ana Aslan), Industrial Central Office of Drugs, Bucharest, RO, 1971 - 46pagini, 132 referinte bibliografice;Aslan A., Vabiescu, Al., David, D., Gerovital H3® (Produit original du Profdr. Ana Aslan), Chimimportexport, Bucharest, RO, 1975 - 12 capitole, 80pagini, 181 referinte bibliografice;Aslan A., Vabiescu, Al., David, D., Gerovital H3® (Original product of Profdr. Ana Aslan), National Institute of Gerontology and Geriatrics & Ministry ofChemical Industry, Bucharest, RO, 1977;Aslan A., Vabiescu, Al., Gerovital H3® (Original product of Prof Dr. AnaAslan), Industrial Central for Medicinal Drugs and Cosmetics, Bucharest, RO,1987 - 11 capitole, 80 pagini, 165 referinte bibliografice.

Multiplele studii romane§ti care au certificat timp de jumdtate de secolrezultatele, eficienta §i valoarea terapeutica a medicamentului Gerovital H3® aufost publicate In numeroase reviste de specialitate (selectie):

in Romania - in limbile englezd §i franceza:Romanian Journal of Gerontology and Geriatrics (de la aparitia sa in 1980,cu preadere in perioada 1980-1990 §i apoi pand in prezent):Prof Dr. Ana Asian (biographical data; titles and distinctions; medical,scientific, social activities; titles of the scientific papers - 259 papers), 56pp., Ministry of Chemical Industry, Bucharest, RO, 1980;Revue Roumanie de Biochimie, 24(2): 107-202, 1987 (Special Issue: 1stSymposium on procaine effects at the cellular level, Bucharest, RO, July 4,1986);Seminars in Biophysics, 4: 1-194, Central Institute of Physics, Bucharest,RO, 1987;Revue Roumanie de Biochimie, 25(3): 187-294, 1988 (Special Issue: 2ndSymposium on procaine effects at the cellular level, Jassy, Romania,October 15-17, 1987);

www.dacoromanica.ro

76

- Vrdbiescu Al., Arcan, V., Gusic, V. (eds.), The National Institute ofGerontology and Geriatrics. Scientific Works. Titles, Authors, Sources.Chronological Presentation 1946-1988, 206 pp., IMECO, Bucharest, RO,1988;

- Asian, A. (ed.), The National Institute of Gerontology and Geriatrics, 3parts, 24 chapters, 161 pp., The Ministry of Health & Chimica, Bucharest,RO, 1988.

in strdinatate - in limbile englezd, germand, francezd, italiana, spaniold i rusa:Gerontologia (Basel), Gerontologia Clinica, Acta Gerontologica,Consultants Bureau (New York, NY), Journal of Gerontology;Therapeutische Umschau, Therapiewoche, Schw. Med. Wochenschr.,Manchen. Med. Wochenschr., Medizin. Klinik, Prakt. Arzt,Arzneimittelforschung, Zeitschr. Ges. Inn. Med, Int. Zeitschr. Prophylakt.Med Sozialhygiene, Prophylaxe, Prophylaxe und Therapie, PhysikalischeMedizin und Rehabilitation;Revue Française de Gérontologie;Minerva Medica (Torino), Giornale di Gerontologia (Firenze, Torino),Folia Medica (Napoli);Sovietskaia Medizina.

Este foarte important de a fi evidentiat ca, in perioada anilor '50 - '90din secolul trecut, fenomenul: anti-imbdtrdnire - Gerovital H38- Prof Dr. AnaAslan - România a avut un impact mondial remarcabil, reprezentdnd prinprogresul i dezvoltarea ulterioard a domeniului revolulia anti-aging A. Aslan -Romania in gerontologie, geriatrie, medicina anti-imbdtrdnire $i $tiintelelongeviatii (selectie):

in Romdnia - cdrti, lucrdri, congrese, confirmdri i distinctii multiple medicale,academice $i guvernamentale -

Berghoff, E., Berghoff, L., Ana Aslan - Altwerden ohne Ahern,Wissenschaft Verlag, Bucharest, 1973;Kiseleff, A., Barbu, E., Doctor Sapse i odiseea Gerovitalului, 130 pp., Ed.Litera, Bucure$ti, RO, 1977;Kiseleff, A., Barbu, E., Doctor Alfred Sapse (istoria, lupta triumfulGerovitalului), 231 pp., Ed. Stiintificd i Enciclopedicd, Bucure$ti, RO,1980;

in strdindtate - organizatii guvernamentale i non-guvemamentale, institutii $icercetdri independente, personalitáti $i oficialitäti $tiintifice $i medicale,evaludri i lucräri independente, sisteme informatice globale, cdrti (inexclusivitate cu Gerovital H3® Prof Dr. Ana Asian sau capitole privind terapia

metoda anti-aging Prof Dr. Ana Aslan), reviste, congrese i conferinteintemationale -

- Marx, H., H3 in the Battle Against Old Age, 1st & 2nd ed., Plenum Press,New York, NY, 1960 & 1978;

www.dacoromanica.ro

77

Blumenthal, H. T. (ed.), Medical and Clinical Aspects of Ageing, pp. 272-292, Columbia University Press, New York, NY, 1962;Franklin, O., H3, A. Barker, London, 1964;Rockstein, M., Sussman, M. L., Cheslcy, J. (eds.), Theoretical Aspects ofAging, Academic Press, New York, NY, 1974;Bailey, H., GH3: Will it Keep You Young Longer?, 1 1 th ed., Bantam Books,Des Plaines, IL, 1977;Palaiseul, J., Tous les espoirs de guérir, J'ai lu, Flammarion, Paris, 1977;von Buttler, J., Le r'éve de longévité, R. Laffont, Paris, 1977;Rom-Amer Pharmaceutical Ltd, President Alfred T. Sapse M.D., BeverlyHills, CA, USA;Man's Frontiers Foundation, Executive Director Herbert Bailey, SandyHook, CT, USA;numeroase personalitAti ale stiintei americane au confirmat actiunile anti-imbAtränire si au demonstrat eficienta terapeuticd a medicamentuluiromänesc anti-aging / psiho-neuro-geriatric Gerovital H3® Prof Dr. AnaAslan -

Wiliam W. K. Zung (autorul instrumentelor devenite clasice inevaluarea depresiei: Zung Self-Rating Depression Scale - 1965 si TheDepression Status Inventory - 1972);Samuel Gershon (autoritatea care a introdus psihotropul Litiu in terapiapsihiatricd din Australia si ulterior in USA prin FDA, tara unde litium-terapia s-a aplicat dupä mai mult de 20 ani de când este folositA inintreaga lume si coautor al altui foarte utilizat instrument de evaluare inpsihogeriatrie - Global Assessment of Psychiatric Symptoms, GAPS -1978);John E. Overall (autorul celei mai utilizate scale de evaluare psihiatricdIn intreaga lume - Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS - 1962 siconsultant al US-FDA); sialte numeroase somitati si specialisti in gerontologie, geriatrie,neurostiinte, neuro-psiho-geriatrie si in evaluarea noilormedicamente: Sidney Cohen, Morton L. Kurland, ThaddeusSamorajski, Bert M. Zuckermann, Leonard Cammer, Max Hayman,M. David MacFarlane, Josef P. Hrachovec, Paul Gordon, Keith S.Ditman, Tom M. Yau, J. Earle Officer, Luigi Bucci, Richard Baker,John C. Saunders;

In prestigioase reviste stiintifice bio-medicale americane siinternationale a fost certificatd valoarea terapeuticd a Gerovital H3®-Prof Dr. Ana Aslan - Journal of Gerontology, Geriatrics, Journal of theAmerican Geriatrics Society, Journal of Neuropsychiatry, Psycho-somatics, Current Therapeutic Research, The Physiologist, FederationProceedings;

www.dacoromanica.ro

78

- la numai 20 ani de la introducerea ca terapie anti-aging - situatie la nivelulanului 1976, Gerovital H3®- Prof Dr. Ana AsIan era aprobat legal deautoritkile medicale din 66 tdri de pe toate continentele (neautorizat deUSA si Canada) si folosit de milioane de oameni - ambulator sau in clinici;

- la peste 40 ani de terapie mondiald anti-aging cu Gerovital H3®- Prof Dr.Ana Aslan, in USA si Canada nu a mai fost nevoie de verified:rile siaprobdrile Food and Drug Administration (FDA - USA), deoarecemedicamentul a fost trecut in clasa nutriceuticelor;dupd 40 ani de tratamente aplicate practic in toatd lumea cu Gerovital H3®,Canada si USA îi fabricd propriile nutriceutice pe bazd de Gerovital 113®denumite Gero-Vita G.H.3., produse de Gero Vita International (TheWorldwide Leader in Nutrition), Toronto, Ontario, Canada, www.gvi.comsi de Medi-Plex Physicians (Nutrition Network), Marina del Rey, CA, USA,www.medi-plex.com;* surprinzdtoare sunt 2 realitdti obiective

schimbarea totald de atitudine i adoptarea unor hotdrdri oficialefundamental opuse: de la respingerea medicamentului Gerovital(prin FDA - USA) la acceptarea, fabricarea si comercializarea lui canutriceutic (in Canada, USA si Anglia);

0 asemdnarea pdnd la identitate intre denumirea medicamentuluiGerovital H3® (Romania) si denumirile de firma / producdtor GeroVita (Canada) si de medicament G.H.3. (Canada si USA);

- www.antiaging-systems.com - Les Autelets, Great Britain, Europe -

/extract/as lan10.htm; /extract/geroclassic.htm; /extract/gerocognitive. htm;/extract/geroh3.htm.

Dimensiunea i ceca ce reprezintd revolutia" anti-aging Ana Aslan a fostrepede inteleasd §i valorificatà de numeroase persoane si oficialitäti, institutii siorganizatii, societati itäri din intreaga lume, care - pe fenomenul" Gerovital H38

metoda anti-aging Prof Dr. Ana Aslan - au globalizat, mondializat afacerea"Aslan, comercializdnd (vinzand) reputatia, reyrezentativitatea, faima, interesul,numele, rezultatele si prestigiul Gerovital 1138 i terapiei Ana Asian. Practic aexplodat, s-a multiplicat i generalizat dezvoltarea in domeniu pe tot globul subtoate aspectele i implicatiile, de folosire abuzivd, piraterie, contrafacere i furtintelectual-industrial:

zeci de medicamente (cu sau ra:rd novocaind), cu aceeasi compozitie sauimbundtätite", variante cu diverse adausuri (substante, nutriceutice etc.) sizeci de denumiri, identice cu Gerovital H3® sau usor modificate, dar cuacelasi mesaj ciar anti-aging, de longevitate i vitalitate - Non-Drug Gero-Vita G.H.3. The best anti-aging strategy ever produced; GH3 is a remarkablehealth product from Europe's leading; Gerovital Direct: GH3, Gerovita;GH3 Gold; GH3 Advance; KH3®; Gerovital - Natura - Viga; Vitacel 7 -Gerovital GH7; Gero H3;

www.dacoromanica.ro

79

zeci de medicamente contrafäcute sub denumirea - marca Gerovital H3® - ProfDr. Ana Aslan;zeci de firme (Ana AsIan International Holding, Gerovital Direct etc.); zeci desite-uni pe Internet (mondializarea informatiei); zeci de institutii, academii,asociatii; sute de clinici (in Spania sunt patru) si sanatorii pe toate continentele,care sunt denumite prin combinatiile Ana Aslan, Gerovital, Gerovital-Aslan §icare utilizeazA medicamentele, metoda §i curele Prof Dr. Ana Asian;folosirea neautorizata a numelui, fotografiei i semnaturii originale in facsimilProf Dr. Ana AsIan, pentru a-si desavarsi credibiltatea i reprezentativitatea (inrealitate piratatd) ale fenomenului" Aslan;implementarea agresiva si extinderea totala", foarte profesionala, darfrauduloasa a brandului" Gerovital H3®, Aslan, anti-aging, longevitate (de dreptsi de fapt brand exclusiv al Romaniei) pe toate meridianele si In toate domeniileposibile: medical, terapeutic, fannaceutic, nutritional - nutriceutic, turistic(turism medical, balnear, fizioterapic, SPA, anti-aging, de revitalizare silongevitate), marketing, advertising.

In concluzie, in a doua jumatate a secolului XX, savantul roman AnaAslan, geronto-geriatria romaneasca i prioritatile ei mondiale - primul Institut deGerontologie si Geriatrie din lume (1952), medicamentul Gerovital H3 - primulmedicament anti-aging in stiinta i medicina (1956), terapia si curele anti-agingProf. Dr. Ana Aslan, institutionalizarea si dezvoltarea cercetarii, profilaxiei,medicinei i terapiei omului varstnic, determinarea unui progres internationalaccelerat in domeniu - au reprezentat pentru strainatate - numele, prestigiul,performanta, geniul i imaginea Romaniei in lume.

De aceea, in prezent, la inceputul secolului XXI, in respectul pentruidentitatea, traditia i propriile valori nationale cat si prin istoria adevaratà a stiintei

medicinei mondiale - societatii, oficialitatilor romanesti i forurilor stiintifice,medicale, de inventick universitare si academice ale tarii le revine datoria deonoare:

de a mentine, dezvolta, diversifica i extinde in Romania - tara sa de origine,intreaga i multipla mostenire" Aslan - scoala, conceptia, strategia,remediile, metoda, terapia si institutiile create si dezvoltate de Prof. Dr. AnaAslan;de a restabili si recupera statutul de drept si de fapt al proprietatiiintelectuale-industriale Ana Aslan Romania - numele, marcilemedicamentele (Gerovital H3® i Aslavital®), metoda si terapia anti-agingProf. dr. Ana Aslan;de a restitui la nivel mondial in istoria, stiinta, medicina si industria farmaceutica- nutriceutica, in medicina anti-aging si stiintele longevitätii - care folosesc sidezvolta descoperirile, experienta, realizärile si strategiile Ana Aslan, Romania -rolul sail fundamental, locul ei de pionierat i excelentk recunoasterea obiectiva

inscrierea valorii contributiilor sale in domeniu.

www.dacoromanica.ro

80

Simion OERIU si Ion OERIU - biostimularea, biogerontologia si homeo-stazia anti-aging: clasa FOLCISTEINELOR® -U (umara), A (animalä) si P (plante, vegetalà)

Prof. dr. S. Oeriu (1902-1976) §i Dr. chim. I. Oeriu au fimdamentat - lanivelul anilor '50 - 170 rolul esential al grupdrilor tiolice / disulfurice infunctionarea sistemelor §i mecanismelor homeostatice anti-imbdtrdnire in biologie§i medicind (patologie §i terapie).

Cercetdrile Scolii Oeriu au stabilit ca imbdtrânirea (normald §i patologicd)provoacd o dismetabolie generald, progresivd §i amplificatd cu inaintarea in

tradusd prin 3 mecanisme anti-homeostatice (dezechilibre biochimice,dismetabolii) specifice:

scdderea / pierderea grupdrilor metilice (metionind, S-adenozil-L-metionind,acetilcolind etc.) i a proceselor metabolice de metilare (enzime: trans

metilaze, trans hidroxi metilaze, trans formilaze, trans acilaze etc.; sintezahormonilor / neuromediatorilor: adrenalina, acetilcolina, melatonina etc.;metilarea: lipidelor, proteinelor, coenzimelor, acizilor nucleici etc.);scdderea / pierderea grupdrilor tiolice, -SH, reduse (cisteind §i derivati decisteind: N-acetil cisteind, pantotenil cisteind, glutation-SH, CoA-SH, acid lipoic-SH), a proceselor de reducere (active metabolic, donatoare de grupäri -SH §idehidrogenaze: NADH2, NADPH2, FMNH2, FADH2) §i a proceselor dedetoxifiere (contra radicalilor liberi, substantelor oxidante, metale grele, derivatihalogenati, compu§i horneo / heterociclici, conservanti alimentari, substantecancerigene etc.);concomitent cu acumularea / cre§terea grupdrilor disulfurice, -S-S-, oxidate(cistind, glutation-S-S-), a proceselor de oxidare (rigidizare i scddere metabolicd,exces de grupdri -S-S-), a reziduurilor metabolice / subcelulare insolubile(proteine, enzime, pigmenti lipofuscinici §i ceroidici etc.), a proceselor deintoxicare (cu acelea§i toxice metabolice - de stres, imbdtrdnire, intestinale,alimentare, profesionale, accidentale - epurate prin procesele de detoxifiere, careconsuma grupdrile tiolice, SH, reduse).

Parcurgerea ontogenezei normale (tank > adult > bdtrdn: vArsta atreia > vdrsta a patra) §i patologice (boli organice, degenerative) secaracterizeazd prin acumularea legdturilor disulfurice intra- §i inter-moleculare,care este §i cauzd §i efect al scdderii (oxiddrii) grupdrilor tiolice. Sunt dereglateIn cascadd procesele redox (energetice), sunt provocate tulburdri in sinteza §idegradarea tioaminoacizilor i a aminoacizilor liberi care participd lametabolismul acestora, sunt blocate/consumate grupdrile SH (activemetabolic), cresc legdturile -S-S- (oxidate) intre complexele proteice/enzima-tice, provocdnd crqterea lor, reducerea capacitatiidinamice, scdderea potentialului de biosintezd §i de autoreinnoire / regeneraremetabolicd - subcelulard - celulard.

www.dacoromanica.ro

Simion Oeriu

Integrand universalitatea cauzald etio-patogenicd a dismetaboliilor tiolice /di-sulfurice - la om, regnul animal si cel vegetal, Scoala Oeriu a extins terapia, prindiversificarea in 3 directii a clasei Folcisteinelor - medicamente originaleromanesti, noutdti mondiale in domeniu, brevetate ca inventii in Romania si instrdindtate: Folcisteina U® (umand), Folcisteina A® (animald), Folcisteina P®(plante).

Aceeasi universalitate, cauzd > efect determind in replied terapeuticdspectrul larg i eficienta deosebia a medicamentului ortomolecular, biologic,metabolic Folcisteina U® in imbdtranire, patologie i polipatologia varstnicului, in

81

Acest fenomen biologic general (la oameni, animale si plante) se amplifieddismetabolic prin tulburdri in activitatea enzimelor tiolice, a vitaminelor -

coenzime (in special a celor incluse in sinteza enzimaticd), prin deregldri inactivitatea si sinteza hormonilor / neuromediatorilor si prin noi dismetaboliipropagate in serie (glucidice, lipidice, protidice, ale acizilor nucleici, energetice),care duc la progresia unei stäri de hipoanabolism, cuplatd cu o stare dehipercatabolism.

In baza descoperirii i caracterizdrii dismetaboliilor tiolice / disulfurice si acelor privind demetilarea in procesele de imbdtranire si boald, prof. dr. S. Oeriu sidr. chim. I. Oeriu au creat o terapie biologicd, metabolicd i homeostaziantddeosebit de eficientd impotriva senescentei i patologiei dismetabolice -CH3 (-) / -SH (-) / (+) -S-S-: Fokisteina EIgl (prof dr. S. Oeriu §i dr. chim. I. Oeriu).

Folcisteina U® este un donator ortomolecular de grupdri SH activemetabolic (protejate anti-oxidativ / mascate metabolic prin ciclizare in acidtiazolidin carboxilic), potentate prin acid folic si stabilizate cu sulfosalicilat de litiusi calciu.

www.dacoromanica.ro

82

profilaxie, terapie 5i recuperare, la bdrbat i femeie, de la tandr, la adult 5i mai alesla bdtran:terapia oboselii, a patologiei nevrotice (neurastenie), trofic general, biostimulator,cre5te rezistenta organismului, imunostimulare;decelerarea imbätranirii, activare cerebrald neurometabolicd, redresarea functiilorcognitive (memorie, atentie, gandire, performantd cognitivä.), lipofuscinolizd,protectie mitocondriald;profilaxia aterosclerozei, scade lipidemia 5i colesterolul;terapia tulburärilor endocrine: menopauzd, andropauzd, tulburdri de dinamicdsexualä, impotentd, prostatitd;hepatoprotectie 5i regenerare hepatica in: hepatite cronice - toxice, virale i cirozä.hepaticd;radioprotectie, medicatie scavenger (anti-radicali liberi) i anti-oxidantd;boli reumatice 5i de colagen: reumatism cronic, degenerativ, poliartroze,sclerodermie;trofic specific pentru piele i fanere: in alopecie etc.

Cele peste 250 lucrdri, cuprinzand rezultatele prioriatilor 5tiintificeinscrise de $coala Oeriu, de terapia anti-aging 5i a bolilor dismetabolice, cusubstante donatoare de grupäri SH bioactive metabolic, clasa Folcisteinelor U, A,P:

au fost publicate in numeroase reviste 5tiintifice internationale - Journal ofGerontology, Experimental Gerontology, Gerontology, Chemotherapia,Zeitschrift fur Alternforschung, Revue Française de Gérontologie, Giornale diGerontologia, Acta Biologica et Medica Germanica, DeutscheGesundheitswesen, Biokhimiia, Uspekhi Sovremennoi Biologii, Folia Biologica,Zentralblattfiir Veterinarmedizin etc.; §iin prestigioase monografii 5i tratate de specialitate - Biological Aspects of Aging- 1962, Advances in Gerontological Research, vol. 1 - 1964, Grupärile tiolicerolul lor in biologie - 1977 etc.;ca autoritate in domeniu, prof. dr. doc. S. Oeriu a fost ales (singurul roman) inEditorial Board al prestigioasei Reviste internationale Mechanisms of Ageingand Development (Editor-in-chief: marele gerontolog american B. L. Strehler,Los Angeles, CA, USA), publicatd in cooperare cu Association for theAdvancement of Aging Research.

Tratatul: Oeriu, S., Oeriu, I., Grupärile tiolice i rolul lor in biologie, Ed.Academiei, Bucure5ti, 1977 (332 pagini, cuprins i rezumat in limba englezd):

inscrie prioritätile romane5ti 5i un important progres in bio-medicina 5i 5tiintamondiald;realizeazd o analizd integrativd (sistemicä.): de la bacterii, celule animale(membrane, compu5i SH 5i S-S-, proteine, lipide, enzime, hormoni, vitamine,metabolism energetic, imunitate), la om (sanogenezd, imbdtranire, patogenezd),animale 5i plante;

www.dacoromanica.ro

83

releva strategia cauzala anti-aging: etiologie-patogenie-terapie, integreazarezultatele experimentale (pe animale) cu cele clinice (in patologia umana) §idemonstreaza universalitatea terapiei - clasa Folcisteinelor U, A, P - om, regnulanimal §i cel vegetal, in cele 6 capitole: grupdrile tiolice §i implicatiile lor inprocesele biologice; dismetaboliile SI-I; biologia gruparilor tiolice; cercetariexperimentale §i clinice; cercetari experimentale privind actiunea substantelorcu grupari tiolice la taurine, sume §i pasari; cercetari experimentale privindactiunea substantelor cu grupari tiolice la plante; gruparile tiolice - factoriiesentiali in combaterea foamei de proteine; iarrezumatul in bimba engleza reprezintä o stralucita sinteza a progresuluiromanesc, a dimensiunii problematicii §i valorii terapiei - Thiolic groups inbiological chemistry, cu 4 subcapitole (thiolic groups in: cytology andmorphogenesis, medicine, zootechny and veterinary medicine, agriculture);demonstreaza (pp. 174-177) teoria ED conceptia (enuntata in 1954) Cross-linkage-Oeriu (latura etio-patogena) i medicatia anti-aging - Factori tiolici cuelectron releasing groups §i Frozen-groups ale substantelor SH (laturaterapeutica), reprezentaa de clasa Folcisteinelor U, A, P.

Fundamentarea, experimentarea, evaluarea clinica §i productia (industriamedicamentului din Romania) Folcisteinei U® (prof. dr. S. Oeriu) a rezultat, peparcursul a 17 ani (1951-1967), dintr-o vasta colaborare interdisciplinard:

studii experimentale (peste 40000 obolani, 30000 §oareci, 1300 iepuri, 2000cobai, pisici, caini) - toxicitate, studii farmacologice - farmacodinamice -farmacocinetice etc.;cercetAri clinice (multicentrice, efectuate in 14 clinici universitare §i institutemedicale) - cuprinzand peste 5000 varstnici §i bolnavi cu tulburari hepatice,hormonale, sexuale, ale prostatei, neuro-psihice, dermatologice, reumatice etc.;studii farmaceutice (de laborator §i industriale, analitice §i tehnologice) - privindcele 2 forme de administrare la om: drajeuri i fiole;Oeriu, S., Oeriu, I., The Monography of Fokisteina Efr (original product of prof.dr. S. Oeriu), 31 pp., Industrial Central of Drugs, Bucharest, Romania, 1972;Oeriu, S., Oeriu, I., La Monographie du Produit Fokisteina (produit originaldu prof. dr. S. Oeriu), 33 pp., Centrale Industrielle de Médicaments, Bucarest,Roumanie, 1972.

Conceptia, teoria §i terapia anti-aging (Folcisteina - S. Oeriu,Romania:

au fost sustinute §tiintific de valoroase studii §i lucrari ale marilor gerontologi ailumii, din USA B. L. Strehler, A. Mildvan, 1960 i URSS - S. A. Medvedev,1962 §i 1963;reprezinta venga terapeutica anti-aging, anti-geriatrica, anti-patogenie i pro-longevitate S. Oeriu (Romania), la secventa etio-patogenica Free radical theoryof aging and disease D. Harman (USA), Diseases of free radicals D. Harman(USA), Diseases of oxidative stress R. Cutler (USA);

www.dacoromanica.ro

84

au fost dezvoltate i diversificate in terapii similare (donatoare de grupdri SH,anti-oxidante) §i intr-o industrie de noi medicamente §i nutriceutice (casubstante individuale, derivati sau combinatii);selectie din grupa cisteinei

- acid tiazolidin-4-carboxilic (cisteind ciclizatd, protejatd anti-oxidare) -hepatoprotector;

- acid 2-fenil-carbetoxil-metil tiazolidin-4-carboxilic - stimulant al leuco-poiezei;L-cisteind - aminoacid semiesential, detoxifiant, in medicamente cicatrizante,pentru pide, pdr í unghii;N-acetil-L-cisteind (trofic cornee, antidot in intoxicatia cu acetaminofen) §iS-(carboximetil)-L-cisteind - ambele mucolitice §i expectorante;

- N-(N-L-y-glutamil-L-cisteini1)-glicocol (L-glutation; glutationSH; GSH;tripeptid) - este unul din cei 5 anti-oxidanti esentiali, care asiguräfunctionarea retelei anti-oxidante" fundamentale a organismului uman(formatd din acid a-lipoic, vitamina E, vitamina C, glutationSH §i coenzimaQio);

selectie din grupa metionineiL-metionind - aminoacid esential, sursa de biosintezd a cisteinei, rol esentialIn procesele metabol ice de transmetilare (prin SAMe), hepatoprotector,detoxifiant, antidot (in intoxicatia cu acetaminofen), antiulceros, acidfiant alurinei;

- selenometionind (Se-metionind) - sursd de seleniu organic (anti-oxidant) i demetionind;S-metil metionind (vitamina U) - antiulceroask

- S-adenozil metionind (metioninä activd, SAMe) - donatorul metabolic activde grupdri CH3 (metil), antidepresiv, antireumatic, anti-colastazdintrahepaticd;

selectie din combinatii- Maximum Anti-Oxidant Formula (Vitamin World, USA) asociazd, pe land

cele 19 componente, §i: L-Cysteine Hydrochloride 50 mg, N-Acetyl-Cysteine5 mg, L-Seleno methionine 50 mcg §i L-Glutathione I mg;

- More Than a Multiple - Whole Food Concentrates (Vitamin World, USA)asociazd, pe l'ingd cele 60 componente N-Acetyl-Cysteine 30 mg, L-Methionine 37,5 mg, Zinc Mono methionine 10 mg, L-Seleno methionine200 mcg §i L-Glutathione 10 mg.

www.dacoromanica.ro

85

Corneliu E. GIURGEA - neuro-psiho-farmacologia, activarea cerebrali /nootropä 0 neuro-psiho-geriatria:PIRACETAM (DCI) / NOOTROPIL® §i clasaRACETAMILOR

Personalitatea, creatia i progresul inscris in tiinta §i bio-medicinamondiala de prof. dr. Corneliu E. Giurgea (n. 1923 in Romania, din 1962 inBelgia, d. 1995 in Belgia) precum i la fundamentarea §i dezvoltarea acestuidomeniu sunt atestate prin elaborarea urmatoarelor concepte i inventii:

conceptul §i strategia anti-aging:Experimental behavioral pharmacology of gerontopsychopharmacologicalagents (Ch. 11, pp. 461-492), in: F. Hoffmeister, G. Stille (eds.),Psychotropic Agents, Vol. 55, Part II (Anxiolytics, Gerontopsychopharma-cological Agents and Psychomotor Stimulants), Springer, Berlin, DE, 1981;Le vieillissement cérébral: normal et réussi, le défi du )0Cle siècle.Psychologie et sciences humaines, P. Mardaga, Bruxelles, 1993 (Monografiede referinta in literatura §tiintifica mondiala, care fundamenteaza §tiintelelongevitatii);

conceptul i terapia nootropel:Fundamentals to a Pharmacology of the Mind, C. C. Thomas, Springfield,IL, 1981 (Tratat de pionierat §i referinta in tiinta §i medicina mondiala,structurat in 10 capitole, 446 pagini i 866 referinte bibliografice);The next decade in drug treatment of cognitive disorders, pp. 137-146, in: G.Racagni, J. Mendlewick (eds.), Treatment of Age-Related CognitiveDysfunction: Pharmacological and Clinical Evaluation. InternationalAcademy for Biomedical and Drug Research, Karger, Basel, CH, 1992;membru in Editorial Advisory Board al Progress in NeuroPsycho-pharmacology & Biological Psychiatry (An International Research, Reviewand News Journal), Pergamon Press, Oxford, GB;

remediile (invenfii, medicamente, nutriceutice) nootrope/anti-aging(nootropics, anti-hypoxic agents, cerebro-metabolism activators, memory andcognitive enhancers, smart drugs):

piracetam (DCI), 2-oxo- 1 -pyrrolidine acetamide - Eur. Pat. 1964etiracetam (DCI), (R)-alpha-ethy1-2-oxo- 1 -pyrrolidine acetamide - US. Pat.1987.Importanta i valoarea in terapie a piracetamului (Nootropil®) este redata

In Monografiile produsului (sinteze preclinice-clinice) - selectie:van Hoof, H. (ed.), Nootropil®. Basic Scientific and Clinical Data, 4th reviseded., UCB-Pharmaceutical Division, Brussels, BE, 1980 - 6 capitole, 27subcapitole, 224 pagini, 298 referinte bibliografice;Packard, B., Deberdt, W., van Vleymen, B., Nootropil® monograph, UCB-Pharma, Braine-l'Alleud, BE, 1995 - 6 capitole, 15 subcapitole, 62 pagini (A4),118 referinte bibliografice.

www.dacoromanica.ro

86

Corneliu E. Giurgea

Semnificatia §i eficacitatea terapeutica a Piracetamului (Nootropil®) - maiales ca medicatie anti-aging §i geriatricd - este prezentata in sute de lucrdri §i zecide sinteze (selectie):

UCB-Pharma, Nootropil® in the treatment of early simptoms of Alzheimerdisease (AD), or senile dementia of Alzheimer type (SDAT), or multi-infarctdementia (MID), UCB-Pharma, Braine-l'Alleud, BE, 1989;Vernon, M. W., Sorkin, E. M., Piracetam. An overview of its pharmacologicalproperties and a review of its therapeutic use in senile cognitive disorders, Drugs&Aging, 1(1): 17-35, 1991;Dierckx, R. (ed.), Nootropil® in Stroke, UCB-Pharma, Braine-l'Alleud, BE,1992;Janka, Z. (ed.), Nootropil® - New Concepts and Perspectives in CerebralAgeing, 15th International Congress of Gerontology, Budapest, HU, 1993;UCB-Pharma, Nootropil® - A Drug Active in Aphasia, UCB-Pharma, Braine-l'Alleud, BE, 1995.

Conceptia - strategia - terapia nootropd/anti-aging - Piracetam/clasaRacetamilor au fost confirmate, dezvoltate i extinse prin numeroase studiiexperimentale (animale de laborator), clinice (patologia umand, cu precäderepsiho-neuro-geriatrica, neurologia, psihiatria), analize §i sinteze, publicate inreviste §i monografii in intreaga lume (selectie):

Hoffmeister, F., Stille, G. (eds.), Psychotropic Agents, vol 55, Part II(Anxiolytics, Gerontopsychopharmacological Agents and PsychomotorStimulants), pp. 407-778, Springer, Berlin, DE, 1981;Wheatley, D. (ed..), Psychopharmacology of Old Age, Oxford Univ. Press,Oxford, GB, 1982;* * *, 1 1 th International Congress on Nootropic drugs and organic brainsyndrome, Rarne, IT, 1983;

www.dacoromanica.ro

87

Foundation Ciencia y Medicina", Symposium on Piracetam. 5 years ofprogress in pharmacology and clinics, Madrid, ES, 1990;Dean, W., Morgenthaler, J., Smart Drugs & Nutrients, vol. 1, Health FreedomPubl., Menlo Park, CA, 1990;Racagni, G., Mendlewicz, J. (eds.), Treatment of Age-Related CognitiveDysfunction: Pharmacological and Clinical Evaluation, International Academyfor Biomedical and Drug Research, vol. 2, Karger, Basel, CH, 1992;Bergener, M., Belmaker, R. H., Tropper, M. S. (eds.), Psychopharmacotherapyfor the Elderly. Research and Clinical Implications, Springer, New York, NY,1993;Racagni, G., Brunello, N., Langer, S. Z. (eds.), Recent Advances in theTreatment of Neurodegenerative Disorders and Cognitive Dysfunction,International Academy for Biomedical and Drug Research, vol. 7, Karger, Basel,CH, 1994;De Psires, L., Psychotropics 97/98, Lundbeck, Copenhagen , DK, 1998.

0 caracteristica esentiala a clasei nootrope / anti-aging, avand cap de seriepiracetamul - deopotriva medicament (nootrop) i nutriceutic (neurometabolic)este reprezentata de tolerabilitatea i siguranta terapeutica foarte bune:

lipsa (sau foarte scazuta incidentA) efectelor adverse la doze crescute - 2,4 g-4,8g/zi piracetam p.o. 2 luni; 7,2 g/zi piracetam p.o. 1 luna; 10,0 g/zi piracetam p.o.sau i.v. 3 saptatnani;lipsa contraindicatiilor, demonstrata in urma multiplelor utilizar la un numarfoarte mare de pacienti;lipsa interactiunilor medicamentoase cu numeroase clase de medicamente -antibiotice, anti-convulsivante, analgezice, miorelaxante, corticosteroizi, anti-fibrinolitice, anti-depresive, anti-hipertensive.

Consecintele directe privind tolerabilitatea §i siguranta terapeutica foartebune ale piracetamului au determinat 2 (doua) directii de dezvoltare:

diversificarea fannaceutica a concentratiei, biodisponibilitatii §i formelor deadministrare -

p.o. - tablete / comprimate filmate / capsule de 400 mg, 800 mg, 1200 mg;granule cu 1200 mg, 2400 mg; fiole buvabile de 1000 mg, 1200 mg,2000 mg; sirop de 20 %, 33,3 %, 40 % in flacoane de 150 ml, 200 ml,250 ml i 300 ml; §i

i.v. sau i.m. - fiole de 1000 mg/5 ml, 3000 mg/15 ml;includerea, asimilarea medicamentului in clasa nutriceuticelor.

Impactul remarcabil in neurotiinte, terapiile nootrope i medicina anti-aging realizat de descoperirile, conceptele, inventiile §i medicamentele prof. dr.Corneliu Giurgea este demonstrat pe multiple planuri:

prin progresul §tiintific inscris la nivel international i devenit clasic, de referintäIn cercetarea creierului, neuro-psiho-farmacologie §i neuro-psiho-farmaco-terapie;

www.dacoromanica.ro

88

prin progresul medical-terapeutic larg utilizat in intreaga lume, cu precddere depopulatia vdrstnicd, mai ales cea afectatd de patologie psiho-geriatricd i neuro-geriatrickprin dezvoltarea succesivd a unei noi clase de medicamente (generatiile I §i II) -clasa racetamilor (derivati ciclici de GABA, derivati de piracetam) -medicamente nootrope-psihotrope-neurotrope.

Importanta i semnificatia pentru §tiintä, bio-medicind, terapeuticd §iindustria medicamentelor a clasei racetam (avdnd primul sdu reprezentant:piracetamul - prof. dr. Corneliu Giurgea) este certificatd prin urindtoarele fapte:

cre§terea constana a numdrului derivatilor racetam activi pentru terapia bolilor -denumiri DCI: Aloracetam, Aniracetam, Brivaracetam, Coluracetam,Etiracetam, Fosoracetam, Levetiracetam, Nebracetam, Nefiracetam, Oxiracetam,PIRACETAM, Pramiracetam, Racetam, Rolziracetam, Seletracetam;extinderea ariei terapeutice (cu suprapuneri sau intrepdtrunderi de actiuniprimare, secundare §i tertiare): de la medicatie nootropd §i activatori de memoriei cognitie, la terapie de neuroprotectie, anti-hipoxicd §i anti-ischemicd, la efecte

anxiolitice §i anti-depresive i actiuni anti-convulsivante (anti-epileptice).Definitorii pentru valoarea, impactul §i recunoWerea mondiald in tiinta §i

bio-medicina contemporand i in productia de medicamente noi, novatoare areperelor Giurgea / UCB, Belgia - nootropics - piracetam - clasa racetami estemondializarea in anii 1980-2000 a cercetdrii, dezvoltdrii, fabrickii i utilizdriimedicamentelor racetam - exemplificdri:

Piracetam- UCB (Belgia, Olanda, Danemarca, Germania, Austria, Elvetia, Anglia,

Franta, Italia, Spania, Portugalia, Grecia, Republica Sud Africand);- Germania (Hoechst, Hexal), Franta (Parke-Davis), Spania (Sanofi Wintrop);- numero§i alti producdtori de medicamente din - Belgia, Germania, Austria,

Elvetia, Anglia, Franta, Italia, Spania, Portugalia, Grecia, Bulgaria, Ungaria,Romdnia (unde s-a ndscut §i a lucrat pand la 39 ani prof. dr. C. Giurgea);

Aniracetam- Roche (Elvetia, Italia, Japonia);- Menarini (Italia);- Toyama (Japonia);Oxiracetam- SmithKline Beecham (USA, Italia);- Ciba Geigy (Italia);Pramiracetam- USA (Warner-Lambert/Parke-Davis, NeuroScience);- Italia (Parke-Davis, Boehringer Mannheim, Firma, Lusofarmaco);

Germania (Berlin Chemie);Nebracetam

Boehringer Ingelheim (Germania, Japonia);

www.dacoromanica.ro

89

Nefiracetam- Nattermann (Germania);- Daiichi Seiyaku (Japonia).

Studiile clinice multicentrice, experienta terapeutici multinationald i

locul piracetamului in terapiile nootropà/geriatriaanti-aging este relevat de dr. V.Leclercq in cartea sa: Successful Ageing. From normal to successful ageing, UCB-Pharma, Braine-l'Alleud, BE, 1992, in capitolul Epilogue: It is impossible to makea claim for 20 years and not support it with proof Time itself has proven theefficacy of Nootropil. We have currently 205 double blind studies with Nootropilincluding more than 10000 patients. They demonstrate that Nootropil is aneffective and safe drug, and that the present message is just a confirmation ofNootropil's past

In final, evidentiem faptul cd prin realizarile §i autoritatea sa §tiintificdprof. dr. C. Giurgea - ca Chairman, UCB - Department of Neuropharmacology,Professor at the University of Louvain (UCL) i inventator (piracetam §ietiracetam, patente UCB) - UCB-Belgia i filialele sale din intreaga lume audevenit lider mondial in productia de piracetam (Nootropil®).

Aceasta a sustinut dezvoltarea, extinderea §i globalizarea UCB-Pharma,Belgium - care a devenit in 2006 A Global Biopharma Leader. Astfel, numaiCercetarea §i Dezvoltarea (R & D) numard 8300 persoane in 40 ta-ri §i UCB's R &D Organization cuprinde centre in: USA (Atlanta, Rochester), Anglia (Cambridge,Slough), Belgia (Braine-l'Alleud, Brussels), Elvetia (Bulle) §i Japonia (Tolcyo). Deasemenea, numai din clasa racetamilor UCB-Pharma (CNS InnovatorsTM) adezvoltat 3 (trei) noi anti-epileptice: Levetiracetam (Keppra®) - aprobat in EU iUSA, iar Brivaracetam §i Seletracetam - in Faza II de studii clinice (an 2006).

6 WI - BUCURESTI - neurologia, psihiatria si neuro-psiho-geriatria:MECLOSULFONAT (DCI) / ROMENER®

Meclosulfonat (DCI) - Romener® (Sintofarm S.A.) este rezultatul uneicooperan i §tiintifice interdisciplinare romane§ti: Ia§i - Facultatea de ChimieIndustriald (prof. dr. ing. Corneliu Oniscu) §i Bucure§ti - Institutul de CerceariChimico-Farmaceutice (dr. ing $tefan Cilianu) §i Facultatea de Farmacie (acad.prof. dr. Dumitru Dobrescu).

Meclosulfonatul: 2-Dimethyl amino ethyl-o-chloro-p-dimethyl aminosulfonyl phenoxy acetate este din punct de vedere chimic un ester, provenit dinesterificarea:

unui alcool (amino alcool) - dimetil amino etanol (DMAE),cu un acid - acid 2-clor-4-dimetil-amido sulfonil-fenoxi acetic.

Dimetil amino etanolul (din Meclosulfonat) este un component natural alcelulelor animale, o substantà scavenger (anti-oxidantä), precursor metabolic alcolinei (factor lipotrop, hepatoprotector), acetil colinei (neuromediator cerebral §ial sistemului vegetativ parasimpatic) §i al fosfolipidelor (hepatice §i cerebrale).

www.dacoromanica.ro

90

Este de asemenea medicament ortomolecular i nutriceutic, ca atare, in asociere,sau ca derivati.

2-clor-4 dimetil-amido sulfonil-fenoxi acetat (din Meclosulfonat) este underivat substituit al acidului fenoxi acetic, care la randul sat' este un fitohormon(auxina).

Ca forma medicamentoasa, Meclosulfonatul (DCI) este clohidratulesterului mentionat, conditionat in drajeuri, in concentratie de 100 mg substantaactiva/drajeu, pentru administrarea orala, sub marca inregistrata Romener6, produsde Sintofarm S.A., Bucure§ti, Romania.

Designul molecular al Meclosulfonatului determina proprietatile §i

actiunile sale farmacoterapeutice, centrate pe creier, in registrul psihiatricneurologic.

Meclosulfonatul este generatia II a nootropului-psihotropului-somatotropASFA: acid 4-sulfon amido fenoxi acetic. Meclosulfonatul cumuleaza actiunileASFA cu cele ale DMAE §i are actiuni terapeutice extinse i superioarecomparativ cu omologul sau Meclofenoxat (ester de DMAE cu alt derivat de acidfenoxi acetic):

Oniscu, C., Chimia si tehnologia medicamentelor. Meclosulfonat, pp. 264-268,Ed. Tehnica, Bucure§ti, 1988.Dobrescu, D. (ed.), Romener. Medicament original romeinesc. Psihoenergizantci anticonvulsivant. Studii preclinice, ICCF i Sintofarm S.A., Bucure§ti, 1993.Sintofarm S.A. §i ICCF Bucurqti, Simpozion Romener'. Medicament originalromeinesc. Psihoenergizant anticonvulsivant. Cerceteiri farmacologiceexperimentale si studii clinice, Bucure§ti, 25 iunie 1993.

Valoarea, eficienta §i sigurata terapeutica a Meclosulfonatului (confirmata§i comparativ cu medicamente similare) rezulta din urmatoarele caracteristici(sintezd):

lipsa toxicitatii acute (de 2 ori mai mica fata de Meclofenoxat) i cronice, lipsaactivitatilor mutagene, teratogene, oncogene, lipsa reactiilor imunitare (imediate§i tardive), proprietati care-i confera in clinica umana tolerabilitate, sigurantamaniabilitate foarte bune;profilul terapeutic specific, complex §i multivalent este confirmat prin actiunilesale: psihoenergizant (superior meclofenoxatului) §i anticonvulsivant (similartrimetadionei), asociat cu actiuni antidepresive, anticataleptice, antiemetice,analgezice moderate (deci util in asociere) §i antihipertensive adrenergice, care-idimensioneaza aria terapeutica in pediatrie, neurologie, psihiatrie i geriatrie;medicament - pro-medicament ortomolecular (reglator metabolic al celuleinervoase), produs nutriceutic (hrana functionala, neurometabolica, se integreazadirect in procesele biochimice neuronale, iar prin DMAE devine precursormetabolic al colinei, acetilcolinei §i fosfolipidelor cerebrale) i substangiantioxidantei (scavenger, anti-stres oxidativ prin produsul säu de hidroliza

www.dacoromanica.ro

91

DMAE), fac din Meclosulfonat (Romener®) o medicalie anti-aging de electieconferd perspective deosebite de dezvoltare.

0 Dan RIGA si Sorin RIGA - medicina anti-stres, anti-aging siprolongevititii: ANTAGONIC-STRESS®

integrand din anii 1970 la nivel de neurostiinte medicina anti-imbdtranirecu cea a stresului i tiintele longevitatii, fratii gemeni CP gr. I dr. Dan RIGA siCP gr. I dr. Sorin RIGA (cercetátori principali gradul I, doctori in stiintemedicale din 1976, medici primari neurologie - respectiv psihiatrie i coordonatoriiDepartamentului de profilaxie i cercetare a stresului) au inscris in inventicamondiald si terapia anti-aging un progres românesc de excelentd.

Datorità impactului, interdisciplinaritAtii i aplicatiilor bio-psiho-sociale inplan medical, ontogenetic i terapeutic - similar cu progresele Giurgea(Nootropil®) si Meclosulfonat (Romener®) - progresul Riga (anti-stress, anti-aging)" este prezentat si in capitolul anterior, informatiile din cele cloud capitolecompletându-se reciproc.

Timp de peste 35 ani, dr. Dan RIGA si dr. Sorin RIGA au dezvoltatcontinuu studii avansate, pluridisciplinare si integrative, finalizand ciclurilecomplexe de:

cercetari fundamentale / experimentale / animale de laborator (neurostiinte,neuro-psihobiologie, cercetarea creierului, gerontologie);studii clinice / paraclinice / terapeutice (psihiatrie, psihologie, patologia stres-dependentd, neurologie, geriatrie);cercetari farmaceutice / medicamente (analitice, tehnologice, industriale);inventica / màrci (4 inventii, 25 inovatii, 3 märci, know-how, brevetaremondiald).

Rezultatele lor au fiindamentat i dezvoltat 2 (doud) bio-sisteme cauza >efect, dinamice si divergente (antagonice), structurate in multiniveluri si cascade(amplificare dinamicd)

sistemul entropic: cascada etio-patogenica - distres (acut / cronic, psihic /biologic) <=> uzuril (vulnerabilizare / deteriorare) a imbeitriinire (neglijabilä /normald, acceleratà / patologica) boalez' (polipatologia varstnicului:acumulator" ontogenetic de stres, uzurd, imbatrânire, dezechilibre si boli);sistemul anti-entropic: resursele terapeutice fiirnizate prin terapia avansatä(specifica simultanei, sinergicä) anti-stres, anti-uzurei, anti-imbeitreinire(Antagonic-Stress® - dr. Dan Riga & dr. Sorin Riga).

Astfel, cei 2 (doi) cercetitori au creat, dezvoltat, verificat i patentatconceptia - inventia - terapia - medicamentul original rominesc Antagonic-Stress®, de crestere a adaptdrii, rezistentei i longeviatii, contra stresului, uzurii

www.dacoromanica.ro

92

Este o terapie etio-patogenicd, ortomoleculard $i celular sistemia(cerebro-protectie - neurometabolicd $i neurovasculard, neuro-endocrind, cardio-vasculard $i hepatica) -

pentru regenerare anabolicd: hidrooxopirimidine carboxilati / oxopirolidineacetamide (18,8 %-20,0 %), fructozd (0,6 %-0,7 %), nicotin alcool / acid / amiddcu eliberare prelungitä (4,1 %-5,3 %), litiu (0,025 %-0,033 %), potasiu (2,5%-2,9 %), magneziu (0,3 %-0,4 %), iod (0,005 %-0,007 %), fosfat monoacid (2,6%-3,5 %);pentru homeostazie catabolicd, cuplatd cu inlaurarea, curdtirea (scavenger) $ieliminarea de$eurilor subcelulare: fenoxiacetati de aminoetanol/fenoxi-acetamide de aminoetil (31,0 %-33,1 %), metionind (18,0 %-19,1 %), aspartat(9,7 %-10,6 %), fructozd (1,1 %-1,3 %), vitamina B1 (0,9 %-1,3 %), vitamina B6(1,2 %-1,5 %), nicotin alcool / acid / amidd cu eliberare rapidd (1,1 %-1,3 %),magneziu (1,2 %-1,5 %), zinc (0,3 %-0,7 %), sulfat (0,5 %-1,0 %).

Este o terapie homeostaziantd cu actiuni multiple anti-stres $i anti-aging:actiuni sinergice anti-stres -- la nivel sistemic: anti-stres (acut $i cronic, psihic $i biologic);

la nivel tisular: anti-stres (hipoxic, hipoxidotic, dislipidemic, spastic,ischemic, trombotic);

- la nivel celular: anti-stres metabolic (anabolic, catabolic, energetic, oxidativ);actiuni simultane anti-uzurd $i anti-aging -

la nivel neuro-celular: anti-lipofuscino/-ceroido genezA, neuro $i gliopigmento lizd, activitate - actiune - efect lipofuscino/ceroido litice;* lipofuscina (din neuron-celuld postmitoticd cu viatd lungd, fixatd in faza G)

reprezintd pigmentul de uzurd (wear and tear pigment), pigmentul debarânete (age pigment) $i este un marker comun al atacului radicalilorliberi, stresului oxidativ $i imbdtrânirii;ceroidul este indus celular prin actiunea agentilor externi agresivi;

la nivel neuro-tisular: prelucrare neuronald $i gliald -> transport -> epurare--> eliminare capilard lipopigmenti;

- la nivel neuro-psihic: actiuni nootrope (redresare performante mnezice $icognitive), neuro-psiho-eneregizante (anti-oboseald, surmenaj $i epuizare),anti-depresive $i anxiolitice.

Definirea $i verificarea actiunilor terapeutice s-a fäcut prin numeroasecercetdri ale autorilor, preclinice, clinice, farmaceutice $i de asemenea prin studiiindependente comparative $i multicentrice.

Rezultatele independente au fost comunicate la congrese mondiale,publicate in prestigioase reviste $i monografii internationale $i nationale, la care seaddugd $i includerea lor in tratate române$ti de specialitate $i de asemenea sintezeprivind progresul românesc realizat in domeniu de dr. Dan Riga $i dr. Sorin Riga -selectie:

www.dacoromanica.ro

93

Schneider, F., Popa, R., Mihalas, G., $tefdnigd, P., Mihalas, G. I., Maties, R.,Mateescu, R., Antagonic-Stress® in mild to moderate dementia - a double-blind,placebo-controlled study, 3rd Int Cong. Clin. PsychopathoL, Timisoara, RO,Apr. 3-5, 1992, Vol. Abstr. , p. 15, 1992;Schneider, F., Popa, R., Mihalas, G., Stefäniga, P., Mihalas, G. I., MA:ties, R.,Mateescu, R., Antagonic-Stress® composition versus Nicergoline ingerontopsychiatty, pp. 332-342, in: I. Zs.-Nagy, D. Harman, K. Kitani (eds.),Pharmacology of Aging Processes. Methods of Assessment and PotentialInterventions, Ann. New York Acad. Sci., vol. 717, New York Academy ofSciences, New York, NY, 1994;Popa, R., Schneider, F., Mihalas, G., $tefänigä, P., Mihalas, G. I., Mdties, R.,Mateescu, R., Antagonic-Stress® superiority versus Meclofenoxate ingerontopsychiatry (Alzheimer type dementia), Arch. GerontoL Geriatr., 19(S4):197-206, 1994;Mederle, C., Schneider, F., Buftea, A., Anti-stress and gastric protection incontention stress by Antagonic-Stress® formula, 1st World Cong. Stress,Bethesda, MD, USA, Oct. 4-7, 1994, Vol. Progr. Abstr., abstr. no. 160, p. 63,1994;Schneider, F., Mederle, C., Maties, R., Acute contention stress in rats: effects ofbiochemical protection by Antagonic-Stressg' formula, 1st World Cong. Stress,Bethesda, MD, USA, Oct. 4-7, 1994, Vol. Progr. Abstr., abstr. no. 222, p. 74,1994;Mateescu, R., Bazele fiziologice ale gerontoprofilccciei, Ed. Helicon, Timisoara,RO, 1996;Prelipceanu, D., Mihailescu, R., A new neurometabolic treatment in stress-related disorders, 2nd World Cong. Stress, Melboune, AU, Oct. 25-29, 1998,Book Abstr., abstr. no. 0143, 1998;Mihailescu, R., Prelipceanu, D., Comparative studies in the antioxidativeneurometabolic treatment of nicotine-related disorders, 2nd World Cong. Stress,Melboune, AU, Oct. 25-29, 1998, Book Abstr., abstr. no. 0144, 1998;Popa, R., Studii fiziologice privind atenuarea involutiei funcliilor intelectuale lavcirsta a treia, Ed. Augusta, Timisoara, RO, 1999;Cornutiu, G., Breviar de psihiatrie, ed. 2, pp. 25, 380-382, 412, 510, 535, Ed.Imprimeriei de Vest, Oradea, 2004;Derevenco, P., Romanian scientific progress in international stress research andstress-aging medicine, Fiziologia-Physiology, 16(1): 9-14, 2006.

Progresul inscris in medicina anti-aging, stiintele longevitätii, terapiileortomoleculare si inventica mondiald este cu ata mai reprezentativ cu eat CP gr. Idr. Dan Riga si CP gr. I Sorin Riga sunt singurii români consacrati international inaceste domenii de stiinta si medicina avansata i singurii care continua si dezvoltd

www.dacoromanica.ro

94

traditia romaneasc5 de excelentd pe care savantii Ilia Mecinikov, ConstantinParhon, Ana Aslan, Simion Oeriu, Comeliu Giurgea au impus-o in lume, insecolul 20 - selectie din ultimii 12 ani:

1994 - 2005: Anti-stres, anti-impairment and anti-aging drug and process formanufacturing threof (Antagonic-Stress® drug - dr. Dan Riga & dr.Sarin Riga):

Patent Cooperation Treaty (PCT-WIP0): International Patent-Registration (PCT/RO 94), ISR, IPER, Publidation (PCT/WO 95);European Patent - 1999: Austria, Belgium, Switzerland, Germany,Denmark, Spain, France, Great Britain, Ireland, Italy, Liechtenstein,Luxemburg, Monaco, Netherlands, Portugal, Sweden; RomanianPatent, 2001;Multinational Patents: Australia - 1998, Coreea - 1999, RussianFederation - 2000, United States of America - 2001, China - 2001,Canada - 2002, Japan - 2003, Brazil - 2005;

1994: in: I. Zs.-Nagy. D. Harman, K. Kitani (eds.), Pharmacology of AgingProcesses. Methods of Assessment and Potential Interventions, Ann.New York Acad. Sci., vol. 717, New York Academy of Sciences, NewYork, NY, 1994:

Predescu, V., Riga, D., Riga, S. et al., Antagonic-Stress®: a newtreatment in geronto-psychiatry and for a healthy productive life, pp.315-331, 1994;

1996: 5th International Symposium on Orthomolecular Medicine (Nutrition,Antioxidants in Aging and Disease), SAo Paulo, Brazil, March 20-22,1996:

Riga, D., Riga, S., Regulation and optimization of the neuronal andglial lysosomal systems by antioxidative and anabolic synergistictherapies - efficient interventions in the prolongation of the functionallife span and in the brain aging deceleration, Abstracts, abstract no.P66, pp. 148-149, 1996;Riga, S., Riga, D., Antagonic-Stress® formula - a new pharmaco-therapeutical strategy for ameliorating the brain aging and age-associated diseases, Abstracts, abstract no. P67, pp. 150-151, 1996;

1997: 16th World Congress of Gerontology (Aging beyond 2000: one world onefuture), Adelaide, Australia, August 19-23, 1997:- Riga, S., Riga, D., Antagonic-Stress® - a new therapeutical system for

anti-aging, anti-impairment and anti-stress management, Abstracts,abstract no. 653, p. 215, 1997;Riga, D., Riga, S., Antagonic-Stress® - a new pharmaceutical systemin anti-aging, anti-impairment and anti-stress therapy, Abstracts,abstract no. 652, p. 215, 1997;

www.dacoromanica.ro

95

1998: 7th International Symposium on Orthomolecular Medicine (Antioxidantsfor Moderne Medicine), Sdo Paulo, Brazil, September 7-11, 1998:- Riga, D., Riga, S., Cerebral activation therapy in the increase of

neuropsychic adaptation, Rev. Farm. Bioquím. Univ. Sao Paulo, 34(S1 - Free Radical Research for the 21st Centuly): 215, 1998;Riga, D., Riga, S., Antioxidative neurometabolic therapy inpotentation of antistress adaptation, Rev. Farm. Bioquim. Univ.Sao Paulo, 34(S 1 - Free Radical Research for the .21st Century):1998;

2003: Riga, D., SENS aquires SENSe: present and future anti-aging strategies,Journal of Anti-Aging Medicine, 6(3): 231-236, 2003;

2004: in: A.D.N.J. de Grey (ed.), SENS - Strategies for Engineered NegligibleSenescence: Reasons why Genuine Control of Aging may beForeseeable, Ann. New York Acad. Sci., vol. 1019, New YorkAcademy of Sciences, New York, NY, USA, 2004:

Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Regenerative medicine: Antagonic-Stress® therapy in distress and aging. I. Preclinical synthesis - 2003,pp. 396-400, 2004;Riga, S., Riga, D., Schneider, F., Prolongevity medicine: Antagonic-Stress® drug in distress, aging and related diseases. II. Clinical review- 2003, pp. 401-405, 2004;

2004: Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Present and future anti-aging strategiesin geronto-geriatrics, Fiziologia-Physiology, 14(1): 32-36, 2004;

2005: Dan Riga, M.D., Ph.D. & Sorin Riga, M.D., Ph.D. - active members ofA4M - American Academy of Anti-Aging Medicine (USA) - World Anti-Aging Academy of Medicine (Dr. Ronald Klatz - President of the A4M,Dr. Robert Goldman - Chairman of the Board A4M);

2005: 13th World Congress on Anti-Aging Medicine, Chicago, IL, USA, August19-21, 2005: 2 lucrdri stiintifice (autori Riga, D., Riga, S. et al.) -singurele din Romania;

2006: in: R. Klatz, R. Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8,American Academy of Anti-Aging Medicine (A4M), Chicago, IL, USA2006:- Riga, D., Riga, S., lidldldu, F., Schneider, F., Lipofuscin and ceroid

pigments - markers of normal and pathological brain aging, Ch. 27,pp. 213-222;

- Riga, D., Riga, S., Häldldu, F., Schneider, F., Neurono-glialmechanisms in brain protection, aging deceleration and neuro-psycho-longevity, Ch. 28, pp. 223-236.

Pentru continuitatea castigatd in lume de traditia si progresul romanesc indomeniu, este semnificativ ca studiile, conceptele, strategia terapia anti-stresse anti-aging - dr. Dan Riga & dr. Sorin Riga - Romania au o largd reeunoasteresi reprezentativitate in stiinta, inventica si medicina mondiald - selectie:

www.dacoromanica.ro

96

citarea lor frecventa din 1975 in prestigioase reviste internationalede neuro§tiinte: Journalfiir Hirnforschung (Journalfor Brain Research);de geronto-geriatrie: Experimental Gerontology, Mechanisms of Ageingand Development, Gerontology, Age, Archives of Gerontology andGeriatrics;de medicinä i medicina anti-aging: New England Journal of Medicine,Journal of Anti-Aging Medicine;de terapie §i medicamente: Ärztliche Praxis, Letters in Drug Design andDiscovery;

evidentierea lor permanenta din 1976 in peste 40 tratate i monografiiinternationale - ex:

Glees, P., Hasan, M., Lipofuscin in Neuronal Aging and Diseases (ciad drs.Riga - pp. 50, 60, 64), G. Thieme, Stuttgart, DE, 1976;

Prof. dr. Paul Gless: Professor, Univesity of Göttingen and Director,Institute of Histology and Neuroanatomy;

Horrocks, L. A., Van Rollins, M., Yates, A. J., Lipid changes in the agingbrain (citari drs. Riga - pp. 623, 628), in: A. N. Davison, R. H. S. Thompson(eds.), The Molecular Basis of Neuropathology, E. Arnold, London, GB,1981;

Prof. dr. Lloyd A. Horrocks, Professor of Physiological Chemistry andDirector, Biochemical Neuropathology Training Program, Ohio StateUniversity;

Goldman, R., Klatz, R., Berger, L., Brain Fitness. Anti-Aging Strategies.De-Stress Your Mind (citan i drs. Riga - pp. 222-224, 335), Random House,New York, NY, 1999;

Robert Goldman, M.D., Ph.D., President, National Academy of SportMedicine, USA;Ronald Klatz, M.D., President, American Academy of Anti-AgingMedicine, USA;

numeroase confirmari valorice americane (USA)US Patent and Trade Mark Office (US Department of Commerce): acordareUS Patent / 2001 - pentru medicament anti-stress, anti-aging - dr. Dan Riga& dr. Sorin Riga, Romania;New York Academy of Sciences (NYAS): publicarea a 9 lucrari tiintifice inAnnals of the IVYAS - 1994, 1995, 1998, 2004, 2006;American Academy of Anti-Aging Medicine (A4M): evidentierea terapieiAntagonic-Stress®, Romania de preFdintele A4M - 1999, prezentare 2lucrdri la 13th World Cong. Anti-Aging Med. - 2005, publicare 2 lucrani§tiintifice in Anti-Aging Ther., vol. 8, 2006 - editat de A4M;Life Extension Foundation, Florida, USA (institutie cu traditie de peste 25ani in longevitate, sanogeneza §i anti-aging): relevarea superioritatiiterapeutice a medicamentului Antagonic-Stress®, dr. Dan Riga & dr. SorinRiga;

www.dacoromanica.ro

97

- Facultatea de Medicina' a Universitdtii din Boston, MA, USA: prezentareain august 2005 a cercetdrilor romane§ti §i terapiei avansate anti-stress, anti-impairment, anti-aging - dr. Dan Riga & dr. Sorin Riga, Romania;

- solicitarea din 1972 a lucrdrilor §tiintifice publicate de fratii doctori Riga, decatre numero0 cercetätori, institute, centre si universit4i americane,precum §i din intreaga lume;

- National Library of Medicine (NLM, USA: preluarea in bazele proprii dedate a lucrarilor publicate in reviste §tiintifice §i monografii bio-medicale dedr. Dan Riga §i dr. Sorin Riga, Romania;

indexarea §i citarea (consacrarea §i promovarea) in sistemele informaticeinternationale, generale §i specializate a conceptelor, lucrarilor §i terapieidoctorilor Riga:

- MEDLINE (PubMed), MEDLARS, GEROLINE, ISI-Sci &arce, ResearchAlert®, BIOSIS, NETSCAPE, EMBASE, CABS;

- Ion Channel Media Group (Glial Cell Lab Registry, Glia Research Portal),Innovita Research Foundation etc.

inscrierea §i relevarea aportului §tiintific in enciclopedii:International Who's Who in Medicine, 2nd ed., pp. 386-387, IBC,Cambridge, UK, 1995;International Book of Honor, 4th ed., p. 191, ABI, Raleigh, NC, USA,1996;Dictionary of International Biography, 25th ed., p. 332, IBC, Cambridge,UK, 1997;Ursea, N (ed.), Enciclopedie medicald romdneascd. Secolul XX, pp. 816-817, 1403, Universitatea de Medicina' i Farmacie Carol Davila",Bucure§ti, 2001.

Excelenta romineasa in medicina anti-imbitrânireIn tiintele longevitAtii

Este de datoria istoriografiei romaneti de a inscrie i evidentia ea' - intr-oserie de ramuri - in §tiinta §i medicina mondiala, secolul trecut - secolul 20 a fostde drept i de fapt un remarcabil secol românesc. in acest secol s-au nascut §ifundamentat de catre savanti romani (sau de origine romana) in Romania, FrantaBelgia 4 (patru) noi domenii:

gerontologia (studiul imbatranirii-bátranetii),geriatria (medicina omului varstnic),medicina anti-aging (profilaxia §i terapia imbatranirii) §iviintele longevitálii (obtinerea imbatranirii sanogenetice i a longevitätii active).

Reperele mondiale de excelentä ale progresului romanesc sunt date denumele, personalitatile §i creatia lor: conceptii, strategii, metode, terapii,medicatnente, inventii, prioritati §i modele de organizare §i institutionalizare.

Valorile romanqti de referinta (in ordine cronologica) se numesc: Ilia I.Mecinikov, Constantin I. Parhon, Ana Aslan, Simion Oeriu, Corneliu E. Giurgea,

www.dacoromanica.ro

98

iar descoperirile romanesti sunt: Probioticele, Vitamina E, Gerovital H3®,Aslavital®, Folcisteina U®, Nootropil®, Romener®, Antagonic-Stress®.

In respect, cinstire i onoare pentru trecut, pentru secolul 20 romanesc dingeronto-geriatria mondiald, medicina anti-aging si stiintele longevitdtii estenecesar ca in secolul actual, secolul 21 societatea si cultura romaneascd, forurilestiintifice i medicale, universitare si academice sd valorifice, sd continue sidezvolte, sd organizeze i sd promoveze un nou progres romanesc.

Pentru reprezentativitate i continuitate, in dezvoltarea durabild pentruprezent si viitor, devine necesard o strategie nationald in domeniu, deoarecegeronto-geriatria, iar acum medicina anti-aging si stiintele longevitátii duc inintreaga lume numele, renumele i imaginea Romaniei, inscriu si promoveazdperformanta si excelenta romaneascd in stiintd, bio-medicind, inventicdcultura. Aceastd promovare reprezintd in fapt un segment de competitivitate inbrandul de tare Romcinia. De aceea, la startul unui nou secol i mileniu,hotdrarea politicd poate determina - prin valorile de ieri, de azi si de maine - unnou inceput pentru Romania, poate impune noua Romanie in spatiul europeansi poate sustine identitatea Romaniei in era globalizdrii, integrdrii simondializdrii.

Ca si la capitolul precedent, a fost necesard prezentarea conceptiilorconceptelor in contextul lor istoric, ancorate in datele biografice si activitateaoamenilor de stiintA care 1-au creat, verificat i promovat, pentru a fi mai bineconturate si intelese, precum i pentru a releva inter-conectdrile la capitolulanterior Aparitia, individualizarea evolutia conceptelor romänegi in geronto-geriatrie.

In acest fe!, Capitolul 2 si Capitolul 3 al prezentei monografii reprezintdun tot unitar, i impreund cu Capitolul 1 constituie premizele intelegerlidezvoltdrii subectelor din capitolele urrndtoare.

Bibliografie selecfivA

Datoritd specificului acestui capitol, ca de alffel si a celui anterior, pentru ailustra mai bine evolutia conceptelor medicale i personalitatea stiintificd a celorprezentati, sursele bibliografice sunt incluse si detaliate in text.

Referintele, in numdr de 124, care pot fi consultate si pentru capitoleleurmdtoare (in functia de subiect) sunt reprezentate astfel:

68 monografii, cdrti, tratate sau enciclopedii;9 capitole in cdrti multiautor;

- 13 lucrdri publicate in reviste de specialitate in tara i strdindtate;- 13 studii prezentate la congrese de profil, nationale, internationale i mondiale;- 8 pg. web in domeniu;

16 patente (brevete) de inventii - medicamente.

www.dacoromanica.ro

Capitolul 4. TETRADA: DISSTRES > UZURA --> IMBATRANIRE> POLIPATOLOGIE. O NOUA PARADIGMA IN MEDICINA

51 NEURO-PSIH1ATRIE, IN MEDICINA ANTI-IMBATRANIRESI $TIINTELE LONGEVITATII

Everbody knows what stress is and nobody knows what it is

H. Selye, The evolution of the stress concept,American Scientist, vol. 61, pp. 692-699, 1973

In a strictly medical sense, stress is the rate of wear and tearto which a living being is exposed at any one moment.

By contrast, aging appears to reflect the sum of all the stresseswhich have acted upon the body during a life-span.

H. Selye, Stress and aging, Journal of the American GeriatricsSociety, vol. 18, no. 9, pp. 669-680

H. Selye (1907-1982), omul de 5tiinta care a adus un plus decoerentä in intelegerea conexiunii 5i relatiei mediu - organism

Organizarea 5i activitatea flintei umane, cu particularitatile ei structurale 5ifunctionale, biologice i psiho-nervoase, determina' interconectarea intr-o cascadaetio-patogenica a 4 concepte bio-medicale: disstres, uzura, imbatranire i boala.

Aceasta noui paradigmA in medicina i psihiatrie (fundamentad de Dr.Dan Riga i Dr. Sorin Riga) - i anume tetrada: disstres > uzuri > imbitrânire> polipatologie - deschide noi 5i multiple perspective in managementul sanatatiibiologice i mintale, precum i in terapia patologiei psihiatrice. Privind in viitor,paradigma va deveni o metodologie teoretica 5i practica in sanogeneza generala 5ipsihica, cu largd utilizare profilactica, terapeutica 5i de recuperare.

CONCEPTE BIO-MEDICALE CARE CONVERG CATREACEASTA PARADIGMA

in decursul timpului, confruntarea dintre diferite ipoteze, idei, controverse,concepte i teorii a condus la elaborarea unor modele viabile de conceptualizare 5iinterpretare a structurii 5i functionalitatii umane.

Vitalitate (redundand structuralà, rezerve functionale) i vulnerabilitateVitalitatea (vigoarea, forta, dinamismul i energia) organismului uman

este reprezentata de redundanta structurala i rezerva functionala. Redundanta(Lat. redundantia = revarsare, exces) este un concept cheie al organizariifunctionarii fiintei vii, care asigurd o mare siguranta 5i fiabilitate in activitateaacesteia (23). Redundanta, resursele i rezervele organismului sunt:

www.dacoromanica.ro

100

- structurale (de ex. omul are 2 plarnani, dei poate functiona cu unul singur, 1/3din ficat este suficientä pentru desfäsurarea activitätii hepatice);

- functionale (de ex. in repaus omul utilizeaza numai cca 40% din capacitateavitala pulmonara si capacitatea de filtrare renalä);

- informationale (definite ca surplus de informatie, cu rolul de a asiguraexactitatea i claritatea transmiterii unui mesaj, sunt esentiale la nivelbiochimico-metabolic i in functionalitatea circuitelor neuronale).

Vitalitatea si redundanta scad cu desfäsurarea in timp a etapelorontogenezei, fata de vulnerabilitatea (structuralá, functionalá siinformationali), (31), care are un parcurs invers, deoarece creste odata cuinaintarea in varstä. in plus, diminuarea vitalitätii i augmentarea vulnerabilitatiisunt accelerate de factorii externi bio-psiho-sociali.

Homeostazie i alostazie (cu incárcarea alostatia)Homeostazia (Gr. homoios = asemanator, stasis = oprire, de la istanai = a

plasa, a face sä tina) semnifica capacitatea organismelor vii de a mentine prinautoreglare, in limite optime (intervale mici) caracteristici fiziologice stabile,indeosebi cele de la nivelul mediului intern - sangele, pe fondul solicitariloradaptative continue impuse de mediul ambiant (40).

Ea reprezinta una dintre caracteristicile fundamentale ale sistemelor vii,reglarea homeostatica permitand organismelor de a-si prezerva structura si de afunctiona mai eficient. Acest concept a fost initiat i propus de marele fiziologClaude Bernard (1813-1878), iar termenul a fost introdus de Walter B. Cannon(1871-1945) in cartea sa The Wisdom of the Body, W. W. Norton, New York, NY,1932.

Astfel, homeostazia devine un proces dinamic de adaptare permanenta,exprimat prin reactii modulatoare metabolice i asigurarea unor structurifunctionale adecvate vietii pentru situatia data. in acest mod, organismulpastreaza constant nivelul unor parametri biochimici si biomorfologici i poate sirestabileasca un echilibru perturbat, prin revenire la starea initialä sau prin revenirela o stare echivalenta (45).

Conceptul de homeostazie este structurat in trei tipuri diferite, inconformitate ca teoria bugetului energiei dinamice, care prevede pentruorganizarea metabolica o structura si una sau mai multe rezerve in interiorulorgan ismu lui:

homeostazie puternica, in care structura si rezerva nu se schimba incompozitie;homeostazie slabet, in care raportul cantitatilor rezervei si stiructurilor devineconstant atit timp cat disponibilitatea hranei este constana, chiar dacaorganismul creste;homeostazia structuralei, in care structurile subindividuale cresc in armonie cuintreg individul.

www.dacoromanica.ro

101

Mecanismele de control ale homeostaziei sunt reprezentate in principal de:- feedback-ul negativ, majoritatea mecanismelor de reglare fiziologicà

functionfind astfel, de ex. termoreglarea, osmoreglarea, glucoreglarea; si- feedback-ul pozitiv, mai rar utilizat de organism din cauza ca riscurile de

accelerare pot deveni incontrolabile, de ex. acumularea trombocitelor caredetermina coagularea sangelui, ca raspuns la ruperea sau lezarea peretilorvasculari.

Dezechilibrele homeostatice provoaca aparitia multor boli. Cu inaintarea inVal-sta., eficienta sistemelor de control homeostatic scade, ceea ce determinacresterea vulnerabilitatii la oamenii batrani.

Alostazia (Gr. allos = adult, stasis = oprire, de la istanai = a plasa, a facesa tina) reprezinta capacitatea organismelor vii de a realiza stabilitatea sauhomeostazia prin schimbare, prin procesul de adaptare sau prin restabilireahomeostaziei la provocarile si schimbarile mediului extern (53). Fata de sistemelehomeostatice, care mentin constantele organismului in limite inguste aleintervalului, sistemele alostatice (adaptative) au marginile intervalului de variatiemult mai largi.

Ansamblul functiilor homeostatice si alostatice sunt sub control neuro-endocrin. Astfel, prin alostazie, sistemul nervos autonom (ortosimpatic siparasimpatic), axul hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HHS), precum si sistemelecardio-vascular, metabolic si imunitar raspund la solicitarile mediului extern siintern. in plus, la finta umana, intervine si cortexul cerebral, care, in vederearaspunsului adaptativ, printr-un proces de evaluare, analizeaza informatia specificaa stimulului (noxei) si compara situatia prezenta cu experientele anterioare.

Dar, functionarea repetitiva si indelungata a mecanismelor homeostatice sialostatice determina' incircarea (povara) alostatici (20), care practic este pretulacomodarii si adaptarii repetitive si constituie uzura organismului pe parcursulontogenezei, de la reactivitatea cronica crescuta la cea scazuta a sistemeloralostatice, avand ca rezultat diminuarea posibilitatilor adaptative si marireavulnerabilitatii.

Disstres i adaptare - sindromul general de adaptare (SGA)Stresorii, disstresorii - factorii agresionanti - supraacuti, acuti, subacuti

cronici, postcronici si/sau cumulati, biologici, neuropsihici sau socio-culturali,pericole anti-homeostatice si anti-adaptative vitale sau insidioase, permanente sauocazionale sunt prezenti din abundentd si intr-o mare varietate de-a lungul vietiiindividului (13, 30).

Componenta a conceptului de stres, ei determina un ansamblu defenomene tisulare si sistemice (neuro-endocrine) grupate de H. Selye in sindromulgeneral de adaptare - SGA (46, 48). in acest mod, SGA este mobilizat in scophomeostatic-alostatic pentru a reechilibra (anula, depasi) dezechilibrul solicitAri-cereri / resurse-disponibilitati.

www.dacoromanica.ro

102

Cele 3 faze ale SGA se desfa§oarä pe parcursul vietii (ontogenezei) intr-ununivers (context) cronobiologic Cele mai interesante aspecte privind necesitateaintriseca innascuta a ritmurilor reies din legätura acestora cu cele 3 faze ale SGA -faza de alarmä, de rezistenti si de epuizare - care, chiar de mai multe ori pe zi,reflecta' la scara redusa ciclicitatea, iar intreaga viata a omului ilustreazd procesulcomplet. lndiferent de exigentele in fata carora ne-am afla, comportarea noastraeste totdeauna urmatoarea: la inceput, surpriza i teama produse de o situatieneobi§nuita provoaca o reactie de alarmd; dupa ce am invatat cum sa rezolvarnproblema farä zguduiri suplimentare, urmeaza perioada de rezistentd; pana la urtna,terminarea rezervelor noastre energetice duce la oboseala §i survine perioada deepuizare. Cele 3 faze succesive - care se repeta de-a lungul intregii vieti, de fiecaredata and ne aflarn in fata unei unei solicitad - seamdnd surprinzdtor cunesiguranta copiläriei lipsite de experienta, cu rezistenta solidä a maturitätii §iCu epuizarea finalà i moartea ce survin la batranete" (49).

Astfel, adaptarea devine opusa, antagonica cu disstresul, se recomanda cao capacitate anti-stres, ca o resursa (solutie, mecanism) de depa§ire a stresului, careversul medaliei stres / adaptare (anti-stres). Adaptabilitatea are la baza- reglareafunctionalitatii in raport cu necesitatile de fond ale metabolismului, posibilitatile deschimb ale organismului i solicitarile impuse de variatiile conditiilor de mediu.

Vulnerabilitatea - factor cheie In biomediciniVulnerabilitatea (Lat. vulnerabilis = vulnerabil, de la vulnus, -eris = rand),

ansamblul factorilor mo§teniti (genetici) sau dobanditi (in interactiunea cu mediulextern), care predispun la aparitia §i dezvoltarea unei boli, reprezintd un conceptfundamental in interpretarea etio-patogenica a fenomenelor bio-medicale (1, 40).

Vulnerabilitatea biologica (VB) este structurata in conformitate cuplanul general de organizare biologica: de la nivel macromolecular, subcelular,celular la cel tisular, de organ i de sistem. in plus, la finta umana, VB estepremiza i parte componenta a vulnerabilitatii neuro-psihice (35).

Vulnerabilitatea neuro-psihicä (VNP) reliefeaza valentelevulnerabilizante ale omul, finta umane fiind o entitate bio-psiho-sociala.

De aceea, H. Selye subliniaza importanta filozofiei de viatA a fiecarui individIn eforturile adaptative pe care acesta le face pe parcursul ontogenezei: Cea maimare provocare a umaniteitii In prezent este de a gäsi o filozofie a vietii, un cod decomportament, care sei dea o bund orientare, nu pentru a evita stresul (ceea ce esteimposibil), ci pentru a-1 depeqi, pentru a realiza starea de saneitate, viatä lungäfericire.

Conceptele bio-medicale descrise i cele inrudite, complementare se potordona, in raport cu consecintele lor (35):

In registru pozitiv: rezerve, resurse, redundantä, rezistentä, fiabilitate;homeostazie, alostazie, adaptare, SGA - eustres, hormesis, stimulare, antrenament;non-vulnerabilitate, vitalitate - normalitate, sanogeneza;

www.dacoromanica.ro

103

In registru negativ: uzurd (deteriorare structuri, acumulare deseuri subcelulare),deficite, pierden i (ex: de gene, de mitocondrii, de celule); anti-homeostazie,incdrcare alostaticd, dis(mal)adaptare, disstres, trauma', epuizare, deprimare,fragilitate, obosealk boli de adaptare; vulnerabilitate, imbdtranireanormalitate, patogenezd, tulburdri, boli.

Din aceastA cauzd, homeostazia, alostazia i adaptarea - SGA, crestereavitalitdtii i scAderea vulnerabilitdtii (ca procese si mecanisme) sunt fundamentalepentru functionarea optima a flintei i psihicului uman, pentru supravietuireaevolutia viitoare a umanitätii.

VULNERABILITATEA BIOLOGICA.CONCEPT DETERMINANT iN FUNCTIONALITATEA FTINTEI UMANE

ParticularitAti la nivel macromolecular-subcelular-celular (35, 39)

Vulnerabilitatea biologici la nivel macromolecularIn plan genetic, VB se manifestA prin rezistente / fragiliati diferite in

functie de organ sau compartiment intracelular si se transformd in patologiegeneticd prin trei grupe de procese: modificarea genelor (mutatii), pierden i degene i perturbarea sistemului telomeri / telomeraze.

Mutatiile se exprima intr-o arie foarte diversificatd: punctiforme, genetice,cromozomice / silentioase, conditionale, supresive, constitutive, dinam ice /nucleare, mitocondriale. Este o relatie de intricare si de multiplicare (sinergism cuefect negativ) in sensul ca VB geneticd mdreste susceptibilitatea la patologiageneticd (organism <> creier) i invers, patologia geneticd creste VBmacromoleculard.

VB genetici (si mai ales patologia genetici), cu precddere a creierului areun rdsunet dramatic in planul patologiei neurologice i neuromusculare (bolidegenerative) si psihiatrice (retardarea mintald: F70 - F79, tulburdrile de dezvoltarepsihologicd: F80 - F89; tulburdrile emotionale si de comportament cu debut uzualIn copildrie i adolescentd: F90 - F98).

Vulnerabilitatea ADN-ului nuclear §i consecintele invalidante ale VBgenetice > patologiei genetice rezultd din suprapunerea lor cu procesele decrestere, dezvoltare si maturizare (0-25 ani) ale creierului si implicit ale psihicului(cognitiv, emotional, volitiv si comportamental).

In sintezd patologia geneticd determina:- boli ale metabolismului aminoacizilor i acizilor organici;- boli ale metabolismului glucidic, mucopolizaharidoze i mucolipidoze;- boli ale metabolismului lipidic, sfingolipidoze, cerebrozidoze, gangliozidoze,

ceroid-lipofuscinoze;- boli ale mielinei (hipomielinizare, mielinizare alteratd, demielinizare).

www.dacoromanica.ro

104

Vulnerabilitatea ADN-ului mitocondrial rezultä din caracteristicilesale: este o macromoleculd circulará inchisä formatä din 16568 perechi denucleotizi, care codified 37 de gene mitocondriale. ADN-ul mitocondrial are oratä mutanta mai Malta (este deci mai vulnerabil) deck ADN-ul nuclear(genomul nuclear).

Mutatiile ADN-ului mitocondrial - din tesuturile postmitotice (creier,inirnd, muschi scheletici, rinichi, sistem endocrin) provoacä la om boli neuro-musculare degenerative, cu mare invalidare neuro-psihicd si imbdtranire acceleratä,patologicä. Este perturbatà bioenergetica metabolia-mitocondriald, cu consecinteIn alterarea progresivd a structurilor - functiilor celulare i in final ale sistemului,individului (56).

Functionalitatea normalälperturbatd a sistemului telomeri / telomerazeMolina balanta: ori cdtre protectie - rezistenti / ori spre vulnerabilitate - fragilitate.

Telomerii reprezintä structuri specializate, alatuite dintr-un sir repetitiv debaze azotate nucleice (200-1500), bogate in guanind, situate la extremitatea flecAruibrat al cromozomului (de partea opusä centromerului). Telomerul, la om hexamerulTTAGGG, addugat sub actiunea telomerazei (enzima, ribonucleo-proteinä) asiguráintegritatea cromozomilor i impiedicd fuzionarea acestora.

In cursul diviziunilor celulare repetate de-a lungul ontogenezei are loc odiminuare treptatä a lungimii telomerilor, care astfel este in relatie Cu stresuloxidativ, uzura biologicd, imbänânirea i moartea celulard. Aceasta deoareceactivitatea telomerazei, enzima care contracareazA scurtarea telomerilor prin re-elongarea lor este puternica numai in celulele nemuritoare (immortal cells") siaproape absentä in celelalte tipuri celulare (60).

Vulnerabilitatea macromolecularä este evident'á si la nivelul proteinelorchaperone (molecular chaperones"). Acestea sunt un grup foarte neomogen,constituit din aproximativ 200 proteine, cele mai numeroase apartinândsuperfamiliei proteinelor de stres (soc) tennic (heat-shock proteins" - HSP).Reprezentând in mod normal 1-2% din continutul total celular, chaperoanele suntuniversal sintetizate de cätre celule, ca räspuns la disstresuri, unul dintre acestiafiind cresterea temperaturii.

Rolul lor in vulnerabilitatea macromolecularà este crucial (55) deoarece:In conditii normale, insotesc sinteza de noi proteine, facilitänd plicaturarea lor,adicd dobändirea unei structuri tridimensionale, configuratie necesará pentru adeveni functionale;In conditii nefavorabile, disstresante si patologice, proteinele îi pierdplicaturarea normald (structura spatiald) formänd agregate intracelulare, careperturbd activitatea celulelor, determinând chiar moartea acestora;In socul termic sau in oricare alt disstres manifestat la nivelul celular, proteinelechaperone:

previn agregarea,se opun i chiar opresc procesul agregdrii, dacä acesta a fost deja initiat,

www.dacoromanica.ro

105

iar, ca al treilea mecanism, activeazd degradarea proteolitica a proteinelor acaror agregare nu mai poate fi oprita sau a proteinelor deja agregate.

Prin apararea homeostaziei la nivel macromolecular, deoarece cele maimulte chaperoane apar i activeaza in situatii nocive §i disstresante, se opunvulnerabilitatii macromolecular-subcelular-celulare; invers, cre§terea VB determinao sadere a eficientei lor.

Vulnerabilitatea biologici la nivel subcelularIn neuron, VB la nivel subcelular este o consecinta a caracteristicilor sale.

Neuronul este o celula postmitotica fixatä (in faza Gt) cu viata lungd, are cea maimare redundanta structurala-functionala §i a dobandit cea mai dezvoltati ultra-diferentiere (structurare morfologica) §i cea mai inalti ultraspecializare(activitate functionald), ceea ce determina' ca sistemul nervos sa lucreze (in planenergetic §i informational) la cel mai scazut nivel de entropie (dintre toateaparatele, organele i celulele organismului), (22, 23).

Suportul neurometabolic --> subcelular al acestor proprietati este dat inneuron - in comparatie evidenta cu celelalte tipuri de celule - de (22, 23):cD cea mai intensa' sintezi proteia - evidentiata prin concentratia cea mai mare

de ARN (dintre care 70% este ARN-ul ribozomal) / celula (neuron), structuratIn ribozomi §i reticul endoplasmic rugos (nivel subcelular - microscopieelectronica), care datorita abundentei sunt grupate, stratificate, stivuite in corpiitigroizi - corpii Nissl (nivel celular - microscopie optica);

0 asigurata (deci, dependenta, vulnerabila) de metabolismul energetic cel maiintens i cu randamentul cel mai mare / celula, fapt dovedit §i prin structurareasubcelularä in cantitatea (concentratia) cea mai mare de mitocondrii / celuld(neuron);creierul - dei reprezinta doar 2,5% din greutatea corpului utilizeaza 17% dindebitul cardiac - este consumatorul cel mai mare de glucoza - de 2 ori mai multdecal mu§chiul, de 3 ori mai mult ca rinichiul, substratul energetic fiindaproape in exclusivitate glucoza (QR 1) §i este organul cel mai aerob,deoarece produce energie 5/6 pe calea aeroba - ciclul acizilor tricarboxilici (36molecule de ATP) i numai 1/6 prin glicoliza anaeroba (2 molecule de ATP);§i reciclata prin cel mai eficiemt, activ i bine reprezentat cantitativ sistem dereciclare subcelulari, exprimat la nivel neurochimic prin enzime litice §istructurat la nivel subcelular in concentratia cea mai mare de lizozomi(primari, secundan) / celuld (neuron).

Raportand la VB - nivel subcelular, caracteristicile (performantele)neuronului in plan neuro-metabolic §i subcelular pot fi grupate §i in dinamicametabolismului: metabolismul (functional - structural) = anabolism (sinteza,constructie) 0 0 0 catabolism (distructie), unde 0 reprezinta' metabolismulenergetic, care furnizeaza energia biochimica (ATP) prin care sunt alimentatecontinuu cele 2 procese antagonice: / .

www.dacoromanica.ro

106

Stresul oxidativ este provocat prin perturbarea divergentd: solicitdd /resurse, adica de dublul dezechilibru dintre: agresiunea oxidanta - in crestere /apdrarea anti-oxidanta - in scadere (26).

Astfel, binomul stres / vulnerabilitate, analizat in neuron la nivelsubcelular, relevd in relatie etio -> patogenici urmdtoarele:

stresul oxidativ va fi Cu atat mai nociv cu cat:va fi mai mare agresionarea (exo- / endo-gend) prin radicali liberi, pro-oxidanti, per-, auto-, co-oxidare;va fi mai micä protectia i apärarea (exo- / endo-gend) sustinute prinquenchers, scavengers, anti-oxidanti;

vulnerabilitatea (mai ales cea acumulata in timp prin uzurA imbatrânire)va fi cu atat mai mare cu cat:

metabolismul energetic va scade prin pierden i mitocondriale i anabolismul seva reduce prin scdderea sintezei de ARN proteine, enzime > organitesubcelulare;catabolismul va depdsi anabolismul si va deveni ineficient in reciclarea -curatirea - regenerarea subcelulard, fapt tradus prin acumularea progresivaneeliminarea deseurilor subcelulare (24).

Invers, dubla reechilibrare convergentd a rapoartelor (balantelor,binomurilor): stres oxidativ / protectie si aparare anti-oxidantd; i vulnerabilitate-fragilitate / rezistentd-vitalitate, se face in relatie patogeno 4> terapeutici.

Acumularea in timp a stresului oxidativ, creste VB in neuron, de la nivelmetabolic la nivel subcelular si celular:- in plan neurometabolic prin acumularea deseurilor metabolice" - exces de:

radicali liberi, calciu intracelular, legaturi incrucisate, grupdri disulfurice(oxidate), peroxizi lipidici, polimerizdri (dolicoli), proteine insolubile (in apd);

- la nivel subcelular: supraincdrcare mitocondriald cu calciu, deseurimitocondriale i mitocondrii alterate, acumularea deseurilor subcelulare" -pigmenti lipofuscinici (pigmenti de uzurd, lizozomi tertiari, lizozomi batrani -proveniti din digestia lizozomald in principal a mitocondriilor alterate)pigmenti ceroidici;in plan neuronal: conglomerarea, ingramadirea structurala a pigmentilorlipofuscinici (in conditii normale) i ceroidici (in conditii patologice) - cereprezintd markeri neuro-psiho-biologici pentru stresul (oxidativ) §i

vulnerabilitatea subcelulari-celulari (24).

Vulnerabilitatea biologia la nivel celularDin punct de vedere cantitativ nivelul celular este controlat prin cloud

procese fiziologice normale opuse: diviziune celulard (mitoza) i apoptoza(moartea celulara programata).

Apoptoza (in lb. greaca veche apoptein = a arunca in afard sau prin unireaa cloud cuvinte apo = din, de pe si ptosis = cadere; cuvant utilizat de Homer in

www.dacoromanica.ro

107

lijada, cu sensul de Mere a frunzelor din copad i odatd cu sosirea toamnei sifenomen intuit si postulat de C. Vogt in 1842) reprezina moartea celulard normald,izolata si progamatd, care incheie astfel ciclul celular normal al unei celule, creandconditii fiziologice pentru inlocuirea sa (19, 40). Prin aceste caracteristici, apoptozadevine un factor cheie in homeostazia tisulard, in embriogenezd si morfogenezd,fiind un arbitru al cresterii, diferentierii si regenerdrii.

Apoptoza, ca proces fiziologic la nivel celular, este inscrisd in programulgenetic al celulei, se desfdsoard cu consum de energie si are etape si mecanismebiochimice proprii de desfäsurare (12), fa'rd a fi insotia de procese inflamatorii sireactii tisulare.

Apoptoza se deosebeste fundamental de necroa (in lb. greacd vechenekros = moarte, nekrosis = mortificare), care reprezintd moartea celulardpatologia. ConsecintA a interventiei unor factori nocivi externi - moarteanecroticd, nu este controlatd genetic si intotdeauna este insotia de proceseinflamatorii, care lash.' rOmOsite si deseuri celulare, alaturi de cicatrici tisulare.

Dereglarea apoptozei se intalneste In diverse situatii patologice si semanifesta in ambele sensuri:- declansarea prematurd si acceleratä a apoptozei in uzurd, imbdtranire si boli

neurodegenerative;- inhibarea apoptozei in procesele tumorale.

ScAderea vulnerabilititii la nivel celular, concomitent cu cresterea rezistenteibiologice se poate realiza prin modularea apoptozei si evitarea necrozei. .

Modularea apoptozei are un rol important. Ea se realizeazd prin factoriiinductori (pro-apoptotici) si factorii inhibitori (anti-apoptotici) ai apoptozei. Suntcunoscute efectele anti-apoptotice ale chaperoanelor moleculare (in special HSP70si HSP90).

Intensitatea agentului nociv / patologic determind comportamentulcelular: spre apoptozA sau spre necrozd. Din aceastd perspectivd, apoptoza devineun mecanism de apdrare si adaptare. Astfel, radiatiile ionizante in doze mici simoderate induc apoptoza in tesuturile normale, avand rol de trigger (declansator) alapoptozei prin alterdri minime ale ADN-ului celular, care daca nu pot fi reparateactiveazd gena p53 (pro-apoptoticd). in doze mari si foarte mari, radiatiile ionizanteproduc necroze celulare / tisulare circumscrise sau extinse. La fel si agresiunea prinhipoxie. Poate induce apoptoza sau provoca necroza. Hipoxia blandd spremoderatä, intalnitd in zonele adiacente necrozei devine un inductor eficient alapoptozei, prin actionarea genei p53. Hipoxia / ischemia severa determind necroza,care in SNC are o anumitä selectivitate.

Evitarea necrozei celulare / tisulare consta in primul rand in evitareatraumatismelor fizice si a agentilor patogeni cunoscuti: noxe fizice si chimice,poluare, hipoxie si ischemie, infectii virale si bacteriene. Cresterea rezistenteibiologice generale, imunitare si neuropsihice scade vulnerabilitatea la necrozA,atunci cand agresiunea nu poate fi evitatd.

www.dacoromanica.ro

108

Particulariati la nivel tisular, de organ i de sistem (35, 39)

Vulnerabilitatea selectivä a creieruluiConsecintele negative ale vietii 5i societatii actuale, agresiunile externe

manifestdrile nocive ale mediului inconjurator determina cel mai frecvent la nivelulorganismului uman:

stres oxidativ, urmat de o cascada de evenimente negative;stres hipoxic / ischemic, care poate fi global / regional, tranzitoriu / persistent,stres circulator (scaderea cu inaintarea in varsta a Debitului Sanguin Cerebral -DSC);disstres in cele mai diverse forme, avand in vedere varietatea, intensitateadurata agentilor stresori nocivi (disstresorii), (30):

disstres fizic, chimic, biologic, psiho-social, profesional, informational,comunicational, competitional;disstres supraacut, acut, subacut, cronic, postcronic;disstres concomitent, multiplu, prelungit, practic cumularea disstresurilor peperioade indelungate.

Desfd5urarea in timp a etapelor ontogenetice induce scaderea redundanteistructurale 5i rezervei functionale, concomitent cu acumularea erorilor i defectelorcare nu mai pot fi compensate, eliminate sau atenuate.

In acest mod fragilizarea / scaderea rezistentei organismului umandetermina 5i se desfavara concomitent cu accentuarea / cre5terea VB.

In privinta SNC, VB are o particularitate majord 5i extrem de importanta:este o vulnerabilitate selectivi. Aceasta, deoarece creierul este cel mai neomogen5i eterogen dintre organele corpului omenesc, avAnd cea mai complexadiversificatä structurare 5i functionalitate. Vulnerabilitatea selectiva inseamna ca laaceea5i agresiune / board, care in ansamblu este globald, creierul reactioneazddiferit i selectiv, &lied sunt afectate numai anumite regiuni / zone, unde se producmodificari patologice biochimico-structurale (2).

Vulnerabilitatea sistemului nervos central (SNC) selectivi la hipoxie /ischemie globali

Agresiunea prin hipoxie / ischemie globali determina la nivelul SNCurmatorul pattern de vulnerabilitate selectiva (16):

la nivel zonal: teritoriile arteriolare cele mai distale (terminale), stratul celulelorpiramidale al hipocampului, stratul celulelor Purkinje din cerebel, straturilecorticale III, IV 5i V;in cadrul unor populatii neuronale aparent omogene, cum ar fi stratul celulelorpiramidale din hipocamp, anumite sectoare neuronale sunt mai vulnerabileanume zona CAI (sector Sommer) comparativ cu zona rezistenta CA3;la nivel celular, neuronii sunt mult mai vulnerabili la diverse grade de hipoxie /ischemie decdt oligodendrogliile, iar acestea sunt mai vulnerabile in raport cuastrocitele.

www.dacoromanica.ro

109

Important de elucidat sunt mecanismele care fac ca anumite regiuni aleSNC sd fie mai vulnerabile, iar altele mai rezistente la situatiile de hipoxie globaldtranzitorie / persistentd.

Unul dintre mecanisme ar fi eliberarea glutamatului, neurotransmitätorubicvitar, capabil sd determine in exces necroza neuronald prin hiperexcitatie(moarte neuronald excitotoxicA). Astfel, ischemia cerebral& globald tranzitorieinduce eliberarea glutamatului in spatiul extracelular (3). in hipocamp, sensibil laacest tip de agresiune, receptorii excitatori pentru glutamat se gäsesc in cantitatemare In zona CAI (sector Sommer), care este cea mai vulnerabild i care contine,de asemenea in cantitate ridicatd, cu precAdere un anume subtip de receptorglutamat §i anume receptori NMDA (N-Metil-D-Aspartat).

Un alt mecanism de explicare a vunerabilitätii la acest tip de hipoxie ar fipierderea selectivi (52) a neuronilor GABAergici (Gamma-Amino ButiricAcid).

0 altd modalitate de actiune implied' cunoWerea particularitAtilorchimico-biochimice a diverselor regiuni din SNC. Astfel, se poate intelegevulnerabilitatea selectivA (necroza) globului palid (globul pallidus) §i pdrtiireticulate din substanta neagrd (substantia nigra, pars reticulata) la intoxicatiacu monoxid de carbon (CO). Aceste doud regiuni ale creierului sunt cele maibogate in fier (Fe), iar molecula de CO are o afinitate extremd la Fe din hemulcitocromic (17).

Vulnerabilitatea SNC selectivi la disstresFenomenul de disstres - psiho-social §i biologic, acut i cronic -

caracteristicd profund negativd a vietii contemporane, cuprinde desfd§urarea insuccesiune a trei procese (30):

primul - agresionarea organismului prin factori stresanti (stresorii), care sunt incontinua cre§tere, diversificare §i permanetizare;al doilea - rdspunsul adaptativ al organismului - SGA, cu cele trei faze ale sale -faza de alarmd, de rezistentd §i de epuizare (48). Deseori SGA se transformd inrdspuns maladaptativ sau patologic stres-dependent §i ca o consecintd a crqteriiconstante a VB odatd cu desra'§urarea ontogenezei; §ial treilea - uzura intensd acceleratd i acumulatA cronic, a creierului i

organismului, adicd imbdtanirea prematurd. Uzura cronicd reprezintdincapacitarea progresivA, neuropsihicd §i biologicd, are ca rezultat scAdereaadaptdrii, vitalitAtii §i rezistentei organismului, i este consecinta acumuldrii, intimp, a evenimentelor stresante de viatd §i a leziunilor provocate de stres.

Datoria cre§terii vulnerabilitdtii biologice, pe parcursul ontogenezei,binomul imbAtrânire .4=> disstres capdtd caracteristici noi (31) prin:- modificdri induse de senescenta biologicd (structurale §i functionale), urmate de

modificki psihice (cognitive §i emotionale), care desmoduleazd interrelatiastres-organism bAtrin;

www.dacoromanica.ro

110

resurse, rezistend i redundand (biologice §i psihice) scazute, ce determina'vulnerabilitati (structural-functionale §i cognitiv-emotionale) crescute laagresiuni §i disstres. Interrelatia a fost de altfel demonstrata §i experimental:receptorii glucocorticoizi din creierul de §obolan scad cu varsta (41), iar aceeaitendind, de descre§tere la animalele batrane a sensibilitatii la ACTH manifesd

glandele suprarenale, tendind care poate fi compensad prin niveluri bazalemai crescute de ACTH (54); astfel, §obolanii in varsta au o vulnerabilitatecrescuta la stres fata de cei tineri, ftind deci mai putin adaptati la stres (21);posibilitäti adaptative (biologice i psihice) scazute, care implied cre§tereafrecventei §i intensitatii reactiilor de mal-adaptare, insotite de accentuarea §iagravarea patologiei stres-dependente (a bolilor de adaptare) aparute anterior, inspecial in stadiul de adult (13);scaderea independentei fad de stresori, mediul inconjurator §i comunitate, inparalel cu crqterea concomitenta a dependentei (§i a fricii de dependenta) fadde mediu, familie i societate.

Complexitatea vietii i diversitatea stresorilor determina la multi indiviziaparitia tipului C de personalitate (sintetizat prin stres cronic si nivel Malt decortizol). Aceasta deoarece, cel mai adesea, disstresorii vietii moderne nu permitun raspuns normal, clar §i simplu la stres (in principal reactia de urgend lupta saufugi"), cu manifestarea tipurilor A §i B de personalitate.

Prin permanetizarea stresorilor, procesul de raspuns la stres-SGA secronicizeaza, iar valorile continuu crescute ale hormonilor de stres, in special deadrenalina' i cortizol determina modificad i leziuni ale tesuturilor organismului,inclusiv ale creierului. in consecind, VB la stres este rezultatul in principal astArii hiperadrenergice i nivelului ridicat cronic al cortizolului.

In concluzie, stresul cronic prelungit, combinat, suprapus §i continuudetermina producerea cronici de cortizol si mentinerea acestuia permanent lao valoare ridicatà, cu efecte nocive, toxice §i lezionale in SNC cat §i in altestructuri ale organismului.

In creier, aceste efecte sunt caracteristice §i se manifesta prin:- pierden celulare selective in hipocamp (42);

scaderea receptorilor glucocorticoizi (41), odad cu inaintarea in varsta;reducerea sintezei de neurotransmidtori cerebrali, cu afectarea memoriei §icapacidtii de concentrare; §i

- perturbarea metabolismului neurotransmidtorilor, implicand modificari dedopamina §i serotonina, cu aparitia sdrilor anxiaose §i depresiilor.

La nivelul organismului provoaca:afectiuni cardio-vasculare, hipertensiune, cre§terea nivelului de colesterol §itrigliceride;diabet zaharat, glicemie ridicata §i rezistend la insulina;obezitate prin apetit crescut, reducerea oxidarii (degradarii) grasimilor §icreterea depozitelor;

www.dacoromanica.ro

111

- osteoporozd prin accelerarea pierderii de masa osoasd;- atrofie a mu§chilor, prin pierden i de masa musculard;

infectii virale, bacteriene §i fungice, prin scdderea capacititii imunitare, anumdrului §i activitätii celulelor imunitare.

In acest mod, bolle de (mal)adaptare §i patologia stres-dependentá i§i punamprenta asupra organismului, §i ca o consecintA a cre§terii VB.

TETRADA ENTROPICX:DISSTRES 4-> UZURA" 4-> iMBXTRÀNIRE 4-> POIIPATOLOGIE

Fiinta umand actioneazá ca o entitate bio-psiho-sociald, conectará la unmediu complex (natural §i cel construit prin civilizatie), In continua mi§careschimbare. De aceea, sdndtatea §i boala individului sunt determinate de fenomenemulticauzale §i plurifactoriale (36, 37).

O interpretare holisticd §i dinamicd a interactiunilor organism-mediu §isanogenezei-patogenezei prin prisma conceptelor bio-medicale mentionate (inspecial cel al vulnerabiliatii) conduce cdtre o nona paradigma in medicina' §ipsihiatrie, §i anume tetrada-cascada etio-patogenici: disstres E--> uzu 4->

imbitrânire 4-> polipatologie (9, 14, 26, 28, 29, 32, 33, 34).

Componentele tetradei: caracterizare, structuri si dinamiciiO evaluare generará a tetradei

- disstresul (acut-cronic; de mediu-societal-psiho-social; metabolic-oxidativ-biologic), (26, 30);

- epuizarea (faza a 3-a a SGA), (46), uzura (24, 26, 38), deteriorarea, actiuneatripla a stresului oxidativ (cre§terea atacului radicalilor liberi ® scddereaapdrdrii antioxidative e acumularea progresiva a de§eurilor subcelulare), (18,33, 38);

- imbdtrânirea (neglijabild, graduará, acceleratd sau normal' §ipatologicd), (15);

- boala §i polipatologia (geneticd-dobandirá; acutd-cronicd; bolle radicalilorliberi / stresului oxidativ / inflamatorii / degenerative; patologia stres-dependentA; bolile somatice; bolle asociate imbatranirii; polipatologiapersoanelor In varstd), (6, 13, 47).

Cele 4 componente ale tetradei creazd o cascada etio-patogenicA -Figura 1. Trdsäturile lor comune, de baza sunt prezentate In Tabelul 1. Prinacumuldri succesive, dinamica globald a cascadei in timp, in ontogenezddetermina ruinarea sdndatii §i In final distrugerea sistemului (moarteaindividului).

Mecanisme fundamentale ale cascadei declansate de disstresIn timpul ontogenezei, tetrada etio-patogenicd se transforma intr-o cascada

auto-intretinutd, care este agravará de circuite de multiplicare patologice, vicioase.www.dacoromanica.ro

112

La rdndul sdu, fiecare proces actioneazd asupra urmdtorului prin crestereavulnerabilitatii si scdderea adaparii.

Dezechilibrul progresiv indus de stresul oxidativ este o venga comuna acomponentelor tetradei, creste prin multiplicare continua' de la disstres > uzura >imbdtrdnire > la boald si polipatologie i in final atinge perturbarea patogenicdmaximd prin concomitenta acestor 4 procese (33, 36).

Tabel 1. Caracteristicile fundamentale ale cascadei etio-patogenice:disstres uzurd 4-> imbdtrânire 4-> polipatologie

Interconexiunea dintre cele 4 entitati:O Disstres 4-> Uzurd 4-> imbdtrdnire 4-> © Polipatologie

Sunt procese entropice: cresc entropia, cu dezorganizarea sistemuluiActioneaza anti-homeostatic, anti-alostatic i anti-stabilitateProvoacd scdderea progresiva' a capacitatii adaptative, rezistentei i vitalitdtii(energiei neuro-psiho-biologice-metabolice)

Mdresc activitatea stresului oxidativ > cresc pagubele provocate de stresuloxidativ > i induc bolle stresului oxidativModifica imunitatea: bolile autoimune si deficientele imunologiceDevin factori de risc i factori etio-patogenici, provoacd i / sau accelereazddisstresul, deteriordrile, senescenta patologicd (senilitatea) i bolile(polipatologia)Patologii specifice asociate:

disstres > patologia stres-dependentd, bolle psihosomatice,uzurd > neurastenie, sindrom de oboseald cronicd, sindrom metabolicimbdtrdnire --> boli asociate imbdtrdniriiboli, de la acute la > cronice si boli degenerative

8. Hetero- si/sau auto- intensificarea prezentd prin cercuri vicioase, cascadepatologice si asocien i multiple, simultane

In sintezd, mecanismele fundamentale ale cascadei / tetradei disstresuluisunt reprezentate de:

incdrcarea alostaticd, supraexpunerea la hormonii de stres in decursul timpului,hiperactivitatea prelungitd-cronicd excesiva, epuizarea adapfdrii (41, 42);cresterea vulnerabiliatii globale si augmentarea progredientd a actiunii defragilizare a acestei cascade;multiplicarea progresiva a riscurilor i pericolelor la nivel metabolic, biologic,imunitar, endocrin, nervos, psihic, comportamental (5);progresia uzurii, striaciunilor i deteriordrii, cu acumularea finald a deseurilorreziduurilor macromolecular-subcelulare (24, 38);

www.dacoromanica.ro

Nivelurile progresiveale

cascadei distructive

S dndtatea individului

e imbdtrânire

113

boli ale radicalilor liberi §i stresului oxidativ, boli inflamatorii - autoimune -degenerative (18);

- apoptoza anormala §i necroza, cu pierdere i moarte celulara, atrofie tisulara §ide organ;instabilitate genomica, dis-diferentiere, imunodeficienta (7), cancere;morbiditate, imbatranire patologica, polipatologie, alterarea severa a calitatiivietii, mortalitate.

Fig. 1. Structurarea dinamica a cascadei disstres 4-> uzura 4-> imbatranire 4->polipatologie

Determinarea etio-patogenici a tetradeiTetrada (cascada) etio-patogenica este modulata prin interactiunea a 4

procese (luand in considerare intensitatea, perioadele de actiune §i consecintelelor):

stresul i SGA (46, 48);tipurile de personalitate A, B, C i D;axul 1-11-1S (43);

cercurile vicioase disstres > boala > disstres.

I® PolipatologiiI

www.dacoromanica.ro

114

SGA este compus din succesiunea a trei faze: I - reactia de alarma, II -adaptarea, rezistenta, §i III - epuizarea, stresul pe termen lung (46). Referitor lahorneo- i alostazie, fazele I 0 III sunt entice, cu grad ridicat de vulnerabilitate, intimp ce faza II conferd stabilitate sistemului.

in fazele I 0 III, datoritd amplitudinii (intensitatii) §i duratei lor excesive,depd0rea nivelului de pro-adaptare conduce la vulnerabilitate crescutd §i aparitiabolii.

Ca o reguld, exista o patologie specified' fiecdrei faze. Pentru faza I, ea estereprezentatd de modificdri acute, boli mintale §i somatice. Pentru faza III, ea esteconstituitd de deterioran i §i afectiuni cronice, deficiente imunologice (care inducboli infectioase sau cancer), patologie inflamatorie §i infectioasd, moarte celulard,atrofie §i imbátrdnire patologicd.

Fazele SGA sunt amplificate (prin patologie) sau reduse (cu promovareasanogenezei) prin functionarea cuplurilor: disstresuri acute-cronice / eustresuri Gboli ale stilurilor de viatd Malt stresante / stiluri de viatá nestresante (131 tipurile A,C, D / B de personalitate.

Stresul acut G stilurile de viatd inalt stresante ED tipurile A 0 D depersonalitate genereazA impreund starea hiperadrenergied (5, 6, 50) cu:

patologie mintald i de comportament specified: reactii psihice la stres sever 0boli de adaptare, anxietate fobicd, anxietate, boli disociative (de conversie) sausomatoforme; i

patologie somatied: boli cardiovasculare (aritmii, hipertensiunc, cardiopaticischemied, infarct miocardic acut) §i boli cerebrovasculare (accident vascularcerebral ischemic sau hemoragic).

Stresul cronic ED stilurile de viatd foarte stresante G tipul C de personalitatealtereazd impreund activitatea axului HITS (prin crqterea sau sedderea functiei luinormale).

Sarile asociate, in mod cronic sau recurent, cu inedrcarea suplimentard asistemului de stres hiperactiv > functionarea excesiva a axului HHS >hipercortizolism > alterarea regldrii comportamentului > modificarea adaptdriiperiferice (6, 44) sunt reprezentate de:

stres cronic, exercitiu fizic excesiv (atletism de performantd);sindrom premenstrual (ICD-10 N94.3, sindrom de stres premenstrual),graviditate (ultimul trimestru);tulburdri de partied i anxietate, tulburdri obsesiv-compulsive, depresie severa;alcoolism cronic, sevraj de alcool §i narcotice;hipertiroidism, sindrom Cushing, diabet zaharat, sindrom metabolic (sindromulX = uwr > moderat > sever: obezitate, rezistentd la insulind, dislipidemie,hipertensiune);tulburdri gastro-intestinale functionale".

www.dacoromanica.ro

115

Starile asociate cu epuizare - hiperactivitatea sistemului de stres >hipofunctionarea axului HHS > deficienta de glucocorticoizi > alterarea reglariide comportament > modificarea adaparii periferice (6, 13) sunt:

stresul postcronic;depresie postpartum, depresie la menopauza;depresie recurenti, sindrom de oboseala cronica;sevraj de nicotina;hipotiroidism, insuficienta corticosuprarenala, tratamentul sindromului post-Cushing, terapia post-glucocorticoida;fibromialgia, artrita reumatoidd.

Cercurile vicioase disstres > patologie > disstres provoaca, mentin §iagraveaza bolile i descresc eficacitatea tratamentelor in afectiunile somatice.Stresul niciodata nu actioneaza singur, ci impreuna cu dezechilibrele §i

consecintele pe care le provoaca.Disstresul induce triada psiho-patologica: disstres ® anxietate GI depresie,

care se transforma in tetrada disstres ED anxietate ED depresie ® perturbad alesomnului (8, 58). Consecintele acestor cloud entitati (triada §i tetrada) suntreprezentate de alterarea axului HHS §i a imunitatii, care la randul lor cauzeaza §iagraveaza bolle somatice.

Diagnosticul §i evaluarea cascadei: nocivitate i intensitateComplexitatea, interactiunile §i consecintele tetradei pot fi evaluate numai

plurivalent i prin instrumente multiaxiale. Cele 4 entitati ale cascadei trebuieinvestigate individual, in ansamblu, simultan, multiplu i in dinamica. Se impuneun diagnostic global (ceea ce stadiul prezent al tehnologiei bio-medicale permite)§i un tratament holistic (posibil prin conceptele actual admise §i prin dezvoltareaintensiva a terapiilor etio-patogenice i ortomoleculare).

Disstresul se cerceteazA la nivel psiho-social §i biologic-stres oxidativ.Pentru evaluarea stresului psihic, social i societal se utilizeaza o scald

multiaxiala, WSP - Wheatley Stress Profile (57, 58), care masoara prin 9 axe(arii de viata) urmatoarele: obiceiuri sociale (4 itemi), stresuri sociale (6 itemi),evenimente de viata (5 itemi), probleme sexuale (6 itemi), parametri aisomnului (5 itemi), starea psihica (6 itemi), batrânetea - peste 65 ani (4 itemi),la femei menstruatia - menopauza (7 itemi), stresul i sistemul cardio-vascular(2 item i).

Diagnosticul §i cuantificarea cu instrumentul WSP funtizeaza urmatoareledate:

nivelul de stres in diferite arii de viata (cele 9 axe), gradat in 6 intensitati:neinsemnat,t4or, moderat, marcat, sever §i foarte sever;scorul total de stres, individualizat pentni fiecare arie i global pentru pacient; i

cantitatea de stres intr-o anumita perioada a vietii.www.dacoromanica.ro

116

Scala WSP caracterizeaza plurivalent stresul global din tetrada-cascada laniveturile:

psiho-social: axele I, 2 si 3;psihiatric: axele 5 si 6;psihosomatic: axele 4, 8 si 9;imbdtranire: axa fr. 7 direct si celelalte 8 axe indirect.

Evaluarea stresului la nivel biologic-stresul oxidativ, fenomen implicatIn etio-patogeneza a peste 100 boli umane si animate, se realizeaza in cloud directii(planuri) opuse:

masurarea factorilor agresionanti - radicalii liberi (in principal specii reactive aleoxigenului si azotului) sidimensionarea apardrii antioxidative a organismului.

OSP - Oxidative Stress Profile (10, 11) mdsoard cei mai raspanditi sinocivi radicali liberi pentru structurile celular-subcelulare: oxigen singlet,superoxid, hidroxil, peroxil, peroxid de hidrogen, oxid nitric.

TAS - Total Antioxidant Status (10, 11) cuantificd nivelurile (din ser sauplasma) ale aOrdrii anti-radicali liberi: superoxid dismutaza, glutation peroxidaza,glutation reductaza, fier-TIBC (total iron-binding capacity), transferind, feritind,albumind, bilirubind si acid uric.

Diagnosticul uzurii-senescentei trebuie sa evidentieze precoce si in timputil terapeutic deregldrile in curs de a se produce, care accelereaz.a imbatranirea siinstalarea patologiei. El se inscrie ca un deziderat necesar in promovarea sandatiisi prevenirea bolilor.

Identificarea stilurilor de via:* in numeroase cazuri anti-sanogenetice, secontinua cu examenul clinic general si determindrile hematologice si biochimicestandard. in plus, tehnologia imagistica - PET/CT (position emissiontomography/computed tomography) contribuie la un diagnostic rapid si cuacuratete a patologiei inflamatorii cronice - degenerative si a celei proliferative(canceroase). Determinarea si analiza indicatorilor de pro-inflamatie, inflamatiecronicd, si a markerilor tumorali completeazd evaluarea pacientului.

In senescenta normald, imbatranirea patologica si tratamentele neuro-psiho-geriatrice, investigarea globald trebuie extinsa la nivel psihopatologic cu alteinstrumente de evaluare multidimensionale (4). in acest sens, aplicarea unei perechide scale este foarte indicatd. De exemplu, SCAG - Sandoz Clinical Assessment-Geriatric Scale (51) - scald de heteroevaluare, cu 7 grade de intensitatesimptomatologica poate fi asociatd cu SASG - Self-Assessment Scale-Geriatric (59)- scald de autoevaluare, cu 7 grade ale frecventei simptomatologiei. Scalele SCAGsi SASG sunt compuse din 19 itemi (18 simptome specifice si 1 item global),grupati in 5 factori structurali (axe): disfunctii cognitive, relatii interpersonale,tulburari afective, apatie si disfunctii somatice.

In acest algoritm, diagnosticut bolii-polipatologiei se face rapid, precoce sicu sanse terapeutice ridicate.

www.dacoromanica.ro

117

in concluzie, diagnosticul fiecdrei entitäti a tetradei, cuplat cu evaluarea deansamblu a cascadei ca nocivitate i intensitate, redau un tablou complet alsdndatii - lipsei de sdndtate a individului, definit ca fiintd bio-psiho-sociald activa'

utild. in plus, interventiile terapeutice se pot desfásura in timp real,reversibilitatea si recuperarea fiind insemnate.

MECANISME DE BAZA IN SANOGENEZASI iN PROMO VAREA SANATATII

Terapii in cascadi anti-stres, anti-uzurà, anti-imbátrânire, anti-polipatologieIn antitezd cu mecanismele fundamentale ale cascadei entropice, au fost

elaborate si dezvoltate strategii in promovarea sdndtätii - longeviatii i pentruantagonizarea tetradei etio-patogenice: disstres uzurd --> imbdtránire >polipatologie.

In esentd, mecanismele de baza anti-stres, anti-uzurd, anti-imbdtranire sianti-polipatologie pentru neutralizarea i tratamentul cascadei-tetradei suntreprezentate de (27, 28, 29):

consolidarea suportului si resurselor pentru homeostazie, alostazd simecanismele adaptative;cresterea rezistentei si stabilitdtii sistemice, de la nivel molecular la nivel deorganism;asigurarca protectici multi-nivel, impotriva riscurilor i pericolclor (32);descresterea uzurii, curdtarea deseurilor macromolecular-subcelulare prinlipofuscino-/ceroido-lizd i eliminarea lipopigmentilor prelucrati (25, 32,33);realizarea protectiei active impotriva atacurilor radicalilor liberi i anti-stresoxidativ, simultan cu cresterea apdrdrii anti-oxidative (25, 34);mdrirea plasticiatii si a capacitätilor de reparare si regenerative (23, 28);intdrirea protectiei si stabilitAtii genomului, inducerea imunomoduldrii;promovarea sdnAtdtii (mintald, biologicd si stil de viatd), imbundatireavietii, realizarea longevitAtii sändtoase (31, 37).

Cercetdrile si evaluárile multiaxiale complexe (ca severitate si consecinte)a fiecdrei verigi (proces) din aceastd tetradd-cascadd etio-patogenicd conduc laformularea i dezvoltarea noilor strategii eficiente profilactice, terapeutice si derecuperare, precum i la un mai bun control si management al stresului - uzurii -imbdtranirii - polipatologiei.

Diagnostic global i tratament holistic (39)Noua abordare diagnostic-tratament prin prisma tetradei-cascadd disstres

--> uzurd > imbdtrânire > polipatologie este reprezentatd de diagnosticul global sitratamentul holistic. Aplicarea lor va avea efecte imediate asupra sanogenezeiindividului si va conduce in viitorul apropiat la cresterea eficientei si diminuareacosturilor asistentei si tratamentelor medicale.

www.dacoromanica.ro

118

Perspective in managementul sanogenezei umane si al prolongevitätiiDatoritä progreselor civilizatiei, dar si pdrtilor ei negative, promovarea

sdradtii umane (biologice si mintale), prevenirea bolilor si inducereaprolongevitdtii si-au schimbat configuratia, dinamica, procedurile actuale si deperspectivd.

Ca strategii viitoare, aldturi de promovarea sándtätii mediului inconjurdtor siecologiei, sustinerea sanogenezei individului va trebui sd la in considerare siaceastä noud paradigmd: disstres > uzurd > imbdtrdnire > polipatologie.

Bibliografie selectivi

Anderson, D. M. (ed.), Dorland's Illustrated Medical Dictioncoy, 30th ed.,Saunders, Philadelphia, PA, 2003.

Auer, R. N., Benveniste, H., Hypoxia and related conditions, pp. 263-314. In:D. I. Graham, P. L. Lantos (eds.), Greenfield's Neuropathology, 6th ed. Arnold,London, UK. 1997.Benveniste, H, Drejer, J., Schousboe, A., Diemer, N. H., Elevation of theextracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampusduring transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis. J.Neurochem., 43: 1369-1374, 1984.Burns, A., Lawlor, B., Craig, S. (eds.), Assessment Scales in Old AgePsychiatr., Martin Dunitz, London, GB, 1999.Chrousos, G. P., McCarty, R., Pacak, K. et al (eds.), Stress - Basic Mechanismsand Clinical Implication, Ann. New York Acad. Sci., vol 771, New YorkAcademy of Sciences, New York, NY, 1995.Cooper, C. (ed.), Handbook of Stress, Medicine, and Health, CRC Press, BocaRaton, FL, 1996.Cooper, E. L.., Stress, Immunity, and Aging, M. Dekker, New York, NY,1984.Cornutiu, G. (ed.), Al 2-lea Congres National de Psihiatrie Tulbureirile

nevrotice in actuala dinamiceí a factorilor de stres, Volum lucrdri. CapitolulIV. Vulnerabilitate: 213-291, Ed. Imprimeriei de Vest, Oradea, 2003.

Comutiu, G., Breviar de psihiatrie, pp. 379-385, Ed. Imprimeriei de Vest,Oradea, 2004.Cutler, R. G., Rodriguez, H. (eds.), Critical Reviews of Oxidative Stress andAging. Advances in Basic Science, Diagnostics and Intervention, vol I, WorldScientific, River Edge, NJ, 2003.Cutler, R. G., Rodriguez, H. (eds.). Critical Reviews of Oxidative Stress andAging. Advcmces in Basic Science, Diagnostics and Intervention, vol. 2, WorldScientific, River Edge, NJ, 2003.Dandild, L., Alecu, M, Coman, G., Apoptoza. Moartea celulareiprogramatii.

Ed. Academiei Romdne, Bucuresti, 1999.www.dacoromanica.ro

119

Derevenco, P., Anghel, I., Bdban, A., Stresul in seinCitate 0 boalei. De la teoriela practicer', Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1992.Derevenco, P., Romanian scientific progress in international stress researchand stress-aging medicine, Fiziologia-Physiology, 16: 9-14, 2006.Finch, C. E., Variations in senescence and longevity include the possibility ofnegligible senescence, J. GerontoL BioL Sci., 53A: B235-B239, 1998.Garcia, J. H., Morphology of global cerebral ischemia, Crit. Care Med., 16:979-987, 1989.Garcia, J. 11., Anderson, M. L., Circulatory disorders and their effects on thebrain, pp. 621-718. In: R. L. Davis, D. M. Robertson (eds.), Textbook ofNeuropathology, 2nd ed.,.Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 1991.Harman, D., Free radical theory of aging and disease, Fiziologia-Physiology,14: 4-6, 2004.Kerr, J. F. R., Wyllie, A. H., Currie, A. R., Apoptosis: a basic biologicalphenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics, Br. J. Cancer,26: 239-257, 1972.McEwen, B. S., Allostasis and allostatic lood, pp. 145-150. In: G. Fink(ed.), Encyclopedia of Stress, vol. 1 (A-D), Academic Press, San Diego,CA, 2000.Riegle, G. D., Chronic stress effects on adrenocortical responsiveness in youngand aged rats, Neuroendocrinology, 11: 1-10, 1973.Riga, S., Studii asupra Acizilor Nucleici din Sistemul Nervos Central InProcesele de Senesceng Tezd de Doctorat, Institutul de Medicind §i Farmacie,Bucurqti, 1976.Riga, D., Riga, S., Mdrirea vitalitdtii creierului, factor in promovarea stdrii desdndtate mintald, Revista Sanitarei Militará, 82: 421-431, 1979.Riga, D., Riga, S., A neuro-psycho-biological marker for stress andvulnerability, Abstracts, p. 17, 3rd International Congress on ClinicalPsychopathology, Timi§oara, April 3-5, 1992.Riga, D., Riga, S., Brain lipofuscinolysis and ceroidolysis - to be or not to be.Gerontology., 41(S2): 271-281, 1995.Riga, D., Riga, S., Stres, stres oxidativ, imbdtrdnire §i patologie neuro-psihicd,pp. 211-225. In: D. Prelipceanu, R. Mihailescu, R. Teodorescu (eds.). Tratat deSeinàtate Mintalei, vol. I, Ed. Enciclopedia., Bucure§ti, 2000.Riga, D., SENS acquires SENSe: present and future anti-aging strategies, J.Anti-Aging Med., 6: 231-236, 2003.Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Regenerative medicine: Antagonic-Stress®therapy in distress and aging. I. Preclinical synthesis - 2003, pp. 396-400.In: A. D. N. J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered NegligibleSenescence. Why Genuine Control of Aging May Be Foreseeable, Ann.New York Acad. Sci., vol. 1019, New York Academy of Sciences, NewYork, NY, 2004.

www.dacoromanica.ro

120

Riga, S., Riga, D., Schneider, F., Prolongevity medicine: Antagonic-Stress®drug in distress, geriatrics and related diseases. II. Clinical review - 2003, pp.401-405. In: A. D. N. J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered NegligibleSenescence. Why Genuine Control of Aging May Be Foreseeable, Ann. NewYork Acad. Sci., vol. 1019, New York Academy of Sciences, New York, NY,,2004.Riga, S., Riga, D. (eds.), Stresul si societatea moderna, Revista Romdnä deSematate Mintalä, 11: 1-62, 2004.Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Vulnerabilitate, stres si imbatrinire:dimensiunea antropologicd a stresului in senescentA, Revista Romeinei deSändtate Mintalä, 11: 35-44, 2004.Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Prelipceanu, D., Mihailescu, R, Protectiveand cerebral activating therapies with anti-stress, anti-impairment and anti-aging actions, pp. 64-69. In: E. Sorel, D. Prelipceanu (eds.), Images ofPsychiatry - Romania. 21st Century Romanian Psychiatry. Ed. Infomedica,Bucuresti, RO, 2004.Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Romanian priorities in the biology of stressand regenerative medicine, pp. 69-75. In: E. Sorel, D. Prelipceanu (eds.),Images of Psychiatry - Romania. 21st Century Romanian Psychiatry. Ed.Infomedica, Bucuresti, RO, 2004.Riga, S., Riga, D., Prelipceanu, D., Mihailescu, R., Schneider, F., Romanianpriorities in stress therapy and prolongevity medicine, pp. 75-81. In: E. Sorel,D. Prelipceanu (eds.), Images of Psychiatry - Romania. 21st Century RomanianPsychiatry, Ed. Infomedica, Bucuresti, RO, 2004.Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Vulnerabilitatea biologica: premiza si partecomponenta a vulnerabilitatii neuro-psihice, Revista Row-1nd de SeíneitateMintaleí, 12: 13-23, 2005.Riga, D., Riga, S., Mihailescu, R., Etio-pathologic patterns of stress-agingmedicine in neuro-psycho-geriatrics, International Conference of Gerontology,Arad, RO, Sept. 15-16, 2006; Abstract Book, p. 41, 2006.Riga, S., Riga, D., Mihailescu, R., Synergistic simultaneous anti-stress andanti-aging strategies in geronto-prophylaxis and healthy longevity,International Conference of Gerontology, Arad, RO, Sept. 15-16, 2006,Abstract Book, p. 41-42, 2006.Riga, D., Riga, S., Halalau, F., Schneider, F., Lipofuscin and ceroid pigments -markers of normal and pathological brain aging, pp. 213-222. In: R. Klatz, R.Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8, American Academy of Anti-Aging Medicine, Chicago, IL, 2006.Riga, D., Riga, S., 0 nota paradigma in medicina si psihiatrie: tetrada disstres---> uzura ---> imbatranire --> polipatologie, pp. 31-75. In: G. Cornutiu, D.Marinescu (eds.), Orienteíri si perspective in gändirea psihiatricei romeineascaactualä, vol. 1, Ed. Universitatii din Oradea, Oradea, RO, 2007.

www.dacoromanica.ro

121

Rusu, V., Dictionar MedicaL ed. 3 rev. ad., Ed. Medicaid, Bucurqti, 2007.Sapolsky, R. M., Krey, L. C., McEwen, B. S., Corticosterone receptors declinein a site-specific manner in the aged rat brain, Brain Res., 289: 235-240, 1983.Sapolsicy, R. M., Krey, L. C., McEwen, B. S., Prolonged glucocorticoidexposure reduced hippocampal neuron number: implication for aging, JNeurosci., 5: 1222-1227, 1985.Sapolsky, R. M., Krey, L. C., McEwen, B. S., The neuroendocrinology ofstress and aging: the glucocorticoid cascade hypothesis, Endocr. Rev., 7: 284-301, 1986.Sapolsky, R. M., Packan, D., Vale, W., Glucocorticoid toxicity in thehippocampus: in vitro demonstration, Brain Res., 453: 367, 1988.Schneider, F., Introducere In fiziologia clinicei, ed. 2, Ed. Viata MedicaidRomaneascd, Bucure§ti, 2002.Selye, H., The general adaptation syndrome and the diseases of adaptation, J.Clin. EndocrinoL, 6: 117-230, 1946.Selye, H., Stress and aging., J Am. Geriatr. Soc., 18: 669-680, 1970.Selye, H., The evolution of the stress concept, American Scientist, 61: 692-699,1973.Selye, H., Stress without Distress, J. B. Lippincott, Philadelphia, PA, 1974.Selye, H., Tuchweber, B., Stress in relation to aging and disease, pp. 557-573.In: A. V. Everitt, J. A. Burgess (eds.), Hypothalamus, Pituitaly and Aging, CCThomas, Springfield, IL, 1976.Shader, R. I., Harmatz, J. S., Salzman, C., A new scale for clinical assessmentin geriatric populations: Sandoz Clinical Assessment-Geriatric (SCAG), J. Am.Geriatr. Soc., 22: 107-113, 1974.Sloper, J. J., Johnson, P., Powell, T. P. S., Selective degeneration of inter-neurons in the motor cortex of infant monkeys following controlled hypoxia: aposible cause of epilepsy, Brain Res., 198: 204-209, 1980.Sterling, P., Eyer, J., Allostasis: a new paradigm to explain arousal pathology,pp. 629-649. In: S. Fisher, J. Reason (eds.), Handbook of Life Stress, Cognitionand Health, J. Wiley, New York, NY, 1988.Tang, F., Phillips, J. G., Some age-related changes in pituitary-adrenal functionin the male laboratory rat, J GerontoL, 33: 377-382, 1978.Tatu, C., Schneider, F. Tatu, F. R., Pgca§iu, D., Siska, I., Brestoviceanu, D.,Molecular chaperones and protein misfolding in disease, Fiziologia-Physiology, 10: 3-9, 2000.Wallace, D. C., Shoffner, J. M., Trounce, I., Brown, M. D., Ballinger, S. W.,Corral-Debrinski, M., Horton, T., Jun, A. S., Lott, M. T., Mitochondrial DNAmutations in human degenerative diseases and aging, Biochimica et BiophysicaActa, 1271: 141-151, 1995.Wheatley, D., The Wheatley stress profile, Stress Med., 9: 5-9, 1993.Wheatley, D., Stress, anxiety and depression, Stress Med., 13: 173-177, 1997.

www.dacoromanica.ro

122

Yesavage, J. A., Adey, M., Werner, P. D., Development of a geriatricbehavioural self-assessment scale, J. Am. Geriatr. Soc., 29: 285-288, 1981.von Zglinicki, T., Telomeric damage in aging, pp. 121-129. In: T. vonZglinicki (ed.), Aging at the Molecular Level, Kluwer, Dordrecht, NL, 2003.

www.dacoromanica.ro

Capitolul 5. STRES, STRES OXIDATIV, IMBÄTRÄNIRE,PATOLOGIE NEURO-PSIHICÄ SI GENERALA

A free radical is a highly reactive chemical species thatcan react with organic macromolecules leadind to celland tissue damage and consequent functional disruption

N. Delanty, M. A. Dichter, Oxidative injuryin the nervous system, Acta NeuroL Scand.,98: 145-153, 1998

Oxidative or free radical injury is a fundamentalmechanism of human disease

J. M. McCord, Human disease, free radicals,and the oxidant / antioxidant balance, Clin.Biochem., 26: 351-357, 1993

Increasing evidence has implicated oxidative damage inthe pathogenesis of neurodegenerative diseases

M. F. Beal, Oxidative damage in neurodegenerativediseases, Neuroscientist, 3(1): 21-27, 1997

Lantul etio-patogenic: stres (oxidativ) 44 uzuril 4-> imbAtrânire 4->

patologie neuro-psihici si generalaStresul reprezinta un fenomen natural §i necesar in lumea vie deoarece sta

la baza proceselor de adaptare. Complexitatea fenomenului rezula din faptul a inconditiile depa§irii capacitatilor de adaptare (psiho-nervoasd §i/sau biologic-somaticd) ale organismului, semnificatia §i intensitatea sa fiziologicd (eustres) setransforma in patologie (disstres).

Dupd sursa stresorilor, stresul este psihosocial (rezultat din interactiuneamediului psihosocial cu individul) sau neurobiologic, somatic (provocat deinteractiunea mediului inconjurdtor fizic, chimic §i biologic cu omul), iar dupàforma de manifestare (ca intensitate §i duratd) stresul poate fi supraacut, acutsubacut, cronic sau postcronic.

Stresul (disstresul / eustresul) este un fenomen trivalent ale cdruicomponente se manifestä simultan, succesiv §i cumulativ:- agresionarea individului prin factori de stres (stresori) 9- dep4irea / atingerea capaciatilor adaptative ale organismului

(sindromul general de adaptare) ®- acumularea progresivd in timp a uzurii biologice (accelerate / decelerate).

La rdndul ei uzura biologicd semnificd:pretul", consecinta adaptärii;

www.dacoromanica.ro

124

ultima faza (a treia) - de epuizare, din sindromul general de adaptare; siprin cumulare temporo-spatiald duce in final la imbatrânirea organismului(datorita scaderii progresive a rezervelor functionale / adaptative, care determinacresterea vulnerabilitatii la stres).

Stresul are un determinism multifactorial care rezulta din integrarea anumeroase interrelatii dinamice: stres individ (de amplificare / reducere,dezvoltare / stingere, permanetizare / transformare, cumulare / neutralizare).

stres individacut / cronic rezistenta / vulnerabilitate genetica

dezvoltare / maturizare

psihic / biologic <=> personalitate / comportamentmecanisme de aparare:

nespecific / specific modul de reactie-reactivitate,capacitatea / stilul coping" etc.

Rezultatul cantitativ/calitativ al acestor interrelatii dimensioneazä stresulIn: factor etio-patogenic, factor de risc, factor declansator, factor de agravare /cronicizare / multiplicare a patologiei psihice, psiho-somatice, somatice si a bolilorde adaptare, cfit si in factor de modificare a rdspunsului terapeutic.

Scurta sinteza prezentata a fost necesara pentru a evidentia ca stresul -indiferent de natura §i mod de manifestare - genereaza si parcurge in organism ovenga comuna i anume stresul oxidativ (3, 4, 9, 18, 19, 31).

Acesta este cauzat de dezechilibrul intre producerea de specii reactive aleoxigenului si abilitatea sistemelor organismului de a detoxifia produsii intermedianireactivi si/sau de a repara cu usurinta modificarile (stricaciunile) rezultate.

Stresul oxidativ cuprinde toate deteriorarile oxidative in lant provocate deradicalii liberi ai oxigenului i moleculelor biologice: oxidare, peroxidare,autooxidare, cooxidare. Activarea oxigenului - proces considerat fundamental sicaracteristic al lumii vii - produce radicalii liberi ai oxigenului (speciile reactiveale oxigenului): oxigenul singlet si radicalii liberi - superoxid, perhidroxilhidroxil. Radicalii liberi sunt molecule sau fragmente moleculare care contin unelectron impar, au proprietatea de a fi foarte reactive si provoaca stresul oxidativ(in conditii de dezechilibru cu factorii anti-oxidanti). Intervin ei insasi ca principalfactor de amplificare in producerea leziunilor oxidative": peroxizi, hiper-peroxizi, endoperoxizi i epoxizi, la care se cumuleaza o noua amplificare rezultatadin dezechilibrarea balantei: prin exces de pro-oxidanti / dublat de deficit in anti-oxidanti.

Principalele specii de radicali liberi care se produc in corpul uman includradicalii: superoxid, hidroxil, oxid nitric si peroxil (1, 3, 4, 10). in realitateametabolica - celulara - tisulara, numarul radicalilor liberi, intermediarilor reactivi ai

www.dacoromanica.ro

125

oxigenului, ionilor i moleculelor implicate direct in stresul oxidativ, este mult maimare §i mai diversificat - Tabelul 1.

In mod similar cu stresul psihic, aat radicalii liberi" cat §i stresuloxidativ" sunt concepte dinamice, care functioneazA pe principiul balantei(raportului), desfa§urat in intervalul delimitat la cei 2 poli prin sari calitative(datoria cantiatii) opuse:

starea fiziologia (sanogenezà) i varsta de copil > adult: / .

reprezentate de echilibrul raportului (raport subunitar sau unitar)

surse (exo / endo) de PRODUCERE / surse (exo / endo) de PRODUCEREradicali liberi", stres oxidativ" si / quenchers", scavengers", anti-oxidanti sipro-oxidanti, per-, auto-, co- oxidare / mijloace de Indepartare produsi degradatia mecanisme de AGRESIUNE / a mecanisme de PROTECTIE si APARARE

starea patologici (boalä) §i varsta de adult > bitrin: / reprezentate dedezechilibrarea continua §i progresiva a raportului (raport supraunitar prin dublumecanism: cre§terea numaratorului §i scaderea numitorului).

Tabel 1. Clasificarea radicalilor liberi, intermediarilor rectivi ai oxigenului,ionilor i moleculelor implicate direct in stressul oxidativ (original),

(20, 27, 30)

HO ' - radical liber hidroxilNO - radical liber oxid nitric (de azot)RO - radical liber al oxizilor lipidici polinesaturati

(radical liber alkoxil)HCIO - acid hipocloros

RS - radical liber thiilR - radical liber alkil

102 - oxigen singlet lAg

02-.. - radical liber superoxid anionHO; - radical liber perhidroxilR02. - radical liber peroxil organicNO; - (ONO ) radical liber peroxid nitric

- anion nitritH202 - peroxid de hidrogen (apa oxigenaa)RHO2 - (ROOH) hiperoxizi organici lipidiciR202 - (ROOR) alti peroxizi organici

- (ON00-) anion peroxinitrit (nitrat)HNO3 - (ONOOH) acid peroxinitric (azotic)

www.dacoromanica.ro

126

Caracterizarea in limba englezä a factorilor de stres oxidativ enumerati i

grupati in tabel se face curent prin urmOtoarele formuläri:

reactive oxygen species oxygen - centered radicalsreactive oxygen intermediates oxyradicalsfree radicals other oxidizing (oxidant) speciesfree radical species nonradical derivates of oxygen

Agresiunea biologici prin stres oxidativOrganismul uman este stresat (agresionat) in permanentO de atacul

radicalilor liberi ai oxigenului (sugestiv putem afirma ea omul se scaldO" intr-obaie de stres" externd i internä de radicali liberi 4i stres oxidativ) - Tabelul 2Tabelul 3.

Tabel 2. Surse exogene si endogenecare produc radicali liberi (superoxid)In organismul uman (20, 30)

Surse EXOGENE (poluare i medicamente)Iradieri (radiatii ionizante i UV)ArsuriFumul de tigard (fumätori activi i pasivi)Oxidarea

compu§ilor organicisolventilor organici (ex: CC14)medicamentelor (ex: acetaminofen, haloperidol)substantelor biologice (ex: glutationul prin nitriti, hidrazine,

bioxid de sulf etc.)

Surse ENDOGENE (procese biochimice i fiziologice)Lanturile de transport electronic

din mitocondrii (cloroplaste la plante)din microzomi (reticul endoplasmic)

Reactii de autooxidareionul ferosadrenalina etc.

Enzime oxidativeoxidaze (xantinoxidaza, galactozoxidaza, monoaminooxidaze)oxigenaze (triptofan dioxigenaza, indolamin dioxigenaze,

ciclooxigenaza, lipooxigenaza)Celule fagocitare

sanguine: neutrofile, eozinofile, monocite, macrofagevasculare: endoteliale

www.dacoromanica.ro

1. Molecule miciRiboflavina (vitamina B2) reclusa, FMNH2, FADH2Fenoli, difenoli (ex: adrenalina)MelaninaTioli

2. EnzimeTriptofan dioxigenazaIndolamin dioxigenazaXantin oxidazaCitocrom P-450Peroxidaza (ex: In timpul oxidarii NADP)Aldehid oxidaza

3. Organite subcelulareMitocondrii: lantul de transport al electronilorMicrozomi: lantul de transport al electronilor

127

Efectele stresului oxidativ depind de intensitatea modificdrilor produse.Exista o gradatie a rdspunsului la stresul oxidativ, in functie:

de gradul de nocivitate al stresorilor, i

de posibilitatea mecanismelor de rdspuns, de adaptare §i de apdrare anti-oxidativd ale individului.

Astfel,in general, celulele i sistemele organismului, prin sistemele de apdrare anti-oxidativd, sunt capabile de a invinge, de a face fatd micilor perturbatii §i alirea§tiga starea initiald de normalitate/functionalitate;procesele oxidative moderate i chiar spre intense pot declanp apoptoza;in timp ce stresurile oxidative intense, severe determind necroza.

Tabel 3. Stresul oxidativ: nivelurile metabolice -- celulare i

sisteme biologice endogene care produc radicali superoxizi(modificat, dupd Cutler, 1991), (2)

in sistemele biologice, utilizarea oxigenului pentru producerea de energiereprezintd un mecanism eficient care a fost perfectionat de organismele aerobe: 38de molecule ATP (din ciclul acizilor tricarboxilici) fatA de 2 molecule ATP pe caleanaerobd (din glicoliii). Comparativ cu metabolismul anaerob, mecanismulreprezintd in evolutia filogeneticd un remarcabil progres biologic, dar rezultatulnegativ al evolutiei (pretul", consecinta) este producerea concomitent cu energia aspeciilor de oxigen reactive (radicalii liberi proveniti din activarea oxigenului),care provoacd stressul oxidativ), (2, 3, 4).

Productia de radicali liberi este un fenomen constant in organismele vii. Laom 1-3% din oxigenul inspirat este folosit pentru producerea celor 2 kg de radical

www.dacoromanica.ro

128

superoxid anual. Superoxidul nu are o mare reactivitate, dar prin reactii dedismutare (cu forma sa hidratanta - radicalul perhidroxil sau cu 2 ioni dehidrogen) trece in peroxid de hidrogen (apa oxigenata), substanta deosebit deagresionanta pentru metabolism si structurile biologice. Calea de aparare aorganismului fata de superoxid este reprezentatl de enzima superoxid dismutaza(SOD). Deoarece peroxidul de hidrogen este reactiv in prezenta unor ioni metalicisau tioli (actionand ca nucleofil), excesul este descompus eficient de o altä enzima- catalaza (calea de aparare contra peroxidului de hidrogen).

Radicalul hidroxil are 4 surse de formare, rezultand din urmatoarelereactii:

radicalul superoxid + peroxid de hidrogen;ionul feros + peroxid de hidrogen;radicalul superoxid + chelatul feric;chelatul feric + peroxid de hidrogen.

Esential pentru radicalul hidroxil sunt cele 3 particularitAti, care-1deosebesc de ceilalti radicali liberi, i anume:

marea sa reactivitate - poate reactiona cu once molecula organicä care prezintaefect de scavenger" sau quencher", sifaptul ca organismele vii nu posedd nici un mecanism de aparare - ceea ce î! facedeosebit de nociv (agresiv) pentru macromoleculele si structurile biologice,de aceea neutralizarea sa reprezinta o importanta cale terapeutica si de protectieanti-imbatranire i anti-stres.

Datoritä acestor considerente, toate organismele aerobe au dezvoltat dinnecesitate i in mod fiziologic o retea (sisteme) complexe i extinse de protectie siaparare, cu functia de a reduce (neutraliza) efectele toxice ale produsilor provenitidin metabolismul energetic oxidativ, generate prin reactiile biochimice redox.Astfel, corpul uman care se gaseste permanent sub atacul radicalilor liberi esteaparat in mod natural si eficient contra (anti) radicalilor liberi i antioxidativ.

Stresul (oxidativ) si uzura biologicA / imbitrinirea organismuluiDin extinderea fenomenologia a Free Radical Theory of Aging and

Disease" (7) a rezultat conceptul de Oxidative Stress" (stresul oxidativperoxidativ) ca determinism in procesele primare de imbatrânire (2) - Tabelul 4.

Tabel 4. Stresul oxidativ: modelul cauzal al imbatranirii prin speciile reactive deoxigen (modificat, dupa Cutler, 1991), (2)

Metabolismul (utilizarea) oxigenuluiProduce specii reactive ale oxigenului (radicali liberi) >Deregleaza (actioneazd asupra) aparatul genetic celular >Modified functionarea normala a genelor(reglarea si expresia genica) >Determina procesele de imbatranire

www.dacoromanica.ro

Metaboliti intermedian i rezultati din dezvoltare(crestere si hormoni sexuali)Metaboliti intermediad rezultati din metabolism(metabolismul oxigenului): radicali liberi + stres oxidativMetaboliti intermedian i rezultati din stres(hormonii de stres, starea hiperadrenergica", starea hipercortizolicd")Acumularea de deseuri celulare prinperoxidare, polimerizare, legaturi incrucisate

129

Conceptul de senescenta ca rezultat al dezvoltarii normale i proceselormetabolice (fiziologice) este prezentat in Tabelul 5.

Tabel 5. Sursele de produsi secundan i care induc destabilizarea dependenta devarsta (modificat, dupd Cutler, 1991), (2)

Stresul ca fenomen i stresul oxidativ ca proces sunt implicati indeterminismul uzurii biologice i îmbätrânirii - normale i patologice (2, 3, 4,21). Atdt hormonii de stres G starea hiperadrenergica" i apoi stareahipercortizolica" rezultate din actiunea stresului, cat si radicalii liberi provenitidin activarea oxigenului stresul oxidativ" genereaza in prima etapa uzurabiologica si in a doua etapa o accelerea7A, deoarece ei actioncazd pe un organismdeja vulnerabilizat, cu rezistentä si adaptare scdzute.

Uzura biologicd i imbatrânirea la fel ca i stresul oxidativ, sunt deosebitde elocvente, deoarece se acumuleaza" in celulele organismului care nu se mairegenereazä prin mitozd (celulele nervoase i musculare) si au ca indicatori(markeri) acumularea progresiv constanta de deseuri: pigmentii lipofuscinici(pigmentii de uzurd, de imbdtrânire), (12, 13, 14, 18, 34), proteinele insolubile inapd (prin procesele de peroxidare, polimerizare i legdturi incrucisate)acumularea intracelulard de calciu. De aceea, uzura biologica este in faptacumularea in timp a efectelor nocive provocate de stres si stresul oxidativ. Cu ato celulä se uzeazä mai repede si mai accentuat, cu atdt ea devine mai fragild si decimai vulnerabild la stres (oxidativ) i Cu atAt mai repede ea imbatrdneste.

Sensul de influentare al raportului (echilibrului, balantei, compensarii):

factori + procese + mecanisme / resurse + protectie + apararepro-oxidante / anti-oxidanti

are semnificatii total opuse - antagonice si anume:modificarea subunitard (sau mentinerea echilibrului) stau la bazarezistentei > longevitatii > tineretii --> sanogenezei; in timp cedezechilibrarea supraunitard provoacd (in lant etio-patogenic)stres (oxidativ) > uzurd (peroxidare) > senescenta (acumulare stres oxidativ =

www.dacoromanica.ro

130

pigmenti de uzura / imbdtrinire lipofuscina) patogeneza - leziuni celulare(stres hipoxic, stres ischemic etc.).

Homeostazia acestui echilibru este esentiala vietii, caracterizeazd capacitatea derezistentä - la nivel de unitate (a celulei) --> la nivel de organ (a creierului) --> lanivel de sistem (a individului) i constituie un mecanism biologic esential inasigurarea longevitatii (2, 32).Acumularea constant-progresiva a pigmentilor de uzursä, ImbAtrânire qistress oxidativ - pigmentii lipofuscinici reprezinta in neuroni (celulepostmitotice cu viatä lungd, fixate in faza G1) a§a cum reiese chiar dindenumirea lor - markerii stresului oxidativ, uzurii biologice §i imbatraniriicerebrale (14, 20, 22, 34). Prezenta constanta a enzimelor hidrolitice ininteriorul granulelor de lipofuscina demonstreaza apartenenta acestor entitatisubcelulare la categoria lizozomala (lizozomi batrini, lizozomi tertiari), in timpce enzimele mitocondriale din masele de pigment lipofuscinic indica preluarea§i prelucrarea mitocondriilor deteriorate i alterate (in urma stresului oxidativ),mitocondriile reprezentand sectorul aerob al citoplasmei, iar neuronuldesfa§urand 85% din metabolismul energetic pe cale aeroba, de catre lizozomi(compartiment anaerob) prin digestie liticä (20, 22).Spre deosebire de pigmentii lipofuscinici care se acumuleaza in conditii fiziologice(de stres oxidativ, uzura §i senescenta), dar direct inruditi cu ace§tia sunt pigmentiiceroidici, care apar i sunt depozitati cumulativ in conditii patologice: stresshipoxic, stres ischemic, alcoolism cronic, alimentatie dezechilibrata (exces de pro-oxidanti §i/sau deficit de anti-oxidanti), boli neuropsihice (demente senile -

vasculare i degenerative, Parkinson, scleroza laterald amiotrofica etc.) §i

tratamente cronice cu numeroase medicamente (12, 23, 31).Radicalii liberi i stresul oxidativ (al lipidelor, proteinelor i acizilor nucleici);scaderea activiatii hidrolazelor lizozomale i diminuarea eficientei sistemelor dereciclare subcelulara; excesul de pro-oxidanti, deficitul de anti-oxidantireducerea progresiva a apdrarii anti-oxidative - la care se adauga stresul hipoxic-hipoxidotic-ischemic; poluare, toxice (inclusiv tutunul i alcoolul); alimentatienerationala §i nebalantata, medicatie cronica (pro-oxidantä) - provoaca acumulareaaccelerata intracelulara (nervoasa i miocardica) a lipofuscinei i ceroidului i suntverigi comune i markeri ai stresului cronic, uzurii biologice qi imbatraniriinervoase.

Stresul (psihic / oxidativ) i patologia neuro-psiho-geriatriciImplicarea fiziologica a radicalilor liberi, deoarece este multipla, devinepericuloasd pentru materia vie in conditiile de rupere a echilibrului de neutralizarea lor. Randamentul scazut - ineficienta neutralizarii excesului de radicali liberitransferä fiziologicul in granitele patologicului, provocand bolile radicalilorliberi" - Tabelul 6 (7, 8).

www.dacoromanica.ro

131

Ruperea echilibrului fiziologic: productie / neutralizare se poate realiza pemai multe cdi:

prin crqterea productiei (exo- §i / sau endogene);prin scdderea neutralizdrii (carentd de antioxidanti §i / sau ineficienta functionarea sistemelor biologice anti-radicalilor liberi); saumixt, prin ambele mecanisme (modalitatea mecanismului mixt este caracteristiapentru imbdtrânire).

Tabel 6. Bolle radicalilor liberi" ( Free Radical Diseases")(modificat, dupd Harman, 1988 i 1993), (7, 8)

AterosclerozaDegenerescenta maculard senildCataracta senildDementa senild (boala Alzheimer)Boala ParkinsonDeficitele imunitare din imbdtranireAmiloidozaAnemia Fanconi (mieloza aplastied infantild familiald)Coagularea intravasculard diseminatdHipertensiunea esentialdCiroza atroficd (Laënnec)Pancreatita acutdDiabetul zaharat tip IPreeclamsiaSindromul de stres respirator al adultuluiOsteoartriteleLupusul eritematos sistemicDermatoza fotosensibild cu anomalii (boala Bloom)Cancerul

Scdderea progresivd a capacitdtii de apdrare anti-oxidativd este un procesconstant i comun in stres (psihic, cronic, oxidativ), in uzura biologicdsenescenta cerebrald. Deficitul de anti-oxidanti (din alimentatie, in stres i inimbdtranire) amplified i accelereazd disstresul, uzura i senescenta i in finalprovoacd numeroase boli cronice (33) - Tabelul 7.

Importanta esentiald a aportului de anti-oxidanti (a-tocoferol, 13-

carotenoide, acid ascorbic, seleniu etc.) pentru mentinerea sdndatii rezultd dinfaptul ca i deficitul singular intr-un singur anti-oxidant (de ex. vitamina E)amplified - accelereaza nocivitatea stressului oxidativ i provoacd in final opatologie nervoasd degenerativd caracteristia (11) - Tabelul 8.

www.dacoromanica.ro

132

Tabel 7. Bolle cronice in relatie directäcu deficitul de antioxidanti din alimentatie(modificat, dupd Slater §i Block, 1991), (33)

Bolle cardiovasculareIschemia miocardicd / patologia de reperfuzieIschemia cerebrald / patologia de reperfuzieBoala Alzheimer (dementa)Boala Parkinson (aterosclerotic)CataractaArtrita reumatoiddPatologia articulara' hipoxicd / de reperfuzie,induse de exercitiile fiziceCancerul (de pldman, esofag, gastric, colon,displazia cervicald uterina)

Tabel 8. Secventele etio-patogenice provocate de deficitul de vitamina E(antioxidant) §i care au ca rezultat final patologia nervoasd(dupd Willer §i col., 1992), (11)

I. () Deficitul de vitamina E (sever sau cronic) >(+) Cre§terea concentratiei radicalilor liberi -->(+) Cre§terea peroxiddrii >Alterarea fluiditätii membranelor >() Scdderea transportului axonal >Lezarea axonilor >Axonopatia distald -->Anormalitdti electrofiziologice

Factorii de amplificare prin exces de pro-oxidanti sunt ionii metalici (inspecial Fe i de asemenea Cu, Ni, Co, Cd) i xantin oxidaza, iar cei prin deficit deanti-oxidanti sunt mult mai numero§i i diversificati (vitamina C, vitamina E, p-caroten, seleniu, metionind etc.); consecintele patologice provocate de lipsa sauconcentratia scdzutd a lor au fost prezentate anterior.

Agresionarea creierului prin stres oxidativ, traumatisme, hipoxie, ischemie,hemoragie etc. genereazd conditiile fiziopatologice pentru producerea excesului deradicali liberi, a peroxiddrii §i pentru acumularea intracelulard a calciului.

Alterarea homeostaziei intracelulare a calciului constituie o noudmodalitate de amplificare in determinismul stres (oxidativ) -- uzurd >imbdtrdnire, care adaugd in plus lezarea i liza membranelor celulare §i in final

www.dacoromanica.ro

Actiunea stresului oxidativ L an tu I etio - patogenic(etape)

Stres oxidativ

Stadiu reversibil

Stadiu ireversibil

Moartea celulard

Crqterea permeabilitatii vasculare>

Scdderea Ca ionic extracelular>Alterarea dinamicii Ca ionic mitocondrial>Abolirea homeostaziei Ca ionic>Scdderea vitaminei E>Peroxidarea lipidelor>Eflux glutation redus §i oxidarea lui>

ScAderea in citoplasmd §i mitocondrii aglutationului redus>Alterarea enzimelor tiolice>Alterarea proteinelor tiolice>Modificarea membranelor, pierderea ionilorde potasiu §i formarea de detritusuri>

Liza celulard

133

moartea celulard. Procesul este similar in peretele vascular (stres oxidativ >ischemie) - Tabelul 9, in miocard (cardiopatia ischemicd) §i in creier (ischemiacerebroid). Productia mdritä de radicali liberi provoacä stres oxidativ care duce atatla mdrirea permeabilitätii vasculare (inclusiv la calciu) cat §i la crqtereaperoxiddrii lipidelor nesaturate, care determind i ea mdrirea permeabilitdtiivasculare (amplificare).

Datoritä caracterului destabilizator al calciului ionic asupra membranelorcelulare, acumularea lui intracelulard declawazd procese severe, care in final ducla distructii subcelulare, celulare i tisulare. in revers, reiese importanta §i eficientaterapeuticd a antagonitilor de calciu atat pentru cardiopatia ischemicd - nifedipincat §i pentru ischemia cerebrald - nicardipin, dar i a anti-oxidantilor - vitamina E,care are rol deosebit in mentinerea homeostaziei calciului. Mecanismehomeostatice foarte eficiente pdstreazd gradientul concentratiei ionilor liberi decalciu, de la cele intracelulare (de ordinul 0,1 - 0,4 11M) la cele extracelulare (deordinul mM). Mentinerea gradientului, prin numeroase sisteme ca de ex: ATP-aze,translocaze, canale ionice, transportori proteici tip calmodulind este vitald pentruceluld. Dep4irea mecanismelor homeostaziante produce in final moarte, necrozA. §icalcificare - Tabelul 9.

Tabel 9. Interrelatia stres oxidativ --> ischemie amplificatd prinperturbarea homeostaziei Ca ionic din peretele vascular

www.dacoromanica.ro

134

Din punct de vedere etio-patogenic §i terapeutic este foarte important sdrelevdm nocivitatea mult crescutd a stresului psiho-emotional comparativ custresul biologic, cat §i efectul protector (anti-stres) al adaparii (prinantrenament) privind crqterea rezistentei la stres. Astfel, stresul oxidativ laanimalele adaptate (mdsurat prin intensitatea chemoluminescentei peroxizilorlipidici extr* din miocard) este - comparativ cu normalul - la stresul hiperoxicde 1,3 ori mai mare, la stresul hipoxic de 1,5 ori mai crescut, in timp ce lastressul psiho-emotional dureros (nevrozd anxioasd provocatd prin ateptareadurerii) se mdre§te de 2,6 ori, ceea ce reprezintd o dublare fatd de nocivitateadirecta' a stresului hiperoxic; lipsa adaptdrii, comparativ cu animaiele antrenate,dubleazd nocivitatea stresorilor mentionati (9).

O clasificare actuald bazatd pe sinteza datelor moderne, progresul in bio-medicina' §i cercetdrile autorilor din ultimii 35 de ani, demonstreazd legdtura directaa radicalilor liberi / stressului oxidativ cu urindtoarea patologie neuro-psiho-geriatricd (1, 8, 10, 11, 22, 28, 29):geriatrie:

progeria;imbdtranirea normaid (fiziologicd);

- senescenta patologicd (senilitate: psihogeriatricd §i neuro-geriatricd).

neurologie:boli neurodegenerative: boala Parkinson, sindrom Down, sclerozalateraid amiotroficd, scieroza multipid (demielinizare), distrofiamusculard Duchenne, ataxia-telangectazia, degenerescenta spino-cerebeloaskboli neurovasculare: ateroscieroza cerbraid, HTA cerebrald,sindrom Parkinson, ischemia (cronicd, subacutd, acutä) cerebraid,reperfuzia cerebrald, tromboza cerebraid, accidentul vascularcerebral (ischemic tranzitoriu, infarct, hemoragie);traumatismele cerebrale, edemul cerebral, epilepsia.

psihiatrie:stresul psihic (supraacut, acut, subacut, cronic, postcronic),neurastenia (sindromul de oboseald), sindromul de obosealdcronick

- deficitul de atentie, scdderea memoriei, descre§terea capacitätiicognitive, tuiburdrile hiperkinetice, sindromul premenstrual;

- dementele (presenild i senild; degenerativd - boala Alzheimer §ivasculard - multiinfarct);

- abuzul, intoxicatia, dependenta, sevrajul de substante psihoactive:alcool, cocaind, tutun, cafea;

- depresia, depresia rezistentd;schizofrenia, dischinezia tardivd (post neuroleptice).

www.dacoromanica.ro

135

Protectia 4i apArarea anti-oxidantA (contra stresului oxidativ)Cat este de vitald pentru homeostazia i viata celulard apirarea anti-stres

oxidativ, rezultá din modul de fimctionare a sistemelor respective (din acestfenomen reiese in plus si importanta terapeuticd a sustinerii sau redresdriicapacitátii anti-oxidative in stres, uzurd, imbatranire i in patologia psihonervoasdlegatä de senescentA).

Functionalitatea sistemelor de protectie i apárare contra stresului oxidativse desfasoara intr-o secventd temporalá si in baza unei compartimentári spatiale.Clasificarea temporalá (5) releva esalonarea interventiei sistemelor in 2 mari etape- Tabelul 10.

Rezultd ca organismul sánalos detine toatá aria de interventie(sanogenetia > terapeuticd) anti-radicali liberi i anti-stres oxidativ:

apárarea primará (interventie profilacticd") previne degraddrile si estereprezentatá de cumularea actiunilor compusilor + enzimelor anti-oxidante;apárarea secundará (eficientd curativ" si in recuperare" macromolecularásubcelulard) indepärteazd sau corecteazd produsii degradati prin stres oxidativ:ADN, proteine si lipide - astfel spus acolo unde apárarea primará a fost depásitäintervine apárarea secundará.

Tabel 10. Mijloace biologice de protectie si aparare contra stresului oxidativ(5)

I. Apirarea primarA: previne degradárile produsilor si structurilor biologice1. Compusi anti-oxidanti

Vitamina E Seleniu13 - caroten ZincVitamina C a4i compusiAcidul uric

2. Enzime anti-oxidanteSuperoxid dismutazaGlutation peroxidaza/reductazaDT - diaforazaCatalaza

II. Apirarea secundari: indepárteaza produsii degradatiSistemele proteoliticeEnzimele lipoliticeEnzimele reparatorii ale ADNProteaze i peptidazeFosfolipaza A2Alte enzime (necunoscute)

www.dacoromanica.ro

136

Clasificarea spatiald (6) evidentiaza extinderea globald a sistemelor anti-oxidante - Tabelul 11.

Compartimentarea biologica a lor cuprinde:tesuturile fixe (spatiul intracelular, membranele biologice, spatiul extracelular);tesuturile mobile (sdngele, lichidul cerebro-spinal); 5idistributia globald (scavengers circulanti cu masa moleculard mica).

Tabel 11. Compartimentarea biologica a principalelor sisteme anti-oxidante (6)

*

Radicalii liberi au un rol puternic pozitiv, fiind una din cheile aparitieivietii, evolutiei 5i dezvoltirii organismelor vii, inclusiv a fiintei umane (1, 3, 4,8).

Activitatea fiziologia la limita superioard a intervalului homeostatic -alostatic, prelungitd peste capacitatile de adaptare, repetata nefiziologic 5i insotitade reactii mal-adaptative la multitudinea 5i varietatea disstresorilor produce unimportant exces de radicali liberi endogeni. La ace5tia se adauga excesul incontinua cre5tere al radicalilor liberi exogeni, multi dintre ei fiind rezultatulactiunilor negative cu efecte nocive pe termen lung asupra mediului extern 5i alneintelegerii conexiunii om-mediu in toata complexitatea ei.

1. Supravegherea antioxidanta globald:captatori de radicali liberi (scavengers) cu masa moleculara mica

glucozauratascorbat (vitamina C)glutationul redus (GSH)

2. in spatiul intracelularsuperoxid dismutaze (intracelulare)catalazaglutation peroxidaze

3. in membranea - tocoferol (vitamina E)[3 - carotenoide (provitamina A)

4. in spatiul extracelularceruloplasminatransferina i lactoferinaalbuminahemopexinahaptoglobinelesuperoxid dismutaze (extracelulare)

www.dacoromanica.ro

137

Posibiliatile adaptative ale apdrdrii anti-oxidative din organism sicomponentele sale (19, 25, 27, 32) fiind astfel mult depOsite, se relevd cea de adoua NA (fatetd) a radicalilor liberi, rolul lor extrem de nociv si puternic negativ.Ei devin in acest mod cauze initiale determinante in patologie (inflamatie,degenerare, involutie-sclerozd, cancer). Un singur exemplu. Oxidul nitric poatetrece cu usurintA din rolul sdu de neuro(cito)protectie in cel deneuro(cito)degenerare, avdnd ca si alti radicali liberi dubld personalitate (Jekyll andHyde, friend and foe, double-faced Janus), (1).

De aceea, calea terapeuticd (care va fi detaliatd intr-un capitol urmátor)directionatd etio-patogenic, homeostaziant si neurometabolic anti-radicali liberi(medicamente scavengers), (13), anti-stress oxidativ (tratamente anti-oxidante),(15) si in reducerea - eliminarea lipofuscinei si ceroidului (medicatielipofuscinoliticd si ceroidoliticd), (15, 16, 17, 21, 23) reprezintd:

atdt o terapie medicamentoasd eficientä anti-stress (cronic, psihic, oxidativ),anti-uzurd (acumulare de stress oxidativ), (24) si anti-senescentA(hipoanabolism, hipercatabolism, acumulare deseuri intracelulare), (16, 17, 21,24);at si o medicatie fiziologicd, ortomoleculard (25), de activare cerebrald(nootropicd), (26, 28, 29) si de crestere a adaptdrii biologice (27) si neuro-psihice (26).

Bibliografie selectivA

Chiuek, C. C., Hong, J-S., Leong, S. K. (eds.), Nitric Oxide. Novel Actions,Deleterious Effects, and Clinical Potential, Ann. New York Acad. Sci., vol.962, New York Academy of Sciences, New York, NY, 2002.Cutler, R. G., Human longevity and aging: possible role of reactive oxygenspecies, pp.1-28. In: W. Pierpaoli, N. Fabris (eds.), Physiological Senescenceand its Postponement: Theoretical Approaches and Rational Interventions,Ann. New York Acad. Sci., vol. 621, New York Academy of Sciences, NewYork, NY, 1991.Cutler, R. G., Rodriguez, H. (eds.), Critical Reviews of Oxidative Stress andAging. Advances in Basic Science, Diagnostics and Intervention, vol. 1, WorldScientific, River Edge, NJ, 2003.Cutler, R. G., Rodriguez, H. (eds.), Critical Reviews of Oxidative Stress andAging. Advances in Basic Science, Diagnostics and Intervention, vol. 2, WorldScientific, River Edge, NJ, 2003.Davies, K. J. A., Protein oxidation, protein cross-linking, and proteolysis inthe formation of lipofuscin: rationale and methods for the measurement ofprotein degradation, pp. 109-133. In: I. Zs.- Nagy (ed.), Lipofuscin - 1987:State of the Art, Akadémiai Kiad6 and Elsevier, Budapest and Amsterdam,1988.

www.dacoromanica.ro

138

Gutteridge, J. M. C., Damage to biological molecules by iron and coppercomplexes, pp. 69-82. In: I. Zs.-Nagy (ed.), Lipofuscin - 1987: State of the Art,Akadémiai Kiadó and Elsevier, Budapest and Amsterdam, 1988.Harman, D., Free radical theory of aging: current status, pp. 3-21. In: I. Zs.-Nagy (ed.), Lipofuscin - 1987: State of the Art, Académiai Kiad6 and Elsevier,Budapest and Amsterdam, 1988.Harman, D., Free radicals and age-related diseases, pp. 205-222. In: B. P. YU(ed.), Free Radicals in Aging, CRC Press, Boca Raton, FL, 1993.Meerson, F. Z., Adaptation, Stress, and Prophylaxis, Springer, Berlin, 1984.Mihala§, G., Siska, I., Tánasie, G., Noveanu, L., Mederle, C., Oxidul nitric.Implicafii fiziologice, Ed. Mirton, Timi§oara, 1999.Muller, D. P. R., Gross-Sampson, M. A., MacEvilly, C. J., Antioxidantdeficiency and neurological disease in human and experimental animals, pp.62-73. In: L. Packer, L. Prilipco, Y. Christen (eds.), Free Radicals in the Brain.Aging, Neurological and Mental Disorders, Springer, Berlin, 1992.Porta, E. A., Tissue lipoperoxidation and lipofuscin accumulation as influencedby age, type of dietary fat and level of vitamin E in rats, pp. 37-74. In: E. Aloj-Totaro, P. Glees, F.A. Pisanti (eds.), Advances in Age Pigments Research,Pergamon Press, Oxford, 1987.Riga, S., Pambuccian, G., Oeriu, S., Changes in lipofuscin pigments of ratcentral nervous sistem under -SH groups' releasing substances' influence, 9thInt Cong. GerontoL, Abstracts , vol. 3, p. 383, Kiev, USSR, 1972.Riga, D., Cotutiu, C., Ultrastructural and histochemical changes of glial cellsfrom the frontal cortex specific to aging processes, 1st NatL Symp. ElectronMicrosc., Bucharest, RO, 1973.Riga, S., Riga, D., Effects of centrophenoxine on the lipofuscin pigments in thenervous system of old rats, Brain Res., 72: 265-275, 1974.Riga, D., Riga, S., Age pigment mobilization agents, brain agingprevention factors, Czech. Symp. Int Particip. on Prevention in Geriatrics,Abstracts, pp. 101-102, Bratislava, Czechoslovakia, 1975.Riga, S., Riga, D., Dynamics of lipofuscin pigments, directing factor ofbrain aging, 6e Cong. MM. Int Féd. Int des Résistants (FIR), Résumés, p. 70,Prague, Tchécoslovaquie, 1976.Riga, D., Riga, S. et al, Subcellular genesis of the nerve lipofiiscin pigments,Acta Anat., 99: 307-308, 1977.Riga, S., Riga, D., A synthetic model for the neuro-psycho-biologic stresssystem, 3rd Int. Cong. Clin. PsychopathoL, Abstracts, p. 16, Timi§oara, RO,1992.Riga, D., Riga, S., A neuro-psycho-biological marker for stress andvulnerability, 3rd Int Cong. Clin. PsychopathoL, Abstracts, p. 17, Timi§oara,RO, 1992.

www.dacoromanica.ro

139

Riga, D., Riga, S., Anti-stress, anti-impairment and anti-aging drug andprocess for manufacturing thereof (Antagonic-Stress® drug), PatentCooperation Treaty (PCT) International Registration PCT/RO 94/00003 andInternational Patent Publication PCT/WO 95/33486, World IntellectualProperty Organization (WIPO), Geneva, Switzerland, 1994-1995; AU Pat.1998; Eur. Pat. 1999; KR Pat. 1999; RU Pat. 2000; US Pat. 2001; CN Pat.2001; CA Pat. 2002; JP Pat. 2003; BR Pat. 2005.Riga, D., Riga, S., Lipofuscin and ceroid pigments in aging and brainpathology. A review. L Biochemical and morphological properties, Rom. J.Neurot Psychiat, 33: 121-136, 1995.Riga, D., Riga, S., Brain lipofuscinolysis and ceroidolysis, pp. 271-280. In: K.Kitani, G. O. Ivy, H. Shimasaki (eds.), Lipofuscin and Ceroid Pigments. Stateof the Art 1995, S. Karger, Basel, 1995.Riga, S., Riga, D., An antistress and antiaging neurometabolic therapy.Accelerated lipofuscinolysis and stimulated anabolic regeneration by theAntagonic-Stress synergistic formula, pp. 535-550. In: G. P. Chrousos, R.McCarty, K. Pacák, G. Cizza, E. Sternberg, P. W. Gold, R. KvetrIansI4,(eds.), Stress: Basic Mechanisms and Clinical Implications, Ann. NewYork Acad. Sci., vol. 771, New York Academy of Sciences, New York, NY,1995.Riga, D., Riga, S., Regulation and optimization of the neuronal and gliallysosomal systems by antioxidative and anabolic synergistic therapies -

efficient interventions in the prologation of the functional life span and inthe brain aging deceleration, 5th Int Symp. Orthomolec. Med (Nutrition,Antioxidants in Aging and Disease), Program and Abstracts, Abstract no. P66,pp. 148-149, Sao Paulo, Brazil, 1996.Riga, D., Riga, S., Prelipceanu, D., Mihailescu, R., Cerebral activationtherapy in the increase of neuropsychic adaptation, Rev. Farm. Bioquim.Univ. S. Paulo, 34(S1 - Free Radical Research for the 21st Century): 215,1998.Riga, D., Riga, S., Antioxidative neurometabolic therapy in potentation of anti-stress adaptation, Rev. Farm. Bioquim. Univ. S. Paulo, 34(S1 - Free RadicalResearch for the 21st Centwy): 215, 1998.Riga,D., Riga, S., Anti-stress and anti-aging neurometabolic antioxidativetherapy. I. Preclinical synthesis-1998, 2nd World Cong. Stress, Book ofAbstracts and CD-ROM (Conference Proceedings), Abstract no. 0145,Melbourne, Australia, 1998.Riga, S., Riga, D., Nootropic antioxidative therapy in stress, aging and relateddisorders. II. Clinical review-1998, 2nd World Cong. Stress, Book of Abstractsand CD-ROM (Conference Proceedings), Abstract no. 0146, Melbourne,Australia, 1998.

www.dacoromanica.ro

140

Riga, D., Riga, S., Stres, stres oxidativ, imbAtranire i patologie neuro-psihicA,pp. 211-225. In: D. Prelipceanu, R. Mihailescu, R. Teodorescu (eds.), Tratat deSeiner' tale Mintalet vol. 1, Ed. EnciclopedicA, Bucureti, 2000.Riga, D., Riga, S., FIAldldu, F., Schneider, F., Brain lipopigment accumulationin normal and pathological aging, pp. 158-163. In: S. Rattan, P. Kristensen, B.F. C. Clark (eds.), Understanding and Modulating Aging, Ann. New YorkAcad. Sci., vol. 1067, New York Academy of Sciences, New York, NY, 2006.Sitte, N., von Zglinicki, T., Free radical production and antioxidant defense: aprimer, pp. 1-10. In: T. von Zglinicki, (ed.), Aging at the Molecular Level,Kluwer Academic, Dordrecht, NL, 2003.Slater, T. F., Block, G., Antioxidant vitamins and 13-carotene in diseaseprevention, Am. ..I. Clin. Nutr., 53(S): 189S-396S, 1991.Terman, A., Brunk, U. T., Aging and lysosomal degradation of cellularconstituents, pp. 233-242. In: T. von Zglinicki, (ed.), Aging at the MolecularLevel, Kluwer Academic, Dordrecht, NL, 2003.

www.dacoromanica.ro

Capitolul 6. DISSTRESORI - DISSTRES.COMPLEXITATEA AGRESIUNII

Scl eviti stresul, inseamnei sei eviti viata

Hans Selye (1907-1982),fondatorul conceptului de stres

Primul nostru efort trebuie sei fie de a afla caresunt lucrurile care meritei eforturile noastre

René Descartes (1596-1650),filozof si matematician francez

CARACTERISTICILE STRESANTE ALE CIVILIZATIEI ACTUALE

Coordonate contemporane

La inceputul mileniului trei, lumea actuald, printre altele, se caracterizeazdsi prin (15):

procesul general si complex de mondializare si globalizare, in toatesectoarele civilizatiei, de la cele economice la cele socio-culturale si stiintifice;consecintele negative ale mondializärii, care dei este necesard, prinrapiditatea (de multe ori prea alertd) cu care se realizeazd, genereazd contradictiisocio-umane si accentueazd decalajele tehnice, stiintifice si culturale, surse denoi si variate disstresuri (de ex. stresul societal), (12) ;eforturile de inlAturare a disfunctionaliatilor, contradictiilor si decalajelor,adiacente globalizärii (vezi extinderea, proiectele si programele Uniunii Europene)cauzeazd la rdndul lor noi disstresuri (de ex. stresul de competitivitate, sindromul deburn-out (BurnOut Syndrome));explozia populationalk care a devenit un fenomen incontrolabil si a declansatstresul populational, cu efecte negative atdt asupra omului at si asupramediului; urmdrind World Clock (http://www.poodwaddle.com/worldclock.swf)constatdm ca vineri, 31 august 2007 la ora 7:47:20 (p.m.) populatia globului erade 6.618.064.969, iar la ora 8:04:30 (p.m.), deci dupd 17 minute ajunsese la cifrade 6.618.067.485, adicd cu 2516 oameni mai mult (s-au luat in considerare sipersoanele decedate in acest timp);multitudinea rizboaielor, a zonelor de conflict si cronicizarea lor, necesareproducdtorilor si afacerilor cu armament, extrem de avantajoase financiar, cuefecte extrem de grave asupra sandtAtii umane, genereazd multiple tipuri dedisstres, de la stresuri si traume extreme la cele cronice si postcronice:

reactia stresului de luptei (Combat Stress Reaction),reaclia acutel la sires (acute stress reaction),tulburarea post-traumaticii de sires (Post-Traumatic Stress Disorder),stresurile de menfinere a peicii (PeaceKeeping Stresses);

www.dacoromanica.ro

142

aceste stresuri mai pot apdrea i in alte circumstante;consecintele nocive ale modificArii (alterdrii, distrugerii) mediului extern(natural, inconjurAtor) la nivel planetar, de asemenea, cauzeazd disstresuri (deex. stresul climatic, stresul ambiental, determinate de incdlzirea globald §ischimbdrile bru§te climaterice §i meteorologice); dei oamenii contientizeazdpericolul acestor interventii, ele se desf4oard aproape nestingherit, fiindaducdtoare de profituri maxime pe termen scurt;globalizarea IT & C (Information Technology & Communication), avalamainformationald §i mondializarea accesului la informatie §i comunicare inducetehnostresul, stresul informational (2);globalizarea disstresului, agresionarea bio-psiho-sociald prin disstres apopulatiei a devenit globald intr-o lume in plin proces de mondializare (11, 13);practic, toate aceste trAsAturi ale civilizatiei actuale devin circumstante,factori sau agenti stresanti, pe scurt stresori ai fenomenului de globalizare.

Raportul disstres / eustres

Necesitatea stresului, considerat de H. Selye ca fiind indispensabil vietii afost argumentat de nenumdrate ori de acesta §i colaboratorii sal. intr-adevdr, stresuleste o parte necesard a activitätilor noastre de zi Cu zi.

Dihotomia conceptului de stres in cloud tipuri fundamentale, in eustres i

disstres este extrem de necesard pentru intelegerea, studierea i utilizareaterapeuticd a fenomenului (15).

Eustres-ul (stresul cu caracter favorabil, stresul pozitiv, stresul bun):- sprijind individul sd-§i efectueze activitdtile zilnice §i sà-§i realizeze scopurile

(obiectivele) mai greu de atins, sd aibd reu0e, satsfactii i bucurii;- ne ajutd sd invdtdm noi lucruri, sd ne adaptdm la schimbdri, sd utilizdm

creativitatea, sd tindem cdtre performantd, sd ne angajdrn in realizarea de lucrurinoi, cu grad ridicat de inventivitate i originalitate;

- ne sustine sd supravietuim in timp disstresului, ne con§tientizeazd asuprapericolelor i ne cld posibilitatea de a scApa de amenintdri i primejdii;

- stresorii sunt reprezentati de agenti §i situatii agreabile din mediul inconjurdtor,stimuli favorabili pentru individ, trdiri psihice pozitive (emotii, sentimente), iarconsecintele pentru orgamism sunt in general benefice §i foarte bune;

- realizeazd tonusul psihic trivalent (cognitiv@afectiv-emotionaRvolitiv);- este insotit, in principal, de o cretere moderatA de catecolamine, CRF

(Corticotropin-Releasing Factor) - CRH (Corticotropin-Releasing Hormone),cortizol, §i endorfine (a, P §i y); determind reactii fiziologice tonice §i de mobilizare;

- induce imunostimulare (crqteri de IgA, interferon y §i celule NK - NaturalKiller);

- avand in vedere caracteristicile mentionate anterior, eustresul poate fi consideratca stres homeostaziant fi/sau stres alostaziant

www.dacoromanica.ro

143

Disstres-ul (stresul nociv, stresul negativ, stresul räu):nu ajutd individul sd-§i realizeze obiectivele §i sarcinile de zi cu zi, in fapt inhibaabilitätile noastre de a functiona in regim de normalitate, pe baze zilnice, in ritmcircadian (veghe-somn);apare atunci cand sunt prea multi stresori, prea intensi i prea nocivi in jurulnostru, and se suprapun (devin concomitenti, simultani) ca tipuri, caracteristici§i intensitate, au marcantd caracteristicä disconfortantä §i negativd (sociald,psihicd §i biologia), fiind in totald contradictie cu necesitAtile, aspiratiile §iactivitatea zilnicá;este prezent cAnd exista un dezechilibru, o lipsd majord de mijloace in aarmoniza posibilitdtile, resursele, capaciatile i abiiitäile individului cunecesitdtile, dorintele, cerintele i obiectivele propuse (mare decalaj intre dorime

mijloacele de realizare a obiectivelor) - teoria cognitivä a stresului psihic (R.S. Lazarus, H. B. Kaplan);determind ineficienta i aderea organismului (sociald, psihicd §i biologicd),aparitia §i evolutia unor tulburdri §i patologii specifice, care interferd negativ cuactivitatea i obiectivele individului;este in totald contradictie ce eustresul, practic opusul acestuia prin efectele §iconsecintele nefaste asupra fiintei umane;cauzeazd aderea psihia trivalentd (cognitivdEDafectivd-emotionald@volitivd),cognitia, afectivitatea §i vointa avAnd o varietate de manifestdri in registrulnegativ;este insotit, in principal, de o cre§tere marcatd §i persistenti de catecolamine (inspecial noradrenalina §i adrenalina) §i de cortizol, cu manifestdrile nociveconexe (functionale §i structurale);determina reactii fiziologice secundare incdrcdrii (hiper): adrenergice §i

cortizolice;induce imunodepresie (saderi de interferon y §i celule NK - Natural Killer,inhibare a fagocitozei), ceca ce determind mic§orarea rezistentei organismuluifatA de infectii §i fatá de maladia canceroask

- pe baza acestor particularitAti i prin gradul ski de nocivitate, disstresul devinestres anti-homeostaziant p/sau sires anti-alostaziant

In literatura de specialitate se gdsesc mult mai multe lucrdri care abordeazdconceptul de disstres decdt cel de eustres. Discrepanta este covär§itoare, de celemai multe ori eustresul fiind doar amintit, ca manifestare antagonicd disstresului.Astfel, in cele trei volume ale Encyclopedia of Stress, vols. 1, 2, 3 (5, 6, 7) apareindexat numai disstresul - assessment 1: 723-724, concomitants 1: 727-728,description 1: 7 23-724, influences 1: 724-727, eustresul fiind doar de câteva orinumai mentionat.

Existd o serie de explicatii:- disstresul este perturbator al sdndtatii §i de aceea i se acordd importanta

cuvenità;www.dacoromanica.ro

144

eustresul - ca factori inductori (eustresanti), fenomen (rdspuns) §i relatie (raport)direct: eustresori / rdspunsuri (psiho-neuro-endocrino-imunologico-fiziologice) -este mai dificil de delimitat i cuantificat din punct de vedere §tiintific (9).

Dar, eustresul, care reprezentd practic starea de sandtate, de bunafunctionare a organismului, wellness, devine extrem de important in elaborarea,studierea i implementarea strategiilor (tehnicilor, metodelor) de luptA i actiuneanti-stres.

Raporturile zilnice: disstresori / eustresori i disstres / eustres devinextrem de relevante i sunt instrumente necesare in:- evaluarea stArii de sdndtate a individului;- in eliminarea disstresorilor, actiune in mare parte limitatd, deoarece civilizatia

actuald §i ritmul ei de desawrare cauzeazd explozia numericd a disstresurilor;In crearea de:

strategii de cre§tere a rezistentei organismului i de scadere avulnerabilitAtii;metode de cre§tere a adaptdrii i eficientizare a reactiilor de coping;tehnici de apdrare anti-stres;

Sunt zile cand disstresorii coplewsc eustrsorii (raport puternic supraunitar),cAnd distresul surclaseazd eustresul (de asemenea, raport intens supraunitar).

In plus, aceste raporturi sunt total diferite in etapele ontogenetice. ingeneral:

In copilärie §i adolescent:ft., raportul este subunitar, predominant fiind eustresul,deoarece vitalitatea i redundanta sunt puternice, copilul este protejat de parintiimpotriva disstresorilor, iar adolescentii sunt motivati in atingerea obiectivelor;la maturitate, raportul este in general unitar, putând fi §i subunitar, atunci andcapacitátile de adaptare i reactiile de coping sunt folosite corect;la bdtranete, raportul este supraunitar, dominant fiind disstresul, deoarececontextul §i suportul social deseori este defavorabil, vulnerabilitatea estecrescutá, rezervele organismului (structurale, fimctionale i informationale) suntscAzute, iar reactiile mal-adaptative sunt cumulate (4, 14).

Disstresori - disstres

Stadiul actual al civilizatiei umane imprimá disstresorilor - disstresuluianumite trasaturi (15):

In continuA crqtere numerick ca intensitate (nocivitate), varietate (tipuri,diversitate) §i rdspandire (mondializare), la care se adaugd i disstresoriifenomenelor de globalizare;marea diversitate i varietate, practic existAnd disstresuri in fiecare domeniu alexistentei §i cunoa§terii, in fiecare activitate §i profesiune;suprapunerea (simultaneitatea) in timp §i spatiu a disstresorilor i disstresurilor:variati disstresori actionAnd concomitent ED tipuri simultane de disstres(supraacut, acut, subacut, cu potential de cronicizare, cronic i postcronic);

www.dacoromanica.ro

145

- noi surse de stres derivate din fixarea obiectivelor competitive $i inaltperformantiale, in once activitate umand, incepdnd de la invdtdmant (atat pentruelevi, studenti, cdt $i pentru profesori) i termindnd cu sporturile (recordurinationale, europene, mondiale i olimpice in atletism, cd$tigarea cupeloreuropene $i mondiale etc.);

- cre$terea concentrdrii intelectuale, rigurozitdtii, preciziei i corectitudiniiexecutdrii operatiunilor - ca cerinte obligatorii - in profesiuni de Maltaresponsabilitate (de ex. transporturi aeriene, urmärirea traficului, supraveghereasimultand a mai multor monitoare $i panouri de comandd, monitorizareasituatiilor de crizd etc.);surasolicitarea maximd a mecanismelor de apdrare-adaptare-coping (limitate canumdr $i prin ritmul accelerat (alert) al existentei umane: Este inafarei de once indoialei c'd in zilele noastre energia fizial, 0 mai ales energiapsihicd de care dispunem, se epuizeazd incompatibil mai repede decât alteidatä.Este, de asemenea, in afarcl de once îndoialá cá, tot In zilele noastre,

organismului uman pe linie de adaptare sunt solicitate lamaximum. Viata a devenit mai complicatil 0, In consecinta avem de-a face cuincomparabil mai multi factori care actioneazil, fie benefic, fie malefic, asupranoastrà (10);lipsa unor proiecte $i programe globale (coordonate de ONU - OrganizatiaNatiunilor Unite $i OMS - Organizatia Mondiald a Sdndatii) de combatere $icontrol (management) a disstresorilor-disstresurilor. Aceasta se explicd prinfaptul cä alte probleme ale umanitdtii au prioritate $i ar trebui rezolvate maiintdi. Dar, dupd solutionarea lor, avdnd in vedere ravagiile provocate de disstres(maladia secolului XX 0 XXI) §i insemnatele pierden i economice anualeaferente, probabil cä in viitor, in 2015-2020, aceste proiecte vor fi elaborate $iapoi implementate ca programe sanogenetice globale. Sunt remarcabile in acestsens cercetdrile, rezultatele i concluziile Scolii de Stresologie de la Cluj-Napoca, infiintate i conduse de prof. dr. Petru Derevenco, seniorul stresologieiromdne$ti. Desfd$urate pe parcursul a peste 35 ani, ele devin adevdrate prioritätirom5.ne$ti in domeniu, atat la nivel national eat $i international: Colectivulclujean de fiziologie aplicta studiind numeroase profesiuni intr-o serie deramuri industriale ail` ci munca scafandrilor, cea din traficul feroviar,centralele telefonice calcul electronic, a formulat, de asemenea, recomanddri,In parte aplicate de rationalizare a locului, procesului de muncei mediuluiambiant Igiena muncii ci ergonomia in ansamblu dispun azi de multiplemodalitäti de combatere a factorilor ambientali defavorabili, fixarearespectarea unor norme maxim admisibile ale poluantilor fizici sau chimici,promovarea unor norme vizdnd nivelul optim de iluminat sau zgomot etc. Mai

dei rezolvabilei pe met- sura progresului social-economic, apareasigurarea unor condilii psihosociale favorabile conexe muncii, care cuprindo gamil vaster' de elemente, de la transportul adecvat spre locul de muna la

www.dacoromanica.ro

146

favorizarea promovarii fi stimul dril morale i materiale in acord cu aspiratiileposibilitätile individuale. ...Calitatea viefii profesionale, ca o componenta

esentiala a cantata viefii in ansamblu este in mod justificat privita printr-odubla viziune: cea a muncitorului, fizic sau intelectual, la care primeaziisatisfactia, confortul material fi posibilitatile de realizare individuala, ci cea aintereselor sociale, organizationale, de perspectiva, vizeind optimizareacapacitatilor productive yi a fortei de munca ci sanatatea pe termen lung (3, 4);creterea in complexitate, diversitate §i nocivitate a disstresului psihic (8); darorganismul fiind o entitate bio-psiho-sociala, in conceptualizarea §i delimitareadisstresului psihic trebuiesc luate in consideratie i factorii sociali inductori,precum §i reactiile biologice adiacente;

- suprapunerea (simultaneitatea) in timp i spatiu a strategiilor gre§ite de aparare,raspuns adaptativ ineficient §i reactii de mal-adaptare; de ex.:

reactii inertiale, de non-actiune, paralizante;raspuns biologic la stresul psihic;reactii in totalitate emotionale la stresul psihic (lipsa inteligenteiemotionale) §i fara evaluarea cognitiva a disstresorilor;reactii mal-adaptative: tabagism, alcoolism (acut §i/sau cronic),consumul excesiv de cafea, utilizarea stupefiantelor etc.;aparitia i instalarea patologiei psihice, psihosomatice §i somatice;

influentarea i modificarea in sens negativ a calitatii vietii §i activitatii umane,cu repercursiuni nefavorabile asupra evolutiei umane §i a civilizatiei.

PATOLOGIE SPECIFICÄ ADAPTATIONALÄ$I PROVOCATÄ DE STRES

Strategiile gre§ite de rAspuns adaptativ

Reactiile nepotrivite §i incorecte de aparare, raspuns adaptativ ineficient §ireactii (in special psihice) de mal-adaptare pot surveni in once moment alontogenezei, dar cresc numeric i ca intensitate ()data cu inaintarea in N/1.sta.

Daca nu se intervine, ele conduc in final la aparitia, instalareacomplicarea patologiei adaptationale i stres-depandente: manifestad i tulburdripsihice, psiho-somatice §i somatice.

Patologie specificä corelati cu stresul

Cele doua entitati:complexitatea, persistenta spatio-temporala i nocivitatea fenomenului disstres,alasturi de incercarile §i tentativele nereqit adaptative ale organismului, careulterior se transforma in reactii mal-adaptative (de proastd adaptare)conduc in timp la instalarea unei patologii specilice i caracteristice,provocata de stres, asociata disstsresului, in relatie cu stresul, stres-dependenta

www.dacoromanica.ro

147

(deoarece, in general, disstresurile coexista, se mentin, merg in paralel cuinstalarea §i accentuarea tulburdrilor psihice, apoi psihosomatice §i somatice).

Aceastd patologie specified, cu o paletd largd de manifestare persistd - inprincipiu - i dupd ce individul a fost scos din mediul stresant.

Tulburdrile i patologia asociatd disstresului cuprind, printre altele, inprincipal, urmdtoarele manifestdri, deregldri, afectiuni §i boli (1, 15, 16):

reactia acutä la stres (acute stress reaction), ICD-10 - F43.0, care netratatd sauprost tratatd poate evolua intr-o altd manifestare patologicksindromul de burn-out, de epuizare mintalei i biologicei (BurnOut Syndrome),ICD-10 - Z73.0;neurastenia (neurasthenia; Neurasthenie, Nervenschwäche; neurasthénie) ICD10- F48.0;tulburarea post-traumatica de sires (Post-Traumatic Stress Disorder - PTSD),ICD-10 - F43.1, D iseasesDB -33846;sindromul de oboseala cronicä (Chronic Fatigue Syndrome), ICD-10 - G93.3,DiseasesDB - 1645;bulimia de stres, obezitatea reactivei, supraalimentarea psihogenei (overeatingassociated with other psychological disturbances), ICD-10 - F50.4;sindromul (dis)metabolic [(Dys)Metabolic Syndrome», ICD-9 - 277.7, DiseasesDB -31955.

De notat ca aceste afectiuni pot fi singulare, dar destul de frecvent ele sepot asocia, determindnd astfel agravarea patologiei stres-dependente.

Bibliografie selectivi

American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders, 4th edition, text revision, Washington DC, AmericanPsychiatric Association, 2000, (DSM-IV-TR).Brod, C., Technostress: the human cost of the computer revolution, Addison-Wesley, Reading, MA, 1984.Derevenco, P., Anghel, I., Bdban, A., Stresul In seinatate 0 board.. De la teoriela practicei, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1992.Derevenco, P., Romanian scientific progress in international stress researchand stress-aging medicine, Fiziologia-Physiology, 16(1): 9-14, 2006.Fink, G. (ed.), Encyclopedia of Stress, vol. 1 (A-D), Academic Press, SanDiego, CA, 2000.Fink, G. (ed.), Encyclopedia of Stress, vol. 2 (E-M), Academic Press, SanDiego, CA, 2000.7. Fink, G. (ed.), Encyclopedia of Stress, vol. 3 (N-Z, Index), Academic Press,San Diego, CA, 2000.Floru, R., Stressul psihic, Ed. Encielopedicd Romdnd, Bucure§ti, 1974.Iamandescu, I.-B., Stresul psihic din perspectivil psihologicei ,Fi psihosomatica,Ed. Infomedica, Bucure§ti, 2002.

www.dacoromanica.ro

148

Percek, A., Stresul # relaxarea, Ed. Teora, Bucurqti, 1992.Riga, S., Riga, D., Globalizarea stresului, Revista Romeinä de SändtateMintal 6, 11(1): 1-2, 2004.Riga, S., Riga, D., Impactul stresului in societatea moderna: implicareasocietätii in cercetarea §i terapia distresului §i patologiei stres-dependente,Revista Romänä de Sänätate Mintalei, 11(1): 3-5, 2004.Riga, S., Riga, D., Sandtatea mintald §i stresul: prioritati ale societatii moderne,Revista Romeind de Sdniltate Mintalei, 11(1): 6-12, 2004.Riga, D., Riga, S., Schneider, F.,Vulnerabilitate, stres §i imbatranire:dimensiunea antropologica a stresului in senescenta, Revista Romeinei deSeineitate Mintala 11(1): 35-44, 2004.Riga, S., Riga, D., Stresologie, adaptologie §1 se-imitate mintalei, Ed. CarteaUniversitara, Bucure§ti, 2007.WHO, The ICD-10. Classification of Mental and Behavioural Disorders.Clinical descriptions and diagnostic guidelines, World Health Organization,Geneva, CH, 1992.

www.dacoromanica.ro

Capitolul 7. UZURA - PIGMENTII LIPOFUSCINICI SI CEROIDICI

In a strictly medical sense, stress is the rate of wear and tearto which a living being is exposed at any one moment

Hans Selye (1907-1982), fondatorul stresologiei

ANALOGH SI DIFERENTE iNTREPIGMENTH LIPOFUSCINICI 51 PIGMENTH CEROIDICI

Acumularea progresiva a lipopigmentilor este larg cunoscuta ca peceteaimbatranirii celulare - pigmentii lipofuscinici, i de asemenea ca produisubcelulari finali ai conditiilor agresive externe de mediu sau interne aleorganismului - pigmentii ceroidici (33, 68). Este foarte dificil de a face o diferentaclara intre pigmentii lipofuscinici §i cei ceroidici, din cauzA cá viata normala §ifenomenele de imbatranire sunt ambele controlate genetic §i de asemenea corelatecu influentele exterioare naturale §i patologice (34, 84). in plus, intr-o anumitaetapa a evolutiei lar, aceste entitati subcelulare prezintd proprietati biofizice,biochimice, histochimice i morfologice aproape identice (57, 68).

Cu toate acestea, distinctia ?rare lipofuscina i ceroid initiata prin studiileprof. E. A. Porta este foarte importanta din punct de vedere §tiintific, didactic,teoretic §i experimental (69, 80, 81) §i deschide noi perspective in cercetarealipop igmentilor.

Pigmentii lipofuscinici (pigmentii de uzurk de virstä)In general absenti sau greu detectabili in timpul perioadelor fetale,

neonatale i timpurii ale vietii, pigmentii lipofuscinici se acumuleaza progresiv peparcursul ontogenezei, mai ales in stadiile de adult §i batran.

Ei pot fi considerati ca un fenomen universal (111, 112), din cauzd calipofuscina a fost gdsitä in celulele postmitotice cu viata lungd in toate speciileinvestigate, de la neurospora (49, 50), nematode (25, 123), lipitori (26), mute (18,19, 37) i broa§te (11, 100) pana la mamifere - ca de exemplu: §oareci (53, 91),§obolani (31, 42, 73), cobai (54, 79), caini (27), porci (52), maimute (17) i oameni(3, 7, 88, 93).

Acumularea lipofuscinei este un fenomen gradual i dependent de timp(111, 112), §i astfel o trasatura fimdamentala a imbatranirii celulare. El reprezintamodificarea subcelulara cea mai sugestiva care este asociata varstei in celulelepostmitotice cu viata lungd: neuroni (6, 84, 86), miocite cardiace (51, 100, 114),fibre ale mu§chilor scheletici (43). De asemenea, alte celule specifice, tesuturi §iorgane contin cantitäti variabile de lipofuscind, ca un rezultat al inaintarii in varsta:- toate tipurile de celule gliale ale sistemului nervos central (78, 93, 104);- componente ale sistemului endocrin: hipofiza (1), tiroida (17, 39), glandele

suprarenale (71, 90), testicule §i ovare (71);www.dacoromanica.ro

150

- epiteliul pigmentar al retinei (23, 44);

- ficat (14, 15, 70) si rinichi (10, 15), cu anumite caracteristici;- diferite tipuri de culturi celulare i tisulare: fibroblasti diploizi umani (16, 48),

celule ale neuroblastomului de soarece (56), neuroni si celule non-neuronale desobolan in culturd primard (58), celule gliale diploide umane (99).

Acumularea progresiva' a lipofuscinei, dependentd direct de proceselemetabolice (98), este un indicator al activitatii functionale indelung repetitive aretelelor neuronale, si astfel pecetea imbdtránirii celulare (69).

Intrinsecalitatea este a treia caracteristicd fundamentald a acumuldriilipofuscinei. Formarea ei este ciar intracelulard prin mecanismul autofagocitozei.Astfel, lipofuscina poate fi consideratd ca o manifestare normald a biologieicelulare, ca o consecintA a imbdtránirii la nivel subcelular. Dar, noi trebuie sA ludmIn consideratie cd procesele de senescentd i in particular acumuldrile delipofuscind dependente de timp pot fi decelerate si respectiv scdzute de nootropice:Meclofenoxat (32, 54, 75), formule potentate anti-imbdtrdnire (13, 77, 78, 85, 87),Piracetam (64), dei acestea reprezintd fenomene biologice intrinseci.

Cu toate cd. deteriorarea, ce a de a patra caracteristicd importantA aacumuldrii lipofuscinei, nu este evidentd i 'And acum nu a fost demonstratd direct

cauzal, existd totusi cateva investigatii morfologice cerebrale recente careconfirma' acest fapt (3, 97, 103). in plus, studii complexe morfologice, biochimice

functionale asupra sistemului nervos central au ardtat o corelatie stránsd, deiindirectd, ?titre depozitele de lipofuscind i deteriordrile structurale i modificdrilefunctionale ale celulelor nervoase (6, 97, 102, 108).

Localizarea intracelularä (intracitoplasmicil), pdnd la moartea celulei,reprezintA cea de a cincea trdsdturd esentiald a acumuldrii lipofuscinei (68). Dar, deasemenea localizarea extracelulard, intr-adevär foarte rara, a fost observatd. Pelangd aceasta, exista posibilitatea transferului intracelular al pigmentuluilipofuscinic neuronal in neurogliile invecinate, cu mult timp inaintea mortiineuronale (32, 78, 85, 87).

Pigmentii ceroidiciAcumuldrile pigmentilor ceroidici nu pot fi privite ca un fenomen universal

obligatoriu. Ei sunt rezultatul a numeroase i diferite condifii patologicegenetice, fie extrinseci) §i astfel, ei pot fi considerati ca un marker al bolilorintrinseci (genetice), si/sau stresului de mediu agresiv (68, 80, 81).

Rapiditatea ci ubicuitatea formdrii si depozitdrii ceroidului reprezina ceade a doua caracteristicd de bazd a acestui fenomen. Ratele lor de acumulare, rapideIn comparatie cu geneza graduald a lipofuscinei, sunt in functie de agentul cauzal sipot varia de la foarte repede la foarte incet (68). Ubicuitatea este atit dependentd detimp, câtsi de distributia tisulard. Astfel, pigmentii ceroidici pot fi gdsiti in oncemoment al ontogenezei, de la stadiile embrionare si fetale la perioadele desenescentA si finale ale vietii, si de asemenea in toate tipurile celulare i tisulare,

www.dacoromanica.ro

151

din cauza ca ei sunt indu§i de conditii experimentale §i patologice multiple §iextreme (69).

Factorii intrinseci (genetici) §i extrinseci (variatia oxigenului nutritional,agenti hormonali, toxici, farmacologici, patologici) determina' acumulareaceroidului.

Principalele boli genetice cu cantitati de obicei masive (defect genetic >lipsá sintezd enzima > cumulare §i depozitare pigment) ale aglome'rarilor de ceroidsunt reprezentate de:

ceroid-lipofuscinozele neuronale umane (sindromul Batten-Vogt), cu patruforme principale, care difera dupd varsta de debut §i manifestarile clinice (119,121, 122)

infantila (boala Santavuori-Haltia),infantild tardiva (boala Janski-Bielschowsky),juvenila (boala Spielmeyer-Vogt sau Spielmeyer-Sjögren) §iadultd (boala Kufs);

- ceroid-lipofuscinozele neuronale animale:rozatoare (61, 119),canine (45),ovine (63);

sfingolipidozele umane (ocazional):boala Tay-Sachs (8),boala Niemann-Pick (67, 92),leucodistrofia metacromatica (60);

sfingolipidozele animale:leucodistrofia metacromatica a g4tei (117);

mucopolizaharidozele umane:sindromul Sanfilippo (21);disfunctia lizozomalá animara:sindromul Chédiak-Higashi (59);

anumite tipuri de albinism:sindromul HermanIcy-Pudlak (118);

progeria - boala Hutchinson-Gilford (72).De asemenea, influente de mediu agresive, variate i multiple, precum §i

circumstante patologice induc acumularea ceroidului:hipoxia (105, 106), hiperoxia (120), ischemia (30), stresul oxidativ (99);deficienta de anti-oxidanti *i/sau excesul de pro-oxidanti (34), diete nebalantate(in special cu deficientA in vitamina E) i modificki ale dietei (29, 46, 55, 57,104);inhibitori ai enzimelor lizozomale (40, 41);administrare de hormoni: ACTFI (105), estradiol (4);consum cronic de etanol (9, 108), numeroase medicamente (22, 35, 36, 116);boli neurologice §i psihice (12, 62, 114).

www.dacoromanica.ro

152

A treia caracteristicd a pigmentilor ceroidici este dependenla formdrii §iproprietdtilor lor de trdsäturile factorilor inductivi i cauzali. Astfel, mecanismulproductiei de ceroid este in esentd heterofagocitoza din cauzd cd precursorii acestorpigmenti sunt strdini de celulele unde ei au fost gasiti (69).

Deteriorarea inclusd prin depozitele de ceroid este evident& dei ea esteIn functie de intensitate, permanentizare §i alte caracteristici ale circumstantelorinductive. De aceea, cantitatea lor variazd de la acumuldri mici pand la depoziteextrem de mari. in multe cazuri, acumularea pigmentilor ceroidici reprezintdnumai una din alterdrile metabolice i structurale, iar producerea lorpermanentd (defect genetic > lipsa sintezei enzimei de scindare > depozitareaintracelulard continua) determind in final moartea celulard (de ex. ceroid-lipofuscinoze).

A cincea trdsäturd speciald este localizarea lor multiplà Astfel, pigmentiiceroidici pot fi evidentiati eat intracelular (in toate tipurile celulare, dar depreferintA in fagocitele mononucleare), cOt i extracelular (de ex.: in pldcileaterosclerotice arteriale, in trabeculele fibroase din ficatul cirotic ), (68).

Coreliri i interrelatii lipofuscini-ceroidProprietätile fizice, chimice §i morfologice ale pigmentilor lipofuscinici §i

ceroidici depind de o serie de factori §i circumstante.Pigmentii hpofuscinici îi schimbd proprieatile fizice (fluorescenta) §i

chimice, precum §i solubilitatea, colorabilitatea, activitatea enzimaticd §i

morfologia in functie de varstd (53, 75, 77). Astfel, cu inaintarea in ontogenezd,granulele de lipofuscind devin mai complexe in compozitia chimicd (66, 76, 77) §imai complicate in morfologia lor (32, 76, 89). In plus, diferitele stadii (tipuriletimpurii i tardive) ale evolutiei §i complexitdtii lipofuscinei pot fi evidentiate inaceea§i celuld postmitoticd cu viatd lungd (75, 79, 89), din cauzd ca acumularealipofuscinei este un fenomen gradat §i dependent de timp.

A. G. E. Pearse (66) considerd ceroidul nu numai ca un amestec desubstantd, dar §i ca lipofuscind tipicd in stadiile timpurii de oxidare. Cu toateacestea, pigmentii ceroidici reprezintd o entitate separatd §i specified' (68, 69),In relatie strinsd §i directd cu factorul cauzal inductiv. De asemenea, precumgranulele de lipofuscind §i pigmentii ceroidici au o istorie" in evolutia lor: dela ceroid tândr" (pre- sau inter- ceroid) la ceroid bdtran" (ceroid maturat),(68).

Stadiile finale ale evolutiei lipofuscinei i ceroidului au aproape acelea§iproprienti fizice, chimice §i morfologice (68), §i astfel este imposibil de a face odistinctie clard intre ceroid i lipauscind (57). De asemenea, in aceea§i celuldpostmitoticd, lipofuscina - inclusd prin trecerea timpului, §i ceroidul - determinatprin conditii intrinseci i/sau extrinseci pot coexista, de ex.: la animalele bdtrOnestresate (77, 78) sau la subiectii umani in varstd (68), iar diferentierea lor estedificild de fdeut.

www.dacoromanica.ro

153

PROPRIETATI BIOFIZICE

AutofluorescentaStudii moderne de microfluorimetrie au &Mat cloud tipuri de

autofluorescentd (spectre de emisie) la pigmentii lipofuscinici din diferite regiunicerebrale (95):- autofluorescentd verde spre gdIbui, cu un varf la 520 nm $i cloud maxime

rotunjite in jur de 480 nm $i 600 nm; $i- simultan autofluorescenta maronie cu un varf foarte larg (aplatizat) mergand de

la cca. 480 nm la 530 nm.In plus, variatiile intra- precum $i cele inter- probe (e$antioane) ale

intensitatilor autofluorescentei gdlbui au fost considerabil mai mari dec.& acelea aleautofluorescentei maronii, §i in fiecare arie examinata a sistemului nervos central laanumita lungime de unda, intensitatea maxima a autofluorescentei gdlbui a fostintotdeauna mai mare decat cea a autofluorescentei maronii (95).

Aceste diferente in autofluorescenta pigmentului pot indica prezentasimultand a doud tipuri de lipofuscind in creierele umane bdtrane (95), $i anumestadiile timpurii $i tarzii in formarea lipofuscinei.

Astfel, aceste noi date precise confirma partial, corecteazd sicompleteaza investigatiile anterioare de microscopie prin fluorescentd (53, 75,113). in plus, anumiti compusi necesari prelucrarii tisulare manifestafluorescenta proprie, care trebuie luata in considerare la examinarea $iinterpretarea rezultatelor (94).

Autofluorescenta (spectrele de emisie) a diferitilor pigmenti ceroidici insitu a fost in functie de tipul celular investigat $i de factorul inductorintrebuintat:- intervalul de emisie de 490-630 nm, cu un maximum la 539 nm pentru ceroidul

neuronal de la oameni, cdini $i oi cu ceroid-lipofuscinoza;- intervalul de emisie de 590-650 nm, pentru ceroidul din epiteliul pigmentar al

retinei de la sobolani cu deficit de vitamina E;- 550 si 580 nm, pentru ceroidul din histiocitele splenice ale oamenilor cu tip I de

hiperlipoproteinemie;

PROPRIETATI BIOCHIMICE SI HISTOCHIMICE

Compozitie i propriefati biochimiceCompozitia pigmentilor lipofuscinici, in stransd relatie cu proprietatile lor

biofizice, biochimice, enzimatice $i morfologice, a fost investigata prin numeroaseprocedee:- tehnici de izolare $i caracterizarea morfologicd $i fizico-chimicd a ganulelor de

lipofuscind izolate si a componentelor lor (2, 96);- determinarea solubilitatii lipofuscinei din sectiunile tiasulare (extractia cu

solventi lipidici, enzime sau alte substante), (53, 113);www.dacoromanica.ro

154

- reactii de colorabilitate (histochimice) in microscopia optica (20, 29, 38, 47, 65,66, 113) i metode histoenzimologice pentru microscopia optica (28, 65, 113)cea electronica (74, 89);

- ca functie a perioadei de viata (animale i oameni tineri, adulti i bdtrani), (53,75);

- depinzand de tipul de investigatie (biochimie sau histochimie).Granulele de lipofuscina (fie izolate, fie in vitro, in vivo sau in situ)

reprezinta un pigment foarte eterogen din punct de vedere chimic, continand 4grupe de componente majore ale celulelor vii (2, 20, 28, 29, 33, 53, 66, 101, 113):

urme de bioelemente.Proteinele sunt reprezentate de:

compu§i avand ca aminoacizi in special glicina, alanina, acidul glutamic, acidulaspartic, prolina, valina, lizina (stabiliti prin tehnici de izolare §i hidroliza acida),

de asemenea tirozina, triptofan, histidina, arginina, lizina, cisteina, cistina(evidentiati histochimic prin reactii de Malta specificitate);enzime hidrolitice lizozomale (identificate atat prin tehnici de izolare, cathistochimice), urme, activitate slabd sau moderatd a anumitor enzime oxidativemitocondriale (demonstrate prin histochimie);proteine cu greutate moleculara scazuta, Inca necaracterizate din rezidulrezistent la hidroliza acida.

Grupul de lipide include:acizi gra§i neesterificati;

- colesterol, dolicoli - fosforilati sau liberi, esteri de dolicoli (107);bis (monoacilglicero) fosfat (marker lizozomal), trigliceride, glicerofosfo-lipide;ubiquinonä, lipide nesaturate oxidate.

Glucidele sunt constituite din:componenti cu zaharuri hexoza (glucoza, manoza, galactoza);N-acetilglucozamina i alte mucopolizaharide.

Metalele in general lipsesc. De altfel, absenta fierului in lipofuscinadiferentiaza acest pigment de acelea cu hem §i feritind (38). Totu§i, urme dealuminiu, cupru, tier §i zinc au fost evidentiate.

Compozitia chimici a ceroidului este mai variata i mai eterogena deckcea a lipofuscinei, i in strinsd legatura cu natura i efectele circumstantelorinductive:- in bolle genetice, tipul chimic al ceroidului acumulat este determinat de tipul de

deficienta enzimatica;- conditiile extrinseci induc direct i indirect formarea ceroidului prin deteriorarea

cailor biochimice celulare normale.

40 % - 70 % proteine;20 % - 50 % lipide;

4 % - 7 % glucide;

www.dacoromanica.ro

155

Proprietitile biochimice si histochimiceProprietAtile histochimice au elucidat multe aspecte ale compozitiei

lipofuscinei §i ceroidului §i in plus au demonstrat existenta unei evolutii in timp, aunei istorii naturale a acestor pigmenti (histogeneza, evolutie i maturizare).Astfel, schimbarile in proprietatile de colorabilitate §i histoenzimologice depind devarsta indivizilor (pentru lipofuscina), (53,75) §i de durata §i intensitatea factoruluicauzal (pentru ceroid), (69, 70).

Toti componentii lipofuscinici au fost demonstrati histochimic, atat insectiunile la gheata, cat i in cele obtinute din blocurile incluse in parafind.

Compufii protidici au fost identificati dupa cum urmeaza (65, 66, 101,113):- tirozina prin metoda de cuplare - diazotizare;

triptofanul prin reactia cu dimetilaminobenzaldehida (DMAB);- cisteina §i cistina (gruparile SH §i SS) prin tehnica cu dihidroxi-dinaftil-

disulfid (DDD), metoda cu nitroprusiat, reactia acid performic - Schiff;arginina prin tehnica Sakaguchi cu dicloronaftol;proteine (identificare generala) prin metoda cu mercur - albastru de bromfenol

(l -1g BPB), reactia ninhidrin-Schiff, tehnica cu dinitrofluorobenzen (DNFB),reactia de cuplare cu tetrazoniu (CTR).

Afinitatea lipofuscinei la coloratiile pentru compufll lipidici s-a datoratcomponentilor care in parte sunt legati ferm i in parte sunt extra§i u§or cu solventilipidici. Astfel, grupuri lipidice au fost evidentiate histochimic (47, 65, 66, 79,113), dupa cum urmeaza:

lipidele neutre prin metode de colorare cu Oil Red 0 sau Fettrot 7B;lipidele neurtre, fosfolipidele prin coloratiile Sudan (Sudan negru B, Sudan III,Sudan IV) i tehnicile de colorare ale grasimilor solubile; lipofuscinele prezintagrade variate de sudanofilie, Sudan negru B and o mai buna diferentiere aculorii intrinseci a pigmentului cleat coloratiile ro§ii; in plus, Sudan negru B nueste necesar pentru demonstrarea grasimilor neutre, pentru care Oil Red 0,Fettrot 7B sau coloranti alba§tri sunt mai indicati, dar el poseda avantajul de a fimai solubil in fosfolipide §i intr-o masura mai mica in cerebrozide decatcolorantii mai sus mentionati, §i pentru acest motiv el le va colora mai intens insectiunile tisulare;fosfolipidele prin metoda Baker cu hemateina acida, reactia cu luxol fast blue §itehnica cu albastru de Nile Menschik pentru fosfolipide;plasmalogenele prin tehnica cu clorura mercurica (HgC12)-Schiff;lipide nesaturate (lipide cu acizi gra§i nesaturati) prin metoda UV-Schiff, reactiaacid performic-Schiff, tehnica Norton cu brom-argint;lipide acide (precum acizii grai neesterificati, fosfolipidele i anumitecomponente ale unor depozite pigmentare de tip lipogenic) prin metoda Cain cualbastru de Nil pentru lipide acide §i neutre, tehnicile Gridley §i Lillie decolorare cu albastru de Nil pentru lipide acide rezistente (lipofuscine); in plus,

www.dacoromanica.ro

156

metoda Gridley demonstreazd simultan lipidele ne-acide i componenteletisulare bazofile, incluzdnd lipidele acide, iar tehnica Lillie diferentiazdmelaninele de lipofuscine in sectiunile tisulare.

Compusii glucidici au fost de asemenea individualizati prin histochimie(65, 66, 113):- de ex. pentru mucosubstante contindnd hexozd (vic-glicoli, grupdri poli-OH de

vecindtate) prin reactiile PAS - periodic acid - Schiff; aceastä pozitivitate PASnu este alteratd de tratamentul anterior cu saliva, diastazd, amilazd,hialuronidazd, sau de brominare anterioard; pe deasupra, variatd, dar in generalreactia PAS pozitivd a lipofuscinei este blocatd de acetilare, si aceastd reactie nueste prompt refäcutd prin deacetilare.

Pe ldngd proprietdtile de colorare pentru componentii protidici, lipidiciglucidici, pigmentii lipofuscinici sunt caracterizati prin (die proprietliti specifice:

insolubilitate i in general rezistenta crescutd la extractie din sectiunile tisularecu o largd varietate de substante (113): apd, peroxid de hidrogen, acizi(relativa insolubilizare), baze diluate, solventi organici lipidici, enzime;bazofilie primard (38), datoria prezentei grupdrilor acide cu pka in jur de 3 spre4 (101): in special reziduurile de acizi carboxilici, precum si posibile dicetonesau grupuri enol;stabilitatea acidd - acid-fastness (abilitatea componentelor celulare de a retinecoloranti cationici cdnd sunt tratati cu decoloranti, precum alcool acid sau acidsulfiiric diluat, care sunt capabili sd inlocuiascd colorantul din celule i tesuturinestabile acid (113); stabilitatea acidd a tuturor pigmentilor lipogenici fixati acideste in mod evident specified prin carbol fucsind (tehnica de colorare prin fixareacidd Ziehl-Neelsen), (113); variabilitatea a acestei proprietdti se poate datoradiferitelor grade de polimerizare (69);pozitivitatea PAS, datoritä prezentei variabile a lanturilor de carbon cu radicalihidroxil adiacenti (vic-glicoli), grupdrilor hidroxi-ceto, aldehidelor i lipidelornesaturate oxidate (65); aceastd proprietate confirmd compozitia chimicd Maltheterogend si complexitatea structurald a pigmentilor lipofuscinici:

lipide (libere sau in complexe lipoproteice),proteine (cu alcooli substituiti amino, precum serina, treonina, hidroxilizina),siglucide (cu hexoze, fucozd, hexozamine, acid sialic),

care sunt toate puternic PAS-pozitive (68);reactia pozitivd Schmorl (reducerea fericianurii ferice la ferocianurd feria-albastru de Prusia) indicd existenta grupurilor reduse (66); dei nespecificd(melanina, granulele argentafine, precum i componentii tisulari continândradicali sulfhidril activi sunt Schmorl pozitivi), aceastd tehnicd caracterizeazdstadiile avansate ale forrndrii lipofuscinei (53);dependenta reactiilor de colorare de caracteristicile fixdrii (tip si duratd) si defixatori; astfel, dicromatul sau fixarea prelungit moderatd in formaldehidd tinde

www.dacoromanica.ro

157

sd intensifice bazofilia, rezistenta acidd, reactia Schiff i afinitatea la coloranti aigrdsimilor dupd includerea la parafind, in timp ce alcoolul sau fixarea scurtd informaldehdd are efectul opus.

Proprietdtile histochimice ale granulelor de lipfuscind in situ (in special instadiile finale) §i necesitatea de a diferentia acest pigment de altii (melanind,bilirubind, hemosiderind) a condus la dezvoltarea anumitor tehnici specifice (curemarcile mai sus mentionate), (66):

metoda crom alum hematoxilind pentru lipofuscine (Gomori, 1941);metoda cu indofenol pentru lipofuscine (Alpert, 1960);metoda Ziehl-Neelsen prelungia pentru lipofuscine fixate - (stabile) acid(coloratia Ziehl-Neelsen cu carbol-fucsind);metoda Schmorl pentru lipofuscind (Schmorl, 1928; reactia cu fericianurdfericd);metoda care distinge melaninele de lipofuscind (Hueck, 1912; coloratia cualbastru de Nil sulfat) i metoda alternativd cu albastru de Nil (Lillie, 1956);metoda tricromaticd pentru bilirubind, hemosiderind i lipofuscind (Glenner,1957).

Proprietátile histochimice ale pigmentilor ceroidici au multe asemdndri,dar de asemenea i anumite diferente in comparatie cu histochimia lipofuscinei (29,66, 113):- sudanofilie, fucsinofilie, fier-negativi;- mai variati §i mai eterogeni in compozitie decgt lipofuscina, i in legdturd directd

cu factorii inductivi intrinseci (boli de depozitare) sau extrinseci;- insolubili intr-o largd varietate de solventi;

bazofilici; ceroidul pdstreazd bazofilia lui dupd tratament cu dicromat de potasiu5 % pentru 1 h, dar bazofilia ceroidului este abolità prin benzoilare, dar nu §iprin brominare;stabilitatea (fixarea) acidd - acid-fastness; deoarece ceroidul este acid rezistentatat inainte, at §i dupd oxidare cu acid periodic sau peracetic, §i deoarecemetilarea distruge stabilitatea acidd dupd oxidarea cu acid peracetic, dar nu §idupd oxidarea cu acid periodic pare ca grupdrile carboxil i/sau hidroxil aleceroidului nu joacd acela§i rol evident in rezistenta sa acidd, precum ei o fac inalte cazuri; asemenea rezultate de asemenea sugereazd a substantele carecontribuie la stabilitatea acidd a ceroidului inainte de oxidare pot sä nu fieaceleai substante care contribuie la rezistenta acidd, fie dupd oxidare cu acidperacetic sau acid periodic i ca substantele acid rezistente demonstrate dupdoxidare cu acid peracetic sunt diferite de acelea demonstrate dupd oxidare cuacid periodic;PAS pozitivitate (majoritatea pigmentilor); cu mici globule PAS-negative, care

pot fi vdzute in masele spumoase PAS-pozitive; totu§i, pigmentul este in generalcunoscut a avea o reactie PAS-pozitivd variabild;

www.dacoromanica.ro

158

reactia Schmorl este negativa sau variabila; testul de reducere a fericianuriiferice a fost raportat a fi negativ, dar dei cele mai multe dintre ele nu reu§escdea o reactie pozitiva, anumite depozite de pigment (pozitiv) albastru pot fiobservate in in globule izolate §i mase spumoase; pentru acest motiv, reactiapoate fi definita ca variabild;histochimie variabila din cauza comportamentului lor dinamic (rapid in geneza§i acumulare, cu regresie prompta a ceroidului intracelular, datorita corectariifactorului cauzal extern).

ProprietAti histoenzimologiceInvestigatiile histoenzimologice ale pigmentilor lipofuscinici au al-Mat

(atat in microscopia optica, cat §i in cea electronica) prezenta enzimelor hidroliticelizozomale (hidrolaze - EC 3), cu activitate foarte intensa, puternica sau moderata,§i existenta unor enzime oxidative mitocondriale (oxidoreductaze - EC 1), cuactivitate slaba sau moderata.

Cele mai studiate enzime hidrolitice lizozomale in relatie cu acumularile delipofuscina au fost (53, 65, 74, 79, 84, 86, 89):

[EC 3.1.3.2] fosfataza acida;[EC 3.1.3.16] fosfataza fosfoproteick[EC 3.1.6.1] aril sulfataza;[EC 3.1.22.1] dezoxiribonucleaza II;

- [EC 3.2.1.31] P glicuronidaza;[EC 3.2.1.50] a-N-acetil glicozaminidaza;[EC 3.4.14.1] dipeptidil peptidaza I (catepsina C);

- [EC 3.4.23.5] catepsina D;- [EC 3.4.22.15] catepsina L.

De asemenea, o anumita activitate a unor enime oxidative mitocondriale afost notatä in ariile depozitelor de lipofuscina (53, 80):- [EC 1.3.99.1] succinat dehidrogenaza;

[EC 1.9.3.1] citocrom c oxidaza.Prezenta constanta a enzimelor hidrolitice (hidrolaze) in granulele de

lipofuscina demonstreaza apartinerea acestor entitati subcelulare la categoriilelizozomale (lizozomi batrani, lizozomi tertiari). Enzimele mitocondriale dinmasele de lipofuscind indicä preluarea §i procesarea mitocondriilor alterate decatre lzozomi. in acest mod, investigatiile histoenzimologice ale pigmentilorlipofuscinici confirma in intregime conceptul lizozomal al lui Christian deDuve (n. 1917), Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicind in 1974,impreuna cu Albert Claude (1899-1983) §i George Emil Palade (n. 1912 laRomania).

Pigmentii ceroidici manifestä o mare variabilitate a proprietátilor lorhistoenzimologice. in general, enzimele hidrolitice lizozomale sunt prezente.

www.dacoromanica.ro

159

in plus, deficienta specified a unei enzime lizozomale este un indicator al uneianumite boli metabolice mo§tenite, genetice (boald de depozitare). Absenta geneticd aunui anume tip de enzima lizozomald cauzeaz'd acumularea excesiva a unei substantespecifice, care ar fi fost metabolizatd de enzima lipsd (vezi ceroid-lipofuscinozele).

PROPRIETATI MORFOLOGICE

Investigarea prin microscopie opticd, de fluorescentd §i electronicd a racutposibild descrierea in detaliu a proprietdtilor morfologice ale acumuldrilor delipopigment. Acestea, asociate la caracteristicile bio- i histo-chimice alelipofuscinei §i ceroidului, conduc la o mai bund intelegere a locului lor infiziologia §i patologia celulard.

Metodele morfologice permit caracterizarea complexd, calitativd §i

cantitativd, a lipopigmentilor:- identificarea structurald i verificarea lor din tehnicile de izolare;- tipurile de distributie celulard (atat in neuroni, cat §i in celulele gliale);- detalii asupra structurii §i configuratiei interne;- particularitdti ale distributiei intracelulare, in relatie cu anumite arii

citoplasmatice §i cu alte organite subcelulare;- tipuri zonale i regionale specifice in sistemul nervos central;- dinamica generald (variatiile calitative §i cantitative) §i variabilitatea tipurilor

(schimbdri ale tipurilor de distributie §i modificdri structurale) in functie devarstä, tratamente nootropice, factori intrinseci §i/sau extrinseci.

Patru fipuri topografice ale distributiei intracelulare a lipofuscinei au fostindividualizate in neuroni (7, 27, 31, 32, 52, 53, 73, 75, 89) §i glii (74, 76, 78, 85,

93, 104) din diferite arii cerebrale:- impr4tiat randomizat (la intamplare) in citoplasmd (Fig. 1) i (Fig. 7); acest

model difuz §i celulele rard pigment caracterizeazd subiectii tineri;agregdri perinucleare cu aspect de semiluni (Fig. 2), (Fig. 5), (Fig. 6) i (Fig. 8)sunt prezente atat la animalele §i oamenii tineri cat §i la cei adulti;ciorchini (forme polociclice) unipolare (Fig. 3), (Fig. 5), (Fig. 6), (Fig. 9), (Fig.11), (Fig. 12) §i (Fig. 13);conglomerate bipolare (Fig. 4), (Fig. 10), care variaz,d in mdrime §i forma;procentajul neuronilor i gliilor cu mase lipofuscinice perinucleare, uni- §i bi-polare cresc dramatic la indivizii bdtrani §i foarte bdtrani; astfel, acumuldrile delipofuscind devin una din cele mai consistente i constante modificdri citologicecorelate cu procesele de imbdtranire.

Structura internd a pigmentilor lipofuscinici (6, 31, 32, 53, 57, 74, 78, 79,89, 96) este in general polimorfd i cre§te in complexitate cu inaintarea in

varstd (de la entitati omogene §i foarte simple, la structuri Malt eterogene §i foartecomplicate). in plus, aceea§i celuld nervoasd poate evidentia stadii diferite aleevolutiei lizozomale §i a lipofuscinei (Fig. 9):

www.dacoromanica.ro

160

- lizozomi primari (L1), cu matrice omogena, forma rotunda' §i mai mici in marimepe sectiunile fine;

- entitati intermediare: lizozomi secundad (L2) i lipofuscina in primele stadii(cele timpurii) de formare (LF1),

- stadiile finale (ultime) ale maturarii lipofuscinei: lizozomi batrani, lizozomitertiari, corpi reziduali sau tipul tardiv al formarii lipofuscinei (LF2), cumulte neomogenitati interne (inclusiv figuri asemanätoare mielinei, §i maidese vacuolizari), policiclice (lobulate) ca forma i mult mai extinse camarime.

Pe deasupra, la batrânete, multi neuroni - (Fig. 9) §i multe celule gliale(Fig. 11), (Fig. 12) i (Fig. 13), in special microglii, contin arii extinse de pigmentilipofuscinici, cu structura interna extrem de eterogena:- granule (corpi den§i) de marime variata §i cu grade diferite de electrono-

densitate, incluse intr-o matrice cu densitate putin mai scdzuta;vacuole (cu sau rara vezicule interne) j microvezicule de marimi variate i Cu

tendintá la confluare; cre§terea numarului §i marimii vacuolelor a fost notata cuinaintarea in vdrsta;benzi lamelare (substructuri),figuri asembneitoare mielinei, amprente digitale inlegatura cu portiunile electronodense;toate componentele interne ale granulei de lipofuscina sunt inconjurate de omembrana unica;rnasele de lipofuscina având configuratie lobulata (policiclica) au tendinta lagrupare §i/sau fuzionare, §i de a ocupa o zona citoplasmatica intinsa.

Douà tipuri functionale (53, 75, 77, 78, 95) sunt prezente §i

caracterizeaza viata intracelulara (genezd, evolutie, maturare §i imbatrinire) apigmentilor (granulelor) de lipofuscinä:

tipul timpuriu;tipul tardiv.

Tipurile timpuriu i cel tardiv (tásrziu) difera in- caracteristicile lor de fluorescenta,- compozitie, proprietati biochimice,- solubilitate, colorabilitate,- activitate enzimatica,- distributie intracelulara, structurä interna §i- impactul lor asupra fiziologiei celulare.

In plus, in sistemul nervos al indivizilor batrani,anumiti neuroni i celule gliale contin tipurile timpurii ale pigmentilor,iar alte celule au granule de lipofuscina' cu caracteristicile tipului tardiv.

Acest fapt semnifica prezenta in aceea§i regiune in acela§i timp) aneuronilor i gliilor in diferite stadii de viata i imbatrânire.

www.dacoromanica.ro

Figura 1. Primul tip neuronal de distributie a lipofuscinei: granulele depigment sunt dispersate la intamplare in citoplasmd.Creier §obolan adult (9 luni). Nucleus reticularis tegmenti pontis.Microscopie optica. Coloratie Sudan negru B. 950x.

Figura 2. Cel de al doilea tip neuronal morfologic al lipofuscinei: granulelede pigment sunt concentrate perinuclear in forma de semiluna.Creier §obolan batran (28 luni). Nucleus reticularis tegmenti pontis.Microscopie optica. Coloratie Albastru de Nil. 750x.

161

www.dacoromanica.ro

162

Figura 3. Cel de al treilea tip neuronal de distributie a lipofuscinei: granulelede pigment sunt comasate intr-o agregare unipolará.Creier obolan Wean (28 luni). Nucleus reticularis tegmenti pontis.Microscopie opticä. Coloratie cu fericianurd fericA. 825x.

Figura 4. Cel de al patrulea tip neuronal morfologic al lipofuscinei: granulelede pigment sunt concentrate in câte cloud conglomerate bibolare.Creier §obolan batran (26,6 luni). Nucleus reticularis tegmenti pontis.Microscopie opticä. Coloratie Sudan negru B. 625x.

www.dacoromanica.ro

Figura 5. Diverse tipuri de distributie topografica a lipofuscinei: in semilunäperinucleard i conglomerate unipolare.Creier obolan bdtrin (26,6 luni). Nucleus anterior hipothalami.Microscopic de fluorescentd. Autofluorescenta pigmentului. 675x.

Figura 6. Diferite tipuri topografice de distributie a lipofuscinei: in specialaglomerdri perinucleare i depozite unipolare.Creier obolan bdtrdn (26,6 luni). Celule din cornul'anterior almdduvei spinale cervicale.Microscopie de fluorescenti Pig,ment autofluorescent. 675x.

163

www.dacoromanica.ro

164

Figura 7. Primul tip neuronal de distributie pigmentard: cativa lizozomiimprastiati in neuroplasma. Activitate enzimatica puternicä a acidfosfatazei in aparatul Golgi si lizozomi.Creier sobolan tindr (3,5 luni). Cortex cerebral frontal. Strat V celularpiramidal.Microsccipie electronia de transmisie (TEM). Bara 1 gm.

www.dacoromanica.ro

Figura 8. Al doilea tip neuronal morfologic al lipofuscinei: pigmentul esterepartizat perinuclear in forma de semiluná.Creier sobolan adult (9 luni). Cortex cerebral frontal. Strat V celularpiramidal.Microscopie electronica de transmisie (TEM). Bara I pm.

165

www.dacoromanica.ro

166

Figura 9. Al treilea tip neuronal de distributie pigmentara': concentrare unipolarade mase policiclice cu tendinta de confluare in ciorchine. Forme sistructura internd variate.Creier uman batran (78 ani). Cortex cerebral frontal. Circumvolutiafrontala ascendenta. Strat V celular piramidal.Microscopie electronica de transmisie (TEM). Bara 0,5 p.m.

www.dacoromanica.ro

167

Figura 10. Al patrulea tip neuronal morfologic al lipofuscinei: bipolar, in gruperepartizate la polii celulari. Predomind formele policiclice. Activitateenzimaticd intensa §i moderatä (fosfataza acidd) in componenteleaparatului Golgi, lizozomi §i granulele de lipofuscinà.Creier obolan adult (9 luni). Cortex cerebral frontal. Strat V celularpiramidal.Microscopie electronicd de transmisie (TEM). Bara 1 jam.

www.dacoromanica.ro

168

Figura 11. Granule de lipofuscind dispersate, prezente in neuron (aria neuro-somald periferia) i confluate, in microglia adiacentd (microglieparenchimatoas5). Structuri interne diferite ale depozitelorpigmentare, cele din nevroglie flind mult mai complexe, neomogene§i fuzionate.Creier uman batran (78 ani). Cortex cerebral frontal. Circumvolutiuneafrontald ascendentA. Stratul V celular piramidal.Microscopie electronia de transmisie (TEM). Bara 1 1.1.m.

www.dacoromanica.ro

169

Figura 12. Mase policiclice confluente dintr-o microglie din neuropil, care ocupaaproape intreaga citoplasma. Structura interna extrem de eterogena(vacuole, microvezicule, electrono-densitati de intensitati diferite).Activitate enzimatica a aril sulfatazei prezenta (produsul de reactieintens opac).Creier obolan batran (28 luni). Cortex cerebral frontal. Strat V celularpiramidal.Microscopie electronica de transmisie (TEM). Bara 0,5 pm.

www.dacoromanica.ro

170

Figura 13. Conglomerate policiclice pigmentare lipofuscinice dintr-o microgliepericapilara. Alcdtuire interna, de asemenea, intens eterogena(vacuole, microvezicule, figuri asemanatoare mielinei, electrono-densiati in diverse grade).Creier obolan bastran (28 luni). Mezencefal. Substantia nigra.Microscopie electronica de transmisie (TEM). Bara 0,5 1.1m.

www.dacoromanica.ro

171

Localizarile intracelulare ale lipofuscinei §i interrelatiile lor cu alteorganite subcelulare indica fapte interesante de patologie celulara:

proteazomul (complex molecular proteolitic intracelular, ATP-dependent, la carese leaga ubicuitina, iar pe acestea se fixeaza diverse proteine) reprezinta situsulprincipal de degradare a proteinelor intracelulare; el este inhibat prin lipofuscind(§i ceroid), (97);cdteodata granulele de pigment sunt identificate in mitocondriile deteriorate;existenta unor fragmente mitocondriale §i proximitatea spatiala aconglomeratelor de lipofuscina la mitocondrii probeaza teoria genezeimitocondriale (32); in plus demonstrarea enzimelor oxidative in masele delipofuscina (53) evidentiaza preluarea de fragmente mitocondriale sau chiar demitocondrii umflate, balonizate", nefunctionale de catre sistemul lizozomalpentru prelucrare §i digerare;ocazional, granulele de lipofuscina sunt prezente in stransa conectare cucomponente ale aparatului Golgi pentru transferul enzimatic (Fig. 7) §i (Fig. 10),(74);pe lfingd aceasta, pigmentii lipofuscinici au o lunga viatä lizozomala" (89), calizozomi batrani, lizozomi tertiari, datorita similariatii in structura lor fina culizozomii, continutului reciproc in enzime hidrolitice specifice §i datoritasecventialitatii formarii din sistemul lizozomal;conglomeratele lipofuscinice au relatii temporale §i spatiale inverse cu corpiiNissl (poliribozomi liberi §i reticul endoplasmic rugos), (6, 89, 102): la indiviziibatrâni procentul ocupat din volumul celular de pigmentii lipofuscinici cre§teintr-o relatie invers proportionala cu substanta Nissl care descreste;frecvent, agregatele de lipofuscina pot fi localizate in ariile externe aleneurosomei (in special in portiunile periferice ale pericarionului), (78, 82,89) sau in dendrite, cu acces rapid la prelucrare de catre medicamentelenootrope §i neuroactive §i cu posibilitatea de a fi preluate de gliileperineuronale;aparitia pigmentului in hilul axonal §i apoi in interiorul axonului este omodificare patologica §i aceasta este frecvent identificata in creierul umanbatra'n (3); acumularile ulterioare ale pigmentului in axonul proximal conduce infinal la accentuate largiri fuziforme (in forma de fus) succesive, indicate cameganeuriti (3);acumulärile progresive ale lipofuscinei depind direct de rata metabolica (98),fiind un indicator al activitatii functionale indelung repetitive a retelelorneuronale; in acest mod se explica varietatea modelurilor cerebrale regionale; inplus, ei devin §i pot fi considerati pecetea" imbatrânirii celulare (60, 109, 110,111, 112).

Proprietatile morfologice ale ceroidului (8, 21, 29, 45, 57, 59, 60, 61, 63,67, 92, 117, 118, 119, 121,122):- sunt mult mai variate §i mai heterogene decht cele ale lipofuscinei;

www.dacoromanica.ro

172

- sunt in stransd relatie cu specificitatea factorului inductor i cu natura lui, internasau externa;

- cind factorul inductor este intern (defect genetic), acumuldrile §i alterarile suntmasive si ireversibile (lipsa geneticd a unei enzime determina depozitareasubstantei care nu mai poate fi scindatä. - metabolizatd);

- cand factorul inductor este extern, masele de pigment §i modificArile pot fi maimici i cu un grad de reversibilitate, atunci cand factorul nociv, agresiv esteeliminat (79, 82, 83).

In concluzie, granulele de lipofuscind i de ceroid reprezintA entitAtisubcelulare foarte dinamice, avand caracteristicile lor calitative §i cantitative directdependente de varstA (lipofuscina) sau de factorul inductiv (ceroidul).

Mai mult clec& atát, evolutia lor intracelularà complexd, precummodificdri ale proprietAtilor lor pot fi evidentiate:- atát in once regiune a tesutului nervos examinat (celule cu diferite grade de

formare a lipopigmentului);- cat si cáteodatá chiar in interiorul unei singure celule studiate.

Prin urmare, pigmentii lipofuscinici si ceroidici devin instrumente decercetare utile si promitAtoare, datoritä multiplelor lor implicatii in gerontologiegeriatrie, geneticd i medicina mediului, nutritie §i tehnologie alimentará, medicinaexperimentalA, biochimie generala §i a sistemului nervos, patologie generará.neuropatologie, neuro§tiinte, §i de asemenea in terapeutick medicina anti-imbAtrânire si stiintele longevitátii (82, 83).

Bibliografie selectiviBalogh, A., Takács, I., Ladányi, P., Arvay, A., Electron microscopic studiesof the adenohypophyses of aged rats. Gerontologia, 16: 313-323, 1970.Björkerud, S., Isolated lipofuscin granules - a survey of a new field, pp. 257-288. In: B. L. Strehler (ed.), Advances in Gerontological Research, vol. 1,Academic Press, New York, NY, 1964.Braak, H., Braak, E., Morphology of the human isocortex in young and agedindividuals: qualitative and quantitative findings, pp. 1-15. In: J. Ulrich (ed.),Histology and Histopathology of the Aging Brain, Karger, Basel, 1988.Brawer, J. R., Sonnenschein, C., Cytopathological effects of estradiol on thearcuate nucleus of the female rat. A possible mechanism for pituitarytumorigenesis. Am. J. Anat., 144: 57-88, 1975.Brizzee, K. R., Ordy, J. M., Hansche, J., Kaack, B., Quantitative assessmentof changes in neuron and glia cell packing density and lipofuscinaccumulation with age in the cerebral cortex of a nonhuman primate (Macacamulatta), pp. 229-244. In: R. D. Terry, S. Gershon (eds.), Neurobiology ofAging, Raven Press, New York, NY, 1976.

www.dacoromanica.ro

173

Brizzee, K. R., Samorajski, T., Brizzee, D. L., Ordy, J. M., Dunlap, W.,Smith, R., Age pigment and cell loss in the mammalian nervous system:functional implications, pp. 211-229. In: J. Cerv6s-Navarro, H.-I. Sarkander(eds.), Brain Aging: Neuropathology and Neuropharmacology, Raven Press,New York, NY, 1983.Brody, H., The deposition of aging pigment in the human cerebral cortex. J.GerontoL, 15: 258-261, 1960.Brooks, S. E., Adachi, M., Hoffman, L. M., Amsterdam, D., Schneck L.,Enzymatic, biochemical and morphological correction of Tay-Sachs diseaseglial cells in vitro, pp. 195-203. In: J. W. Callahan, J. A. Lowden (eds.),Lysosomes and Lysosomal Storage Diseases, Raven Press, New York, NY,1981.Cadete-Leite, A., Alves, M. C., Tavares, M. A., Lysosomal abnormalities inthe pyramidal cells of the rat medial prefrontal cortex after chronic alcoholconsumption and withdrawal, J. Submicrosc. CytoL PathoL, 20: 115-122,1988.Cain, H., Kraus, B., Lysosomale Pigmentablagerungen in der Niere alterWistarratten, Wirschows Arch. Abt. B ZellpathoL, 10: 322-338, 1972.Cichocki, T., Srebro, Z, Pierkinska, E., Lipofuscin-carrying macrophagesin the brain of Xenopus laevis, Folia Histochem. Cytochem., 9: 227-230,1971.Clausen, J., Demential syndromes and the lipid metabolism, Acta NeuroLScand, 70: 345-355, 1984.Clausen, J., Achim Nielson, S., Kristensen, M., Biochemical and clinicaleffects of an antioxidative supplementation of geriatric patients. A doubleblind study, BioL Trace Element Res., 20: 135-151, 1989.Colcolough, H. L., Hack, M. H., Helmy, F. M., Vaughn, G. E., Veith, D. C.Some histochemical, biochemical and morphological observations relating tolipofuscin and mitochondria, Acta Histochem., 43: 98-109, 1972.Colcolough, H. L., Helmy, F. M., Hack, M. H., Some histochemicalobservations on the lipofuscin of vertebrate liver, kidney and cardiac muscle,Acta Histochem., 35: 343-356, 1970.Cristofalo, V. J., Animal cell cultures as a model system for the study ofaging, pp. 45-79. In: B. L. Strehler (ed.), Advances in GerontologicalResearch, vol. 4, Academic Press, New York, NY, 1972.Dalefield, R. R., Jolly, R. D., Craig, A. S., Martinus, R. D., Palmer, D. N.,Age pigment in the thyroid of aged horses, pp. 213-226. In: I. Zs.-Nagy (ed.),Lipofuscin - 1987: State of the Art, Akadémiai Made) and Elsevier, Budapestand Amsterdam, 1988.Donato, Jr. H., Hoselton, M. A., Sohal, R. S., Lipofuscin accumulation:effects of individual variation and selective mortality on population averages,Exp. GerontoL, 14: 141-147, 1979.

www.dacoromanica.ro

174

Donato, H., Sohal, R. S., Age-related changes in lipofuscin-associatedfluorescent substances in the adult male housefly, Musca domestica, Exp.GerontoL, 13: 171-179, 1978.Donato, H., Sohal, R. S., Lipofuscin, pp. 221-227. In: J. R. Florini (ed.), CRCHandbook of Biochemistry in Aging, CRC Press, Boca Raton, FL, 1981.Dowson, J. H., Wilton-Cox, H., Oldfors, A., Sourander, P., Autofluorescentemission spectra of neuronal lipopigment in mucopolysaccharidosis(Sanfilippo syndrome), Acta NeuropathoL (BerL), 77: 426-429, 1989.Drenckhahn, D., Liillmann-Rauch, R., Drug induced experimental lipidosis inthe nervous system, pp. 617- 630. In: A. D. Smith, R. Llinás, P. G. Kostyuk(eds.), Commentaries in the Neurosciences, Pergamon Press, Oxford, UK,1980.Eldred, G. E., Biochemical aging in the retina and RPE, Progr. Retinal Res.,12: 101-131, 1993.El-Ghazzawi, E. F., Malaty, H. A., Electron microscopic observations onextraneuronal lipofuscin in the monkey brain, Cell Tiss. Res., 161: 555-562,1975.Epstein, J., Gershon, D., Studies on ageing in nematodes. IV. The effect ofantioxidants on cellular damage and life span, Mech. Ageing Dev., 1: 257-264, 1972.Fawcett, D. W., An Atlas of Fine Structure. The CelL lis Organelles andInclusions, Saunders, Philadelphia, PA, 1966.Few, A., Getty, R., Occurrence of lipofuscin as related to aging in the canineand porcine nervous system, J. GerontoL, 22: 357-368, 1967.Friede, R. L., Topographic Brain Chemisny, Academic Press, New York,NY, 1966.Gedigk, P., Pioch, W., Ober die formale Genese lipogener Pigmente.Untersuchungen mit Estern hochungesättigter Fettsäuren, Wirchows Arch.PathoL Anat., 339: 100-135, 1965.Ginsberg, M. D., Watson, B. D., Busto, R., Yoshida, S., Prado, R.,Nakayama, H., Ikeda, M., Dietrich, W. D., Globus, M. Y.-T., Peroxidativedamage to cell membranes following cerebral ischemia. A cause of ischemicbrain injury ?, Neurochem. PathoL, 9: 171-193, 1988.Glees, P., Gopinath, G., Age changes in the centrally and peripherallylocated sensory neurons in rat, Z. Zellforsch., 141: 285-298, 1973.Glees, P., Hasan M., Lipofuscin in Neuronal Aging and Diseases, GeorgThieme, Stuttgart, DE, 1976.Harman, D., Lipofiiscin and ceroid formation: the cellular recycling system,pp. 3-15. In: E. A. Porta (ed.), Li pofuscin and Ceroid Pigments, PlenumPress, New York, NY, 1990.Harman, D., Free radical involvement in aging. Pathophysiology andtherapeutic implications, Drugs & Aging, 3: 60-80, 1993.

www.dacoromanica.ro

175

Haudenschild, C., Experimentelle Vermehrung von Lipofuscin an der Ratte,PathoL Microbio!., 33: 193-214, 1969.Haudenschild, C., Studer, A., Ober experimentelle Vermehrung vonLipofuscin am Chinesischen Zwerghamster, PathoL Microbio!., 37: 275-279,1971Herman, M. M., Miguel, J., Johnson, M., Insect brain as a model for the studyof ageing. Age-related changes in Drosophila melanogaster, ActaNeuropathoL (BerL), 19: 167-183, 1971.Hueck, W., Pigmentstudien, Beitr. PathoL Anat., 54: 68-232, 1912.Ives, P. J., Haensly, W. E., Maxwell, P. A., McArthur, N., A histochemicaland ultrastructural study of lipofuscin accumulation in thyroid follicular cellsof aging domestic cats, Mech. Ageing Dev., 4: 399-413, 1975.Ivy, G. O., Gurd, J. W., A proteinase inhibitor model of lipofuscin formation,pp. 83-108. In: I. Zs.-Nagy (ed.), Lipofuscin - 1987: State of the Art,Akadémiai Kiad6 and Elsevier, Budapest and Amsterdam, 1988.Ivy G. O., Schottler, F., Wenzel, J., Baudry, M., Lynch, G., Inhibitors oflysosomal enzymes: accumulation of lipofuscin-like dense bodies in thebrain, Science, 226: 985-987, 1984.Johnson Jr. J. E., Miguel J., Fine structural changes in the lateral vestibularnucleus of aging rats, Mech. Ageing Dev., 3: 203-224, 1974.Kai-Ott, G., Carpenter, S., Wolfe, L. S, Clinical and experimental studies onlipofuscin in skeletal muscle fibers, pp. 227-244. In: I. Zs.-Nagy (ed.),Lipofuscin - 1987: State of the Art, Akadérniai Kiadò and Elsevier, Budapestand Amsterdam, 1988.Katz, M. L., Robinson, Jr. W. G., Age related changes in the retinalepithelium of pigmented rats, Exp. Eye Res., 38: 137-151, 1984.Koppang, N., The English setter with ceroid-lipofuscinosis. A model for thehuman juvenile type of ceroid-lipofuscinosis, pp. 375-387. In: I. Zs.-Nagy(ed.), Lipofuscin - 1987: State of the Art, Akadémiai Kiad6 and Elsevier,Budapest and Amsterdam, 1988.Lal, H., Pogacar, S., Daly, P. R., Puri, S. K., Behavioral andneuropathological manifestations of nutritionally induced central nervoussystem "aging" in the rat, pp. 129-140. In: D. H. Ford (ed.),Neurobiological Aspects of Maturation and Aging, Elsevier, Amsterdam,NL, 1973.Lillie, R. D., The mechanism of Nile blue staining of lipofuscins, J.Histochem. Cytochem., 4: 377-381, 1956.Lipetz, J., Cristofalo, V. J., Ultrastructural changes accompanying the agingof human diploid cells in culture, J Ultrastruct. Res., 39: 43-56, 1972.Munkres, K. D., Neurospora age pigments resemble malonaldehydepolymers, pp. 165-184. In: E. Aloj-Totaro, P. Glees, F. A. Pisanti (eds.),Advances in Age Pigments Research, Pergamon Press, Oxford, UK, 1987.

www.dacoromanica.ro

176

Munkres, K. D., Minssen, M., Ageing of Neurospora crassa. I. Evidence forthe free radical theory of ageing from studies of a natural-death mutant,Mech. Ageing Dev., 5: 79-98, 1976.Munnell, J. F., Getty, R., Rate of accumulation of cardiac lipofuscin in agingcanine, J. GerontoL, 23: 154-158, 1968.Nanda, B. S., Getty, R., Lipofuscin pigment in the nervous system of agingpig, Exp. GerontoL, 6: 447-452, 1971.Nandy, K., Properties of neuronal lipofuscin pigment in mice, ActaNeuropathoL (BerL), 19: 25-32, 1971.Nandy, K., Bourne, G. H., Effect of centrophenoxine on the lipofuscinpigments in the neurons of senile guinea-pigs, Nature, 210: 313-314,1966.Nandy, K., Mostofski, D. I., Idrobo, F., Blatt, L., Nandy, S. Experimentalmanipulations of lipofuscin formation in aging mammals, pp. 289-304. In: I.Zs.-Nagy (ed.), Lipofuscin - 1987: State of the Art, Akadérniai Kiad6 andElsevier, Budapest and Amsterdam, 1988.Nandy, K., Schneider, H., Lipofiiscin pigment formation in neuroblastomacells in culture, pp. 245-264. In: R. D. Terry, S. Gershon (eds.), Neurobiologyof Aging, Raven Press, New York, NY, 1976.Nishioka, N., Takahata, N., Iizuka, R., Histochemical studies on thelipopigments in the nerve cells. A comparison with lipofuscin and ceroidpigment, Acta NeuropathoL (BerL), 11: 174-181, 1968.Ohtani, R., Kawashima, S., Reduction of lipofuscin by centrophenoxine andchlorpromazine in the neurons of rat cerebral hemisphere in primary culture,Exp. GerontoL, 18: 105-112, 1983.Oliver, C., Essner, E., Zimring, A., Haimes, H., Age-related accumulation ofceroid-like pigment in mice with Chédiak-Higashi syndrome, Am. J PathoL,84: 225-238, 1976.Osetowska E., Zelman, I., Greenfield's metachromatic leucodystrophywith unusual amount of pigment, Acta NeuropathoL (Berl.), 4: 234-237,1964.O'Steen, W. K., Nandy, K., Lipofuscin pigment in neurons of young micewith a hereditary central nervous system defect, Am. J. Anat., 128: 359-365,1970.Packer, L., Prilipko, L., Christen, Y. (eds.), Free Radicals in the Brain.Aging, Neurological and Mental Disorders, Springer, Berlin, DE, 1992.Palmer, D. N., Fearnley, I. M., Medd, S. M., Walker, J. E., Martinus, R.D., Bayliss, S. L., Hall, N. A., Lake, B. D., Wolfe, L. S., Jolly, R. D.,Lysosomal storage of the DCCD reactive proteolipid subunit ofmitochondrial ATP synthase in human and ovine lipofuscinoses, pp. 211-223. In: E. A. Porta (ed.), Lipofuscin and Ceroid Pigments, Plenum Press,New York, NY, 1990.

www.dacoromanica.ro

177

Paula-Barbosa, M. M., Branddo, F., Pinho, M. C., Andrade, J. P., Madeira,M. D., Cadete-Leite, A., The effects of piracetam on lipofuscin of the ratcerebellar and hippocampal neurons after long-term alcohol treatment andwithdrawal: a quantitative study, Alcohol Clin. Exp. Res., 15: 834-838, 1991.Pearse, A. G. E., Histochemistry. Theoretical and Applied, vol. 1. J. and A.Churchill, London, UK, 1968.Pearse A. G. E., Histochemistry. Theoretical and Applied, vol. 2. ChurchillLivingstone, Edinburgh, UK, 1972.Pellissier, J. F., Hassoun, J., Gambarelli, D., Bryon, P. A., Casanova, P.,Maladie de Niemann-Pick type "C" de Crocker, Acta NeuropathoL (BerL),34: 65-76, 1976.Porta, E. A., Tissue lipoperoxidation and lipofuscin accumulation asinfluenced by age, type of dietary fat and levels of vitamin E in rats, pp. 37-74. In: E. Aloj-Totaro, P. Glees, F. A. Pisanti (eds.), Advances in AgePigments Research, Pergamon Press, Oxford, UK, 1987.Porta, E. A., Advances in age pigment research, Arch. GerontoL Geriatr., 12:303-320, 1991.Porta, E. A., Ceroid and lipofuscin in the liver. History and its state of the art,pp. 89-108. In: K. Kitani (ed.), Liver and Aging - 1990, Elsevier, Amsterdam,NL, 1991.Reichel, W., Lipofuscin pigment accumulation and distribution in five ratorgans as a function of age, J. GerontoL, 23: 145-153, 1968.Reichel, W., Garcia-Bunel, R., Pathologic findings in progeria: myocardialfibrosis and lipofuscin pigment, Am. J Clin. PathoL, 53: 243-253, 1970.Reichel, W., Hollander, J., Clark, J. H., Strehler, B. L., Lipofuscin pigmentaccumulation as a function of age and distribution in rodent brain, JGerontoL, 23: 71-78, 1968.Riga, D., Cotutiu, C., Ultrastructural and histochemical changes of glial cellsfrom the frontal cortex specific to aging processes, 1st NatL Symp. ElectronMicrosc., Bucharest, RO, 1973.Riga, S., Riga, D., Effects of centrophenoxine on the lipofuscin pigments inthe nervous system of old rats, Brain Res., 72: 265-275, 1974.Riga, D., Riga, S., A neuro-psycho-biological marker for stress andvulnerability, 3rd Int. Cong. Clin. PsychopathoL, Abstracts, p. 17, Timi§oara,RO, 1992.Riga, S., Riga, D., Antagonic-Stress: a therapeutic composition fordeceleration of aging. I. Brain lipofuscinolytic activity demonstrated by lightand fluorescence microscopy, Arch. GerontoL Geriatr., 19(S4): 217-226,1994.Riga, D., Riga, S., Antagonic-Stress: a therapeutic composition fordeceleration of aging. II. Brain lipofuscinolytic activity demonstrated byelectron microscopy, Arch. GerontoL Geriatr., 19(S4): 227-234, 1994.

www.dacoromanica.ro

178

Riga, D., Riga, S., Lipofuscin and ceroid pigments in aging and brainpathology. A review. I. Biochemical and morphological properties, Rom.NeuroL Psychiatr., 33(2): 121-136, 1995.Riga, D., Riga, S., Stres, stres oxidativ, imbdtrânire i patologie neuro-psihicd, pp. 211-225. In: D. Prelipceanu, R. Mihailescu, R. Teodorescu (eds.),Tratat de Seineitate Mintala vol. 1, Ed. Enciclopedicd, Bucure§ti, 2000.Riga, S., Riga, D., Terapii moderne de activare cerebralà anti-stres i anti-imbdtrânire, pp. 415-440. In: D. Prelipceanu, R. Mihailescu, R.

Teodorescu (eds.), Tratat de Säneitate Mintaa vol. 1, Ed. EnciclopedickBucurqti, 2000.Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Regenerative medicine: Antagonic-Stress®therapy in distress and aging. I. Preclinical synthesis - 2003, pp. 396-400. In:A. D. N. J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered Negligible Senescence.Reasons Why Genuine Control of Aging May Be Foreseeable, Ann. NewYork Acad. Sci., vol. 1019, New York Academy of Sciences, New York, NY,2004.Riga, S., Riga, D., Schneider, F., Prolongevity medicine: Antagonic-Stress®drug in distress, geriatrics and related diseases. II. Clinical review - 2003, pp.401-405. In: A. D. N. J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered NegligibleSenescence. Reasons Why Genuine Control of Aging May Be Foreseeable,Ann. New York Acad. Sci., vol. 1019, New York Academy of Sciences, NewYork, NY, 2004.Riga, D., Riga, S., I-Fäldldu, F., Schneider, F., Brain lipopigment accumulationin normal and pathological aging, pp. 158-163. In: S. Rattan, P. Kristensen, B.F. C. Clark (eds.), Understanding and Modulating Aging, Ann. New YorkAcad. Sci., vol. 1067, New York Academy of Sciences, New York, NY,2006.Riga, S., Riga, D., Schneider, F., Haläldu, F., Processing, lysis andelimination of brain lipopigments in rejuvenation therapies, pp. 383-387. In:S. Rattan, P. Kristensen, B. F. C. Clark (eds.), Understanding and ModulatingAging, Ann. New York Acad. Sci., vol. 1067, New York Academy ofSciences, New York, NY, 2006.Riga, D., Riga, S., Hdláldu, F., Schneider, F., Lipofuscin and ceroid pigments:markers of normal and pathological brain aging, pp. 213-222. In: R. Klatz, R.Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8, American Academy of Anti-Aging Medicine, Chicago, IL, 2006.Riga, D., Riga, S., Häldldu, F., Schneider, F., Neurono-glial mechanisms inbrain protection, aging deceleration and neuro-psycho-longevity, pp. 223-235.In: R. Klatz, R. Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8, AmericanAcademy of Anti-Aging Medicine (A4M), Chicago, IL, 2006.

www.dacoromanica.ro

179

Rösler, B., Kemnitz, P., Willgeroth, C., Elektronenmikroskopischmorpho-metrische Untersuchungen iiber Lipofuscingehalt der Pyramidenzellen derLaminae III und V in der Area 10 (Brodmann) des Lobus frontalis cerebri desMenschen in verschiedenen Altersstufen., J Hirnforsch., 22: 621-627, 1981.Samorajski, T., Keefe, J. R., Ordy, J. M., Intracellular localization oflipofuscin age pigments in the nervous system, J GerontoL, 19: 262-276,1964.Samorajski, T., Ordy, J. M., The histochemistry and ultrastructure of lipidpigment in the adrenal glands of aging mice, J GerontoL, 22: 253-267, 1967.Samorajski, T., Ordy, J. M., Rady-Reimer, P., Lipofuscin pigmentaccumulation in the nervous system of aging mice, Anat. Rec., 160: 555-574,1968.Schiffer, D., Contribution A l'histopathologie de la maladie de Pick, JHirnforsch., 1: 497-515, 1954.Schlote, W., Boellard, W., Role of during aging of nerve and glial cells in thehuman central nervous system, pp. 27-74. In: J. Cerv6s-Navarro, H.-I.Sarkander (eds.), Brain Aging: Neuropathology and Neuropharmacology,.Raven Press, New York, NY, 1983.Schnell, S. A., Staines, W. A., Wessendorf, M. W., Reduction of lipofuscin-like autofluorescence in fluorescently labeled tissue, J. Histochem.Cytochem., 47(6): 719-730, 1999.Shima, A., Tomonaga, M., Microfluorimetric characterization of in situautofluorescence of lipofuscin granules in the aged human brains, pp. 147-157. In: I. Zs.-Nagy (ed.), Lipofuscin - 1987: State of the Art, AkadémiaiKiad6 and Elsevier, Budapest and Amsterdam, NL, 1988.Siakotos, A. N., Watanabe, I., Saito, A., Fleischer, S., Procedures for theisolation of two distinct lipopigments from human brain: lipofiiscin andceroid, Biochem. Med., 4: 361-375, 1970.Sitte, N., Huber, M., Gune, T., Ladhoff, A., Doecke, W.-D., von Zglinicki, T.,Davies, K. J. A., Proteasome inhibition by lipofuscin/ceroid duringpostmitotic aging of fibroblasts, FASEB J - Fed Am. Soc. Exp. BioL J, 14:1490-1498, 2000.Sohal, R. S., Allen, R. G., Relationship between oxygen metabolism, agingand development, Adv. Free Radic. BioL Med, 2: 117-160, 1986.Sohal, R. S., Brunk, U. T., Lipofuscin as an indicator of oxidative stress andaging, pp. 17-29. In: E. A. Porta (ed.), Lipofuscin and Ceroid Pigments,Plenum Press, New York, NY, 1990.Srebro, Z., Lipofuscin turnover in the frog brain Naturwissenschaften, 53:590, 1966.Strehler, B. L., On the histochemistry and ultrastructure of age pigment, pp.343-384. In: B. L. Strehler (ed.), Advances in Gerontological Research, vol.1, Academic Press, New York, NY, 1964.

www.dacoromanica.ro

180

Strehler, B. L., Introduction: aging and human brain, pp. 1-22. In: R. D.Terry, S. Gershon (eds.), Neurobiology of Aging, Raven Press, New York,NY, 1976.Stroikin, Y., Dalen, H., Brunk, U. T., Terman, A., Testing the "garbage"accumulation theory of ageing: mitotic activity protects cells from deathinduced by inhibition of autophagy, Biogerontology, 6: 39-47, 2005.Sturrock, R. R., Problems of glial identification and quantification in theaging central nervous system, pp. 179-209. In: J. Cerv6s-Navarro, H.-I.Sarkander (eds.), Brain Aging: Neuropathology and Neuropharmacology,Raven Press, New York, NY, 1983.Sulkin, N. M., Srivanij, P., The experimental production of senile pigments inthe nerve cells of young rats, J GerontoL, 15: 2-9, 1960.Sulkin, N. M., Sulkin, D. F., An electron microscopic study of the effects ofchronic hypoxia on cardiac muscle, hepatic and autonomic ganglion cells,Lab. Invest., 14: 1523-1546, 1965.Sun, G. Y., Schroeder F., Williamson L. S., Gorka, C., Sun, A. Y., Wood, W.G., Dolichols: their role in neuronal membrane aging, pp. 223-234. In: R.Strong, W. G. Wood, W. J. Burke (eds.), Central Nervous System Disordersof Aging. Clinical Intervention and Research, Raven Press, New York, NY,1988.Tavares, M. A., Paula-Barbosa, M. M., Lipofuscin granules in Purkinje cellsafter long-term alcohol consumption, Alcohol Clin. Exp. Res., 7: 302-306,1983.Terman, A., Garbage catastrophe theory of aging: imperfect removal ofoxidative damage ?, Redox Report, 6(1): 15-26, 2001.Terman, A., Brunk, U. T., Aging and lysosomal degradation of cellularconstituents, pp. 233-242. In: T. von Zglinicki (ed.), Aging at the MolecularLevel, Kluwer Academic, Dordrecht, NL, 2003.Terman, A., Brunk, U. T., Lipofuscin, IJBCB - Int. J Biochem. Cell BioL,36: 1400-1404, 2004.Terman, A., Brunk, U. T., Aging as a catabolic malfunction, IJBCB - Int. J.Biochem. Cell BioL, 36: 2365-2375, 2004.Thompson, S. W., Hunt, R. D., Selected Histochemical and HistopathologicalMethods, Charles C. Thomas, Springfield, IL, 1966.Torack, R. M., The Pathologic Physiology of Dementia with Indications forDiagnosis and Treatment, Springer, Berlin, DE, 1978.Travis, D. F., Travis, A., Ultrastructural changes in the left ventricular ratmyocardial cells with age, J. Ultrastruct. Res., 39: 124-148, 1972.Tsuchitani, M., Narama, I., Kohda, S., Accumulation of pigment granules inlacrymal gland epithelium in practolol-treated Beagle dogs, J Comp. PathoL,100: 237-243, 1989.

www.dacoromanica.ro

181

Wight, P. A. L., The histopathology of a cerebral lipidosis in the Hawaiiangoose, Branta sandvicensis, NeuropathoL Appl. Neurobiol, 2: 335-347, 1976.Witkop, C. J., White, J. G., Townsend, D., Sedano, H. O., Cal, S. X., BabcockM., Krumwiede, M., Keenan, K., Love, J. E., Wolfe, L. S., Ceroid storagedisease in Hermanslcy-Pudlak syndrome: induction in animal models, pp.413-436. In: I. Zs.-Nagy (ed.), Lipofuscin - 1987: State of the Art, AkadémiaiMade) and Elsevier, Budapest and Amsterdam, 1988.Wolfe, L. S., Ng Ying Kin, N. M. K., Baker, R. R., Batten disease and relateddisorders: new findings on the chemistry of the storage material, pp. 315-330.In: J. W. Callahan, J. A. Lowden (eds.), Lysosomes and Lysosomal StorageDiseases, Raven Press, New York, NY, 1981.Wolman, M., Zaidel, L., Hyperoxia and formation of chromolipoid pigments,Experientia, 18: 323-324, 1962.Zeman, W., Presidential address: Studies in the neuronal ceroid-lipofuscinosis, J NeuropathoL Exp. NeuroL, 33: 1-12, 1974.Zeman, W., Donahue, S., Dyken P., Green, J., The neuronal ceroid-lipofuscinoses (Batten-Vogt syndrome), pp. 588-679. In: P. J. Vinken, G. W.Bruyn (eds.), Handbook of Clinical Neurology, vol. 10, North-Holland,Amsterdam, NL, 1970.Zuckerman, B. M, The nematode Caenorhabiditis elegans as a model forrapid evaluation of cellular aging, pp. 155-163. In: E. Aloj-Totaro, P. Glees,F. A. Pisanti (eds.), Advances in Age Pigments Research, Pergamon Press,Oxford, UK, 1987.

www.dacoromanica.ro

Capitolul 8. ACUMULAREA LIPOPIGMENTILOR CEREBRALI.CORELATII IN NEUROSTIINTE SI NEUROPATOLOGIE

Chez le vieillards et dans certains états pathologiques, la portion de la cellule occupéepar le pigment est plus considérable que chez les sujets jeunes (vol.1, p. 284);...les facteurs qui influencent sa production; néanmoins, l'influence de l'eige estindiscutable (vol.1, p. 287);Les facteurs qui déterminent l'apparition du pigment, el surtout du pigment jaune,sont nombreux: en voici les principawc:

L'eige ...;Les troubles nutritifs de la cellule, ...les intoxications lentes, ...;La formation du pigment accompagne tous les états dégénératilspathologiques (vol.1, pp. 300-302);

G. Marinesco, La cellule nerveuse, vol. 1,Octave Doin et Fils, Éditeurs, Paris, 1909

PROCESUL DE CORELARE IN BIOLOGIE

Procesul de corelare (corelatie) al datelor (rezultatelor) si variabilelor,introdus pentru prima data de Sir Francisc Galton (1822-1911) in geneticd siereditate, in cartea sa Natural Inheritance, publicatd in 1889 (16), este foarteimportant in cunoastere, stiintd si biologie.

Parcursul ontogenezei, fenmen dependent de timp, si in specialimbátrânirea transformá procesele morfo-functionale din omogene si armonice ineterogene si dizarmonice. Aceastà transformare este determinatá de relatii cauzale,acumuldri ale dezechilibrelor, interdependente si covariate (covariante) - expresiede asemenea a corelatiilor (pozitive, negative sau zero).

Corelatii in neurostiinteindeosebi multitudinea de studii si cercetdri, mergand de la nivelurile

moleculare si subcelulare la neuroanatomia si neuropatologia comparatd, precum sila stiintele cognitive si ale comportamentului, au creat bazele si oportunitatile de acorela parametrii, procesele si fenomenele.

Pe deasupra, ultradiferentierea morfologicá si supraspecializareafunctionald a tesutului nervos, comparativ cu alte tipuri tisulare, de asemenea auimpus utilizarea metodologiilor de corelare in cercetarea creierului.. in plus, datelerezultate din corelatii si conexiuni au relevat noi aspecte si legáturi, care aucontribuit la o mai bund intelegere a neurobiologiei si a fiintelor umane.

De aceea, ontogeneza, longevitatea, si imbdtrdnirea cerebrald normald sipatologicd, corelate cu factorii care controleazd, regleazd si/sau perturbd structurasi functia sistemului nervos central (SNC) deschid noi cdi in cunoastere siinterventie (35).

www.dacoromanica.ro

184

Corelatii intre rata imbAtrinirii si variabile biologiceCercearile sistematice in zoologia comparativd (privitor la nevertebrate

vertebrate), in morfologia i senescenta comparatà a mamiferelor, precum §i inbiogerontologie au ardtat (§i demonstrat) conexiuni interesante. Iatd cdteva exemple:- relatia la mamifere intre rata de imbdtrdnire (dedusd din durata maxima de viatd)

i mdrimea animalului (greutatea corpului), scalele / raporturile metabolice.Producerea de radicali liberi este o explicatie plauzibild i atractiva;

- corelatia la mamifere intre longevitate §i mdrimea / greutatea creierului, ca ovaloare absolutä sau relativd (la greutatea corpului), (28, 36);

- legdturi (conexiuni) intre specii cu viatd lungd i o rata mai inceatä de acumularea lipofuscinei (pigmentului de vdrstd) i rezistenta la autooxidarea creierului,care se coreleazd cu cre§terea duratei de viatd.

Corelatii biochimice si morfopatologice in imbAtrânirea cerebralAsi bolle neurodegenerative

La fiintele umane, senescenta cerebrald este un proces complicat §ieterogen, cu specificitate §i individualitate inalt regionald.

Astfel, conexiuni (corelatii) importante ale imbdtrdnirii SNC pot fievidentiate intre:- densitatea neuronald §i diferite tipuri ale prezentei i reactivitätii gliale (26, 29);- lipopigmentii cerebrali (LP) in neuroni §i glii (32, 33);- LP in relatie cu patologia mitocondriald (mutatiile mtADN i mitocondriile

gigant), (10), organitele anabolice (34), i disfunctia lizozomald (28, 32);LP i patologia Alzheimer (meganeuriti, inalciri-incurcdturi neurofibrilare, i

pläci de amiloid), (1, 2, 7, 8, 9).

LIPOPIGMENTH (LP) iiiN CREIER

Caracteristici generaleLipopigmentii sunt reprezentati de lipofuscind §i ceroid. Acumularea

progresivd a lipofuscinei in ontogenezä este pecetea senescentei celulare. Ceroidul,care se formeazd in conditii patologice, este amprenta agresiunii externe (de mediu)sau a factorilor interni (disstresul celular, inclusiv factorii-defectele genetice).

La un anumit timp din evolutia lor, LP prezintd caracteristici §i proprietätibiofizice, biochimice i morfologice aproape identice (30). Prin implicarea §iconsecintele lor negative asupra structurii i fiziologiei neuronale §i gliale, LPreprezintd principalul indicator (marker) al vulnerabilitätii cerebrale, disstresului,imbdtrânirii normale §i patologice i bolilor asociate (33, 40).

Acumuldrile LP in SNC (Figurile 1 - 6) manifestd anumite trdsdturiimportante:

ubicuitatea cerebrald. LP sunt prezenti in toate regiunile i zonele SNC, de lacreier la mdduva spindrii;

www.dacoromanica.ro

185

prezenta lor pe toatd aria si in toate componentele tesutului nervos: in toatetipurile celulare (11), de la diferitele tipuri de neuroni - celule post-mitotice, laglii (astrocite, oligodendrocite, dar in special microglii) - celule mitotice, pericite

celule endoteliale;modele specifice ale arhitectonicii LP, in stransd relatie cu senescenta i cupatologia legatd de Val-std. (9);cloud stadii in evolutie (33, 39):

- stadiul I - cresterea in numdr, suprafatd, volum i complexitate a LP, atatIn neuroni câtsi in celulele gliale (trecerea de la tipul timpuriu la celtardiv);stadiul II - LP (in stadiul tard iv) devin o constantd in patoiogia nervoasdinflamatorie-degenerativd (boala Alzheimer, boala Parkinson etc.).

LP in neuroni, nevroglii i celule endotelialeIn neuronii bdtrâni, LP sunt evidentiati in toate compartimentele (11, 32).

Ei se gdsesc din abundentd in ariile neurosomale (paracentrale si periferice) i indendrite (Figurile 1 - 5), dar uneori i in axoni i chiar in componentelepresinaptice, insd mult mai rar.

In nevroglii, LP sunt prezenti de la gliile perineuronale, neuropil la gliilepericapilare i pericite, de asemenea in toate partitiile celulare (11, 33), si anume ingliosome (Figurile 2 si 6), dendritele gliale cu arborizatiile lor i in picioruseleterminale capilare.

Cateodatd, in celulele endoteliale se disting LP, iar în terapiile de activarecerebrald ei relevd diverse stadii de prelucrare (procesare) avansatd.

CORELATII ALE LP NEURONALI

In timpul ontogenezei, imbdtrdnirii i longeviatii, LP se acumuleazd intr-orelatie dependentd de timp. Ei coexista constant si sunt semnificativ corelati cuevenimente subcelulare i metabolice sinergice de naturd negativd:- modificdri in indexul neurono-glial;- schimbdri in arhitectonica celulard, pigmentara' si a mielinei;- alterdri in structura i functia sistemelor subcelulare.

LP neuronali i indexul (numärul) neurono-nevroglialIn imbdtrinire si patologia neurodegenerativd in relatie cu vdrsta (boala

Alzheimer, boala Parkinson etc.) expansiunea constana a LP neuronali esteasociatd cu saderea numdrului de neuroni si cresterea simultand a numdruluireactivitátii celulelor gliale (9, 14, 18, 26).

In creier, activdrile gliale (14, 29), trdsdturd recunoscutd a imbdtriniriimamiferelor i mediatori ai bolilor inflamatorii si degenerative, constau in principalin:

www.dacoromanica.ro

186

- hiperactivitate astrocitard, fenotipul fibros (niveluri crescute de proteind aciddfibrilard gualá - glial fibrillary acidic protein - GFAP);

- activare microgliald prin cresterea expresiei complexului dehistocompatibilitate major - major histocompatibility complex - MHC §iclasei II de antigene, si cresterea nivelurilor de transforming growth factor-beta-1 (TGF13-1)mRNA.

Aceste trdsäturi sunt atenuate prin restrictie caloricd-alimentard (14, 29).

LP neuronali i configuratia neuronaliConglomeratele de LP neuronali conduc la modele cerebrale specifice ale

arhitectonicii LP (8) si modificd arhitectonica neuronald i cea a mielinei (8).Ei sunt corelati Cu:

descresterea in suprafatd i volum a neurosomei;aberatii, simplifican i distrugeri dendritice;lärgiri axonale pand la meganeuriti (7, 9, 28);reducerea considerabild a mielinei corticale;pierdere sinapticd.

LP neuronali i apoptozaMoartea celulard programatd via apoptosis (apoptoza) semnificd un model

morfologic al mortii celulare care afecteazd o singurdApoptoza este indusd de activarea unei familii de proteaze (cistein

endopeptidaze), numite caspaze - casp ases (cysteine aspartate-specificproteases).Activarea caspazelor poate fi initiatA prin cloud cdi moleculare (12):

calea extrinsecd, extracelulard - calea receptorului de initiere a mortii, deathreceptor-DR, care este indusd de membrii superfamiliei de liganti legati lareceptorul factorului de necrozd tumorald, tumor necrosis factor receptor-TNFR;calea intrinsecd, intracelulard - calea mitocondriald, care este declansatd demitocondrii, ca rdspuns la agresiunile intracelulare, ca de pildd lezarea (modifi-carea, alterarea) ADN-ului.

Modificdrile biochimice i morfologice sunt reprezentate de micsorarea(ratatinarea) celulei, condensarea cromatinei, formarea de vezicule citoplasmatice,eliberarea citocromului c din mitocondrii, fragmentarea ADN-ului celular inmultiplii de 180 perechi de baze azotate nucleice - 180 bp (base pairs) §i

fragmentarea celulard in mici corpi apoptotici, inconjurati de o membrana, caresunt eliminati via fagocitozd de cdtre celulele invecinate (3). Apoptoza estecontrolatd genetic si este principalul mecanism al elimindrii celulelor in reglareacresterii si dezvoltdrii unei populatii celulare - un factor cheie al homeostaziei,echilibrului celular in embriogenezd i morfogenezd, un arbitru al cresterii celulare

diferentierii.

www.dacoromanica.ro

187

Figura 1. Mase largi de lipopigmenti neuronali, adunate In ciorchini perinucleari -unipolari.Creier obolan &Wan (26,6 luni). Formatia reticulard pontind.Microscopie optica. Coloratie Sudan negru B. 900x.

Figura 2. Acumulad extinse perinucleare, uni- i bipolare ale lipopigmentilorneuronali i gliali.Creier obolan batran (26,6 luni). Formatia reticulard pontind.Microscopie de fluorescenta. Autofluorescentd. 650x.

www.dacoromanica.ro

188

Figura 3. Numeroase conglomerate policiclice de lipopigmenti (lipauscinä §iceroid), cu tendintA la confluare §i care ocupd o suprafatA inserrinat& aneuroplasmei.Creier §obolan bdtrin (26,6 luni). Cortex cerebral. Strat V celularpiramidal. Neuron piramidal.Microscopie electronic& prin transmisie (TEM). Bara 0,51.tm.

Figura 4. Corelatie in neurosomd intre conglomerate extinse de lipopigmenti §idescrqtere intens& (pan& la disparitie) a componentelor sistemuluianabolic.Creier §obolan bdtrân (26,6 luni). Cortex cerebral. Strat V celularpiramidal. Neuron piramidal.Microscopie electronic& prin transmisie (TEM). Bara 0,5 jim.

www.dacoromanica.ro

Figura 5. Corelare in neurosornd intre agregdrile extinse policiclice alelipopigmentilor si mitocondrii modificate, stricate si alterate.Creier cobai batan (48 luni). Cortex cerebral. Strat V celular piramidal.Neuron piramidal.Microscopie electronicd prin transmisie (TEM). Bara 0,5 p.m.

189

Figura 6. Corelatie in gliosoma unei microglii parenchimatoase intre depozitelede lipopigmenti agregati si reprezentarea redusd a ribozomilor liberi sia reticulului endoplasmic rugos.Creier uman 'Atan (80 ani). Cortex cerebral. Strat Vb celular piramidal.Glie perineuronalá.Microscopie electronicd prin transmisie (TEM). Bara 0,5 pm.

www.dacoromanica.ro

190

Necroza - necrosis sau moartea celulard patologicd este un alt mecanismmajor al mortii celulare. Necroza afecteazd grupuri de celule sau pdrti ale uneistructuri organice. Ea este cauzatd de factori externi nocivi asupra organismului saucomponentelor sale, nu este controlatd i/sau determinatd genetic i este insotitd deinflamatie.

In uzura biologicd, imbdtrdnire §i patologia neurodegenerativd, apoptozapoate fi initiatd prematur, activatd §i/sau acceleratd. Existd o strdnsd corelatie intremitocondriile senescente, lizozomii bdtrdni umpluti cu LP (gunoi biologic)inducerea apoptozei. Mitocondriile bdtrdne genereazä cantitáti ridicate desuperoxid i peroxid de hidrogen. Dacd cantitdti mari de peroxid de hidrogendifuzeazd in lizozomi (prin autofagocitoza mitocondriilor senescente §i gigante),acestea perturbd stabilitatea membranelor lizozomale, ceea ce conduce la eliberarea(scurgerea) enzimelor litice lizozomale in citosol. Eliberarea moderatd a enzimelorlizozomale poate induce apoptoza (10), in timp ce eliminarea masiva a acestorenzime poate cauza moartea celulard prin necrozd.

LP neuronali i sistemele subcelulare anaboliceLP neuronali i sistemele subcelulare anabolice sunt in corelatie inversd.

Extinderea ciorchinilor de LP este in conexiune Cu:descre§terea ARN ribozomal, a ARN-ului total §i a proteinelor solubile in apd, §idimunuarea consecutivd in numdr, suprafatd i volum ai poliribozomilor liberireticulului endoplasmic rugos (Figura 4).

LP neuronali i medicina mitocondrialAIn plus, depozitele neuronale progresive de LP sunt asociate cu:

crqterea atacului stresului oxidativ (5, 15, 23);descrqterea apdrdrii antioxidative (4);acumularea mutatiilor ADN mitocondrial (mtDNA), (10, 45);cre§terea numArului de mitocondrii gigant, cu defecte, deteriorate, stricate(alterate), cu o ratd scAzutd de degradare (10)descre§terea numdrului §i suprafetei ocupate de mitocondriile normale §isdndtoase (Figura 5).

Teoria imbdtrdnirii a axei mitocondrial-lizozomale (10) demonstreazdmitocondriile §i lizozomii celulelor postmitotice (precum neuronii §i miocitelecardiace), dintre toate organitele subcelulare, suferd alterdrile cele mai sugestive inrelatie cu värsta. in plus, din cauza stresului oxidativ continuu (13) i a productieide specii reactive ale oxigenului - reactive oxygen species (ROS), componentiistructurile mitocondriale oxidate deteriorate devin principala sursd a acumuldrii §idepozitdrii LP via lizozomi, in lizozomii tertiari bdtrini - LP.

LP neuronali i sistemele subcelulare cataboliceLP neuronali §i sistemele subcelulare catabolice aratA corelatii interesante.

www.dacoromanica.ro

191

De exemplu, acumularile §i agregatele progresive de LP interactioneaza §isunt asociate Cu:

instabilitatea §i inhibitia proteazomului (complex proteinazic multicatalitic),(19. 25);disfunctia lizozomului (centrul principalelor hidrolaze), (13, 28, 30), de ex.activitate scazuta a catepsinei L [EC 3.4.22.15], o tiol proteinaza, cu inaintareaIn varsta;o cantitate crescutä a anumitor enzime hidrolitice lizozomale (28), de ex.concentratie i activitate crescutä a catepsinei D [EC 3.4.23.5], o carboxilproteinaza;functionarea proasta §i deficienta a sistemelor de reciclare din interiorulcelulelor;acumularea de proteine insolubile in apd, proteine oxidate, produ§i finali deglicare / glicooxidare proteica' avansata, produ§i finali de peroxidare lipidicaavansata, ace§tia toti fiind surse §i compu§i plurimetabolici ai gunoiuluisubcelular (37, 43, 45).

De aceea, imbatranirea poate fi explicata ca o malfunctionare catabolica(45). Pe langa aceasta, teoria imbatrânirii prin acumularea dewurilor (44) considerdaglomerarea dewurilor intracelulare, rezultând din degradarea intracelulardimperfecta, de a fi o trasatura fundamentalä a senescentei.

LP neuronali si anomaliile citoscheletului neuronalDepozitele de LP inteactioneazd negativ cu structura neuronului, i sunt

constant prezente §i corelate cu aparitia i dezvoltarea stricaciunilor in citoschelet,precum §i cu depozitele de amiloid §i patologia in relatie cu amiloidul (8, 19).

Anormalitatile citoscheletului sunt reprezentate de filamentele patologice,care contribuie la formarea a trei leziuni diferite, §i anume:- pläci neuritice de amiloid - amyloid neuritic plaques, pldci senile neuritice cu

miez de amiloid - neuritic senile plaques core amyloid;- incalcituri (increngaturi, gheme) neurofibrilare - neurofibrillary tangles;- filamente arcuate din neuropil - neuropil treads, structuri greu de observat (9).

impreuna cu axonii distrofici (meganeuriti), microglioza §i astrocitoza, eleformeaza tabloul neuropatologic al bolii Alzheimer (2).

Placile neuritice de amiloid, localizate in neuropil, variaza in diametru dela 15 vim la 200 ).un. Ele sunt formate dintr-o textura intricata de modifiddripatologice care contine procese (prelungiri celulare) deseori balonizate aleneuronilor (dendrite, precum i axoni), astrocite reactive, microglii activate i

frecvent un miez de amiloid depozitat extracelular (9). Amiloidul reprezinta undepozit proteic extracelular, compus din amiloid 13 peptid - amyloid 13 peptide (Ap,un fragment proteolotic al proteinei precursor de amiloid - amyloid precursorprotein (APP). in pläcile senile, A13 este asociat cu o serie de alte molecule:componentii de complement, serine protease inhibitor, al - antichimotripsina,

www.dacoromanica.ro

192

heparin sulfate proteoglycans si apoproteina E (1). in plus, acesti compusi asociatila AP contribuie la agregarea AP si la rezistemta lui la proteoloa Mai mult decdtatdt, AP induce o reactie inflamatorie prin stimularea microgliei. Microglia activatdsecrea citokine proinflamatorii si specii reactive ale oxigenului, care suntdatindtoare pentru tesutul nervos.

Existd o relatie interesantd intre inaciturile neurofibrilare (fasciculestrdns, dens impachetate de filamente spiralate perechi localizate intracelular, inneurosomd si care se pot extinde in portiunile proximale ale dendritelor) si LP(lipofuscind si ceroid). in general, fasciculele centrale ale inaciturii formeazd otextura densd si intricatd in jurul depozitelor granulelor de LP din neurosomd.

Filamentele arcuate din neuropil, structuri dificil de identificat, imprdstiateprin neuropil, sunt constituite din fascicule mici de filamente spiralate perechivizualizate ca profiluri filamentoase arcuate si/sau spiralate, subtiri si scurte, demici dimensiuni. De notat ca ele nu fuzioneaza si nu se acumuleazd in coloane sauca mici formatiuni.

Modificdrile neuropatologice regresive care sunt individualizate increierele senescente reproduc, intr-o anumitd mdsurd, caracteristicile morfologiceobservate in boala Alzheimer si ceroid-lipofuscinoze (8, 9). Diferenta principardconsta in faptul cd procesul de neurodegenerare progreseazd incet si foarte 'Meet sicd el este de departe mai putin marcant cleat cel prezent in SNC bolnav.

CORELATII ALE LP GLIALI

Paradoxul neuroglialDepozitele de LP neuronali coexistä cu acumuldri ale LP giali in toate

tipurile de glii (astrocite, oligodendrocite, dar in special in microglii), Figura 6.Astfel, apare paradoxul glial in creierul bdtrdn si in patologia asociatd

senescentei.Neurogliile:

- sunt celule mitotice, avdnd o ratd a diviziunilor de la moderatd phnd la inaltd,- si sunt suprainarcate cu conglomerate de LP, care sunt caracteristice neuronilor,

celule postmototice,- altii decdt corpii apoptotici neuronali degradati prin fagocitozd (39).

Paradoxul este reprezentat de supraincdrcarea unei celule mitotice (glia) cuLP, fapt care nu se intdlneste la alte celule mitotice (de ex. la hepatocit), datoritàperioadei de viatd, care este scurtd sau scurtd spre medie.

Activarea gliali §i anumite functiiCelulele microgliale degradeazd proteinele extracelulare oxidate (20,

42) si corpii apoptotici neuronali (41), ulterioare surse de LP. Dar, cantitdtileextinse de LP gliali pot fi de asemenea explicate prin transferul neurono-glial alLP neuronali.

www.dacoromanica.ro

193

Pe aceastd cale, gliile devin colectoarele LP neuronali din periferia neurosomald(39).

Colectarea, depozitarea si transportul LP glialiSistemul glial joacd un rol important in colectarea LP neuronali. Datoritä

proprietdtilor transportoare gliale i capaciatii de migrare a microgliilor, celulelegliale depoziteazd ciorchini de LP in ariile pericapilare. Aceste mennisme naturalede curdtare pot fi activate 5i completate prin terapii nootrope, neurovasculare, anti-oxidative 5i neurometabolice (34, 37).

INTERRELATII CREIER - riMlaTRANIRE

Interrelatiile cauzale directe 5i concentrdrile critice de LP genereazdcascade de evenimente subcelulare negative pe termen lung, iar impreund cucorelatele de deteriorare asociate determind profiluri de imbdtrânireneuropatologice caracteristice.

Consecintele negative (neuropatologice) specifice i asociate aledepozitelor de LP au impacturi pdgubitoare multiple asupra homeostazieineuronale i gliale, de la functionarea neuronilor la fiziologia SNC (35).

Din aceastd cauzd, strategiile complexe de tratament care realizeazd LP-liza, procesarea, transportul 5i eliminarea LP puternic prelucrati vor avea efectebenefice subcelulare i asupra celorlalte sectoare celulare care sunt disfunctionale5i modficate structural prin acumularea, confluarea i depozitarea LP (34, 39), (vezi5i Capitolul 12. Mecanisme neurono-gliale in protectia cerebrald, decelerareaîmbátrânirii 'i neuro-psiho-longevilate).

NOI CONCEPTE $1 PERSPECTIVE TERAPEUTICE

La inceputul acestuia celui de al 3-lea mileniu, modelele holistice 5iinovative ale sistemelor de sändtate sunt directionate care detectarea timpurie,prevenirea 5i tratamentul bolilor, precum i in schimbarea (rdstumarea) sensului 5idirectiei disfunctiilor 5i bolilor asociate vfirstei inaintate. in acest mod, conceptulde medicind anti-imbdtrânire (17, 36) a fost dezvoltat 5i consolidat.

Actiunile anti-homeostatice ale disstresului psihic, stresului oxidativ 5iimbdtrânirii, ca un intreg (precum i ca depozitele de LP 5i disfunctiile subcelulareca fenomene dependente de timp) contribuie la initierea, mentinerea 5i amplificareacascadei imbdtranirii cerebrale in directie etio-patogenicd acceleratd.

Invers, in conceptie terapeuticd, terapiile anti-stres, anti-oxidative 5i anti-imbdtrânire reprezinta cäi naturale puternice in reintinerire 5i medicina pro-longevitätii, 5i astfel dau na5tere revolutiei anti-imbdtrânire (24).

in principal, directiile complementare ale strategiilor anti-imbdtrânire suntreprezentate de:

suportul metabolic 5i de activare al homeostaziei cerebrale 5i generale (39);

www.dacoromanica.ro

194

stimularea adaptativd in hormezd, incluzdnd niveluri scazute de stres (31);activarea cerebrald §i psihicd, terapiile de antrenare;restrictia caloricd cu nutritie adecvatd - Caloric Restriction with AdequateNutrition (CRAIV), (6, 21, 36);activitatea fizica zilnicä i exercitii de rezistenta (22, 27).

Aplicarea concomitenta a acestor strategii anti-stres, anti-imbdtrdnire §ipro-longevitate crqte §i mentine pe termen lung eficacitatea §i rezultatele lor.

Lipopigmentii (LP) - lipofuscina §i ceroidul - sunt principalul marker alvulnerabilitätii creierului, disstresului, imbdtränirii i patologiei conexe.Lipofuscina este trds'atura de bazd a senescentei celulare, iar ceroidul este produsulde acumulare al factorilor de mediu (extern) agresivi §i/sau al factorilor intrinseci(in special genetici).

In timpul ontogenezei, LP neuronali se acumuleaza progresiv intr-o relatiedependentd de timp. in neuronii bdtrdni, LP sunt prezenti in toate compartimentelecelulare: masiv in ariile pericarionale i in dendrite, mai rar in axoni, i chiar inbutonii terminali. Ei coexistä in mod constant i sunt corelati semnificativ cuschimbdri importante in biochimia §i morfologia celulei nervoase.

Modificdrile biochimice sunt reprezentate de atacul crescut al stresuluioxidativ, care este asociat cu descrqterea apardrii antioxidante, acumularea demutatii in genomul mitocondrial - ADN mitocondrial (mtDNA), saderea ARN-ului ribozomal i cantitäti crescute de anumite enzime lizozomale.

Deteriordrile morfologice includ diminuarea in numár, suprafatd §ivolum a poliribozomilor §i a reticulului endoplasmic rugos, cre§terea nurndruluimitocondriilor defecte (gigant), cu o rata scAzutd de degradare, descretereacantitativd a numdrului i ariei mitocondriilor normale, functionarea proastd §ideficitard a sistemelor de reciclare celulard, §i aparitia §i dezvoltareaanomaliilor in citoscheletul neuronal i depozite extracelulare de amiloid.Acestea sunt asociate cu pierderea neuronilor, cu scdderea in suprafatd §i voluma neurosomei, aberatii, simplificAn i distrugeri dendritice, lärgiri axonale - informa de maTánii - pand la meganeuriti, reducerea considerabild a mielineicorticale, i pierden i de sinape.

In plus, acumuldrile de LP neuronali coexista' cu depozite de LP gliali intoate tipurile de glii (astrocite, oligodendroglii, dar in special in microglii).Sistemul glial joaca un rol important in colectarea LP neuronali. Datoritdproprietdtilor de transport ale nevrogliilor §i capacitatii de migrare ale microgliilor,celulele gliale depoziteazd aglomerdri de LP in ariile pericapilare.

In acest fel, conglomeratele de LP apar in intreg tesutul nervos, de laneuroni la nevrogliile perineuronale, neuropil, gliile pericapilare i celuleleendoteliale, realizand modele specifice regionale i zonale ale arhitectonicii LP.

www.dacoromanica.ro

195

Conexiunile directe, cauzale si acumulkile critice de LP determindsuccesiuni in cascade amlificatoare ale fenomenelor subcelulare negative, iaralkuri de corelatele de deteriorare asociate genereazd profiluri de senescenta-neuropatologice specifice. Consecintele negative structurale si functionale tipice(fiziopatologice si neuropatologice), impreund cu cele asociate depozitelor de LPau consecinte detrimentale extinse si multiple asupra homeostaziei si alostazieineuronale si gliale, pomind de la functionarea celulelor nervoase da individualitatipfinä la fiziologia SNC ca un ansamblu.

Bibliografie selectivdL Abraham, C. R. Amiloid p peptide: a century of discoveries, Amyloid: Int. i

Exp . Clin. Invest, 7: 7-9, 2000.Abraham, C. R., Slot, F., Metalloendopeptidase EC 3.4.24.15 inneurodegeneration, pp. 101-116. In: A. Lajtha, N. L. Benik (eds.) Role ofProteases in the Pathophysiology of Neurodegenerative Diseases, Kluwer /Plenum, New York, NY, 2001.Anderson, D. M. (ed.) Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 30th ed.,Saunders. An Imprint of Elsevier, Philadelphia, PA, 2003.Ames, B. N., Shigenaga, M. K., Hagen, T. M., Oxidants, antioxidants, anddegenerative diseases of aging, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7915-7922,1993.Beckman, K. B., Ames, B. N., The free radical theory of aging matures,PhysioL Rev., 78: 547-581, 1998.Best, B., Mechanisms of aging, pp. 215-246. In: R. Klatz, R. Goldman (eds.)Anti-Aging Clinical Protocols. 2004-2005, American Academy of Anti-AgingMedicine (A4M) Publications, Chicago, IL, 2004.Bi, X., Zhou, J., Lynch, G., Lysosomal protease inhibitors induce meganeuritesand tanglelike structures in entorhinohippocampal regions vulnerable toAlzheimer's disease, Exp NeuroL, 158: 312-327, 1999.Braak, H., Architectonics as seen by lipofuscin stains, pp. 59-104. In: A.Peters, E. G. Jones (eds.), Cerebral Cortex, vol. 1, Plenum, New York, NY,1984.Braak, H., Braak, E., Morphology of the human isocortex in young andaged individuals: qualitative and quantitative findings, pp. 1-15. In: J.Ulrich (ed.), Histology and Histopathology of the Aging Brain, Karger,Basel, CH, 1988.Brunk, U. T., Terman, A., The mitochondrial-lysosomal axis theory of aging.Accumulation of damaged as a result of imperfect autophagocytosis, Eur. JBiochem., 269: 1996-2002, 2002.Cervés-Navarro, J., Sarkander, H.-I. (eds). Brain Aging: Neuropathology andNeuropharmacology, Raven Press, New York, NY, 1983.

www.dacoromanica.ro

196

Delhalle, S., Duvoix, A., Schnekenburger, M., Morceau, F., Dicato, M.,Diederich, M., An introduction to the molecular mechanisms of apoptosis, Ann.New York Acad. Sci., 1010: 1-8, 2003.Evans, P. H., Free radicals in brain metabolism and pathology, Br. Med. Bull,49: 577-587, 1993.Finch, C. E., Rozovsky, I., Stone, D., Morgan, T. E., Glial activitationduring aging in the rat brain: gene expression and proliferative potential,pp. 304-315. In: V. A. Bohr, B. F. C. Clark, T. Stevnsner (eds.). MolecularBiology of Aging, Alfred Benzon Symposium 44, Munksgaard,Copenhagen, DK, 1999.Fosslien, E., Mitochondrial medicine - molecular pathology of defectiveoxidative phosphorylation, Ann. Clin. Lab. ScL, 31: 25-67, 2001.Galton, F., Natural Inheritance, Macmillan, London, 1889.Goldman, R., Klatz, R., Anti-Aging Medicine at eleven years (2004):reflections and projections as a new era begins, pp. 1-6. In: R. Klatz, R.Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 6. 2003 Conference Year,American Academy of Anti-Aging Medicine (A4M) Publications, Chicago, IL,2004.Gonzáles-Scarano, F., Baltuch, G., Microglia as mediators of inflammatory anddegenerative diseases, Annu. Rev. NeuroscL, 22: 219-240, 1999.Grune, T., Jung, T., Merker, K., Davies, K. J. A., Decreased proteolysis causedby protein aggregates, inclusion bodies, plaques, lipofuscin, ceroid, and"aggresomes" during oxidative stress, aging, and disease, Int. J. Biochem. CellBioL, 36: 2519-2530, 2004.Grune, T., Reinheckel, T., Davies, K. J. A., Degradation of oxidized proteins inmammalian cells, FASEB J, 11: 526-534, 1997.Goto, S., Takahashi, R., Araki, S., Nakamoto, H., Dietary restriction initiatedin late adulthood can reverse age-related alterations of protein and proteinmetabolism, Ann. New York Acad Sci., 959: 50-56, 2002.Goto, S., Radák, Z., Nyakas, C., Chung, H. Y., Naito, H., Takahashi, R.,Nakamoto, H., Regular exercise. An effective means to reduce oxidative stressin old rats, Ann. New York Acad. Sci., 1019: 471-474, 2004.Harman, D., Free radical theory of aging, pp. 15-31. In: R. Klatz, R.Goldman (eds.), The Science of Anti-Aging Medicine, 2003 Update.American Academy of Anti-Aging Medicine (A4M) Publications, Chicago,IL, 2003.Klatz, R., Goldman, R. (eds.), The New Anti-Aging Revolution. Stopping theClock for a Younger, Sexier, Happier You !, Basic Health Publications, NorthBergen, NJ, 2003.Keck, S., Nitsch, R., Grune, T., Ullrich, O., Proteasome inhibition by pairedhelical filament-tau in brains of patients with Alzheimer's disease, J.Neurochem., 85: 115-122, 2003.

www.dacoromanica.ro

197

Landfield, P. W., Baskin, R. K., Pitler, T. A., Brain aging correlates:retardation by hormonal-pharmacological treatments, Science, 214: 581-584,1981.Little, T., Resistance exercise and its rejuvenational properties, pp. 199-203.In: R. Klatz, R. Goldman (eds.), The Science of Anti-Aging Medicine, 2003Update. American Academy of Anti-Aging Medicine (A4M) Publications,Chicago, IL, 2003.Lynch, G., Bi, X., Lysosomes and brain aging in mammals, Neurochem. Res.,28: 1725-1734, 2003.Morgan, T. E., Xie, Z., Goldsmith, S., Yoshida, T., Lanzrein, A.-S., Stone, D.,Rozovsky, I., Perry, G., Smith, M. A., Finch, C. E., The mozaic of brain glialhyperactivity during normal ageing and its attenuation by food restriction,Neuroscience, 3: 687-699, 1999.Porta, E. A., Advances in age pigment research, Arch. GerontoL Geriatr.,12:303-320, 1991.Rattan, S. I. S., Principles and practice of hormesis as an aging intervention,pp. 365-377. In: S. I. S. Rattan (ed.) Aging Interventions and Therapies, WorldScientific, Singapore, 2005.Riga, S., Riga, D., Antagonic-Stress: a therapeutic composition for decelerationof aging. I. Brain lipofuscinolytic activity demonstrated by light andfluorescence microscopy, Arch. GerontoL Geriatr., 19(S4): 217-226, 1994.Riga, D., Riga, S., Lipofuscin and ceroid pigments in aging and brainpathology. A review. I. Biochemical and morphological properties, Rom. J.NeuroL Psychiatr., 33(2): 121-136, 1995.Riga, S., Riga, D., An antistress and antiaging neurometabolic therapy.Accelerated lipofuscinolysis and stimulated anabolic regeneration by theAntagonic-Stress synergistic formula, pp. 535-550. In: G. P. Chrousos, R.McCarty, K. Pacák, G. Cizza, E. Sternberg, P. W. Gold, R. Kvetfíansk2 (eds.),Stress: Basic Mechanisms and Clinical Implications, Ann. New York Acad.Sci., vol. 771, New York Academy of Sciences, New York, NY, 1995.Riga, D., Riga, S., Correlation between lipofuscin accumulation and agingneuropathology, p. 495, In: D. Harman, R. Holliday, M. Meydani (eds.),Towards Prolongation of the Healthy Life Span. Practical Approaches toIntervention, Ann. New York Acad. Sci., vol. 854, New York Academy ofSciences, New York, NY, 1998.Riga, D., SENS acquires SENSe: present and future anti-aging strategies, J.Anti-Aging Med., 6: 231-236, 2003.Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Regenerative medicine: Antagonic-Stress®therapy in distress and aging. I. Preclinical synthesis - 2003, pp. 396-400. In:A. D. N. J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered Negligible Senescence.Reasons Why Genuine Control of Aging May Be Foreseeable, Ann. New YorkAcad. Sci., vol. 1019, New York Academy of Sciences, New York, NY, 2004.

www.dacoromanica.ro

198

Riga, D., Riga, S., Halalau, F., Schneider, F., Brain lipopigment accumulationin normal and pathological aging, pp. 158-163. In: S. Rattan, P. Kristensen, B.F. C. Clark (eds.), Understanding and Modulating Aging, Ann. New YorkAcad. Sci., vol. 1067, New York Academy of Sciences, New York, NY, 2006.Riga, S., Riga, D., Schneider, F., HaMau, F., Processing, lysis and eliminationof brain lipopigments in rejuvenation therapies, pp. 383-387. In: S. Rattan, P.Kristensen, B. F. C. Clark (eds.), Understanding and Modulating Aging, Ann.New York Acad. Sci., vol. 1067, New York Academy of Sciences, New York,NY, 2006.Riga, D., Riga, S., 0 noua paradigma In medicina i psihiatrie: tetrada disstres> uzura Imbätranire > polipatologie, pp. 31-75. In: G. Cornutiu, D.Marinescu (eds.), Orienteiri ci perspective "in geindirea psihiatricei romeineasceiactuará, vol. 1, Ed. Universitatii din Oradea, Oradea, 2007.Stolzing, A., Grune, T., Neuronal apoptotic bodies: phagocytosis anddegradation by primary microglial cells, FASEB J, 18: 743-765, 2004.Stolzing, A., Wenger, A., Grune, T., Degradation of oxidized extracellularproteins by microglia, Arch. Biochem. Biophys., 400: 171-179, 2002.Terman, A., Brunk, U. T., Lipofuscin: Mechanisms of formation and increasewith age, APMIS, 106: 265-276, 1998.Terman, A., Garbage catastrophe theory of aging: imperfect removal ofoxidative damage ?, Redox Report, 6(1): 15-26, 2001.Terman, A., Brunk, U. T., Aging as a catabolic malfunction, IJBCB - Int. J.Biochem. Cell Biol., 36: 2365-2375, 2004.

www.dacoromanica.ro

Capitolul 9. APOPTOZA SI NECROZA

Viata mai departe, mai departe,Aprinde fulgere fi sparge nori,Se-mbracil-n rochii, tremura pe floriiFi duce-n caru-i catece moarte

Vintild Cioalteu (1890-1947), Adânc impietrit Poezii,Ed. Cartea Universitard, Bucuresti, 2003;prof. de biochimie, impreund cu prof. Otto Folin de la BostonUniversity, USA descoperd importanta reactie Folin-Ciocdlteu;metoda Lowry, cea mai cunoscutd reactie de dozare a proteinelor,este o variantd a metodei Folin-Ciocalteu (O. H. Lowry et al.,Protein measurement with the Folin reagent, J BioL Chem.,193: 265-275, 1951).

Mi-ar fi de-ajuns dup.-6 viola' moartea,dar sunt ateit, at& de-amestecate, Doamne!Nici nu mcl-indrept ccitre secunda viefii,di md fi-impiedic de vecia morfii,..

C. D. Zeletin-prof. dr. Constantin Dimoftache (n. 1935),Musica aperta, din Cdlatorie spre transparent A Poezii,Ed. Eminescu, Bucuresti, 1977.

Reactive oxigen species (ROS) may functionin fundamentally different ways to produce apoptosis or necrosis;whereas ROS may act as effectors in necrosis,they may signal apoptosis, via redox-sensitive cellular factors

D. E. Bredesen, Keeping neurons alive: the molecular controlof apoptosis (Part II), The Neuroscientist, 2(4): 211-216, 1996.

VALENTELE MORTII. MECANISME DE REGLARE NECESARE

Dialectica si dualitatea viatà-moarte

Embriogeneza, histogeneza si organogeneza, cresterea si dezvoltarea suntprocese care necesita pentru desfdsurarea lor numeroase diviziuni celulare. Acestea, dealtfel, sunt prezente si la maturitate si In mai mica mdsurd, si la bdtednete.

Dar, In paralel cu diviziunea celulard (mitoza), se desfd§oard §i moarteacelulard programatà (apoptoza), conditie fundamentalä crqterii embrionare,proceselor de diferentiere §i dezvoltare, in primele faze ale ontogenezei, §i apoimentinerii homeostaziei cantitative celulare, in ultimele etape ontogenetice.

www.dacoromanica.ro

200

Astfel, in evolutia filo- si ontogeneticd, procesele cantitative demultiplicare (mitoza) si de scAdere celularA (apoptoza), care sunt procese normale,fiziologice, se desfásoard in paralel, adica acolo unde exista viatd, exista si moarte.

Codilicarea vietii

In general, chiar si pentru oamenii de stiinta este dificil de crezut ca totuleste codificat si deci in mare parte predestinat. Sunt totusi si unii savanti pentrucare ordinea lucrurilor si fenomenelor este o certitudine si care nu sunt de acord cuhazardul. Astfel Albert Einstein (1879-1955, Premiul Nobel pentru FizicA, 1921)care nu a acceptat niciodatA cd Universul ar fi fost creat la intamplare, deseoriremarca si replica: Dumnezeu nu joaccï zaruri.

In acest context, este interesant de asociat si analizat pe scurt douei exemplede codificare, doud fenomene codificate si programate: viata si moartea.

Viata, un proces extrem de complex si partial neelucidat, este codificata sise desfasoara dupA un tipar specific. Acesta este reprezentat de:- Acizii Nucleici, structuri inalt cifrate si- Codul Genetic, cod universal, procesele de transmitere codificata a informaliei,

aceleasi de la virus pina la fiinta umana, care cifreaza inregistrarea, conservareasi transmiterea informatiei ereditare, si asigurá astfel aparitii, cresterea sidezvoltarea, maturitatea si imbdtrânirea fiintei umane, deci pe scurt ontogeneza.

Acizii nucleici, acidul dezoxiribonucleic - ADN (deoxyribonucleic acid -DNA), suportul material al informatiei genetice a organismelor vii, si aciziiribonucleici - ARN (ribonucleic acids - RNAs) sunt structuri inalt codificate.

Elucidarea si decriptarea structurii lor moleculare in 1951-1953 a constituitun moment de referinta si de dezvoltare explozivA ulterioard a biologiei mole-culare si celulare.

In principal, ea a fost realizata de trei cercetatorii:- Francis Harry Compton Crick (1916-2004), de la MRC Laboratory of

Molecular Biology, Cambridge (Anglia),- James Dewey Watson (n. 1928), de la Harvard University, Cambridge, MA

(USA) si- Maurice Hugh Frederick Wilkins (1916-2004), de la London University,

London (Anglia),Importanta acestui eveniment crucial in intelegerea lumii vii a fost

confirmara prin acordarea celor trei oameni de stiintA mentionati a Premiului Nobelpentru Fiziologie sau Medicina in 1962,

pentru descoperirile lor privind structura molecularei a acizilor nucleici fia semnificatiei sale in transferul informatiei In materia vie (for their discoveriesconcerning the molecular structure of nucleic acids and its significance forinformation transfer in living material).

Codul genetic §i transmiterea informatiei ereditare stabilesc legi gene-rale si reguli unitare in lumea vie. in acest fel este posibila imensa varietate si bio-

www.dacoromanica.ro

201

diversitate a regnului vegetal §i a celui animal, de la virusuri §i procariote laeucariote din lumea vegetald i cea animald (in total 1.458.000 specii descriseintre 5,5 §i 20 milioane de specii probabile). George Gamow (1904-1968), ilustrufizician §i astrofizician, ndscut la Odesa., ulterior stabilit in USA, ca VisitingProfessor la University of California, Berkeley, CA, in 1954, a postulat, teoretizat§i descoperit aceastà legitate universald, flind interesat de fenomenele biologice,stocarea informatiei §i transferul ei in celulele vii.

Codul genetic (ulterior confirmat experimental) reprezintd in fapt reguliledupd care secventele bazelor nucleice azotate ale ADN-ului sunt traduse(translated) in secventele de aminoacizi ale proteinelor. Acest proces poate fiexplicat prin dogma centrald a lui F. H. Crick (1916-2004), prezentatd pentruprima data' in 1958, care implied' etapele de replicare, trancripiie (transcriere)translatie (traducere). Ea stipuleazd faptul ca informatia continutd in structuralantului polipeptidic este directionatd intr-un singur sens (unilateral) printransmiterea informatiei de la ADN, via ARN la polipeptid, i nu poate fi transmisdinvers de la lantul polipeptidic la acid nucleic sau de la un polipeptid la altpolipeptid (3).

In procesul de transcriptie (transcriere) - schimbarea tipului de acidnucleic, de la ADN la ARN, adicd sinteza de ARN printr-o ARN-polimerazd,pornind de la o matrice de ADN, §i

In procesul de translatie (traducere) - conversia ARN In polipeptide,proces realizat la nivelul ribozomilor prin care informatia din ARN mesager esteutilizatd pentru precizarea secventei de aminoacizi in lantul polipeptidic, adicdoperatia de sintezd a unui polipeptid prin decodarea mesajului purtat de ARNmesager,

intervin trei tipuri de ARN:- ARN mesager (messenger RNA - mRNA);- ARN de transfer (transfer RNA - tRNA);- ARN ribozomal (ribosomal RNA - rRNA), (3).

Confirmarea experimentald a desfaurdrii procesului de codificare, afunctiondrii codului genetic a determinat decernarea Premiilor Nobel pentruFiziologie sau Medicind altor doud grupe de cite trei cercetátori:

In 1965, lui Francois Jacob (n. 1920), André Lwoff (1902-1994) §i JacquesMonod (1910-1976), toti trei de la Institutul Pasteur, Paris, Franta, pentrudescoperirile lor privind controlul genetic al sintezei enzimelor ci a virusurilor(for their discoveries concerning genetic control of enzyme and virus synthesis);

§i- in 1968, lui Robert W. Holley (1922-1993, de la Cornell University, Ithaca,

NY), Har Gobind Khorana (n. 1922, de la Wisconsin University, Madison,WI) §i Marshal W. Nirenberg (n. 1927, de la National Institute of Health,Bethesda, MD), toti trei din USA, pentru interpretarea codului genetic yi a

www.dacoromanica.ro

202

functiei sale 'in sinteza proteinelor (for their interpretation of the genetic codeand its function in protein synthesis).

Codilicarea mortii

Si moartea, ca de altfel si viata, este programatd, codificatd, incifratd.Moartea celulari programatä (apoptoza, moartea obligatorie, care este

programatd genetic) este un proces biologic absolut necesar mentinerii vietii siechilibrului biologic (6).

insemnätatea studiilor in domeniu a fost recunoscutd de InstitutulKarolinska din Stockholm, SE si de Comitetul Nobel. in anul 2002, ei au acordatPremiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicind la alti trei oameni de stiintd:- Sydney Brenner (Anglia) de la Institute of Molecular Sciences, Berkeley, CA;- H. Robert Horvitz (USA) de la Massachusetts Institute of Technology - MIT,

Cambridge, MA; si- John E. Sulston (Anglia) de la Wellcome-Sanger Institute, Cambridge, UK,

pentru descoperirile lor privind reglarea genetica a dezvolteirii organelora mortii celulare pro gramate (for their discoveries concerning genetic

regulation of organ development and programmed cell death).Deci peste 40 ani de la premierea decodifickii vietii (1962), descoperitä in

1951-1953, a fost elogiatA decriptarea mortii celulare programate (apoptozei),termen introdus in 1972 de J. F. R. Kerr si colaboratorii (8).

Studiind Caenorhabditis elegans, un nematod (vierme) hermafrodit,parazit cu lungimea de un milimetru, au fácut din acest organism un model pentruintelegerea procesului de moarte celulard programatd, prin descoperirea genelorcare comandd apoptoza (ced-3 si ced-4 gene proapoptotice; si ced-9 gendantiapoptoticd), ced = cell death defective (13, 14). Acest nematod are un numdr fixde 1090 celule somatice care se formeazd in cursul dezvoltdrii sale. Dintre acestea,In cadrul aceluiasi proces de dezvoltare, un numdr exact de 131 celule mor prinapoptozd, respectiv prin activarea unui numdr de 14 gene. Cele 3 gene mentionatecontroleazd apoptoza. Alte 7 gene (ced-1, ced-2, ced-5, ced-6, ced-7, ced-8 si ced-10) controleazd fagocitoza care urmeazd apoptozei, iar cea de a 14-a gend (nuc-1)controleazd nucleaza ce hidrolizeazd ADN-ul.

H. Robert Horvitz a demonstrat existenta unor gene similare si la oameni.In plus, ei au contributii insemnate si la decodarea genomului uman.

Si codificarea (predestinarea, genotipul) sunt supuse influentelorexterioare, grupate in factori pozitivi (benefici) i factori negativi (defavorabili,nocivi), rezultänd astfel fenotipul.

Descifrarea (decriptarea) codurilor aduce o utild informatie, care din pdcatepoate fi folositd pozitiv siisau negativ. in acest context este trist ca optiuneaumaná este ambivalentä si dictatd de cele mai multe ori de anumite interese, undedin nefericire dimensiunea morald nu exista sau este slab reprezentatd, ceea cedetermind alegerea preferentiald a spectrului de utilizare negativd.

www.dacoromanica.ro

Simultaneitatea

Pomind de la sentinta lui Albert Einstein formulatA in 1955: Distinciiaintre prezent, trecut,ci viitor este doar o iluzie, oriccit ar fi de persistentei, putemintelege cu mai multd u$urintd simultaneitatea unor procese opuse, antagonice.

Simultaneitatea viap-moarte.Acest concept universal de la astrofizicd la finta umanä $i civilizatia

acesteia este caracteristic in primul rand lumii vii. Viata i moartea reprezintdpractic cele cloud fete, In desjaprare simultana ale aceluia$i fenomen - evolutia.

Diviziunea (mdrirea nurndrului) de celule i moartea (scdderea numericd)celulard, ambele codificate, se desfd$oard in acela$i timp.

Simultaneitatea apoptozA-necrozA.Pentru a asigura reinnoirea celulard i constanta numdrului de celule,

apoptoza se produce in organism pe tot parcursul ontogenezei.In schimb, necroza este un fenomen determinat aleatoriu $i numai in

anumite intervale de timp. Ea se declan$eazd $i se desfa$oard datoritd agentilorextemi nocivi (traumatisme, factori fizici, chimici $i biologici etc.) $i/sau prinmecanisme interne (de ex. embolii sau tromboze).

In acest mod, cand perioadele de necrozd se suprapun peste cele deapoptozd, aceste cloud tipuri de moarte celulard se desra$oarä simultan.

APOPTOZA (APPT)

MitozA - apoptozi: indicator (raport) homeostatic necesar

Pentru definitie si caracteristici Apoptozd vezi $i Capitolul 4, subcapitolulVulnerabilitatea biologicc1 la nivel celular i Capitolul 8, subcapitolui LP neuronali

apoptoza.Apoptoza este deci sinuciderea (dupd un program codificat prestabilit) a unei

celule dintr-un organism pluricelular. Este o moarte celulard normald, codificatd,programatd $i izolatd, caracteristicd lumii vii. Ea se intalne$te atat in regnul vegetal (laplante), cat $i in cel animal (la metazoare, animale multicelulare), (4, 10, 12).

Functia ei fundamentald este cea de mentinere a homeostaziei numericecelulare a organelor, sistemelor i aparatelor organismului $i in final a individului.Astfel, pentru controlul permanent al numdrului de celule, proliferarea celulard sedesfdward concomitent cu moartea celulard, numdrul de celule per organ /organism ramanand constant:

la copii intre 8 $i 14 ani, intre 20-30 miliarde de celule apar $i mor intr-o singurdzi;la adult, 50-70 miliarde de celule apar pe zi $i tot atatea sunt distruse;intr-un an, masa de celule rezultata din diviziune $i cea care ulterior dispare esteaproximativ egald cu greutatea corpului unui individ.

Perturbarea echilibrului (homeostaziei) raportului producere / distrugere

203

www.dacoromanica.ro

204

celulard determind patologia in doud directii:- and viteza de diviziune este mai mare deat cea de distrugere, se dezvoltd

tumorile, apare boala canceroask- boli asociate (corelate) cu inhibitia apoptozei (11):

cancerelimfoame folicularecancere induse de mutatii p53neoplasme (mamar, ovarian, de prostatd) determinate de hormoni

boli autoimunelupus eritematos sistemic - LESglomerulonefrita imund

infectii virale cuvirusuri herpetice (virusuri ADN)pox virusuri (virusuri ADN)adenovirusuri (virusuri ADN)

and viteza de producere este mai mica cleat cea de moarte, sunt prezenteperturbdrile determinate de pierderea celulard si se manifestd boliledegenerative;star patologice asociate (corelate) cu mdrirea ratei apoptozei (11):

boli degenerativeboala Alzheimerboala Parkinsonscleroza lateralá amiotroficd - SLA

anemie aplastialeziuni ischemice

infarct miocardicalterdri legate de reperfuzie

toxicitatea hepatica a etanoluluiSIDA, infectie cu HIV (virus ARN)In concluzie, echilibrul mitozd-apoptozá este inerent normaliatii, stdrii de

sdndtate, programul sdu conservindu-se pe parcursul intregii evolutii multicelulare,iar perturbarea lui este patologia in ambele directii.

Funetii ale apoptozei

Rolul si functiile apoptozei sunt:extrem de importante (esentiale, hadratoare),diversificate (in functie de directionarea lor fiziologia sau patologicd) simodulate (determinate de intensitatea agentului patogen).

Apoptoza (APPT) este prezentd (4, 5, 9):In procese fiziologice determinante, pe tot parcursul ontogenetic; siIn cursul proceselor patologice;ceea ce ii conferd importante perspective terapeutice.

www.dacoromanica.ro

205

Apoptoza in cursul proceselor fiziologice.APPT este prezenta in cursul proceselor fiziologice majore, in toate etapele

ontogenetice:crestere si dezvoltare (embrionara i fetala):

eliminarea organelor si tesuturilor tranzitorii; de ex. inlaturarea vertigiilorfilogenetice (pronefros si mezonefros) la vertebratele superioare;remodelarea tisulard, unde proliferarea celulara selectivä se combind cuapoptoza selectiva, pentru a da forma finala organelor pluricelulare siorganismului; de ex. incompleta diferentiere in cloud degete (sindactilie) sedatoreaza lipsei APPT;

- mentinerea homeostaziei (constantei) numerice celulare, a turn-overului celular -vezi subcapitolul anterior;

- hematopoieza si räspunsul imunitar;eliminarea celulelor alterate care nu mai pot fi reparate prin mecanismemolecular-subcelulare (celule infectate cu virusuri, celule ale sistemuluiimunitar, celule cu alteran i ale ADN-ului etc.):

celulele agresionate de factori interni (de ex. mutatii) si/sau factori externiputernic perturbatori (fizici, chimici, biologici) suferä procese de necroza, raulextern distrugänd membrana plasmatica sau suportul biochimic ce sta la baza ei;and factorii agresionati sunt de mai mica intensitate, celulele au tentative dereparare a ADN-ului:

and tentativele sunt nereusite se initiaza procesul de apoptoza;cand tentativele sunt reusite se reia ciclul celular normal;

senescenta.

Apoptoza in cursul proceselor patologice.Apoptoza este prezenta si in cursul proceselor patologice:

raspuns inflamator;infectii (virale, bacteriene, fungice), infestan i paraziti;boli degenerative;patologie vasculara (ischemie, hipoxie, hipoxidoza);proliferare tumorala;practic in toatä patologia umana (individualizata pe aparate, sisteme, organetesuturi).

Perspective terapeutice ale apoptozei.Cfiteva exemple:

inducerea APPT in celule canceroase reprezinta unul din principalele mecanismede actiune a medicamentelor citostatice;familia genelor / proteinelor Bel-2 (identificata pentru prima data in limfoamelecu celule B - B cell lymphoma) are rol major in reglarea procesului apoptotic sicuprinde:

www.dacoromanica.ro

206

factori (f.) care promoveazd apoptoza (f. pro-apoptotici): Bax, Bad, Bak, Bik,Bel-Xs etc;factori (f.) care inhibd apoptoza (f. anti-apoptotici): Bel-2, Bcl-XL, Mc1-1 etc.;

- supraexpresia Bel-2 apare si in cancerele de origine non-hematologicksupraexprimarea membrilor anti-apoptozd ai acestei familii conferd rezistentA lacitostatice si la radioterapia anti-tumorald;esential pentru decizia mortii programate a celulei este raportul de exprimareBax/Bc1-2, raport intre o componentd pro- si una anti-apoptoticd. Pe aceastdaxiomd se bazeazd si se dezvoltd actualele strategii terapeutice anti-Bel-2 :

terapia cu oligonucleotide antisens;proteine de tip BH3-only;molecule ce interfereazd expresia Bc1-2/Bc1-XL;

tetrocarcina A (TC-A), un antibiotic izolat din actinomycetae, poate sensibilizacelule HeLa (Henrieta Lacks, pacienta cu carcinom de col uterin, de unde acestecelule au fost izolate in 1951) cu supraexpresie Bc1-2, la semnale tanatogene simedicamente citostatice inductoare ale apoptozei.

Apoptoa i necrozA

John Foxton Ross Kerr a fost cercetdtorul care in 1965 prin studii demicroscopie electronicd a initiat diferentierea dintre moartea celulard programatd(apoptoza) si moarte celulard accidentald, traumaticd (necroza), (7). In plus, in1972, tot J. F. R. Kerr, impreund cu colaboratorii sdi, au fost aceia care auintrodus termenul de apoptozd (8).

Apoptoza si necroza sunt:initiate (determinate) de factori (agenti) total diferiti;dar acelasi agent inductor (in functie de intensitate si/sau calea de actiune) poatecauza fie apoptoza, fie necroza(1, 2);

- cloud concepte (procese) fundamental deosebite ca desfásurare si urmári;- dar cu acelasi efect final: moartea (distrugerea) celulei.

Existd in principal 3 (trei) mecanisme de initiere si desasurare aapoptozei.

Doud dintre ele se realizeazd prin activarea caspazelor - caspases(Cysteine - containing ASPartate-specific proteASES), care determind cascadacaspazelor:

calea intrinsecd (calea mitocondriald), in care apoptoza este declansatd prinsemnale interne (intrinsic inducers);calea extrinsecd (calea prin receptori de moarte/tanatogeni - death receptorpathway), In care APPT este activatd prin semnale externe (extrinsic inducers).

Caspazele [EC 3.4.22], cistein-endopeptidaze specifice, sunt o familie deproteaze (proteinaze), care au un rol esential in apoptozd si inflamatie. Pand acum,la finta umand au fost identificate 11 (unsprezece) caspaze. Caspazele apoptoticesunt grupate in 2 tipuri:

www.dacoromanica.ro

207

caspaze de initiere (apicale) - CASP 2, CASP 8, CASP 9, CASP 10, carescindeazd formele inactive (pro-caspaze) in cele active - caspaze efectoare, deexecutie; si

- caspaze efectoare (de executie) - CASP 3, CASP 6, CASP 7, care scindeazd alteproteine din celuld, indeosebi cele care stabilizeazd citoscheletul.

Cel de al treilea mecanism de desfdsurare a apoptozei este specificneuronului, care utilizeazd altd cale de autodistrugere, färä implicareacaspazelor. Este calea Factorului de Inducere a Apoptozei - Apoptosis-InducingFactor - AIF, o proteind care este localizatd In mod normal in spatiulintermembranar mitocondrial (dintre cele 2 foite - externd si internd - alemitocondriei).

Cand neuronul primeste un semnal care 'fit spune ca este timpul sd moard,AIF:

este eliberat de mitocondrie (asemeni citocromului c din calea intrinsecd);migreazd in interiorul nucleului;se leagd la ADN, proces prin carrese declanseazd distrugerea ADN-ului i moartea celulard.

Tabelul 1. Diferente intre Apoptozi si Necrozà:generale, biochimice i morfologicela nivel celular, subcelular si molecular(sintezd originald)

Agenti inductori si proces- caracteristici - APOPTOZX NECROZA

1. Agentii inductori Fiziologici Patologici2. in functie de intensitate si

mecanism, acelasi agentpoate fi pro-apoptoticsi/sau pro-necrotic(si/dar nu invers)

Intensitate ward siusoard spre medie

Intensitate mediesi/sau severd

Rol de semnalizatorisi/sau modulatori

Rol de efectori

3. Evitarea procesului ImposibildProces fiziologic

PosibildProces patologic4. Caracterizarea procesului

5. Controlul genetic Prezent Absent

6. Abordare celularddin exterior (cale extrinsecä)din interior (cale intrinsecd)

numai din exterior(cale extrinsecd)

7. Afectare (moarte) Limitatd (o singurd celuld)Extinsd (grupcelular si/sausector tisular)

www.dacoromanica.ro

208

Deosebiribiochimice

APOPTOZA NECROZX

1. Etape (faze) proces

- faza de initiere-faza de decizie- faza de executie- faza de eliminare

- digestie enzimaticalizozomala

- denaturare proteica"

2. Evenimente biochimicecitoplasmatice specificeapoptozei

- cre§tere raport APPTpromotor/inhibitor infamilia Bc1-2

- modificad mitocondriale:scadere potential trans-membranoseliberare citocrom cformare de ROS

- cascada caspazelorcaspazele de initiereactiveazd caspazeleefectoare (de executie)caspazele efectoarehidrolizeaza proteinecelulare, citoscheletul

3. Evenimente biochimicecitoplasmatice specificenecrozei

- eliberare hidrolazelizozomale, careinduc

autoliza, §iheteroliza

4. Evenimente biochimicenucleare specificeapoptozei

- o caspaza hidrolizeazao proteind legatd lao endonucleaza§i astfel o activeazd

- endonucleaza patrunde innucleu §i realizeazaelivarea (fragmentarea)internucleozomala aADN-ului in fragmentefixe de 180 bp (basepairs)

- fragmentarealeatorie aADN-ului

www.dacoromanica.ro

209

Diferentemorfologice APOPTOZÄ NECROZÄ

1. Initiereamoda-leal-flormorfologice

Prin activarea caspazelor -caspases (Cysteine-containing ASPartate-specificproteASES), cisteine-endo-peptidaze specifice, o familiede proteaze (proteinaze)[EC 3.4.22]

Prin afectarea membraneiplasmatice 5i apoi a mem-branelor lizozomale, cedetermina' eliberarea enzi-melor din libuomi cudigestie enzimaticaconsecutiva'

2. Modificanale nucleului

Compactare cromatina 5ifragmentare nucleuCariorexis (Gr. karyon =sambure, nucleu; rhexis =ruptura, fractura) dezintegrarea nucleului celular, in frag-mente bazofile-markerulcitologic cel mai importantpentru apoptozd

Disolutia, disparitiacromatinei 5i a nucleuluiCariolizA (Gr. karyon =sambure, nucleu; lyxis =

.distrugere, de la lyein =a distruge) disolutia,distrugerea cromatineidin nucleul celulei

3. Modificaniorganitecitoplasmatice

Umflare (balonizare)In stadii tardive

Umflare (balonizare)in stadii incipiente

4. Corpi apoptotici Prezenti Absenti5. Volum celular Scade Cre5te

Consecinte APOPTOZX NECROZX

1. Afectarecelula

Ratatinarea celulei 5i frag-mentare in corpi apoptotici(apoptozici)

Umflarea celulei 5i apoidezintegrare

2. Fagocitarea decatre macrofagesau celuleleinvecinate

Prezenta Absenta

3. Disparitie celulaMoartea celulei cu disparitia(eliminarea) ei completa

Morti celulare cu rezidu-un i 5i depozitare proteinedenaturate/coagulate

4. Proceseinflamatorii

Absente Prezente

5. Distrugeretisulard Cuformare dedebriuri celulare5i cicatrice

Absente Prezente

www.dacoromanica.ro

210

Tipuri de moarte celulari programaa i accidentalA

Apoptoza (APPT) reprezinta tipul I de moarte celularä programata-(programmed cell death - PCD), tipul II de moarte celularei programatà fiind celautofagic, citoplasmic (caracterizat prin formarea de vacuole mari care digerdorganitele subcelulare intr-o secventd specified, inainte ca nucleul sa fie distrus),(15).

S-au mai descris i alte cai alternative ale mortii celulare programate, tot lafel de eficiente ca apoptoza, purtand diverse denumiri:- moarte celulara programatet ne-apoptoticei;- sau moarte celularei programatil independentel de caspaze;- sau moarte celulard programatil asemeinatoare necrozei.

Fenoptoza - phenopto sis (Gr. phainein = a aparea, a ardta, ptosis = adere)reprezinta fenomenul de moarte programatei a unui organism; biologia acestuiainclude caracteristici care in anumite circumstante cauzeazd degenerare rapidd §imoarte. Astfel, unul din mecanismele fenoptozei este dat de prdbuOrea regldrii §iinhibärii glucocorticoizilor, care determind excesul masiv intr-un timp extrem descurt al acestora in organism, cu efecte dezastruoase, incompatibile cu viata.

Necroza (necrosis), moartea accidentald (neprogramata) a celulelortesuturilor este o moarte patologica. Spre deosebire de apoptoid care este o moartesingulard (a unei celule), necroza semnifica oprirea patologica §i definitiva' aproceselor vitale dintr-un grup celular, un sector tisular sau a unei parti dintr-unorgan, cu distrugerea consecutiva. Ea se insotqte de necrocitozii (necrocytosis) -moartea §i descompunerea (dezintegrarea) celulelor. Eliberarea continutuluiintracelular, dupd alterarea membranei celulare este cauza inflamatiei ulterioare dinnecroza.

Modificdrile morfologice din necroza sunt cauzate de cloud procese,predominanta fiecaruia determindnd cele cloud tipuri importante de necrozä(necroza de lichefiere §i respectiv de coagulare):

digestia enzimaticei a celulei, prin enzimele lizozomale proprii (procesul deautolizà) sau provenind din lizozomi leucocitelor migrate (procesul deheterolizei);denaturarea proteica, atat a proteinelor structurale, cat i a celor functionale -enzimele, prin alterarea structurii lor tridimensionale, fenomen ce favorizeazatendinta la calcificare a tesuturilor.

S-au individualizat in principal 8 (opt) tipuri morfologice de necroza -necrosis (n):

n. de lichefiere (liquefaction n., liquefactive n., colliquative n.), apare atuncicand digestia enzimatica predomina, materialul necrotic devenind moale §ilichefiat; ea se poate insoti i de formarea puroiului, de ex. in pneumonie; inmod neateptat, ischemia cerebrald (prin obstructie acutà, embolie sau tromboza)determina mai degraba n. de lichefiere, cleat n. de coagulare;

www.dacoromanica.ro

211

n. de coagulare (coagulation n., coagulative n., crvascular n., ischemic n.), seproduce cdnd denaturarea proteinelor predomind; tesutul devine uscat(deshidratat), o masd eozinofilicd, contindnd rämd5ite de celule anucleate; eaeste tipied pentru ischemia prin infarct (infarctul de miocard 5i infarctul splenic);obstructia vasculard tombo-embolied este cauza, iar agresiune hipoxieddetermina denaturarea proteicd;n. caseoasa (caseous n., caseation n., cheesy n.) este o foimd specified anecrozei de coagulare, in care tesutul necrozat devine moale 5i uscat, o masasrardmicioasd asemandtoare brdnzei (Lat. caseus = brdnzd); este specifiedinfectiei tuberculoase (Cu Mycobacterium tuberculosis);n. gomoasa (gummatous n., syphilitic n.), caracteristia stadiului al treilea (sifilistertiar) din infectia sifihiticä (Cu spirocheta Treponema pallidum);n. gangrenoasa (gangrenous n.), moarte celulard cauzatd de combinareaischemiei 5i a unei infectii bacteriene suprapuse, aldturdnd trdskurile n. delichefiere cu cea de coagulare; de ex. necroza gangrenoasä pulparcl (gangrenapulpard), care reprezintd stadiul avansat al unei pulpite netratate;n. hemoragica (haemorrhagic n), prin mai multe mecanisme:

- datoritd blocajului intoarcerii venoase dintr-un organ (de ex. in torsiuneatesticulard);

- in pancreas, datoria autolizei tesutului pancreatic cauzatd de eliberareaenzimelor pancreatice in tesut, rezultdnd o hemoragie in parenchim 5i intesuturile inconjurdtoare (pancreatita acuta hemoragica, pacreatita acuteinecrozanta, necrozci acute" pancreatica);

n. grasoasa (fat n., fatty n., enzymatic fat n., steatonecrosis), rezultd din actiunealipazelor asupra tesutului gras, grdsimile neutre din celulele tesutului adiposfiind scindate in acizi gra5i 5i glicerol, cu producere de arii albe calcaroase, undeacizii gra5i eliberati reactioneazd cu ioni de calciu, magneziu i sodiu formdndsdpunuri (de ex. necroza tisulard a sdnului, afectarea pancreasului i grdsimiiperipancreatice in pancreatita acutd);n. fibrinoida (fibrinoid n.) este cauzatd de o alterare vasculard mediata-imunologic; consta in depozitarea fibrinei 5i a altor proteine plasmatice in peretiivasculari; de ex. in arteriolele renale, datoritd hipertensiunii maligne se producen. fibrinoidd (arteriolita, angeita necrozanta), care deseori se insote5te deinfiltrat inflamator in perete 5i tromboza lumenului vascular.

Existd i alte tipuri de necrozd, diferentiate in functie de:agentul cauzal: de ex. n. mercurica (mercurial n.), n. fosforica (phosphorus n.),n. provocara de radium (radium n.) etc.;tesutul 5i/sau organul unde se produce: de ex.:

hipotizá - n. hipofizara postpartum (postpartum pituitaiy n.);ficat - n. hepatica masiva (massive hepatic n.), n. hepatica' subacuta(subacute hepatic n., submassive hepatic n.), necrozil hepatica prin

www.dacoromanica.ro

212

died (dietary hepatic n., hepatosis dietetica), n. focalei (focal n.), n.perifericei (peripheral n.), n. partialei (piecemeal n.);rinichi - n. tubularei acutei (acute tubular n), n. renalei corticald (renalcortical n.), n. papilei renale (n. of renal papillae, renal papillary n.).

*

in concluzie, apoptoza si necroza sunt cele cloud modalitäti principale alemortii celulare. Dei finalul este acelasi - moarte si disparitie -, cauzele,mecanismele de producere (desfásurare) si urnarile celor cloud tipuri de moartecelularä sunt profund diferite.

Apoptoza constituie un fenomen necesar (indispensabil) in evolutia sidesfAsurarea vietii, fiind programatA genetic, cu mecanisme esalonate si extremde precise. Necroza survine accidental, este neprevazutA, iar urmarile suntnegative.

Modularea si controlarea terapeuticä a acestor cloud procese deschid noiperspective in sanogenezd (inclusiv in medicina anti-imbatranire si stiintelelongevintii) si in patogenezd (boli proliferative si degenerative). in cadruldialecticii viatà - moarte, valentele mortii celulare (apoptoza si necroza) pot cdpdtaastfel implicatii terapeutice.

Bibliografie selectivi

Bredesen, D. E., Keeping neurons alive: the molecular control of apoptosis(Part I), The Neuroscientist, 2(3): 181-190, 1996.Bredesen, D. E., Keeping neurons alive: the molecular control of apoptosis(Part II), The Neuroscientist, 2(4): 211-216, 1996.Campbell, P. N., Smith, A. D., Peters, T. J., Biochemistry Illustrated.Biochemistry and Molecular Biology in the Post-genomic Era, 5th ed., Elsevier- Chirchill Livingstone, Edinburgh, UK, 2005.DAndild, L., Alecu, M., Coman, G., Apoptoza. Moartea celulard programataEd. Academiei Române, Bucuresti, 1999.Diederich, M. (ed.), Apoptosis. From Signaling Pathways to TherapeuticTools, Ann. New York Acad. Sci., vol. 1010, New York Academy of Sciences,New York, NY, 2003.Horvitz, H. R., Worms, life, and death: Nobel lecture, December 8, 2002, pp.320-351. In: T. Frangsmyr (ed.), Les Prix Nobel: The Nobel Prizes 2002, Ed.Norstedts Trycheri AB, Stockholm, SE, 2003.Kerr, J. F. R., A histochemical study of hypertrophy and ischemic injury of ratliver with special reference to changes in lysosomes, J Path. Bact., 90: 419-435, 1965.Kerr, J. F. R., Wyllie, A. H., Currie, A. R., Apoptosis: a basic biologicalphenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics, Br. J. Cancer,26: 239-257, 1972.

www.dacoromanica.ro

213

Lee, H. K., DiMauro, S., Tanaka, M., Wei, Y.-H. (eds.), MitochondrialPathogenesis. From Genes and Apoptosis to Aging and Disease, Ann. NewYork Acad. Sci., vol. 1011, New York Academy of Sciences, New York, NY,2004.Moldoveanu, E., Popescu, L. M., Apoptoza. Mecanisme moleculare, ed. 2, Ed.Universitard Carol Davila", Bucurqti, 1999.Thompson, B. C., Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease,Science, 267: 1456-1462, 1995.Tatu, C. A., Apoptoza, o abordare moleculard, pp. 113-122. In: Z. Simon, F.Schneider (eds.), Aspecte actuale de biologie 0 fiziologie moleculara Ed.Viata Medicaid Romdneascd, Bucure§ti, 1998.Yuan, J., Shaham, S, Ledoux, S., Ellis, H. M., Horvitz, H. R, The C. eleganscell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1beta-converting enzyme, Cell, 75: 641-652, 1993.Yuan, J., Horvitz, H. R, A first insight into the molecular mechanisms ofapoptosis, Cell, S116: S53-S56, 2004.Zakeri, Z., Lockshin, R. A., Martinez, A. C. (eds.), Mechanisms of Cell DeathH. The 3rd Annual Conference of the International Cell Death Society, Ann.New York Acad. Sci., vol. 926, New York Academy of Sciences, New York,NY, 2000.

www.dacoromanica.ro

Capitolul 10. TERAPH DE ACTIVARE CEREBRALAANTI-STRES SI ANTI-IMBikTRÂNIRE

(About nervous structure, neuron) use it or lose it

D. F. Swaab, Brain aging and Alzheimer's disease,wear and tear versus use it or lose it,

Neurobiology of Aging, 12: 317-324, 1991

STRES (disstres, psihie, eronic, oxidativ) UZURA (deceleratà / acceleraa)iMBATRÂNIRE (normalii / patologicA)

Radicalii liberi ai oxigenului sunt implicati direct in fiziologiaorganismului: procesele de oxidoreducere, labilizarea unor structuri chimice inscopul metabolizdrii lor, biosinteza prostaglandinelor si leucotrienelor, procesele defagocitozd, imunitare, hematologice, vasculare etc.

In acelasi timp, numeroasele specii reactive ale oxigenului (clasificarea loreste prezentatd in Capitolul 5) stau la baza stresului oxidativ, deoarece stresul(disstresul - ca agresíune) - indiferent de natura (psihic / biologic), de forma.(nespecific / specific) §i manifestare (acut / cronic) provoacd i parcurge inorganism venga metabolicd comund a stresului oxidativ. Fiind foarte reactivi,radicalii liberi reactioneazd cu moleculele organice, macromoleculele §i

membranele, perturbAnd homeostazia intracelulard (2).In final sunt deteriorate structurile subcelulare (mitocondriile -

compartimentul energetic aerob i reticulul endoplasmic - sectorul de biosintezd dincelule), iar prodqii lor de descompunere (liticd de cdtre lizozomi - compartimentulde reciclare §i epurare subcelulard) intrd in structura pigmentilor lipofuscinici -denumiti in relatia eauzfi>efeet i pigmentii de uzurd (wear and tear pigments) saupigmentii de imbdtranire (age pigments).

Astfel, efectul cumulativ in timp al stresului oxidativ, tradus prinacumularea progresivd a dezechilibrului tisular: exces pro-oxidanti / deficit anti-oxidanti reprezintd unul din procesele fundamentale in cauzalitatea -

determinismul uzurii biologice §i in final a iinbAtrinirii organelor si organismuluila mamifere, primate i om (vezi §i Capitolul 5).

Expresia patologicd a dezechilibrului metabolic: exces pro-oxidanti / deficitanti-oxidanti este sugestiv redatd in primele 2 tabele:

Tabelul 1 relevd patología nervoasd produsd prin exces de pro-oxidanti(exces de radicali liberi ai oxigenului), iarTabelul 2 prezintd patologia organismului provocatd prin deficit de anti-oxidanti (deficit de superoxid dismutazd - SOD).

Din compararea celor 2 tabele rezultd o altd constatare §i anume ca ambelemecanisme etio-patogene sunt prezente in bolle mentionate.

www.dacoromanica.ro

216

De asemenea, prezenta simultanà a ambelor dismetabolii: exces de pro-oxidanti ED deficit anti-oxidanti are efect de amplificare, multiplicare, accelerare §iagravare etio-patogenicd a stresului oxidativ.

Tabel 1. Patologia nervoasd in care se manifestd agresionarea prin radicalii liberiai oxigenului (1, 48)

Hiperoxia (oxigen hiperbaric)Intoxicatii cu metale toxice (aluminiu, cadmiu, mangan, plumb)NeurotoxineTraumatisme cranio-cerebraleSindroamele ataxiceBolle demielinizanteEncefalita alergicdIschemia cerebral:OPatologia cerebrovasculardBoala ParkinsonBoala Alzheimer

Tabel 2. Patologia in care activitatea SOD din sange este sckutä (1, 48)

imbdtränire (avansatd)Sindromul Down (imbStrOnire cerebrald precoce §i acceleratá)Bolle cerebro-vasculareBoala ParkinsonBoala AlzheimerCataractaArtrita reumatismaldOsteoartriteleCistita cronicaEnterita de iradiereDiabetulDisplazia bronho-pulmonaràCancerulLeucemiileLupusul erimatos sistemicTratamente citostatice

Capitolul prezent descrie in prima parte (2 subcapitole) stresul - analizatetio-patogenic la nivel biologic general §i particularizat la nivelul creierului, iar in adoua parte (3 subcapitole) protectia / terapia anti-stres - structuratä in 3 directii:

www.dacoromanica.ro

217

apararea fiziologica, concepte bio-medicale si terapii de activare cerebrala anti-stres i anti-imbatranire, care reprezinta fatete complementare ale aceluiasi subiect.

Datorita acestui fapt, in cursul evolutiei, sistemele biologice si-au dezvoltatsi perfectionat (in replica terapeutica") multiple, complexe si eficiente mecanismede apdrare, tampon, protectie i neutralizare a stresului oxidativ. Mecanismeleconstituie in fapt sisteme naturale, fiziologice de aparare:

anti-stres, anti-uzura i anti-senescentd,care actioneaza homeostaziant, alostaziant, anti-entropic si redundant,prin cresterea stabilitätii, rezistentei, vitalitatii, longevitatii si adaptariiorganismului.

Pentru sanogeneza si longevitate este esential ca aceasta replica terapeutica(reducerea pro-oxidantilor / cresterea anti-oxidantilor) sa se regaseasca si inalimentatia zilnicä i in tratamentele medicale biologice (ortomoleculare):profilactice, curative si de recuperare.

Creierul si stresul oxidativPrin individualitatea sa metabolica, functionala i morfologica, creierul

se diferentiaza profund de celelalte sisteme (organe). Principalul sat' sistem deaparare (organizat morfo-functional) it constituie bariera hemato-encefalica(barrière hémato-encéphalique - BHE, blood-brain barrier - BBB). Ea protejeazacreierul de penetrarea a numeroase substante nocive din circulatia sanguina.Bariera hemato-encefalica este depasita de substante lipofile, care °data ajunseIn creier accelereaza / decelereazd stresul oxidativ si/sau modifica' functiilenervoase i psihice:

in registru patologic: ionii metalici i toxice (solventi organici, etanol,stupefiante);in scop terapeutic: anestezice (intravenoase, intramusculare), psihotrope(neuroleptice, antidepresive, nootrope - Meclofenoxat) etc.

Creierul este vulnerabil la agresiunea radicalilor liberi si stresului oxidativ,deoarece contine o cantitate mare de acizi grasi polinesaturati (substrat) in conditiileIn care sistemele anti-oxidante sunt restranse : superoxid dismutaza (SOD) si acidulascorbic (vitamina C).

Expresia metabolicd a stresului oxidativ este data de leziunile oxidative",a caror evolutie confera o amplificare in accentuarea uzurii macromoleculare,subcelulare i celulare:

prin descompunerea lor genereaza molecule inalt (chimic) reactive -aldehide, cetone, acizi organici, alcooli etc., ce lezeaza / distrug altemolecule, macromolecule si microstructuri;prin polimerizare formeaza dolicoli;prin peroxidare, polimerizare i legaturi incrucisate provoacd acumulareaprogredienta a deseurilor subcelulare: proteinele insolubile (in apä),lipofuscina (in conditii fiziologice), i ceroidul (in conditii patologice).

www.dacoromanica.ro

218

Datoria actiunii pro-oxidante, ionii metalici accelereaza reactiilegeneratoare de radicali liberi (superoxid) cat §i descompunerea peroxizilorlipidici, procese prin care ei contribuie la dezvoltarea ciclului redox §i lapropagarea radicalilor liberi: ionii de Al §i Mn cu tropism pentru creier, in timpce Cd i Pb au tropism pentru ficat. Dintre ionii metalici, fierul (Fe) are un rolcentral i multiplu in generarea i amplificarea evolutiei radicalilor liberi §iimplicit in producerea stressului oxidativ:

accelereaza oxidarea neenzimatica a catecolaminelor (DOPA amina,noradrenalina i adrenalina) §i a glutationului redus (GSH);faciliteaza descompunerea peroxizilor lipidici i cre§tereaconcentratiei acestora in plasma;in stare ionica liberA, ionul feros in reactie cu peroxidul de hidrogen(apa oxigenata) produce radicali liberi hidroxil.

Amplificarea stresului oxidativ cu consecintele sale fiziologice (uzura §iimbatranire) i patologice (boli psihice §i neurologice) se face prin mdrireadezechilibrarii raportului descris anterior:

prin exces de pro-oxidanti: ionii metalici - in special Fe §i deasemenea Cu, Ni, Co, Cd, xantin oxidaza §i substante toxice exo /endogene; §iprin deficit de anti-oxidanti (mult mai numeroi i diversificati):vitamina C, Vitamina E, [3-caroten, seleniu, metionina etc.

Caracterizarea interrelatlilor: stres (oxidativ) 4-> uzura (peroxidare, strescronic) 4-> senescenta (acumulare stres oxidativ pigmenti de uzura /imbatranire lipofuscina) 4-> leziuni celulare patogeneza (stres hipoxic /ischemic, stres acut, acumulare ceroid etc.) se poate face concludent printranspunerea particularitatilor creierului in homeostazia raportului metabolico-biologic: pro-oxidanti / anti-oxidanti (40, 41).

Agresiunea provocatd de pro-oxidanti are urmatoarele particularitati:sistemul nervos fiind bogat in acizi gra§i polinesaturati (de tipul 22:6§i 20:4), constituie un substrat favorabil peroxiddrii;creierul concentreaza fierul - un pro-oxidant in anumite regiuni:nucleii telencefalului, nucleul ro§u i substanta neagra dinmezencefal;gradientul de peroxidare este distribuit de la zonele cele mai afectate(scoarta cerebrala > cerebel > hipocamp) la cele mai putin expuse(nucleii telencefalului, hipotalamus i trunchi cerebral).

Apararea anti-oxidanta se caracterizeaza prin urmatoarele:creierul este destul de sarac in sisteme anti-oxidante (principala aparareanti-stres oxidativ fiind data' de bariera hemato-encefalica, SOD §ivitamina C);

www.dacoromanica.ro

219

gradientul spatial al concentratiei de SOD variazd in ordinedescrescdtoare de la hipotalamus la scoarta cerebrald;gradientul temporal (in procesul imbdtrdnirii) se traduce prin scddereaSOD si GSH reductazei.

imbdtrdnirea creierului si acumularea in timp a agresiunilor prin stresoxidativ au ca model preclinic (organic-morfologic si cronic) acumularealipofuscinei (pigmeniul de uzurcl - wear and tear, imbeitreinire 0.stress oxidativ -age pigment).

Acumuldrile progresive de lipopigmenti sunt considerate: fie efectulimbátrdnirii celulare - pigmentii lipofuscinici, fie produsul subcelular terminal alconditiilor externe (de mediu) agresive si/sau factorilor interni (genetici) -pigmentii ceroidici (4, 9, 15, 16, 45, 47, 51).

Prin microscopie opticd se evidentiazd patru tipuri topografice aledistributiei intracelulare a pigmentului lipofuscinic in neuronii i gliile din diferiteregiuni si zone cerebrale (18, 21, 36 - vezi i Capitolul 7 din cartea prezentd):0 imprdstiat la intdmplare in citoplasmd; acest model difuz i celulele cu slabd

incdrcare pigmentard sunt specifice creierelor tinere;agregad perinucleare cu aspect de semilund se intdlnesc atdt la animalele sioamenii tineri, cdt si la adulti;depozite unipolare, care cresc progresiv atit in numdr, cat si in suprafatd °datacu inaintarea in vdrstd;

0 conglomerate bipolare, specifice celulelor batrine; procentul de neuroni i gliiCu mase pigmentare perinucleare, uni- si bipolare cresc dramatic la indiviziibdtráni si foarte bard'ni; astfel, din punct de vedere al fiziologiei celulare peparcursul ontogenezei, acumuldrile de lipofuscind devin una din cele maiconsistente modifican citologice, corelate direct cu procesele de senescentA.

Structura internd a pigmentilor lipofuscinici, evidentiatd prin microscopieelectronicd (20, 25, 36, 51) este in general polimorfA i creste in complexitatediversificate °data' cu inaintarea in vdrstd, de la structuri omogene si foarte simple,la configuratii inalt eterogene i foarte complicate. Celulele contin (din punct devedere al structurii interne) 3 etape diferite ale evolutiei si complexificdriipigmentilor lipofuscinici i lizozomilor:0 lizozomi primari (L1) cu matrice omogend, forma' rotunda si mai mici in

mArime;entitdti intermediare: lizozomi secundad (L2) §i lipofuscind in primele stadii(cele timpurii) de formare (LF1) cu structurd granulard omogend in principal,forma ovald si mai mari ca mdrime;

3 ultimele stadii (cele finale) ale maturdrii lipofuscinei: lizozomii tertiari, bAtrâni,corpi reziduali sau tipurile tdrzii ale formatArii lipofuscinei (LF2), cu multeneomogenitáti (deseori vacuolizate), forma policiclicA (lobulatd) i mutt maimari ca suprafatd de volum, cu influente negative (functionale i structurale)asupra celoralte organite subcelulare.

www.dacoromanica.ro

220

Din punct de vedere functional se evidentiazd cloud tipuri de pigmentilipofuscinici (9, 21, 26, 36):

tipurile timpurii sitipurile tarzii, care sunt prezente si caracterizeazd viata intracelulard (geneza,evolutia, maturarea si imbdtranirea) si comportamentul fiziologic si patologic algranulelor de lipofuscinä.

Cele 2 tipuri, dei au acelasi mecanism comun de formare prinautofagocitozd, diferd semnificativ in impactul lor asupra fiziologiei celulare si inproprietdtile lor (fluorescentd, compozitie si caracteristici biochimice, solubilitate,colorabilitate, activitate enzimaticd, distributie intracelulard, morfologie si structurdinterna), tipurile tardive coexistand cu modificdri functionale, structurale sipatologice ale celorlate componente celulare (45, 47, 51).

Din punct de vedere al fiziologiei celulare, la indivizii in varsta suntprezente cloud fenomene:

chiar in interiorul aceleasi celule (la anumiti neuroni si nevroglii) se potevidentia stadii lizozomale descrise anterior si evolutia cu maturarea sicomplexificarea pigmentului lipofuscinic de la stadiile timpurii la cele tardive;anumiti neuroni si nevroglii contin tipurile timpurii ale pigmentului, iar altecelule pe cele tardive, fapt ce semnificd existenta neuronilor si gliilor in diferiteetape functionale si in diferite stadii ale vietii si imbdtranirii, prezenti in aceeasiregiune a sistemului nervos central.

Pigmentii ceroidici se diferentiazd substantial de lipofuscind datoritdurmdtoarelor caracteristici generale (15, 16, 36):

depozitele de ceroid nu pot fi considerate ca un fenomen general si obligatoriu;ele sunt rezultatul diverselor conditii patologice, singulare sau combinate, atatintrinseci (ale organismului) cat si extrinseci (ale mediului extern); astfelceroidul poate fi considerat un marker tisular si/sau celular al unor boli geneticecu specific particular si/sau al stresului si factorilor de mediu agresiv (15);rapiditatea si omniprezenta spatiald si temporal& in cadrul organismului (atuncicand exista factorul inductor) a formdrii si depozitdrii ceroidului reprezintd ceade-a doua trdsdturd a lor; rata lor de acumulare, rapidd in comparatie cu genezagradatd a lipofuscinei, este in functie de caracteristicile (in special naturd', duratdsi intensitate) ale agentului cauzal; omniprezenta tine de aparitia in timp cat si dedistributia tisulard si celulard; astfel pigmentii ceroidici pot fi gdsiti in onceperioadd a ontogenezei, de la stadiile embrionare si fetale pand la cele alesenescentei si ale perioadelor finale ale vietii; de asemenea prezenta lor poate fiobservatd in toate tipurile de celule si tesuturi, deoarece ei sunt produsi prinextrem de variate si multiple conditii experimentale, de mediu si patologice;formarea, proprietAtile si cantitatea de ceroid depinde de caracteristicilefactorului cauzal sau inductor; astfel, mecanismul producerii ceroidului este inprincipal heterofagocitoza, deoarece precursorii acestor pigmenti sunt de reguldstrdini de celulele unde ei sunt gdsiti (16);

www.dacoromanica.ro

221

impactul negativ al pigmentilor ceroidici asupra fiziologiei celulare §i

functionalitatii organismului este evident; de asemenea, amploarea deteriordriieste determinata de caracteristicile circumstantelor inductive; in numeroasecazuri depozitele de ceroid sunt numai una din numeroasele alterdri functionale,metabolice i structurale;localizarile multiple ale pigmentilor ceroidici sunt de asemenea in corelatie cuspecificul factorului inductor:

O localizan i intracelulare, in toate tipurile celulare, dar de preferintd infagocitele mononucleare;

O localizan i extracelulare, de exemplu in pläcile aterosclerotice arterialein trabeculele fibroase ale ficatului cirotic.

Apararea fiziologied anti-stres oxidativDin functionalitatea retelelor (networks) de aparare anti-oxidativa a

organismului reiese cd sistemele anti-oxidante naturale sunt concentrate mai ales inetapele initiale (pentru radicalii liberi superoxizi ai oxigenului) §i in etapele finale(pentru radicalii liberi peroxizi ai moleculelor organice) §i sunt mai putinreprezentate - eficiente in apdrarea contra radicalilor liberi hidroxil ai oxigenului(venga metabolica mai vulnerabild), (7).

Cre§terea randamentului apdrarii anti-oxidante se realizeaza prin:utilizarea anti-oxidantilor atat neenzimatici cat §i a celor enzimaticipentru neutralizarea aceIeiai specii de radical liber;localizarea sistemelor anti-oxidante in toate mediile: citoplasma,membrane, lichide extracelulare, plasma.

Caracterul multistadial al peroxiddrii lipidice permite controlul ei in cadrulunor conditii specifice prin care diferite stadii sunt restrictionate de interventia anti-oxidantilor naturali sau terapeutici. De aceea, apararea anti-oxidanta se realizeazd intrepte dupd sistemul cascadei (7, 27, 28, 39, 48):

reactia de producere a radicalului liber superoxid anion prin activarea oxigenuluipoate fi prevenita in etapa I-a prin acceptori de electroni (vitamina E in formaquinona - tocoferil quinona §i vitamina K3), iar in etapa a II-a prin anti-oxidantistructurali (vitamina E i altii);transformarea radicalului liber superoxid anion in peroxid de hidrgen prininterventia superoxid dismutazei, care depureazd in acest mod metabolismul deradicalul superoxid, poate fi blocata prin interventia acceptorilor de radicali liberisuperoxid anion (aminoacizii cu sulf: metionina §i cisteina);producerea radicalului liber hidroxil din metabolizarea apei oxigenate estelimitata prin interventia sistemelor enzimatice de catalaze i peroxidaze;radicalul liber hidroxil - deosebit de nociv cat i transformarea lui in radicaliliberi peroxizi (organici) - care initiazd peroxidarea lipidica sunt neutralizati prininterventia captatorilor (capcanelor, epuratorilor) de radicali liberi hidroxil (trapsof hydroxil free radical, scavengers): ascorbat, meclofenoxat i manitol;

www.dacoromanica.ro

222

transformarea radicalilor liberi peroxizi (organici) in acizi (grai) organicieste controlatä prin interventia unui set de captatori ai radicalilor liberi: acidascorbic, a-tocoferol, ubiquinone, hormoni steroizi, adica de anti-oxidantinaturali;reconversia acizilor (gra§i) organici §i a hidroperoxizilor in radicali liberiperoxizi (organici) este prevenia in faza I-a, prin actiune direct& de sistemeleenzimatice: fosfolipaze §i GSH peroxidaza §i restrictionatd in faza a Ma, prinactiune indirectd, de chelatorii ionilor metalici: de ex: EDTA, EGTA etc., careinhiba transformarea ionilor metalici cu valentd inferioara (de regula bivalenti) inioni cu valenta superioara (de regula trivalenti);reducerea - epurarea - eliminarea lipofuscinei §i ceroidului prin medicatieanti-stres oxidativ, scavengers, anti-oxidanta - monoterapie sau multiterapie(sinergicd): meclofenoxat, metionina, seleniu, substante donatoare de grupdri-SH, Antagonic-Stress® etc. (13, 19, 21, 22, 24, 26, 29, 30, 31, 32, 37, 49, 52).

Expresia metabolica' a rezistentei anti-stres *i a longevitatii celulare esteasigurata prin indeplinirea urmatoarelor cerinte de catre apdrarea anti-oxidativa:

lipsa deficitelor (carentelor), rezerva (redundanta) cat mai consistentd,regenerarea continua a substratelor, supletea (mobilitatea), viteza de protectie -de detoxifiere" anti-oxidativa (1) - Tabelul 3 §i

- cooperarea eficienta (simultana §i succesiva) a antioxidantilor primari, secundanitertiari - Tabelul 4 (2).

Astfel, conectarea fiziologica a sistemelor anti-oxidante naturale cuprincipalele reactii metabolice exergonice: glicoliza (anaerobA) §i untulpentozofosfat (aerob) asigura o regenerare (resursele endogene) continua asubstratelor (in forma reclusa): NADPH §i GSH.

Conectarea este direct legata de actiunea enzimatica a GSH peroxidazeiasupra peroxizilor lipidici. Reticulul endoplasmatic (anaerob) sintetizeaza acizigra§i polinesaturati, iar in mitocondrii (compartimentul aerob al celulei)consecutiv furnizarii cu mare randament prin oxidare a energiei metabolice(inmagazinatä in legaturile macroergice) se formeaza prin peroxidare (stressoxidativ peroxidativ) peroxizii lipidici i in final pigmentii (de uzura -imbatranire) lipofuscinici.

In schimb, enzimele superoxid dismutaza §i catalaza functioneazaneconectat §i in medii mai putin complexe, cu un caracter predominant anaerob:citoplasma §i spatiul extracelular.

www.dacoromanica.ro

Tabel 3. Mecanisme biologice de apdrare anti-oxidantd determinanteIn asigurarea rezistentei §i longevitätii (1)

1. Mecanisme non enzimaticeascorbat (vitamina C): hidrosolubilurat: hidrosolubil, quencher pentru oxigenul singletbilirubind: legatd de albumind acizi gra§iceruloplasmina: proteind plasmaticdI3-caroten (provitamina A): liposolubil, quencher pentruoxigenul singleta-tocoferol (vitamina E): liposolubil, legat de membraneubiquinol - 10 (coenzima Q 10): liposolubil, legat demembraneergotioneind: tesutul muscular

2. Mecanisme enzimaticesuperoxid dismutazele: tipurile Cu / Zn §i Mnglutation peroxidazele: tipurile Se §i non-Secatalaze: hemoproteide

3. Enzime auxiliareNADPH - quinon oxidoreductaza: reducerea a 2 electroniepoxid hidrolaza: reducerea a 2 electroniUDP-glucoronil transferaza: enzima de conjugaresulfo transferaza: enzima de conjugareGSH S-transferaza: enzima' de conjugareGSSG reductazaglucozo-6-fosfat dehidrogenaza: aprovizionare cu NADPHenzimele de export al GSSG

223

www.dacoromanica.ro

224

Tabel 4. Sistemul antioxidant - clasificare functionald i temporald:functii si componente (2)

Antioxidantii primariO functii: previn formarea speciilor noi de radicali liberi0 componente: Superoxid dismutaza

Glutation peroxidazaCeruloplasminaTransferinaFeritina

Antioxidantii secundaniO functii: inlocuiesc radicalii liberi nou formati inainte ca ei sA initieze

reactii in lant, deoarece aceste reactii in lant pot conduce ladeteriorarea celulard si formarea ulterioard de radicali liberi

0 componente: Vitamina EVitamina C13-caroten (provitamina A)Acid uricBilirubindAlbumind

Antioxidantii tertiariO functii: repard structurile celulare - subcelulare - macromoleculare

deteriorate de cdtre atacul radicalilor liberi0 componente: Enzimele de reparare a ADN

Metionin sulfoxid reductaza

In Capitolul 5 am ardtat cA reteaua de anti-oxidanti este localizatd practic intoate compartimentele tisulare cfit si polivalenta" functionalA a anti-oxidantilor,reprezentatd de proprietatea unui singur anti-oxidant de a neutraliza mai multespecii diferite de radicali liberi. Polivalenta" acestor anti-oxidanti (vitamina C,vitamina E, GSH peroxidaza etc.) constituie in fapt redundanta functionald.

Promptitudinea apdrdrii anti-oxidante este doveditd prin faptul cd enzimelecu caracter anti-oxidant si anume superoxid dismutaza si catalaza au cele mai mariviteze de reactie (cca. 2 x 109 M"' s'1). Aceastd proprietate le conferd un dubluavantaj in apdrarea anti-oxidantd: eficientd maxima si independentd de actiune(functioneazd independent de formarea unor substraturi sau coenzime).

Mdrirea suplimentard a eficientei anti-oxidantilor se realizeazd prin actiuneasinergicd - aläturi de principalele sisteme cu functie specified de apdrare anti-oxidana - a numeroase substante cu un rol metabolic total diferit, dar care pose& siproprietdti-actiuni anti-oxidante. Sursa lor este dubld:

www.dacoromanica.ro

225

endogend (organism): glucoza, acid dihidrolipoic, acid uric, taurina,creatinina, carnozina, vitamina A cu derivatii ei, caroteni, estrogeni,poliamine, metalotioneine, albumine; siexogend (alimentatie): acid fitic, flavonoizi, polifenoli.

Concepte bio-medicale moderne in activarea cerebralA,antagonizarea stresului i decelerarea

Fundamentarea terapiilor moderne anti-oxidante, a medicatiilor avansatescavengers si medicamentelor" biologice-metabolice anti-stres / anti-imbdtrânireale anilor '90 si 2000 a fost fäcutd in mod remarcabil de cercetarea stiintificdmedicaid româneascd cu chteva decenii in urind.

Astfcl, au fost consacrate in literatura stiintificd internationald o serie deconcepte bio-medicale noi in antagonizarea stresului si imbdtranirii, care au deschisdirectii / capitole originale in terapiile etio-patogenice, medicatiiie ortomoieculare,terapiiie homeostaziante i in medicatiiie de activare cerebraid reunite in nouamedicind holisticd.

In acelasi timp, s-a continuat in mod strdlucit traditia medicaid, terapeutica,geronto-geriatricd, anti-imbdtrânire i pro-longevitate româneasca inscrisd la nivelinternational prin contributiile prof. C. I. Parhon si prof. A. Asian (vezi Capitolui 3).

Astfel, Prof. C. I. Parhon a demonstrat incd din anul 1948 actiunileterapeutice si eficienta anti-senescentd (profilacticd, terapeuticd si in recuperare) avitaminei E - un puternic anti-oxidant natural, metabolic, biologic, redescoperitd"de americani la nivelui anilor '80 ca medicatie anti-oxidantd, anti-stres oxidativpentru decelerarea imbdtrânirii.

De asemenea, Prof. A. Asian prin descoperirea medicamenteior geriatriceGerovital H3 in anul 1956 (esterul di etil amino etanolului cu acidul para aminobenzoic) si ulterior Aslavital a initiat medicatia scavenger si anti-oxidantd a anilor'90 (di etil amino etanol - jumätate din molecula Gerovitalului - fiind un scavenger /anti-oxidant metabolic).

Prof. dr. S. Oeriu si Dr. chim. I. Oeriu au fundamentat - la nivelui anilor '60si '70 - rolul esential al grupdrilor tiolice / disulfurice in functionarea sistemelor -mecanismelor homeostatice anti-imbdtrânire i anti-stres in medicina (patologieterapie) i biologic.

Rezultatele acestor prioritäti stiintifice au fost publicate in numeroasereviste stiintifice internationale (Journal of Gerontology, ExperimentalGerontology, Gerontology, Chemotherapia, Zeitschrift fiir Alternforschung, RevueFrançaise de Gérontologie, Giornale di Gerontologia etc.) si in prestigioasemonografii de specialitate (Biological Aspects of Aging - 1962, Advances inGerontological Research, vol. 1 - 1964, Grupeirile tiolice $i rolul lor in biologie -1977 etc.).

Cercearile au stabilit ca imbardnirea (normaid i patologicd) provoacd odismetabolie complexi si generald, progresivd i amplificatd cu inaintarea in varstd

www.dacoromanica.ro

226

tradusd prin 3 mecanisme anti-homeostatice (dezechilibre biochimice) specifice (10,11, 13, 18, 19):0 scdderea / pierderea grupdrilor metilice (metionind, S-adenozil-L-metionind,

colind etc.) i a proceselor metabolice de metilare (enzime: trans metilaze, transhidroxi metilaze, trans formilaze, trans acilaze etc.; sinteza hormonilor /neuromediatorilor: adrenalina, acetilcolina, melatonina etc.; metilarea: lipidelor,proteinelor, coenzimelor, acizilor nucleici etc.);saderea / pierderea grupdrilor tiolice, -SH, reduse (cisteinä §i derivati decisteind: N-acetil cisteind, pantotenil cisteind, glutation-SH, CoA-SH, acidlipoic-SH), a proceselor de reducere (active metabolic, donatoare de grupdri -SH i dehidrogenaze: NADH2, NADPH2, FMNH2, FADH2) §i a proceselor dedetoxifiere (a radicalilor liberi, substantelor oxidante, metale grele, derivatihalogenati, compui horneo / heterociclici, conservanti alimentari, substantecancerigene etc.).concomitent cu acumularea / cre§terea grupdrilor disulfurice, -S-S-, oxidate(cistind, glutation-S-S-), a proceselor de oxidare (rigidizare §i saderemetabolicd, exces de grupdri -S-S-), a reziduurilor metabolice / subcelulareinsolubile (proteine, enzime, pigmenti lipofuscinici i ceroidici etc.), aproceselor de intoxicare (cu acelea§i toxice metabolice - de stres, imbdtrdnire,alimentare, profesionale, accidentale - epurate prin procesele de detoxifiere dela pct. 0).

Parcurgerea ontogenezei normale (tank > adult > bdtran: vdrsta a treia >Wean: vfirsta a patra) i patologice (boli organice, degenerative) se caracterizeazbprin acumularea legaturilor disulfurice intra- §i intermoleculare, care este §i cauzaefect al scaderii (oxiddrii) grupärilor tiolice. Sunt dereglate in cascada proceseleredox (energetice), sunt provocate tulburdri in sinteza §i degradarea tioaminoacizilor§i a aminoacizilor liberi care participa la metabolismul acestora, sunt blocate /consumate grupdrile -SH (active metabolic), cresc legdturile -S-S- (oxidate) intrecomplexele proteice / enzimatice, provocând mdrirea stabilitätii (insolubilizdrii) lor,reducerea capacitätii dinamice, scdderea potentialului de biosintezd §i deautoreinnoire / regenerare metabolicd - subcelulard - celulard.

Acest fenomen biologic general (la oameni, animale §i plante) se amplified'dismetabolic prin tulburdri in activitatea enzimelor tiolice, a vitaminelor - coenzime(in special a celor incluse in sinteza enzimaticd), prin deregldri in activitatea §isinteza hormonilor / neuromediatorilor i prin noi dismetabolii propagate in serie(glucidice, lipidice, protidice, ale acizilor nucleici, energetice), care duc la progresiaunei stdri de hipoanabolism (stres anabolic), cuplatd cu o stare de hipercatabolism(stres catabolic).

Prof. dr. S. Oeriu §i Dr. chim. I. Oeriu au creat - in baza descoperirii §icaracterizdrii dismetaboliilor tiolice / disulfurice (-SH/-S-S-) i a celor privinddemetilarea (pierderea -CH3) in procesele de stres i imbdtrdnire - un medicamentbiologic, metabolic i homeostaziant deosebit de eficient impotriva imbdtrdnirii:

www.dacoromanica.ro

227

Folcisteina U® (Prof. dr. S. Oeriu si Dr. chim. I. Oeriu). Folcisteina U® este undonator ortomolecular de grupdri -SI active metabolic (protejate anti-oxidativ /mascate metabolic prin ciclizare in acid tioazolidin carboxilic), potentate prin acidfolie si stabilizate cu sulfosalicilat de litiu i calciu (8, 12) - Tabelul 5.

Trebuie remarcat ea' medicamentul Folcisteina reprezintd incomplementaritate latura terapeuticd a teoriei / bolitor radicalilor liberi (Prof. Dr. D.Harman, 1956) in patogenezd, stres i imbdtrânire.

Universalitatea cauzald (la regnul animal si vegetal) a dismetaboliilor tiolice/ disulfurice si metilice determind spectrul larg, diversitatea i eficienta terapeuticdIn corectarea lor, respectiv domeniul terapeutic al medicamentului ortomolecular,metabolic si biologic Foicisteina U® in stres, imbdtrânire si patologie, in profilaxie,terapie si recuperare, la bdrbat i femeie, de la tank, la adult si mai ales la bdtrâni:

terapia stresului, a patologiei nevrotice (neurastenie), trofic general, bio-stimulator, creste rezistenta organismului, imunostimulare;decelerarea imbdtranirii, activare cerebrald neurometabolicd, redresarea functiilorcognitive (memorie, atentie, gindire, performantd cognitivä), actiune anti-lipofuscinoformatoare, lipofuscinolizd i protectie mitocondriald;profilaxia aterosclerozei, scade lipidemia si colesterolul;terapia tulburdrilor endocrine: menopauzd, andropauzd, tulburdri de dinamicdsexuald, prostatitd;hepatoprotectie si regenerare hepatica in: hepatite cronice - toxice, virale i cirozdhepaticd;radioprotectie, medicatie scavenger (anti-radicali liberi) si anti-oxidantd;boli reumatice si de colagen: reumatism cronic, degenerativ, poliartroze,sclerodermie;trofic specific pentru piele i fanere: in alopecie etc.

Alte cercetdri avansate românesti, efectuate dupd anul 1970 in domeniulstresului, imbdtrânirii i patologiei neuro-psihice - in directie etio-patogenicd siterapeuticd - au condus la introducerea si consacrarea in literatura stiintificdinternationald de noi concepte bio-medicale i terapeutice: lipofuscinoliza /ceroidoliza, transport si epurare lipopigmenti prelucrati, medicatie anti-stresanabolic / anti-stres catabolic si terapie sinergicd anti-stres (cronic, oxidativ) /anti-uzurd / anti-imbdtrânire.

Rezultatele initiate au fost publicate in anul 1974 in Brain Research,Organul stiintific oficial al IBRO - International Brain Research Organization (21).Dupd 1990, colectivelor de cercetare din Bucuresti (Dr. D. Riga, Dr. S. Riga si col.)s-au addugat si cele de la Timisoara (Prof. Dr. Fr. Schneider si col.), iar rezultateleau fost publicate de asemenea in reviste stiintifice (Archives of Gerontology andGeriatrics, Gerontology, Age etc.) §i monografii internationale (Pharmacology ofAging Processes - 1994, Ltpofuscin and Ceroid Pigments - 1995, Stress: BasicMechanisms and Clinical Implications - 1995, Towards Prologation of the HealthyLife Span - 1998 etc.).

www.dacoromanica.ro

228

Tabelul 5. Trepiedul conceptiei etiologie patogenie terapie (cauzala, specified,etio-patogenica) fondatà si dezvoltatd terapeutic In directia medicineianti-Imbatrânire: Folcisteina U® - S. Oeriu si I. Oeriu (8, 12);

Antagonic-Stress® - S. Riga si D. Riga (27, 43, 46, 49)

Cauze EfectePatologie (dismetabolii) Terapie

Tanär etio-patogeneza S tresSanatos Uzura, imbatranireterapieTerapie Patologie (boli)

HOMEOSTAZIE / DISMETABOLIIADAPTARE PRIMARE

Metilare / Demetilare /6 ./11(+) -CH3 / () -CH3Bio-reducere / Bio-oxidareGrupari: tiolice / disulfurice : ./0

(+) -SH / (+) -S-S-

DISMETABOLII SECUNDAREStres / Aparare(oxidativ) anti-oxidanta : .1 0/.Anabolism (A) / Catabolism (C): /. ./(acizi nucleici, proteine, enzime): HIPER A / hipo C hipo A / HIPER C

Reciclare / Acumularedc§euri de§euri

PROCESE G L 0 B A L E () / (+)S t r e s / Anti-stres :

U z u r a / Regenerare : OD II.imbatranire / Longevitate

(10) Oeriu, S., Tanase, I., Biochemical aspects of aging. II. The aminoacids in the biochemical mechanisms of aging rateof processes in man, pp. 273-288. In: N. W. Shock (ed.), Biological Aspects of Aging, Columbia Univ. Press, NewYork, NY, 1962;

(II) Oeriu, S., Proteins in development and senescence, pp. 23-85. In: B. L. Strehler (ed.), Advances in GerontologicalResearch, vol. 1, Academic Press, New York, NY, 1964;

(13) Oeriu, S., Oeriu, I., Grupeirile tiolice fi rolul lor in biologie, Ed. Academiei, Bucuresti, 1977;Riga, S., Aspecte motfofitnctionale spectfice îmbätránirii sistemului nervas central. Dinamica pigmentilorlipofuscinici in functie de vdrstil çi tratament, Lucrare de Licenta, Inst Med. Farm., Bucuresti, 1971;Riga, S., Pambuccian, G., Oeriu, S., Changes in lipofuscin pigments of rat central nervous system under SHgroups releasing substances' influence, 9th Int. Cong. Gerontol., vol. 3, p. 383, Kiev, USSR, 1972;Riga, S., Studii asupra acizilor nucleici din sistemul net-vos central in procesele de senescenpl, Teza de Doctoral,Institutul de Medicina i Fannacie, Bucuresti, 1976;Riga, S., Riga, D., Dynamics of lipofitscin pigments, directing factor of brain aging, 6e Congrès MédicalInternational de la Fédération Internationale des Résistants (FIR), p. 70, Prague, CS, 1976;

(48) Riga, S., Riga, D., Terapii modeme de activare cerebral anti-stres si anti4mbilttrânire, pp. 415-440. In: D.Prelipceanu, R Mihailescu, R Teodorescu (eds.), Tratat de sand' tate mintalà, vol. 1, Ed. Enciclopedica, Bucuresti,2000;

(52) Riga, D., Riga, S., Halalau, F., Schneider, F., Neurono-glial mechanisms in brain protection, aging demleation andneuro-psycho-longevity, pp. 223-235. In: R. Kla12., R. Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8, AmericanAcademy of Anti-Aging Medicine (A4M), Chicago, IL, 2006.

www.dacoromanica.ro

229

Aceste cercetdri s-au desfd5urat secvential 5i au condus:intr-o prima fazd la addncirea relatiilor etiologic-patogenice in determinismulpluricauzal i interconditionarea multifactoriald stres 4> uzuri 4-> Imbfitrânire4-> patologie neuro-psihici (18, 20, 21, 25, 27, 28, 36, 37, 47),ulterior la investigarea succesivd a unor monoterapii anti-stres, anti-uzurdanti-senescentd / senilitate (19, 21, 22, 23, 24, 26),iar in final la elaborarea j verificarea unei multiterapii spe. cifice sinergice(terapie homeostaziantd, ortomoleculard, holisticd) de antagonizare a stresuluiacut 5i cronic (psihic, biologic, oxidativ, anabolic, catabolic, hipoxic, ischemic),a uzurii 5i imbdtrdnirii neuro-psiho-biologice (normale, accelerate, patologice) -medicamentul Antagonic-Stress® (17, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 38).

Fundamentarea noilor concepte bio-medicale 5i terapeutice a fost fdeutAprin numeroase studii - atdt ale autorilor medicamentului cdt 5i studii independenteefectuate de alti cerceatori romdni: preclinice (experimentale) 5i clinice /paraclinice (in patologia de stres, stres-dependentd, psihiatried, neurologicd,geriatricd), raportate la loturi martor (animal) sau placebo (om) 5i comparate cu altemedicamente (psihotone, neurometabolice, de cerebroprotectie, neurovasculare).

Astfel, studiile preclinice multicentrice au evidentiat o serie de mecanismeterapeutice eficiente anti-stres acut / cronic i anti-senescentä la nivel biologic,neurometabolic §i neurostructural, in legaturd directd cu medicatia homeostaziantd5i ortomolecularl

Stresul acut, provocat experimental prin contentia 5obolanilor timp de 24ore (metoda clasicd H. Selye) se repercutd 5i se obiectiveazd multiplu:

la nivel de individ prin mdsurarea mortalitätii;la nivel de organ prin ulcerul de stres" - nr. (%) animalelor care faculcer, suprafata (cm2) leziunilor ulceroase 5i % ulceratiilor gastrice(suprafata leziunilor raportate la suprafata stomacului);la nivel metabolic prin stresul oxidativ" - in sdnge prin dozarea acizilorgra5i non-esterificati (mEq/1) i superoxid dismutazei (U/ml) 5i in creierprin investigarea capaciatii de a reduce peroxidarea lipidicd.

Au fost testate comparativ - in aplicare profilacticd anti-stres acut -monoterapii vs. multiterapie sinergicd specified (6, 53):

Meclofenoxat: esterul dimetilaminoetanolului (precursorul AChcerebrale i fosfolipidelor cerebrale) cu acidul p-clorfenoxiacetic (unfitohormon, auxinä);Acid nicotinic (vitamina PP, normolipemiant, anti-stres i anti-stresischemic); 5iAntagonic-Stress® (multiterapie sinergicd specified anti-stres).

Studiile biochimice i morfopatologice au obiectivat la nivel sistemic, sdnge5i stomac actiunile anti-stres acut, anti-stres oxidativ i anti-ulceroase, cat 5isuperioritatea terapeuticä a multiterapiei sinergice specifice fatd de Meclofe-noxat sau Acid nicotinic: in reducerea mortalitätii, in mic5orarea % de ulcero5i la

www.dacoromanica.ro

230

supravietuitorii care au racut ulcer de stres, in reducerea - numdrului, suprafetei §iprocentului de ulceratii gastrice, in scAderea acizilor gra§i non-esterificati din sange(mdriti prin stres) i in cre§terea superoxid dismutazei din sfinge (scdzutd de stres).

Actiunile terapeutice anti-stres cronic / oxidativ i anti-senescenti au fostinvestigate la nivelul creierului - un adevdrat acumulator" al stresului, stresuluipsihic, stresului oxidativ, al uzurii cerebrate §i senescentei neuro-psihice - in cele 2directii complementare:

actiuni anti-stres catabolic prin antagonizarea peroxiddrii §i prin eliminareadqeurilor peroxidate (lipofuscind, ceroid §i proteine insolubile);actiuni anti-stres anabolic prin regenerarea (redresarea) anabolicd - sinteza deARN i proteine (totale §i solubile).

Mecanismele anti-senescentä de inhibitie terapeuticd a lipofuscino- §iceroido-genezei completate §i cu datele din literaturd sunt urmdtoarele:

capacitatea marcatd a medicamentului Geriforte, tonic anti-stres §i geriatric dinanumite vegetate (55) de a genera o productie ridicatd de superoxid dismutazd(care Mid:turd foarte activ radicalii anionici superoxizi) i de catalazd (careparticipd la eliminarea peroxidului de hidrogen);activitatea eficientd a psihotonicelor neurometabolice: Piritinol (14),Meclofenoxat (14) - singur sau in compozitia medicamentului Antagonic-Stress®- precum i Dimetilaminoetanol (jumdtatea aminoalcool din esterul Meclofeno-xatului) ca scavengeri (captatori) de radicali liberi hidroxil;actiunea anti-oxidantd a Metioninei in monoterapie (7, 17, 23) sau dinmedicamentul psihotrop Antagonic-Stress® (29, 39).

Actiunea acestor mecanisme profilactice" anti-stres, anti-uzurd §i anti-imbdtrdnire este asociatd cu mecanisme complementare care conduc la hidratarecelulard §i la o cantitate crescutd de enzime hidrolitice lizozomale §i astfel la ocapacitate superioard de prelucrare a depozitelor de lipofiiscind i ceroid din celulelenervoase:

cre§terea sintezei de ARN prin Meclofenoxat (35, 58), Acid orotic (33) §iAntagonic-Stress® (27, 33, 34, 38);crqterea sintezei de proteine totale §i proteine solubile in apd prin Meclofenoxat(35, 57), Acid orotic (33) §i Antagonic-Stress® (29, 33, 34, 38).

Mecanismele de accelerare terapeuticd pentru reducerea, dizolvareaeliminarea pigmentilor lipofuscinici i ceroidici sunt reprezentate de:

intensificarea activitatii componentilor principali ai sistemelor de reciclare dinneuroni §i glii (4);sistemele de reparare ale ADN-ului, sistemele lizozomale i proteinazelepeptidazele din citosol;cre§terea sintezei de ARN §i proteine cerebrate prin medicamente nootrope, anti-stres (oxidativ) §i anti-imbdtrdnire (34, 35, 38) suplimenteazd anabolismul celularpentru o mai blind functionare a componentilor sistemelor de reciclare neuronale§i gliale;

www.dacoromanica.ro

231

functionarea optima a citomembranelor si membranelor celulare, prin restabilireafluiditätii lor lipidice:

> Meclofenoxatul, dupd trecerea barierei hemato-encefalice esteincorporat in membranele neuronale (59), descreste continutul depotasiu intracelular si produce o rehidratare importantd a citoplasmeineuronale, deshidratará prin procesul de senescentd;

lipofuscino- si ceroido-liza neuronald, gliald si capilard; traseur centripet capilar> glie --> neuron reprezintd atat calea de hrdnire trofica neuronald cu anaboliti side aprovizionare cu surse de energie cat si calea terapeuticd - traseul pe care ilparcurge un medicament neurotrop-psihotrop dupd ce a depdsit bariera hemato-encefalick in acest mod medicamentele lipofuscinolitice actioneazd succesiv, insecventd capilard, gliald si neuronalä pentru fragmentarea - dezagregarea - sidisolutia pigmentilor (30, 31, 32, 37);

Actiunea acestor medicamente neuro-psiho-metabolice curative" si derecuperare" anti-stres, anti-uzurd si anti-senescentd cerebrald este incheiatdprin:

transferul neurono > glio ---> endotelial al lipofuscinei si ceroidului prelucrat siIn final eliminarea capilard a pigmentului inalt prelucrat; traseul centrifug, inverscelui precedent centripet, reprezintd calea normald de eliminare (excretie") acatabolitilor rezultati in urma functiondrii celulelor nervoase, dar si o altd caleterapeuticä de eliminare a deseurilor stresului oxidativ" - epurarea tesutuluinervos de lipofuscind si ceroid (pigmenti in prealabil inalt prelucrati, ca rezultatal folosirii primului traseu, centripet).

Reglarea (stimularea) terapeuticd a mecanismelor de regenerare anabolicd(anti-stres anabolic) se produce in trepte si este similard (ca gradualitate inversa)actiunii anti-stres catabolic:

etapa neurometabolia si funcional-a: mdrirea (in fapt redresarea) sintezei deARN total neuronal si a proteinelor nervoase - solubile In apd si totale, prinMeclofenoxat (29, 33, 34, 35, 38, 57), si prin Acid orotic (33);regenerarea ultrastructuralä: repopularea neuronald cu ribozomi liberi si reticulendoplasmic rugos prin Antagonic-Stress® (29, 34, 35, 38);regenerarea structurald: repopularca neuronald cu corpi tigroizi (corpi Nissl,structuri specifice numai neuronilor, care reprezintd stive, aglomerdri de reticulendoplasmic rugos si ribozomi liberi) prin Antagonic-Stress® (29, 34, 35, 38, 49).

Semnificatia terapeuticd a regenerdrii anabolice in tesutul nervosobiectivatd prin redresarea ARN-ului total si proteinelor (solubile si totale) estemultipld si rezultd din 3 grupe diferite de fenomene:0 in conditii de agresiune aceste macromolecule biologice sunt scdzute,

scdderea lor fiind asociatd obligatoriu cu mdrirea peroxiddrii:in stresul: acut / cronic, psihic / somatic, oxidativ / peroxidativ;in stadiul ¡(de alarmd sau de adaptare imediatd) si stadiul III(de epuizare, uzurd) ale sindromului general de adaptare;

www.dacoromanica.ro

232

in uzura neuro-psiho-biologick declinul mental dependent de vdrstd,involutie (neuro-psihicd) si imbOtrdnirea normald;in senescenta cerebrald patologicd (senilitate): bolle psihiatrice sineurologice.

0 reprezintä macromolecule informationale si anti-stres:din stadiul II (de rezistentk adaptare de lungd duratd) al sindromuluigeneral de adaptare;suportul neuro-psiho-biologic al memoriei de lungd duratd (ARN); laracidul orotic (precursorul natural, biologic, ortomolecular al: bazelorazotate nucleice pirimidinice --> nucleozizi --> nucleotizi --> acizi nucleici;al nucleotidelor pirimidinice macroergice - UTP, CTP, TTP; si alcoenzimelor - UTP-glucozd, UDP-galactozA, CDP-colind) actioneazd elinsusi ca o substantd naturald anti-stres.

3 redresarea acestor macromolecule induce complementar lipofuscino- ceroido-liza si eliminarea lipofuscinei / ceroidului, prin cresterea sintezei de enzimehidrolitice lizozomale, care asigurd in acest mod o capacitate superioard deprelucrare (reciclare, digestie liticd) a depozitelor de lipofuscind si ceroid cares-au acumulat in celulele nervoase.

Actiunile neurometabolice si anti-stres (oxidativ, catabolic, anabolic,hipoxic, ischemic, lipofuscino-ceroido litice) realizate prin medicatie biologickortomoleculard sunt exprimate in plan psihic prin multiple efecte homeostaziante(17, 29, 42, 43, 44, 50, 54):

in sfera cognitivd: efecte nootrope multiple de redresare a atentiei, concentrArii,memoriei, proceselor de gdndire, invätare, capacitatii cognitive;in sfera afectivd': efecte psihotone, antidepresive, anxiolitice, psiho-stabilizatoare.

Terapii medicamentoase de activare cerebralianti-stres §i anti-imbitrânire

Importanta si complexitatea apdrdrii anti-oxidante ca mecanism natural alrezistentei biologice, al adaptdrii anti-stres si al longeviatii celulare (inclusivneuronald) oferd directiile de cercetare si sursele terapeutice (medicamentoase) inrefacerea sistemelor anti-oxidante, care sunt scdzute (depOsite, decompensate, aueficientd redusä) In stresul oxidativ, uzura biologica si imbdtrdnirea organismului(inclusiv senescenta cerebrald).

Radicalii liberi si stresul oxidativ sunt generati in mod normal in timpulmetabolismelor celulare. Amplificarea si acumularea in timp a atacului radicalilorliberi si stresului oxidativ (stres cronic) - exprimatd prin dezechilibrare supraunitarda raportului: exces pro-oxidanti / deficit anti-oxidanti - provoacd perturbareasubunitard neurometabolia a balantei: anabolism / catabolism in directia stresanabolic (hipo-anabolism) / stres catabolic (hiper-catabolism) + acumulareintracelulard de deseuri insolubile (20, 27, 51).

www.dacoromanica.ro

233

Lipidele celulare nesaturate suferd in prezenta radicalilor liberiperoxidäri chiar inainte de a intra In lizozomi. Ulterior, deoarece lizozomii suntlipsiti de sistemele antioxidante operative ale citoplasmei i contin mai mult fier§i cupru deat alte componente ale celulei, aceste metale actioneazd asemeneaunor puternici catalizatori (pro-oxidanti) in peroxidarea lipidelor captate delizozomi (15, 16).

Cäi peroxidative similare sunt prezente §i la proteinele caulare atdt inainteat §i dupä intrarea lor in lizozomi. Proteinele functionale sunt inactivate prin stresuloxidativ, iar acumularea proteinelor deteriorate cu vdrsta i prin factorii inductoridep4qte capacitatea sistemelor proteolitice. Deoarece prin cre§terea de proteineoxidate se marqte §i tendinta la formarea de legaturi incrucipte covalente i

disulfurice, se produc in final agegate insolubile inalt polimerizate §i peroxidateale proteinelor §i lipidelor alterate, specifice proceselor de stres oxidativ, uzurdbiologica i imbdtranire (2, 25, 26, 27, 28).

In conditii fiziologice toate proteinele celuiare (din componentacitomembranelor at i cele din citosol) sunt sintetizate i degradate (hidrolizate)continuu. Produ§ii catabolismului protidic, care nu sunt reutilizati, se acumulezdprogresiv in lizozomi cu uzura §i varsta. in plus, in timp (in imbätranireafiziologia) se constata un declin de sinteza al unor hidrolaze (proteaze) lizozomale,care de asemenea poate fi indus experimental prin inhibitori ai acestor enzime (5),precum leupeptina sau E64C sau alti factori dismetabolici. Consecintele finale suntacumularea intracelulard a lipofuscinei (in senescenta normald) §i ceroidului (inimbätednirea patologicd), care accentueazd dereglarile din metabolismul i

functionalitatea celulelor.Rezulta ca, pentru asigurarea eficientei psihofarmacoterapiei anti-stres

(oxidativ, cronic), anti-uzurd neuropsihicd §i anti-senescenta cerebrala este necesard§i obligatorie o dubla directionare:

CI atat orientarea specified in directie etio-patogenica, homeostazianta,alostaziantä i ortomoleculard;

0 cat i interventia multipld sinergia neurometabolia i neurovasculardprin terapia de activare cerebrald.

La rdndul ei eficienta terapeuticd este determinata de gradul / aria decuprindere §i interventie complexa in at mai multe mecanisme etiologic-patogenice§i dismetabolii:

anti-stres oxidativ §i catabolic: anti-lipofuscino (ceroido) formatoare,lipofuscino (ceroido) litice i eliminare a lipofuscinei (ceroidului);anti-stres anabolic: regenerare anabolia - metabolia, ultrastructurald i

functionald;anti-stres hipoxic - ischemic: antispastice / vasodilatatoare §i energo-active;anti-stres metabolic: normolipeminate, normoglicemiante i antitoxice.

www.dacoromanica.ro

234

Dezideratele (obiectivele) mentionate sunt realizate in diverse grade deeficienta - prin mono-terapii (individuale), multi-terapii (specifice sinergice) i

terapii combinate (scheme terapeutice medicamentoase), directionate anti-stres(oxidativ), anti-uzura §i anti-senescenta / senilitate si reglate (calitativ / cantitativ) infunctie directa de gravitatea diagnosticului etio-patogenic - Tabelele 6, 7, 8 §i 9.

Tabel 6. Sinteza unor cercetdri comparative multicentrice romane§ti privinddecelerarea terapeuticd la om a senescentei / senilitatii prin mijloacemoderne de activare cerebrald (17, 29, 44, 46, 49, 50)

O Agresionarea cerebrala cronicd prinischemie-hipoxie-hipoxidoza

teoria vasculara a imbatraniriiteoria disfunctiei celulei endotelialeneuro-vasculare

O Agresionarea cerebral cronica prinradicali liberi-stres oxidativ

teoria radicalilor liberiteoria stresului oxidativ

O Etio-patogenia Imbatranirii (cerebrale):multicauzala si multifactoriala

deteriorarea sistemica progresiva anivelurilor de organizare biologica- functional - informationala(inter)relatii de amplificare, agravaresi accelerare a dezechilibrelormetabolice, pierderilor functionale sileziunilor microstructurale.

---> Medicatie de activare cerebralcomponenta neuro-vasculara(anti-ischemica si anti-hipoxica):NICERGOLINA - monoterapie

-4 Medicatie de activare cerebralcomponenta anti-oxidanta si neurometa-bolicd (scavenger si anti-stres oxidativ)MECLOFENOXAT - monoterapie

-4 Terapie (medicatie) multivalentasinergica de activare cerebral

anti-stres (psihic, biologic, metabolic,oxidativ, ischemic, hipoxic) sianti-senescenta cerebral (neuro-psihica)ANTAGONIC-STRESS® - multiterapiespecifica, simultana si sinergicacu mecanism si actiune trivalenta:anti-stres, anti-uzura si anti-Imbatranire.

O Deprivarea (saracirea) cronica > Activare (imbogatire) nespecifica/specificapsiho-socio-senzoriala psiho-socio-senzoriala

teoria use it or lose it" terapia, efectul PLACEBOteoria neurotrofica terapii specifice

Etio-patogenie > Terapii de activare cerebrala: decelerareasi teorii ale imbatranirii Imbatranirii -4 cresterea longevitatii

www.dacoromanica.ro

Tulburari neuro (micro) circulatoriireducerea fluxului cerebral sangvinscaderea oxigenarii nervoasereducerea metabolismului cerebral

Scaderea (deficitul, alterarea)metabolismelor cerebrale

metabolismul energetic(oxigen, glucoza, ATP etc.)

hipo anabolismhiper catabolism

Pierderea (deficitul) de neurotransmitatorireducerea enzimelor de sintezascaderea (pierderea) neuronilor caresintetizeaza. neurotransmitatorii

- deficit colinergicscaderea sintezei de AChdescresterea receptorilor colinergici M2presinaptici (muscarinici)

- deficite: catecolaminergicserotoninergic

Degradarea membranelor neuronale(privind fluiditatea si continutulde colesterol etc.)

Acumularea intracelulara aionilor de calciu

Etiologie <=> patogenezamulti-cauzala si multi-factoriala

0 vasodilatatoare cerebral&(clasa Nicergolina etc.)

0 anti-oxidante (Vitamina E etc.)0 anti-coagulante0 anti-agregante trombocitare

0 activatori (imbogatire) metabolicimedicatie de neuro(cerebro)protectie

clasa Meclofenoxat si derivaticlasa Piracetam si derivaticlasa Piritinol si derivaticlasa precursori / derivati de Colina

0 strategii restitutive

- medicatie colinergicaprecursori (de Incarcare) colinergiciagonisti colinergicifacilitatori colinergiciinhibitori de colinesteraza

- inhibitori de MAO tip Bmedicatie serotoninergica

0 stabilizatori de (neuro)membraneGangliozide (GM1)Fosfaditil serina

0 antagoni§ti de calciu(blocanti ai canalelor de calciu)

235

Tabel 7. Directii terapeutice moderne In medicatia de imbogatire cognitiva pentruantagonizarea deteriorarii (pierderii) cognitive din tulburärile mentaleorganice (17, 29, 44, 46, 50, 54)

0 terapii combinate si multi-terapiemedicament ANTAGONIC-STRESS®

Mecanisme etio-patogenice cerebrale Directii terapeutice

Degradarea mentinerii si repararii 0 factori neurotrofici (factori de cre§tere)(plasticitatii si regenerarii) neuronale NGF (factorul de cre§tere nervoasa)

www.dacoromanica.ro

236

Tabel 8. Bazele metabolice ortomoleculare in terapia stresului oxidativ §iischemiei cerebrale (3, 17, 29, 43, 44, 46, 50)

1. Anti-oxidanti/captatori de radicali liberi:a-Tocoferol (Vitamina E)Acid ascorbic (Vitamina C)Man itolGlutationCatalazaSuperoxid dismutazA (SOD)

2. Derivati de aminoetanol/neuroactivatoriCDP - etanol amina:(Citidin 5 - difosfat etanol amina)

CDP - colina:(CDP - trimetil amino etanol)Meclofenoxat:(p-clor fenoxi acetat dedimetil amino etanol)

3. Derivati de metioninaMetionina:

S-Adenozil-L-metionina (SAM) :

4. Prostaciclina (PGI2):

5. GangliozideGM1 gangliozid :

6. Fibrinolizine / activatori ai fibrinolizeiStreptokinazA:Urokinaza:Activator al plasmogenului tisular:

7. Compozitie biologia multipla sinergia:

anti-stres (oxidativ) si anti-senescenta

(medicamentul Antagonic-Stress)

- antagonizeaza stresul oxidativ prinmecanisme scavenger si anti-oxidante

- inverseaza reactia etanolamino fosfotransferaza- descreste productia de acizi grasi liberi- induce sinteza fosfolipidelor

- inverseaza reactia colino fosfotransferaza- descreste productia de acizi grasi liberi- induce sinteza fosfolipidelor- scavenger de radicali liberi- anti-stres oxidativ si anti-senescenta- anti-lipofuscinic si lipofuscinolitic- neuroactivator cerebral, anti-hipoxic,

Imbogateste metabolismul energetic- precursor natural de acetil colina (ACh)

- scavenger de radicali liberi, anti-oxidant- anti-lipofuscinic si lipofuscinolitic- precursor de SAM- imbunatateste metabolismul energetic- reduce edemul cerebral- anti-depresiv- vasodilatare- descreste agregarea trombocitelor

- prezervA structura membranelor- intervine In regenerarea neuronala

- fibrinolizd (liza trombilor)- fibrinoliza (liza trombilor)- ftbrinoliza (liza trombilor)

- actiuni conjugate sinergic de activarenootropa, psihotropa si cerebroprotectie

- actiuni de stimulare neurometabolia sicerebrovasculara

- sinergic nootrop, psihoton, antidepresiv,anti-hipoxic, anti-ischemic, lipofuscinolitic

Substante biologice Mecanisme de actiune

www.dacoromanica.ro

Clasa terapeuticd1. Di hidro ergo peptine

(ergolid mesilati)

BencyclanBuflomedilFenil etanol amine

9. Esteri de di etil amino etanol

237

Tabel 9. Medicatia modera de activare cerebrald vasculard utilizatd in senescentA§i senilitate (39, 41, 48)

Vasodilatatoare cerebraieCo-dercotoxind (Mesilat de Co-dergocrind):

mesilati de di hidro ergo cornind +di hidro ergo cristind +di hidro ergo criptind

(Hydergin, Dihidroergotoxine, Ergoceps,Ergotam, Redergin, Santamin, Secatoxin)

Nicergolind (Sermion, Nicerium )Metylsergide (Deseril, Desernil, Sansert)Lisuride (Lysenil, Cuvalit, Dopergine)Vincamind (Oxybral, Devincan, Vincadar,Vincofor, Cetal)Etil apo vincamind (Vinpocentind, Cavinton)Extractul EGb 761 din frunzele de GinIcgo Biloba(Tanakan, Tebokan, Bilobil, Ginkor Fort)Cinnarizind (Stugeron, Dimitronal, Glanil,Midronal, Cerepar, Cinnacet)Flunarizina (Siberium)Piribedil (Pronoran)Fludilat (Halidor, Angiociclan, Flussema)Bufledil (Fonzylone, Dialon, Vardolin, Loftyl)Nylidrin (Buphenine)Isoxsuprine (Duvadilan, Vasodilan)Ifenprodil (Vadilex)SuloctidilOxyferdrineTinofedrineNaftidrofuril (Dusodril, Praxilene, Naftihexal,Naftilong, Naftilux)Procaind (esterul acidului p-amino benzoic cudi etil amino etanol)Gerovital H3, AslavitalPapaverind (Cerebid, Dipav, Pavabid, Pavadon)Ubiquinond (Coenzima Q10)Idebenone (hidroxil decil ubiquinond)Acid nicotinic (simplu §i/sau retardat), (Niacin,Daskil, Lipolyt, Nicodan, Nicyl, Niconacid)Nicotinil alcool (Epicol R, Niacol, Ronicol,Nicotal, Niltuvin)Nicotin amidd (Vitamina PP)Xantinol nicotinat (esterul acidului nicotinic cuxantinolul), (Jupal, Sadamin, Complamin)Inozitol nicotinat (Dilexpal)

Ergoline

Vincamine

Ginkgolide i Bilobalide

Piperazine

10.Isoquinoline11.Ubiquinone

12. Acid nicotinic i derivati(R = retard)

www.dacoromanica.ro

238

13.Xantine(R = retard)

14. Medicatia sinergicd cu actiunevasodilatatoare cerebraldcomplexdrapidA + prelungitA + sustinutd(fazA gastrica + fazd entericd)

PentifilinPentoxifilin (Trental, Torental, Pentilin, Pentox,Pentohexal, Elorgan, Kinetal, Agapurin R,Claudiat R, Oxopurin R, Ralofekt R, Vasonit R)Cosaldon (Pentifilin + Acid nicotinic)Xantinol nicotinat (esterul acidului nicotinic cuxantinolul)medicamentul Antagonic - Stress(pro-medicament, medicament, nutriceutic)de protectie §i activare cerebrald:neuro-vasculard, neuro-metabolicd, nootropicA,anti-stres, anti-uzurd §i anti-Imbdtrânire

In Tabelul 6 este prezentatd sinteza unor cercetdri comparative multicentriceromdnesti (Antagonic-Stress® vs. placebo, vs. Nicergolind si vs. Meclofenoxat) indecelerarea terapeuticA la om a imbdtrdnirii normale / patologice prin mijloacemoderne de activare cerebrald. CorespunzAtor etio-patogeniei i teoriilorimbdtrdnirii (din stdnga tabelului) sunt detaliate terapiile de activare cerebrald (indreapta tabelului) pentru decelerarea senescentei / senilitätiisi cresterea longeviatiiactive sdndtoase.

Tabelul 7 sistematizeazd directiile terapeutice moderne exprimate prinmedicatia de imbogatire cognitivd utilizatA in scopul antagonizdrii pierderiicognitive din tulburdrile mentale organice, fiind structurat conceptual ca i tabelulprecedent. in stdnga sunt evidentiate mecanismele etio-patogenice cerebraleimplicate in etiologia si patogeneza neuro-psiho-geriatricd, lar in dreapta tabeluluisunt prezentate in mod complementar directiile terapeutice i clasele demedicamente corespunzdtoare.

In Tabelul 8 sunt redate bazele metabolice ortomoleculare in terapiastresului oxidativ (acut / cronic) i ischemiei / hipoxiei cerebrale. Suntprezentate comparativ substantele biologice / metabolice (in stfinga tabelului)complementar cu mecanismele lor de actiune anti-stres i anti-senescentd (indreapta tabelului).

Tabelul 9 sintetizeazd - in functie de structura chimicd i mecanismele deactiune - medicatia actuald de activare cerebrald vasculard aplicatd in senesce* sisenilitate. in stdriga tabelului sunt prezentate 14 clase terapeutice de vasodilatatoarecerebrale, iar in dreapta sunt enumerate cele mai reprezentative medicamente, dupdgradul de utilizare terapeuticd.

In concluzie, trebuie sA evidentiem - ea' numeroase studii din literaturamondiald de specialitate relevd atdt interfata" dismetabolicd comund stres > uzurd> imbdtrânire: normald --> patologicd, cat i superioritatea terapeuticä a interventieietio-patogenice (fatd de tratamentele simptomatice), a medicatiei neurometabolice

www.dacoromanica.ro

239

ortomoleculare (fatd de produsele sintetice) si a multi-terapiilor sinergice specifice(fatd de monoterapii si chiar terapii combinate).

In acest fel, activarea cerebrald prin medicatie sinergia. neurometabolicd(48) devine un factor important in functionarea optima a sistemului nervos, incresterea posibilitätilor de adaptare (42, 43) si de realizare a performantei lavdrstnici (54).

Activarea cerebralá trebuie sá fie insotitd de profilaxia si tratamentulspecific bolilor majore asociate bdtrdnetii (56), precum si de aplicarea celorlalteprincipii si strategii anti-imbdtrdnire si pro-longevitate.

Bibliografie selectivi

Cutler, R. G., Human longevity and aging: possible role of reactive oxygenspecies, pp. 1-28. In: W. Pierpaoli, N. Fabris (eds.), Physiological Senescenceand its Postponement: Theoretical Approaches and Rational Interventions,Ann. New York Acad. Sci., vol. 621, New York Academy of Sciences, NewYork, NY, 1991.Davies, K. J. A., Protein oxidation, protein cross-linking, and proteolysis in theformation of lipofuscin: rationale and methods for the measurement of proteindegradation, pp. 109-133. In: I. Zs.-Nagy (ed.), Lipofuscin - 1987: State of theArt, Akadémiai Kiad6 and Elsevier, Budapest and Amsterdam, 1988.Farooqui, A. A., Haun, S. E., Horrocks, L. A., Ischemia and hypoxia, pp. 867-883. In: G. I. Siegel, B. W. Agranoff, R. Wayne Albers, P. E. Molinoff (eds.),Basic Neurochemistry, 5th ed., Raven Press, New York, NY, 1994.Hannan, D., Lipofuscin and ceroid formation: the cellular recycling system,pp. 3-15. In: E. A. Porta (ed.), Lipofuscin and Ceroid Pigments, Plenum Press,New York, NY, 1990.Ivy, G. O., Gurd, J. W., A proteinase inhibitor model of lipofuscin formation,pp. 83-108. In: I. Zs.-Nagy (ed.), Lipofuscin - 1987: State of the Art,Académiai Kiad6 and Elsevier, Budapest and Amsterdam, 1988.Mederle, C., Schneider, F., Buftea, A., Anti-stress action and gastric protectionin contention stress by Antagonic-Stress formula, 1st World Cong. Stress,Program and Abstracts, p. 63, Bethesda, MD, 1994.Meerson, F. Z. Adaptation, Stress, and Prophylaxis, Springer, Berlin, 1984.Ministerul Sank**, Produse farmaceutice folosite in practica medicaleiFokisteina U (Prof Dr. S. Oeriu), p. 197, Ed. Medicaid, Bucuresti, 1982.Nandy, K., Properties of neuronal lipofuscin pigment in mice, ActaNeuropathol. (Berl.), 19: 25-31, 1971.Oeriu, S., Tdnase, I., Biochemical aspects of aging. II. The aminoacids in thebiochemical mechanisms of aging rate of processes in man, pp. 273-288. In:N.W. Shock (ed.), Biological Aspects of Aging, Columbia Univ. Press, NewYork, NY, 1962.

www.dacoromanica.ro

240

Oeriu, S., Proteins in development and senescence, pp. 23-85. In: B. L. Strehler(ed.), Advances in Gerontological Research, voL 1, Academic Press, NewYork, NY, 1964.Oeriu, S., Oeriu, I., Folcisteina U. Monografia medicamentuluL MinisterulIndustriei Chimice - Centrala Industriala de Medicamente, Bucure§ti, 1974.Oeriu, S., Oeriu, I., Grupeirile do/ice fi rolul lor in biologie, Ed. AcademieiRomane, Bucure§ti, 1977.Pavlik, A., Pilar, J., Protection of cell proteins against free-radical attack bynootropic drugs: scavenger effect of pyritinol confirmed by electron spinresonance spectroscopy, NeuropharmacoL, 28: 557-561, 1989.Porta, E. A., Tissue lipoperoxidation and lipofuscin accumulation as influencedby age, type of dietary fat and level of vitamin E in rats, pp. 37-74. In: E. Aloj-Totaro, P. Glees, F. A. Pisanti (eds.), Advances in Age Pigments Research,Pergamon Press, Oxford, 1987.Porta, E. A., Advances in age pigment research, Arch. GerontoL Geriatr., 12:303-320, 1991.Predescu, V., Riga, D., Riga, S., et al., Antagonic-Stress: A new treatmentin gerontopsychiatry and for a healthy productive life, pp. 315-331, In: I.Zs-Nagy, D. Harman, K. Kitani (eds.), Pharmacology of Aging Processes:Methods of Assessment and Potential Interventions, Ann. New York Acad.Sci., vol. 717, New York Academy of Sciences, New York, NY, 1994.Riga, S., Aspecte morfolunclionale specifice imbdtreinirii sistemuui nervoscentral. Dinamica pigmentilor lipofuscinici in functie de veirstei fi tratamentLucrare de Licenta, Institutul de Medicina §i Farmacie, Bucure§ti, 1971.Riga, S., Pambuccian, G., Oeriu, S., Changes in lipofuscin pigments of ratcentral nervous system under -SH groups' releasing substances' influence, 9thInt Cong. GerontoL, Abstracts, vol. 3, p. 383, Kiev, U.S.S.R., 1972.Riga, D., Cotutiu, C., Ultrastructural and histochemical changes of glial cellsfrom the frontal cortex specific to aging processes, 1st NatL Symp. ElectronMicrosc., Bucharest, RO, 1973.Riga, S., Riga, D., Effects of centrophenoxine on the lipofiiscin pigments in thenervous system of old rats, Brain Res., 72: 265-275, 1974.Riga, D., Riga, S., Age pigment mobilization agents, brain aging preventionfactors, Czech. Symp. Int. Particip. on Prevention in Geriatrics, Abstracts, pp.101-102, Bratislava, CS, 1975.Riga, S., Studies on nucleic acids in the central nervous system insenescence processes. Ph. D. Thesis, "Carol Davila" University of Medicineand Pharmacy, Bucharest, RO, 1976.Riga, S., Riga, D., Dynamics of lipofuscin pigments, directing factor of brainaging, 6e Cong. Méd. Int Féd Int des Résistants (FIR), Résumés, p. 70,Prague, CS, 1976.

www.dacoromanica.ro

241

Riga, D., Riga, S. et al., Subcellular genesis of the nerve lipofuscin pigments,Acta Anat., 99: 307-308, 1977.Riga, D., Riga, S., Selektive lipofuszinolytishe Effekte von Centrophenoxin amNervensystem alter Ratten, pp. 22-27. In: J. Kugler (ed.), Hirnstoffwechsel undHirndurchblutung, Schnetztor Verlag, Konstanz, Schweiz, 1977.Riga, S., Riga, D., A synthetic model for the neuro-psycho-biologic stresssystem, 3rd Int. Cong. Clin. PsychopathoL, Abstacts, p. 16, Timioara, RO, 1992.Riga, D., Riga, S., A neuro-psycho-biological marker for stress andvulnerability, 3rd Int. Cong. Clin. PsychopatoL, Abstracts, p. 17, Timiwara,Romania, 1992.Riga, D., Riga, S., Anti-stress, anti-impairment and anti-aging drug andprocess for manufacturing thereof (Antagonic-Stress® drug), PatentCooperation Treaty (PCT) International Registration PCT/RO 94/00003 andInternational Patent Publication PCT/WO 95/33486, World IntellectualProperty Organization (WIPO), Geneva, CH, 1994-1995; AU Pat. 1998; Eur.Pat. 1999; KR Pat. 1999; RU Pat. 2000; US Pat. 2001; CN Pat. 2001; CA Pat.2002; JP Pat. 2003; BR Pat. 2005.Riga, S., Riga, D., Antagonic-Stress: A therapeutic composition fordeceleration of aging. I. Brain lipofuscinolytic activity demonstrated by lightand fluorescence microscopy, Archives of Gerontology and Geriatrics(International Journal Integrating Experimental, Clinical and Social Studieson Aging), 19(S4): 217-226, 1994.Riga, D., Riga, S., Antagonic-Stress: A therapeutic composition fordeceleration of aging. II. Brain lipofuscinolytic activity demonstrated byelectron microscopy, Archives of Gerontology and Geriatrics (InternationalJournal Integrating Experimental, Clinical and Social Studies on Aging),19(S4): 227-234, 1994.Riga, D., Riga, S., Badilä, V., Accelerated lipofuscino- and ceroidolysis byMeclofenoxate and Antagonic-Stress in the brain tissue, 1st World Cong.Stress, Program and Abstracts, p. 71, Bethesda, MD, 1994.Riga, S., Riga, D., RNA and protein biosynthesis stimulation by Orotic acidand Antagonic-Stress in stressed aging brain, 1st World Cong. Stress, Programand Abstracts, p. 72, Bethesda, 1994.Riga, D., Riga, S., Neurometabolic antioxidative therapy in stress and aging. I.Preclinical studies (a synthesis), 7th Int. Montreux Cong. Stress, Abstracts,p. 77, Montreux, CH, 1995.Riga, D., Riga, S., Anti-aging actions of nootropic medications in the agingbrain at macromolecular level, 3rd Eur. Cong. Gerontot (Ageing in aChanging Europe), Abstracts, Section II (Medical Biological), abstract no.053.0052, Amsterdam, NL, 1995.

www.dacoromanica.ro

242

Riga, D., Riga, S., Lipofuscin and ceroid pigments in aging and brainpathology. A review. I. Biochemical and morphological properties, Rom. J.NeuroL Psychiatr., 33(2): 121-136, 1995.Riga, D., Riga, S., Brain lipofuscinolysis and ceroidolysis, pp. 271-280. In: K.Kitani, G. O. Ivy, H. Shimasaki (eds.), Lipofuscin and Ceroid Pigments. Stateof the Art 1995, S. Karger, Basel, 1995.Riga, S., Riga, D., An antistress and antiaging neurometabolic therapy.Accelerated lipofuscinolysis and stimulated anabolic regeneration by theAntagonic-Stress synergistic formula, pp. 535-550. In: G. P. Chrousos, R.McCarty, K. Pacák, G. Cizza, E. Sternberg, P. W. Gold, R. KvetilanskS, (eds.),Stress: Basic Mechanisms and Clinical Implications, Ann. New York Acad.Sci., vol. 771, New York Academy of Sciences, New York, NY, 1995.Riga, D., Riga, S., Regulation and optimization of the neuronal and gliallysosomal systems by antioxidative and anabolic synergistic therapies -efficient interventions in the prolongation of the functional life span and in thebrain aging deceleration, 5th Int. Symp. Orthomolec. Med. (NutritionAntioxidants in Aging and Disease), Program and Abstrats, Abstract no. P66,pp. 148-149, Sào Paulo, Brazil, 1996.Riga, D., Riga, S., Neuro-psiho-biologia stresului §i a uzurii biologice, RevistaRomiinä de Seinatate Mintalii, nr. 6(1): 11-15, 1997.Riga, S., Riga, D., Directii moderne in psihofarmacoterapia stresului §i a uzuriibiologice, Revista Romeincl de Saniltate Mintala nr. 6 (1): 21-26, 1997.Riga, D., Riga, S., Prelipceanu, D., Mihailescu, R., Cerebral activation therapyin the increase of neuropsychic adaptation, Rev. Farm. Bioquim. Univ. S.Paulo, 34(S1 - Free Radical Research for the 21st Century): 215, 1998.Riga, D., Riga, S., Antioxidative neurometabolic therapy in potentation ofantistress adaptation, Rev. Farm. Bioquim. Univ. S. Paulo, 34(S1 - FreeRadical Research for the 21st Century): 215, 1998.Riga, S., Riga, D., Synergistic multitherapy - as rational strategy in aging -multifactorial process, p. 477, In: D. Harman, R. Holliday, M. Meydani (eds.),Towards Prolongation of the Healthy Life Span. Practical Approaches toIntervention, Ann. New York Acad. Sci., vol. 854, New York Academy ofSciences, New York, NY, 1998.Riga, D., Riga, S., Correlation between lipofuscin accumulation and agingneuropathology, p. 495, In: D. Harman, R. Holliday, M. Meydani (eds.),Towards Prolongation of the Healthy Life Span. Practical Approaches toIntervention, Ann. New York Acad. Sci., vol. 854, New York Academy ofSciences, New York, NY, 1998.Riga, S., Riga, D., Nootropic antioxidative therapy in stress, aging and relateddisorders. II. Clinical review-1998, 2nd World Congress on Stress, Book ofAbstracts and CD-ROM (Conference Proceeding), Abstract no. 0146,Melbourne, Australia, 1998.

www.dacoromanica.ro

243

Riga, D., Riga, S., Stres, stres oxidativ, imb&tranire §i patologie neuro-psihicd,pp. 211-225. In: D. Prelipceanu, R. Mihailescu, R. Teodorescu (eds.), Tratat deS'änei late Mintard, vol. 1, Ed. Enciclopedica, Bucure§ti, 2000.Riga, S., Riga, D., Terapii moderne de activare cerebral& anti-stres §i anti-imbdtranire, pp. 415-440. In: D. Prelipceanu, R. Mihailescu, R. Teodorescu(eds.), Trata! de Seineitate Mintala vol. 1, Ed. Enciclopedick Bucurqti, 2000;Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Regenerative medicine: Antagonic-Stress®therapy in distress and aging. I. Preclinical synthesis - 2003, pp. 396-400. In: A.D. N. J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered Negligible Senescence.Reasons Why Genuine Control of Aging May Be Foreseeable, Ann. New YorkAcad. Sci., vol. 1019, New York Academy of Sciences, New York, NY, 2004.Riga, S., Riga, D., Schneider, F., Prolongevity medicine: Antagonic-Stress®drug in distress, geriatrics and related diseases. II. Clinical review - 2003, pp.401-405. In: A. D. N. J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered NegligibleSenescence. Reasons Why Genuine Control of Aging May Be Foreseeable, Ann.New York Acad. Sci., vol. 1019, New York Academy of Sciences, New York,NY, 2004.Riga, D., Riga, S., Häl5l&u, F., Schneider, F., Lipofuscin and ceroid pigments:markers of normal and pathological brain aging, pp. 213-222. In: R. Klatz, R.Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8, American Academy of Anti-Aging Medicine, Chicago, IL, 2006.Riga, D., Riga, S., Häldldu, F., Schneider, F., Neurono-glial mechanisms inbrain protection, aging deceleration and neuro-psycho-longevity, pp. 223-235.In: R. Klatz, R. Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8, AmericanAcademy of Anti-Aging Medicine (A4M), Chicago, IL, 2006.Schneider, F., Mederle, C., Matie§, R., Acute contention stress in rats: effects ofbiochemical protection by Antagonic-Stress formula, 1st World Cong. Stress,Program and Abstracts, p. 74, Bethesda, MD, 1994.Schneider, L. S., Tariot, P. N., Emerging drugs for Alzheimer's disease.Mechanisms of action and prospects for cognitive enhancing medications,Medical Clinics of North America, 78: 911-934, 1994.Singh, B., Sharma, S. P., Goyal, R., Evaluation of Geriforte, an herbal geriatrictonic, on antioxidant defense system in Wistar rats, pp. 170-173. In: I. Zs.-Nagy, D. Harman, K. Kitani (eds.), Pharmacology of Aging Processes. Methodsof Assessment and Potential Interventions, Ann. New York Acad. Sci., vol. 717,New York Academy of Sciences, New York, NY, 1994.Syngle, A., Clinical perspective of the present status of treatment for major age-related diseases, pp. 275-302. In: S. I. S. Rattan (ed.), Aging Interventions andTherapies, World Scientific, Hackensack, NJ, 2005.Zs.-Nagy, I., Nagy, K., Zs.-Nagy, V., Kalmar, A., Nagy, E., Alterations in totalcontent and solubility characteristics of proteins in rats brain and liver duringageing and centrophenoxine treatment, Exp. Gerontol., 16: 229-240, 1981.

www.dacoromanica.ro

244

Zs.-Nagy, I., Semsei, I., Centrophenoxine increases the rates of total and mRNAsynthesis in the brain cortex of old rats: an explanation of its action in terms ofthe membrane hypothesis of aging, Exp Gerontol., 19: 171-178, 1984.Zs.-Nagy, I., The theoretical background and cellular autoregulation ofbiological waste product formation, pp. 23-50. In: I. Zs.-Nagy (ed.), Lipofuscin- 1987: State of the Art, Akadémiai Kiad6 and Elsevier, Budapest andAmsterdam, 1988.

www.dacoromanica.ro

Capitolul 11. MECANISME NEURONO-GLIALE INPROTECTIA CEREBRALÀ, DECELERAREA iMBXTRÂNIRII SI

IN NEURO-PSIHO-LONGEVITATE

The close anatomical associations between glia and neurons andbetween glia and blood vessels were recognized by the earliestneurohistologists, including Golgi and Cajal.... glial cells, which are now recognized to play crucial rolesin neurogenesis, neural regeneration, and neural function.Glia have been shown to interact with neurons in complex waysthat are essential for the normal health of ihe nervous system.

Abbott, N. J., Raff M. C., Preface, pp. XIII-XV. In: N. J. Abbott (ed.),Glial-Neuronal Interaction, Annals of the New York Academy of Sciences,vol. 633, New York Academy of Sciences, New York, NY, 1991

OBIECTIVE ALE MEDICINEI ANTI-IMBXTRÂNIRESI ALE STIINTELOR LONGEVITATII

Obiective i principii ale terapiilor de reintinerireAdministrarea pe termen lung a nutriceuticelor asociatA cu cea a factorilor

bioactivi de regenerare ne poate ajuta in cdutarea noasted de a realiza tintelemedicinei anti-imbdtrânire (1, 24, 25).

Aceste terapii actioneazd eficient in special asupra celor trei organe cardinaleale individului (creier, inimd 5i ficat), la nivelurile metabolic, subcelular 5i celular.

In conformitate cu conceptul 5i formula ideald a actiunilor terapeutice,medicina anti-aging 5i 5tiintele longevitAtii au principii 5i obiective generale 5ispecifice.

Ca principii generale, aceste tratamente ar trebui sd :- decelereze, antagonizeze 5i sd inlocuiascd cauzele imbdtrdnirii";- diversifice, imbundfdteascd 5i sd creased eficient cauzele longevitdtii" (3);- aibd simultan actiuni anti-stres, anti-uzurd 5i anti-imbdtrdnire (4, 23, 26, 31);- protejeze, regleze sinergic 5i sa ajute la recuperarea metabolied functionald 5i

structurald in cele trei organe cheie amintite (ficat, inimd 5i creier), (5, 31, 35).Ca obiective specifice, aceste terapii ar trebui sd:

restaureze balanta dintre stricdciunile produse de stresul oxidativ 5i procesele deapdrare - refacere - reparare (38);optimizeze homeostazia neurono-gliald perturbatä (6), in special prin actiunianti-inflamatorii 5i anti-degenerative;protejeze 5i sd aibd potentialitdti de reparare ale genomului modificat (38);creased biosinteza ARN-ului ribozomal 5i proteinelor, 5i sd. activezepoliribozomii 5i reticulul endoplasmic (40, 41);

www.dacoromanica.ro

246

- ofere protectie mitocondriald i sa inldture de§eurile mitocondriale oxidate (1);- reconfigureze i sd intensifice functiunile sistemelor catabolice subcelulare i a

celor de reciclare intracelulard i sa accelereze distrugerea §i eliminareadewurilor subcelulare (15, 18).

Controlul anti-imbfitrânire al stresului oxidativ si al protectiei mitocondrialeDei creierul reprezintd numai 2,5 % din greutatea corpului uman, el

utilizeazä aproximativ 17 % din debitul cardiac. in plus, creierul este cel mai aeroborgan, producânduli 5/6 din energia sa pe cale aerobd (reactii ale ciclului aciduluicitric). Pe lang'd aceasta, neuronul are cantitatea cea mai mare de mitocondrii, iarmitocondriile reprezintd centralele energetice aerobe ale celulei.

In sistemele biologice, atacul radicalilor liberi, stresul oxidativ §i ischemic(supra-productia de specii reactive ale oxigenului - ROS toxice), aldturi dereducerea/deteriorarea apärdrilor anti-oxidante provoacd, mentin i accelereazdprocesele de imbdtrdnire §i bolle radicalilor liberi, de ex.: imbdtränirea patologicd,ateroscleroza, bolle neuro-psihice, patologia inflamatorie-degenerativd, canceretc., (10, 13).

Mitocondriile modificate (alterate, stricate) constituie sursa principald alipopigmentilor (LP) cerebrali i/sau a gunoiului" subcelular care se acumuleazdIn neuroni/glii/celule endoteliale (39). Axa mitocondriald este de asemenea olegdturd comuna intre stresurile cronice ischemice §i oxidative *i procesele deimbdtränire (1, 11).

De aceea, medicina anti-imbdtränire §i medicina anti-stresului oxidativ(produ§i naturali, nutriceutici, biologici §i ortomoleculari) protejeazd structurafunctia mitocondriilor din creier i constituie solutii efective in terapia geriatried §icea anti-stres, precum §i in promovarea longevitdtii (2, 3, 12, 30).

Reglarea disfunctiilor de virstii ale sistemului proteazomal-lizozomalUna dintre principalele cauze ale disfunctiei in legdturd cu vArsta

sistemului proteazom-lizozomi este reprezentatd de acumularea progresiva §istocarea LP in creier (39). LP cerebrali constituie un marker semnificativ inimbdtrânirea post-mitotied normald i patologicd (32). in plus, acest gunoi"biologic subcelular este corelat cu importante stricdciuni neuro-patologice, cauzale§i asociate, generdnd perturbarea homeostaziei neuronale §i gliale, precum §imultiple deteriordri subcelulare, care au consecinte negative, incepând de lafunctionarea neuronului pänd la fiziologia sistemului nervos central - CNS (6).

In consecintd, prelucrarea, liza i eliminarea LP (2, 15, 18, 21) se potconstitui intr-un mecanism important de restabilire a homeostaziei metabolicecelulare §i tisulare, precum i ca terapii anti-stres, anti-senescentd i de reintinerire(22). Asemenea terapie protejeazA, activeazd, intensified' i diversified' mecanismelecerebrale naturale ale prolongevitätii. Pe de aka' parte, aceste mecanismeimportante anti-imbdtrânire - prelucrarea, liza i eliminarea LP - sunt §i ar trebui

www.dacoromanica.ro

247

fie precedate i urmate de alte actiuni, mecanisme i efecte de revitalizaresubcelulard sinergice (28, 29, 30, 42, 43).

Implementarea stilurilor de viatá säsatoasiStilul (stilurile) de viatd rationald i sdndtoasd a fiintelor umane are (au)

puternice efecte de lungd duratd anti-senescentd i de reintinerire (12, 36, 37). inplus, acest nou concept poate avea consecinte benefice §i pentru evolutia umandulterioard.

Cu toate acestea, implementarea stilurilor de viatA sdnatoase necesitdeforturi constante din partea societätii §i de asemenea din partea indivizilor.Societatea trebuie sà faca cunoscutd prin toate mijloacele posibile de comunicareavantaj ele acestei noi strategii pentru sanogeneza umand.

Din punct de vedere psihologic (cognitiv, emotional i volitiv) populatiileadulte i in varstä trebuie sà parcurgd patru etape (procese) pentru a realiza aceastdstrategie de sändtate. Aceste etape sunt: cunoa§terea, intelegerea, acceptareaaplicarea zilnicd (7, 12, 30).

CÄILE METABOLICE CEREBRALETEN MEDICINA ANTI-LVIBXTRINIRE

Conceptul etio-patogenic §i anti-homeostatic:stres uzuri imbAtrânire polipatologie

in ontogenezd, in timpul dezvoltdrii i functiondrii pe parcursul anilor,finta umand este in mod continuu supusd la cloud procese profund negative:

agresiunea, reprezentatá de disstresurile neuro-psiho-sociale §i psiho-fizico-chimico-biologice. Acestea pot fi disstresuri permanente, repetitive §i

cumulative (din punct de vedere temporal), §i de asemenea, disstresurisupraacute, acute, subacute, cronice §i postcronice (din punct de vedere almanifestkii);uzura i deteriorarea bio-structurilor din organism - modificad §i stricdciunimoleculare-subcelulare-celulare, care se acumuleazd progresiv (29).

Aceste doud procese negative se agraveazá §i se amplified reciproc, §icauzeazd alte cloud procese consecutive: imbdtranirea acceleratA a intreguluiorganism §i pluripatologia aferentd.

Interrelatiile temporale negative (simultane §i repetitive) intre disstres, cuprima fazd (de alarmd) §i cea de a treia fazd (de epuizare) ale sindromului generalde adaptare, aldturi de uzurd, senescentd i polipatologie determind cre§tereavulnerabiliatii organismelor mai in Val-stä i descre§terea adaptabiliatii lor (27,29). Stresul oxidativ constituie venga etio-patogenicd i anti-homeostaticd cea maicomunä in tetrada stres uzurd imbdtranire 4-> polipatologie, i de asemenea,reprezintd tinta terapeuticd in medicina anti-imbatranre §i §tiintele longevitätii. (28,29, 30, 31).

www.dacoromanica.ro

248

Terapia anti-stres, anti-uzurà si anti-imbAtrinire (3A-SIA T)In acord cu aceste obiective, noi am initiat, dezvoltat si urmdrit o strategie

cauzald (etio-patogenicd), care actioneazd in creier la nivelurile moleculare-subcelulare-celulare. Aceastd strategie este reprezentatd de terapia anti-stres, anti-uzurd si anti-imbdtrdnire (3A-SIA T).

3A-SIA T este o medicatie sinergicä neurometabolicd si neurovasculard(31). 3A-SIA T are o compozitie complementará. (28, 31, 33):- cu precddere pentru regenerarea anabolicd: Hidrooxopirimidin carboxilati /

Oxopirolidin acetamide (18,8% - 20,0%), Fructozd (0,6% - 0,7%), Amidd / acid/ alcool nicotinic cu eliberare prelungia (4,1% - 5,3%), Litiu (0,025% -0,033%), Potasiu (2,5% - 2,9%), Magneziu (0,3% - 0,4%), Iod (0,005% -0,007%), Fosfat monoacid (2,6% - 3,5%);In special pentru homeostazie catabolicd, curdtare si eliminare deseuri:Fenoxiacetati de aminoetanol / Fenoxiacetamide de aminoetil (31,0% - 33,1%),Metionind (18,0% - 19,1%), Aspartat (9,7% - 10,6%), Fructozd (1,1% - 1,3%),Vitamina* B1 (0,9% - 1,3%), Vitamina B6 (1,2% - 1,5%), Amidd / acid / alcoolnicotinic cu eliberare rapidd (1,1% - 1,3%), Magneziu (1,2% - 1,5%), Zinc(0,3% - 0,7%), Sulfat (0,5% - 1,0%).

Calle metabolice cerebrale utilizate de terapiile anti-imbitrinirePentru fiinctionarea lui, tesutul nervos are doud cdi metabolice principale,

cu acelasi traseu, dar in directii (sensuri) opuse. Aceste dona rute sunt reprezentatede:- ruta de import (intrarea si calea de intrare): lumen arteriolar-capilar arteriole-

capilare celule nevrogliale neuron;- ruta de eliminare (calea de iesire si iesirea): neuroni sistemele nevrogliale

capilare-venule lumen capilar - al venulelor.Cele doud cdi (15, 26, 33) sunt utilizate in nutritia si metabolismul gliilor si

neuronilor (preluarea nutriceuticelor / anabolicelor si eliminarea catabolitilor /deseurilor), precum si de terapiile anti-imbdtránire si de reintinerire, pentru a-siexercita actiunile, mecanismele si efectele.

Calea de import: capilar glie neuronIn primul ránd factorii neuroactivi de regenerare ai 3A-SIA T activeazd

ariile arteriolare precapilare si capilare, si amelioreazd astfel aprovizionareaneuronilor din plasma cu anaboliti, nutrienti specifici si nutriceutice, conducând laimbundtätirea hrdnirii celulelor nervoase.

Apoi, prin actiunea asupra celulelor nevrogliale, 3A-SIA T (20, 23, 33):amelioreazd fiinctia gliald;distrug, disociazd si dizolvd conglomeratele gliale de LP (Figurile 2 - 10) prinrehidratarea glioplasmei si actiuni litice asupra LP gliali; sioptimizarea cooperdrilor si interactiunilor glio-neuronale.

www.dacoromanica.ro

249

In neuroni, compusii terapeutici ai 3A-SIA T (19, 20, 23, 33):intensifica apdrarea anti-oxidantd si au actiuni anti-LP-genetice prinproprietdtile lor de curdtare;cresc ARN ribozomal si ARN total, proteinele solubile in apd si proteineletotale, si stimuleazd anabolismul cerebral (structural si functional), (Figura1);

protejeazd si cresc numdrul de mitocondrii sdnátoase si constituie un suportpentru metabolismul energetic;regleazd disfunctiile proteazom-lizozomale si enzimele conexe;rehidrateazd neuroplasma (descrescutd cu inaintarea in va'rstd), care esteasociatd cu imbundtátirea terapeuticA a functiei sistemelor de reciclaresubcelulard, initiazd ruperea depozitelor LP neuronale agregate, urmatd devacuolizdri, dezintegrdri si descresteri ale LP, precum si reducereaproteinelor insolubile in apd.

Calea de eliminare: neuron glie capilarIn celulele nervoase, LP redusi si prelucrati sunt transportati in zonele

periferice neurosomale prin transport intracelular (Figura 1), (19, 20, 23, 34).Transferul neurono-glial al LP procesati este initiat prin activarea unor

arii circumscrise neurono-gliale. Apoi, se produce transferul LP neuronali,posibil printr-un proces localizat de exo-endocitozd intre neuroni si gliileadiacente (in special microgliile parenchimatoase), (Figurile 2 si 3), (20, 23,33).

Pe aceastd cale, gliile activate terapeutic (in special microgliile) setransformd in colectori si transportori ai deseurilor cerebrale, si gunoiul" estemutat din proximitatea neuronald, prin neuropil, cdtre ariile pericapilare (Figura4), (20, 22, 23, 33).

Astfel, apare paradoxul microglial. Microgliile, celule cu o rata ridicatdde diviziune, au citoplasma lor umplutd cu !And la 90 % LP (Figura 4). 0explicatie a acestui paradox este datà de mecanismul glial al colectdrii sitransportului LP neuronal (pe lângd fagocitoza cu degradare a corpilorapoptotici neuronali). Prelucrarea terapeuticd a LP gliali creste in vecindtateacapilard (Figura 5). in final, LP vacuolizati si inalt procesati sunt transferati dinzonele pericapilare (picioruse" gliale, pericite, microglii perivasculare) incapilare si venule (ariile postcapilare), si eliminati impreund cu catabolitii inlumenul capilar (Figura 6), (20, 22, 23, 33, 34).

Mecanismul natural si modul de transport si eliminare al LP este obosit,imperfect si incomplet (Figurile 7 si 9). Prin terapii specifice, acest mecanismpoate fi reorganizat intr-unul activ, complet si eficient (Figurile 8 si 10).Figurile 8 si 10 aratä configuratii ultrastructurale foarte modificate ale LP (inaltprelucrate si in descrestere) in comparatie cu aspectele electronomicroscopiceprezente in Figurile 7 si 9, (20, 33, 34).

www.dacoromanica.ro

250

FIGURILE 1 - 6. Parcursul LP pe calea neuron > glie > capilar la grupulbdtrdn stresat (§obolani Wistar, 26,6 luni, deprivare socio-senzoriald)la care s-a administrat terapia 3A-SIA T (timp de 2 luni).Creier de §obolan. Hipocamp. amp CA3. Stratul celulelor piramidale(22, 31).

Figura 1. Conglomeratele LP au fost sparte (fdramate) i vacuolizate (prinactiunea liticd asupra LP neuronali), in timp ce spatiile subcelularelibere rezultate sunt ocupate de suprafete in extindere cu ribozomiliberi §i reticul endoplasmic rugos. Bara: 0,5 lam.

Figura 2. Transferul neurono-glial intercelular a determinat colectarea LPneuronal (de§euri subcelulare anterior prelucrate in neuron) inmicroglia adiacentd (glie parenchimatoasd). Bara: 0,5 gm.

www.dacoromanica.ro

Figura 3. Reziduurile subcelulare acumulate sunt supuse la transformare intra-gliald, initial prin procese de vacuolizare (activitate Iiticä asupraLP gliali). Bara: 0,5 p.m.

Figura 4. Microglia umplutd cu de§euri subcelulare (care continua procesulde vacuolizare) migreazd cdtre polul vascular al neuropilului.Bara:

251

www.dacoromanica.ro

252

Figura 5. Prin deplasarea celulei nevrogliale, sau prin transfer intercelularglio-glial, gunoiul subcelular (puternic vacuolizat) este depozitatIn aria pericapilard (in pericit). Bara: 0,511m.

Figura 6. Dupd transportul final al deprilor subcelulare in celulele endoteliale,urmeazd procesarea lor prin vacuolizare terminald (actiune liticdasupra LP capilari) §i apoi eliminarea in lumenul vascular.Bara: 0,5 p.m.

www.dacoromanica.ro

Figura 7. Creier de obolan. Nucleus anterior hypothalami. Pericit supraincarcatcu conglomerate tripolare extinse de LP, avand structurä eterogena

neprelucratd. Bara: 0,5 lAm.

Figura 8. Creier de obolan. Nucleus anterior hypothalami. Glie pericapilardcu reducere intensa' de LP. Configuratii structurale tipice de LPMalt prelucrati §i de liza puternica a LP. Bara: 0,5m.

253

Imagini comparative cu aspecte structurale total diferite:FIGURILE 7 0 9. Grup batran stresat (obolani Wistar, 26,6 luni,

deprivare socio-sensoriala), (21)FIGURILE 8 0 10. Grup batran stresat la care s-a administrat 3A-SIA T

timp de 2 luni (21)

www.dacoromanica.ro

254

Imagini comparative cu aspecte structurale total diferite:FIGURILE 7 0 9. Grup batran stresat (obolani Wistar, 26,6 luni,

deprivare socio-sensorial5), (21)FIGURILE 8 0 10. Grup bästran stresat la care s-a administrat 3A-SIA T

timp de 2 luni (21)

Figura 9. Creier de obolan. Nucleus reticularis pontis oralis. Pericit suprainc5rcatcu mase bipolare intinse de LP, de asemenca, având profiluri structuraleeterogene i neprocesate. Bara: 0,51.1.m.

Figura 10. Creier de obolan. Nucleus reticularis pontis oralis. Aspect ultra-structural al LP foarte diferit (reducere substantiald §i prelucrareinaintatd), In comparatie cu imaginea de mai sus, din Figura 9(gramezi intinse de LP neprelucrate). Bara: 0,5 1.tm.

www.dacoromanica.ro

255

Tabelul 1 rezumd mecanismele subcelulare anti-imbdtránire ale 3A-SIA Tprivind reintinerirea catabolicd cerebrald (actiuni neuronale anti-lipofuscino- / anti-ceroido-formatoare, actiuni neuronale lipofuscino- / ceroido-litice, transfer neurono

glial lipofuscind / ceroid, actiuni gliale lipofuscino- / ceroido-litice, actiunicapilare de lizd a de§eurilor §i in final eliminarea capilard a dqeurilor inaltprocesate (31).

Tabelul 2 prezintd comparativ rezultatele dinamicii LP (microscopieopticd cantitativd) in 13 arii cerebrate selectate la 3 grupuri de obolani(control-adult, control-bdtrin stresat §i bdtran stresat tratat cu 3A-SIA T).Terapia anti-imbdtrânire 3A-SIA T, administratd timp de 2 luni, a realizat ofoarte puternied descre§tere a LP in 5 regiuni SNC, o reducere puternicd a LP inalte 5 zone cerebrate §i o diminuare moderatd a LP in celelalte arii ale SNC (19,26, 33).

Tabelul 3 aratd comparativ datele privind dinamica LP (microscopieelectronicd cantitativd) in 6 regiuni cerebrate selectate de la 3 grupuri de§obolani (control-bdtrdn stresat, bdtran stresat tratat cu Meclofenoxat §i bdtranstresat tratat cu 3A-SIA T). Terapia anti-imbdtranire 3A-SIA T, administratdtimp de 2 luni, a realizat o descrqtere semnificativd (cu diferente celulare §iregionale) a cantitätii de LP in toate tipurile celulare ale tesutului nervos(neuroni, glii parenchimatoase, nevroglii perivasculare, celule endoteliale), (21,23, 26, 33).

STRATEGII ANTI-STRES, ANTI-IMBXTRÀNERE,DE REIINTINERIRE SI LONGEVITATE

in creierul mamiferelor, compuOi 3A-SIA T îi exercità actiunile anti-imbdtrânire i de reintinerire, precum i cele de prelucrare §i lizd ale LP, prin caleavascular-metabolicd de la capilare, via celule nevrogliale la neuroni. in plus,componentii 3A-SIA T activeazd de asemenea §i calea inversa in care LP Mattiprocesati sunt mutati, transportati i eliminati din neuroni, via sistemele gliale inlumenul capilar (26).

Pe Iângd aceasta, administrarea pe termen lung a acestor terapiineuroactive are §i alte mecanisme, actiuni §i efecte sinergice anti-imbdtrânire §i dereintinerire, §i anume contribuie la:- regenerarea anabolicd;- imbundatirea energeticii subcelulare; §i- reglarea catabolismului cu prelucrarea, dizolvarea §i eliminarea LP.

Astfel de terapii reprezintd noi posibilitdti in decelerarea imbdtraniriicerebrate normale §i patologice la nivel molecular §i celular, cu cre§terea sdndtdtii

longevitdtii neuronale, precum i tratamente alternative §i complementare inneuro-psiho-geriatrie (26, 27, 30).

www.dacoromanica.ro

256

Tabel 1. 3A-SIA T anti-aging subcellular mechanisms in brain catabolicrejuvenation (31)

Gliallipauscino / ceroido-lytic actions

anti-catabolic pluriorganelle neuroprotection (mitochondria!mainly)

by inhibition of the LP formation (wear and tear / age G ceroidpigments, tertiary lysosomes, old lysosomes,nonfitnctional insoluble peroxidated subcellular waste)

breaking up of the aggregated LP conglomeratesby successive disintegration

vacuolation of the nonfunctional insoluble subcellularresidues

by solubilization

accumulation in the neurosomal peripheral zones of thesubcellular garbage previously processed (broken up andvacuolated)

by intracellular transport into the neuronelimination of the processed subcellular residues from theneuron

by neurono > glial intercellular transfercollecting of the transferred subcellular waste into theperineuronal glia (particularly into microglia, then intoastrocytes and oligodendrocytes) and their intraglial processing(vacuolation)

by glial intracellular transport and by solubilization,respectively

removal of the subcellular residues from the perineural glia,their gathering in the pericapillary glia and areas (in the vascularend-feet of astro- and microglia and in the pericytes) andcontinuation of the intraglial processing (vacuolation)

by glial intracellular transport, by glio > glial intercellulartransfer or by migration of the microglia towards the vascularpole of the neuropil, and by solubilization, respectively

elimination of the vacuolated subcellular garbage frompericapillary glia and areas, and their accumulation in theendothelial cells

by glio > endothelial intercellular transferprocessing of the trasferred subcellular residues (vacuolation)and their removal fromthe endothelial cells

by solubilization and by their outflow into the capillary lumen,respectively

Levels and actions Mechanisms and effectsNeuronalanti-lipofuscino /anti-ceroido -poietic actions

Neuronallipofuscino / ceroido-lytic actions

Neurono > gliallipofuscin / ceroidtransfer

Capillarywasteo- lytic action

Capillaryhighly processedwaste elimination

www.dacoromanica.ro

257

Tabel 2. Quantitative Light Microscopy (mean ± S.E.M.). Regional, Age- andTreatment-Dependent Dynamics of the LP/Cell Area (%) in Rat BrainZones of CA, CO and TO (3A-SIA T) groups (19, 26, 33)

Brain area code CA group CO group TO group % decrease in TOVery strong decrease in LP

1. 2.7 ±0.39 15.8± 1.47 8.2 ± 0.63 ' 48.12. 4.1 ± 045 22.3 ± 1.74 11.7± 0.95 47.53. 11.6 ± 0.79 36.7± 1.94 20.7± 1.67 43.64. 9.5 ±0.76 34.8± 1.86 18.5± 1.56 46.85. 8.8 ±0.61 35.3 ± 1.89 18.6± 1.51 47.3

Strong decrease in LP6. 2.3 ±0.25 14.4± 1.30 8.7 ±0.64 39.67. 1.8 ±0.38 12.1 ± 1.46 7.4 ±0.58 38.88. 3.4 ± 0.41 24.9± 1.76 16.4± 1.44 34.19. 9.2 ±0.74 33.6± 1.94 20.9± 1.59 37.8

10. 8.7 ±0.67 32.5± 1.83 20.4± 1.66 37.2Moderate decrease in LP

11. 3.9 ±0.36 20.1 ± 1.64 14.2± 1.27 29.412. 3.1 ± 0.48 17.6 ± 1.33 12.8± 1.11 27.313. 9.8 ± 0.83 30.6 ± 1.73 21.2 ± 1.70 30.7

Legend Brain area codes:LP = brain lipopigments

(lipofuscin and ceroid)1. Pyramidal cell layer V of precentral

motor cerebral cortex2. Pyramidal cell layer of CA3

hippocampal fieldCA group = control adult group

Wistar rats, 10.5 months3. Nucleus reticularis tegmenti pontis4. Nucleus reticularis pontis caudalis

CO group = control old stressedgroup Wistar rats,26.6 months

5. Nucleus reticularis pontis oralis6. Pyramidal cell layer III of postcentral

sensory cerebral cortex

TO group = treated old stressedgroup with 3A-SIA TWistar rats, 26.6 months

7. Hypothalamus, nucleus anterior8. Purkinje cell layer, Crus II, lobulus

ansiformis9. Nucleus reticularis ventralis medullae

oblongatae10. Nucleus reticularis dorsalis medullae

oblongatae

All differences in TO group against COare significant at p < 0.001 (ANOVA)

11. Basal ganglia, globus pallidus12. Thalamus, nucleus ventralis13. Anterior horn cells of cervical spinal cord

www.dacoromanica.ro

258

Tabel 3. Quantitative Electron Microscopy (mean ± S.E.M.). Zonal, Cell types,Age- and Treatment-Dependent Dynamics of LP (Volumetric Density -Fraction of the Cell Cytoplasm of LP) in the Rat Brain Regions of CO,MF and TO (3A-SIA T) groups (21, 23, 26, 33)

Brain areacode

Group Type of nerve cell

Neurons Perineuronalglia

Perivascularglia

Endothelialcells

1. CO 14.3 + 1.53 16.2 ± 1.67 23.3 ± 1.55 0.3 ± 0.1MF 10.4± 1.38 10.7± 1.20 8.7 ± 0.69 0.1 ±0.0TO 7.7 ± 0.71 6.3 ± 0.42 4.2 ± 0.30 0.0 ± 0.0

2. CO 18.4 ± 1.60 22.3 ± 1.73 26.7 ± 1.95 0.2 ± 0.0MF 14.7 ± 1.58 14.5 ± 1.47 14.6 ± 1.21 0.0 ± 0.0TO 10.3 ± 1.44 8.5 ± 0.64 7.7 ± 0.74 0.0 ± 0.0

3. CO 11.2 ±0.95 14.8 ± 1.11 17.9± 1.42 0.2 ±0.1MF 9.0± 0.74 12.5 ±0.94 14.3 ± 1.31 0.2 ±0.0TO 6.5 ± 0.71 7.0 ± 0.70 7.2 ± 0.58 0.0 ± 0.0

4. CO 27.1 ±2.27 29.4 ± 3.17 37.6 ± 4.85 0.3 ±0.1MF 21.3 ± 1.93 22.2 ± 1.98 28.3 ±3.22 0.2 ± 0.1TO 15.5 ± 2.56 15.5 ± 1.36 17.4 ± 1.33 0.1 ± 0.0

5. CO 25.9 ± 2.17 28.5 ± 3.07 31.8 ± 3.37 0.2 ± 0.0MF 19.8 ± 2.33 22.8 ± 2.63 21.3 ± 3.05 0.0 ± 0.0TO 12.9± 1.00 13.2 ± 0.87 12.7 ± 0.96 0.0 ± 0.0

6. CO 24.4 ± 2.00 29.6 ± 3.27 33.2 ± 3.31 0.3 ± 0.1MF 20.0± 1.97 20.5 ± 1.86 21.3 ±2.44 0.0 ± 0.0TO 13.3 ± 0.78 12.8 ± 0.95 10.7 ± 0.88 0.0 ± 0.0

Legend Brain area codes:All differencesin MF groupagainst CO andTO groupagainst CO andagainst MF aresignificant atp <0.001(ANO VA)

CO = control old stressed group 1. Precentral motor cortexMF = old stressed group with

Meclofenoxate treatment2. CA3 hippocampal field3. Nucleus anterior hypothalami

TO = old stressed groupwith 3A-SIA T

4. Nucleus reticularis tegmentipontis

5. Nucleus reticularis pontis oralis6. Nucleus reticularis pontis

caudalis

www.dacoromanica.ro

259

Dei sunt diferite, anumite strategii anti-stress, anti-imbdtranire, dereintinerire i pro-longevitate au o serie de actiuni, mecanisme i efectehomeostatice si adaptative comune la nivelurile moleculare i celulare. Acestestrategii cu mecanisme comune includ:

dicte sdnátoase, nutriceutice i factori de regenerare bioactivi (24, 25, 36, 37);restrictia caloricd cu nutritie adecvatd (CRAN), (8);terapie de activare cerebrald cu antioxidanti, nootropice, activatori neuro-metabolici i neuro-vasculari (30, 31);stimulare cognitivd, educarea-invdtarea continua a adultului i bátránului,antrenarea i gimnastica creierului (7);exercitiu regulat, activitate fizicd zilnicd si exercitii de rezistentá (9);hormezd - hormesis, incluzând stimularea adaptativd si niveluri scdzute de stres(14, 16, 17).

Asocierea acestor terapii produce, amplificd i consolideazä sinergicefectele (35), si reprezintd conceptul si strategia cea mai eficientd in profilaxia anti-imbdtrânire, terapie si recuperare, precum i in sanogenezd si medicina pro-longevitdtii (12, 32, 33, 37).

Lipopigmentii (LP) cerebrali - lipofuscina si ceroidul - reprezintd unmarker semnificativ in imbdtrânirea postmitoticd normald i patologicd. in plus,acest gunoi" biologic este conectat la alte modificad neuropatologice, cauzale sauasociate, ca de ex.:- generarea dezechilibrelor homeostazice neuronale si gliale,- multiple deteriorad subcelulare,cu consecinte negative de la functionarea neuronului pana la fiziologia sistemuluinervos central in ansamblu.

De aceea, prelucrarea, liza si eliminarea LP cerebrali reprezintd unul dinmecanismele principale:- ale restabilirii homeostaziei metabolice, celulare i subcelulare; precum si- al terapiilor anti-imbdtrânire si de reintinerire.

In consecintA, mecanismele cerebrale naturale de prolongevitate suntprotejate, activate, intensificate si diversificate.

Bibliografie selectiva

Ames, B. N., Delaying the mitochondrial decay of aging, Ann. New York .Acad.Sci., 1019: 406-411, 2004.Arivazhagan, P., Panneerselvam, C., Alpha-lipoic acid increases Na+K+ATPase activity and reduces lipofuscin accumulation, Ann. New York Acad.Sci., 1019: 350-354, 2004.Cutler, R. G., Human longevity and aging: possible role of reactive oxygenspecies, Ann. New York Acad Sci., 621: 1-28, 1991.

www.dacoromanica.ro

260

Dierick, J.-F., Frippiat, C., Salmon, M., Chainiaux, F., Toussaint, O., Stress,cells and tissue aging, pp. 101-125. In: S. I. S. Rattan (Cd.), Modulating Agingand Longevity, Kluwer, Dordrecht, NL, 2003.Hilöp, T. Jr., W6rum, I., Csongor, J., Leövey, A., Szab6, T., Pék, G. Y., Zs.-Nagy, I., Effects of centrophenoxine on body composition and somebiochemical parameters of demented elderly people as revealed in a doubleblind clinical trial, Arch. Gerontol. Geriatr., 10: 239-251, 1990.Glees, P., Hasan, M., Lipofuscin in Neuronal Aging and Disease, G. ThiemeStuttgart, DE, 1976.Goldman, R., Klatz, R., Berger, L., Brain Fitness. Anti-Aging Strategies forAchieving Super Mind Power, Broadway Books-Random House, New York,NY, 1999.Goto, S., Takahashi, R., Araki, S., Nakamoto, H., Dietary restriction initiatedin late adulthood can reverse age-related alterations of protein and proteinmetabolism, Ann. New York Acad. Sci., 959: 50-56, 2002.Goto, S., Radák, Z., Nyakas, C., Chung, H, Y., Naito, H., Takahashi, R.,Nakamoto, H., Regular exercise. An effective means to reduce oxidative stressin old rats, Ann. New York Acad. Sci., 1019: 471-474, 2004.Harman, D., Free-radical theory of aging. Increasing the fimctional life span,Ann. New York Acad. Sci., 717: 1-15, 1994.Harman, D., Free radical theory of aging, pp. 15-31. In: R. Klatz, R. Goldman(eds.) The Science of Anti-Aging Medicine, 2003 Update, American Academyof Anti-Aging Medicine (A4M) Publications, Chicago, IL, 2003.Klatz, R., Goldman, R. (eds.), The New Anti-Aging Revolution. Stopping theCock for a Younger, Sexier, Happier You !, Basic Health Pub!., North Bergen,NJ, 2003.Lee, H. K., DiMauro, S., Tanaka, M., Wei, Y.-H. (eds.), MitochondrialPathogenesis. From Genes and Apoptosis to Aging and Disease. Ann. NewYork Acad. Sci., vol 1011, New York Academy of Sciences, New York, NY,2004.Minois, N., Rattan, S. I. S., Hormesis in aging and longevity, pp.127-137. In:In: S. I. S. Rattan (ed.), Modulating Aging and Longevity, Kluwer, Dordrecht,NL, 2003.Nandy, K., Experimental studies on centrophenoxine in aging brain, pp. 247-260. In: K. Nandy (ed.), Geriatric Psychopharmacology, Elsevier / North-Holland, New York, NY, 1979.Rattan, S. I. S., Mechanisms of hormesis through mild heat stress on humancells, Ann. New York Acad Sci., 1019: 554-558, 2004.Rattan, S. I. S., Principles and practice of hormesis as an aging intervention.In: S. I. S. Rattan (ed.), Aging Interventions and Therapies, World Scientific,Singapore, 365-377, 2005.

www.dacoromanica.ro

261

Riga, S., Riga, D., Effects of centrophenoxine on the lipofuscin pigments in thenervous system of old rats, Brain Res., 72: 265-275, 1974.Riga, S., Riga, D., Antagonic-Stress: a therapeutic composition fordeceleration of aging. I. Brain lipofuscinolytic activity demonstrated bylight and fluorescence microscopy, Arch. Gerontol. Geriatr., 19(S4): 217-226, 1994.Riga, D., Riga, S., Antagonic-Stress: a therapeutic composition'for decelerationof aging. II. Brain lipofuscinolytic activity demonstrated by electronmicroscopy, Arch. Gerontol. Geriatr., 19(S4): 227-234, 1994.Riga, D., Riga, S., Badild, V., Accelerated lipofuscino- and ceroidolysis byMeclofenoxate and Antagonic-Stress in the brain tissue, 1st World Congress onStress, Bethesda, MD. October 4-7, 1994, Program and Abstracts. Abstarct no.208, p. 71, 1994.Riga, D., Riga, S., Brain lipofuscinolysis and ceroidolysis - to be or not to be,Gerontology, 41(S2): 271-280, 1995.Riga, S., Riga, D., An antistress and antiaging neurometabolic therapy.Accelerated lipofuscinolysis and stimulated anabolic regeneration by theAntagonic-Stress synergistic formula, pp. 535-550. In: G. P. Chrousos, R.McCarty, K. Pacák, G. Cizza, E. Sternberg, P. W. Gold, R. Kvetrlans14(eds.), Stress: Basic Mechanisms and Clinical Implications, Ann. NewYork Acad. Sci., vol. 771, New York Academy of Sciences, New York, NY,1995.Riga, S., Riga, D., Synergistic multitherapy as rational strategy in aging:multifactorial process, p. 477. In: D. Harman, R. Holliday, M. Meydani (eds.),Towards Prolongation of the Healthy Life Span. Practical Approaches toIntervention, Ann. New York Acad. Sci., vol. 854, New York Academy ofSciences, New York, NY, 1998.Riga, D., SENS acquires SENSe: present and future anti-aging strategies. JAnti-Aging Med, 6: 231-236, 2003.Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Regenerative medicine: Antagonic-Stress®therapy in distress and aging. I. Preclinical synthesis - 2003, pp. 396-400.In: A. D. N. J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered NegligibleSenescence. Reasons Why Genuine Control of Aging May Be Foreseeable,Ann. New York Acad. Sci., vol. 1019, New York Academy of Sciences,New York, NY, 2004.Riga, S., Riga, D., Schneider, F., Prolongevity medicine: Antagonic-Stress®drug in distress, geriatrics and related diseases. II. Clinical review - 2003, pp.401-405. In: A. D. N. J. de Grey (ed.), Strategies for Engineered NegligibleSenescence. Reasons Why Genuine Control of Aging May Be Foreseeable,Ann. New York Acad. Sci., vol. 1019, New York Academy of Sciences, NewYork, NY, 2004.

www.dacoromanica.ro

262

Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Prelipceanu, D., Mihailescu, R., Protectiveand cerebral activating therapies with anti-stress, anti-impairment and anti-aging actions, pp. 64-69. In: E. Sorel, D. Prelipceanu (eds.), Images ofPsychiatry - Romania. 21st Centwy Romanian Psychiatry. Ed. Infomedica,Bucuresti, RO, 2004.Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Romanian priorities in the biology of stressand regenerative medicine, pp. 69-75. In: E. Sorel, D. Prelipceanu (eds.),Images of Psychiatry - Romania. 2Ist Century Romanian Psychiatty. Ed.Infomedica, Bucuresti, RO, 2004.Riga, S., Riga, D., Prelipceanu, D., Mihailescu, R., Schneider, F., Romanianpriorities in stress therapy and prolongevity medicine, pp. 75-81. In: E. Sorel,D. Prelipceanu (eds.), Images of Psychiatiy - Romania. 21st Century RomanianPsychiatry, Ed. Infomedica, Bucuresti, RO, 2004.Riga, D., Riga, S., Anti-stress, anti-impairment and anti-aging drug andprocess for manufacturing thereof (Antagonic-Stress® drug), PatentCooperation Treaty (PCT) International Registration PCT/RO 94/00003 andInternational Patent Publication PCT/WO 95/33486, World IntellectualProperty Organization (WIPO), Geneva, Switzerland, 1994-1995; AU Pat.1998; Eur. Pat. 1999; KR Pat. 1999; RU Pat. 2000; US Pat. 2001; CN Pat.2001; CA Pat. 2002; JP Pat. 2003; BR Pat. 2005.Riga, D., Riga, S., Eldläläu, F., Schneider, F., Lipofuscin and ceroid pigments:markers of normal and pathological brain aging, pp. 213-222. In: R. Klatz, R.Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8, American Academy of Anti-Aging Medicine, Chicago, IL, 2006.Riga, D., Riga, S., Hdldldu, F., Schneider, F., Neurono-glial mechanisms inbrain protection, aging deceleration, and neuro-psycho-longevity, pp. 223-235.In: R. Klatz, R. Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8, AmericanAcademy of Anti-Aging Medicine, Chicago, EL, 2006.Riga, S., Riga, D., Schneider, F., FläTálau, F., Processing, lysis and eliminationof brain lipopigments in rejuvenation therapies, pp. 383-387. In: S. Rattan, P.Kristensen, B. F. C. Clark (eds.), Understanding and Modulating Aging, Ann.New York Acad. Sci., vol. 1067, New York Academy of Sciences, New York,NY, 2006.Rosenfeldt, F., Miller, F., Nagley, P., Hadj, A., Marasco, S., Quick, D.,Sheeran, F., Wowk, M., Pepe, S., Response of the senescent heart to stress.Clinical therapeutic strategies and quest for mitochondrial predictors ofbiological age, Ann. New York Acad Sci., 1019: 78-84, 2004.Simopoulous, A. P. (ed.) Nutrition and Fitness 1. Obesity, the MetabolicSyndrome, Cardiovscular Disease, and Cancer, Karger, Base!, CH, 2005.Simopoulous, A. P. (ed.) Nutrition and Fimess 2. Mental Health, Aging, andthe Implementation of a Healthy Diet and Physical Activity Lifestyle. Karger,Basel, CH, 2005.

www.dacoromanica.ro

263

Sitte, N., von Zglinicki, T., Free radical production and antioxidant defense: aprimer, pp. 1-10. In: T. von Zglinicki (ed.), Aging at the Molecular Level,Kluwer Academic, Dordrecht, NL, 2003.Terman, A., Brunk, U. T., Aging and lysosomal degradation of cellularconstituents, pp. 233-242. In: T. von Zglinicki (ed.), Aging at the MolecularLevel, Kluwer Academic, Dordrecht, NL, 2003.Zs.-Nagy, I., Nagy, K., Zs.-Nagy, V., Kalmár, A., Nagy, t., Alterations in totalcontent and solubility characteristics of protein in rat brain and liver duringageing and centrophenoxine treatment, Exp. GerontoL, 16: 229-240, 1981.Zs.-Nagy, I., Semsei, I., Centrophenoxine increases the rates of total andmRNA synthesis in the brain cortex of old rats: an explanation of its action interms of the membrane hypothesis of aging, Exp. GerontoL, 19: 171-178, 1984.Zs.-Nagy, I., Centrophenoxine as 014. free radical scavenger, pp. 87-94. In: J.Miguel, A. T. Quintanilha, H. Weber (eds.), CRC Handbook of Free Radicalsand Antioxidants in Biomedicine, vol. 2., CRC Press, Boca Raton, FL, 1989.Zs.-Nagy, I., Pharmacological interventions against aging through the cellplasma membrane. A review of the experimental results obtained inanimals and humans. Ann. New York Acad. ScL, 959: 308-320, 2002.

www.dacoromanica.ro

Capitolul 12. STILURI DE VIATÀ PRO-LONGEVITATE

Memento mori(Adu aminte de moarte).

Salutul calugirilor trapistimembri ai unui ordin alugäresc catolic,infiintat in 1664 in Normandia (Franta),care aveau reguli de viatd foarte austere

SÄNÄTATE SI BOALADe la sfinätate la boatä

Un corp semätos este ca o cas6 de vacant&Un corp bolnav este ca o temnif6.

Francisc Bacon (1561-1626)filozofi om politic englez

Organizatia Mondiald a Sdndtkii (OMS, WHO) a definit sAnAtatea ca unfenomen dual:- starea completd de bine din punct de vedere biologic (fizic-somatic), psihic

(mintal) §i social,§i nu numai absenta bolii (patologiei), disfunctioaliatii i/sau infirrnitätii

In acest fel, starea de sdndtate indicd functionarea eficientd a organismului(a structurilor sale normale) de la nivel microcelular la nivel macrosocial. Easemnificd capacitatea individului de a rdspunde operativ §i adaptativ la variatiilemodificdrile externe (disstresorii) i, in acela.5i timp, de a pasta in limite normaleprin homeostazie i alostazie integritatea i structuralitatea organismului.

in USA, definirea sarii de sdndtate cuprinde 3 mari componente (11, 28):- promovarea sdnitätii, care necesitd:

aplicarea strategiilor de reducere a factorilor de rise §i a stilurilor deviatd nocive, anti-sanogenetice §i pro-patologice prin evitarea fumatului,alcoolului, amestecurilor de alcool i medicamente etc.In paralel cu introducerea §i adoptarea unor obiceiuri alimentaresdndtoase, a activitdtii fizice regulate §i a unei gdndiri pozitive;

- protectia sinitätii, care include strategiile pentru modificarea factorilor de riscai sandatii, sociali i de mediu, ca de exemplu - controlul radiatiilor i agentilortoxici, controlul agresiunii §i prevenirii accidentelor;

- prevenirea bolilor, care semnificd strategiile de mentinere i imbundatire asdndtdtii, prin ingrijirea medicald, precum controlul periodic al hipertensiuniiimunizdrile.

www.dacoromanica.ro

266

Boala este opusul, antiteza stdrii de sdndtate, fiind definitä ca o conditieanormald (patologicd) a organismului ce modifica (deterioreaza) buna safuncionare §i are un rdsunet negativ asupra componentelor structurale aleindividului.

Factorii care determind starea de boald sunt extrem de numenni §i foartediferiti. Progresul §tiintific §i tehnologic din ultimul secol a identificat omultitudine dintre agentii cauzali ai bolilor, mecanismele lor de actiune §i pentru obund parte dintre ei §i terapiile eficiente.

Factorii (f.) cauzali ai stdrii de boald pot fi grupati in:f. intrinseci, de ex. f. (defectele) genetice, deficientele nutritionale;f. extrinseci, de ex. f. infectioi, f. poluanti, accidente-traumatisme, f. psiho-sociali;f. mic§ti (o combinatie dintre f. intrinseci §i f. extrinseci), carcteristici pentrudeclanprea multor afectiuni.

Avantajul omului contemporan este dat de progresul civilizatiei i decunoa§terea §i aprofundarea cuno§tintelor despre sdndtate i boald. CunoWereafactorilor (f.) declan§atori, f. de risc, f. etiologici, f. asociati, f agravanti permiteconstruirea conceptuald a unei atitudini profilactice i de protectie in promovareasändatii, atdt la nivel individual cát i la cel de grup micro/macrosocial i denatiune. Astfel, parcursul de la sdndtate la boald se poate schimba cu drumul de laboard la sdndtate §i pro-longevitate.

Perceptia pistrArii stirii de sAnAtate

Interesul pentru sanatate este enorm.Cunovintele despre sanea-ate sunt mediocre.Comportamentulfagi de seaultate este mizerabil.

Christian Morgenstern (1871-1914),poet i filozof germanStufen: Eine Entwickelung inAphorismen und Tagebuch-Notizen(Colectie de aforisme,publicatd postmortem in 1918)

Daca faci planuri pentru un anseamana orez.

Daca faci planuri pentru zece aniplanteazei pomi.

Daca' faci planuri pentru toata vigaeduca' o persoana.

Proverb chinezesc

www.dacoromanica.ro

267

Cunostintele privind promovarea si protectia sanatatii (mediocre in1918, conform aforismului mentionat) sunt acum in mare parte definite si incontinua dezvoltare. Teoriile, cercetarile, rezultatele sunt in general cunoscute,dar nu totdeauna sunt acceptate (insusite) si aplicate (puse in practica) la nivelindividual si populational (de marea masa de oameni). in acest domeniupoliticile medicale si educatia sanitara a populatiei sunt Inca, la inceput, iarrezultatele sunt modeste.

Cu toate descoperirile si eforturile fácute in cunoastere in general si inbio-medicina in special, comportamentul individului fata de propria sandtate,care practic este bunul säu cel mai de pret a ramas la nivelul de acum 100 deani, adica este mizerabil (vezi primul adagiu). De altfel, inca din antichitatefilozoful i scriitorul Lucius Annaeus Seneca (4 i.d.Hr. - 65 d.Hr.) atrageaatentia asupra obiceiurilor profirad ne-sanogenetice: Omul nu moare, ci seomoarä.

Din aceasta cauza, daca ne-am fácut planuri pentru toata viata (veziproverbul mai sus mentionat) este necesar ca in viata de zi cu zi saimplementam practicile de sanatate i longevitate si sa ne educam sanogenetic.Aceasta presupune in plus si renuntarea la stilurile ne-sanogenetice, adicaruperea de trecut.

Obtinerea i mentinerea sanatatii

Vrei sänc7tate? Tine-aceastä norm&Sä nu milminci de nu ti-e foame. CaiäSc7 nu cinezi. &Ili fie mestecatclMcIncarea, ci sä aibc7 simplä forma.

Cdnd leacuri iei - grwala e enormä!Evitc7 atmosfera grea, stricat*Si somnul ziva, furia turbatä,,57 orificänd pozitia diformj.

Nu staflämând. Stomacul nu se-ndoapä.Nu-ti amcina, nici nu gräbi iefirea,Bea cu meisurä vin ci multá apà.Nu sta cu burta sus, adus din spate.

aind faci mixc7ri, sä nu te-ntreci cu firea,intinde-ti noaptea-nvelitori bogate.Odihnä i in minte veselie.Fugi de desfrâu. Dieta lege fie.

Leonardo Da Vinci (1452-1519),pictor, sculptor, arhitect, muzician,inginer, matematician, om de stiinta

filozof italian

Pentru obtinerea si mentinerea sanastatii trebuie constientizat i aplicatpermanent si periodic un comportament pro-sanogenetic. Acesta va conduce laadoptarea unor stiluri de viata bune i foarte bune (good life styles, best life styles),care prin derularea lor vor permite o sanatate robusta, competitiva si pe termenlung.

www.dacoromanica.ro

268

Rezultatele vor fi pe mdsurd, dar nu imediate.Stiluri de viatd, comportamente §i actiuni anti-sanogenetice, de accelerare a

senescentei i de favorizare a imbolndvirilor, care au fost trdite §i aplicate peperioade indelungate (ani §i zeci de ani) au läsat multiple amprente" negativestabile asupra structurii i functiondrii organismului.

Corectarea lor nu se poate realiza brutal i intr-o perioadd scurtd de timp(in cdteva zile sau luni). Trebuie o activitate contientd, zilnicä, perseverentd §icontinua' de a elimina obiceiurile anti-sanogenetice i de a introduce, aplica §iobi§nui organismul cu obiceiuri pro-sanogenetice. Atitudinea pro-sanogeneticd petermen lung (ani §i zeci de ani) va contribui la corectarea dezechilibrelor §i va aveaputernice efecte anti-imbdtrdnire §i pro-longevitate.

SCHIMBAREANecesitatea optiunilor corecte

Un invingeitor estesuficient de mare recunoasca greRlilesuficient de degept sei profite de pe urma lor,suficient de puternic RI le indrepte

John C. Maxwell (n. 1947),scriitor, formator de opinie

Cu speranta ca cele serse vor fi citite, intelese, dar mai ales acceptateaplicate in viata zilnicd in special de cei cdrora li se adreseazd cu prioritate,mentiondm cuvintele intelepte ale lui Saadi (pe numele adevdrat Muslih-ad-Din,1213-1292 d. Hr.), clasic al literaturii persane §i tadjice, una dintre personalitátilecele mai originale ale culturii iraniene: Noi am dat povete la locul potrivit i ampierdut pentru aceasta cciteiva vreme; daca- nu va fi pe gustul urechii unora, cefaci - datoria solului este de a da de veste numai atdt.

Cu alte cuvinte:it's time for changing,it's never too late

intelegerea, con§tientizarea §i acceptare necesitdtii optiunilor corectereprezintd primul pas.

inlocuirea optiunilor gresite cu cele corecte

Cel care ¡ese invingitor din lupta cu ceilalti este puternic,dar cel care ccifiig6 o batalie cu sine insufi este atotputernic

Laozi - Lao Tse, Lao Tzu, Lao Zi, Laotze (sec. VI i.d.Hr),filozof din China anticd, intemeietorul Taoismului (daoismului)

www.dacoromanica.ro

269

Urmeazd atitudinea (the attitude is evetything), adica cel de al doilea pas,cea de a doua etapa.

Ea reprezinta inlocuirea (si nicidecum corectarea):- optiunilor stilurilor de viata gresite, rele (wrong, bad life styles), care sunt

incapacitante, anti-sanogenetice, pro-senescenta i anti-longevitate, cu- optiunile (stilurile) de viata corecte, bune (correct, good life styles), care sunt

eficiente, pro-sanogenetice, anti-imbatranire i pro-longevitate.Pentru aceasta trebuie sä castigam batalia cu noi-insine (ceea ce este dificil,

dar nu imposibil) si anume sä ne planificdm i sa aplicam cu periodicitate zilnica petot parcursul comportamente de medicina preventiva i sanogenetice (6).

Problema este insa foarte complexa, deoarece in societatea contemporana,atingerea unei varste inaintate in deplina sanatate fizica i psihica reprezinta inesentä o problema tripla, de civilizatie, de cultura si optiune personala:- de civilizatie, in sensul conditiilor de viata pe care societatea le creaza si le okra

individului, pentru asigurarea unui mod de trai cat mai adaptat cerintelor sale;- de cultura, dupa cum fiecare individ stie si vrea sa foloseasca aceste conditii

pentru a-si asigura un mod de viata cat mai rational, echilibrat i igienic;- de optiune individuald prin gasirea fortei si motivatiei de a face schimbarea.

Din nefericire, ca un rezultat al distorsionarilor in civilizatia si in culturaactuala, indivizii prefera optiunile nesanatoase (anti-sanogenetice) in locul celorrationale (sanogenetice). Astfel, stresorii prin diversificarea lor cantitativa,calitativa i in intensitate, aldturi de distorsiunile civilizatiei i culturale determinastiluri de viata (life styles) defectuaoase, care prin permanetizare conduc la boli alestilului de viatá - diseases of the life style - i la cronicizarea lor (13).

Obiectivele inlocuirii obiceiurilor nesanatoase sunt obtinerea elementelorstArii pozitive de anAtate, adica starea de bine (well-being) §i o bunk' conditieraja (fitness), care impreuna se caracterizeaza prin cei 4S sanogenetici (Strenght,Stamina, Suppleness and Skills), respectiv vigoare (tarie, putere, forta), vitalitate(robustete, rezistenta la oboseala), acomodabilitate (adaptabilitate) i indemanare(14).

La cei 4S sanogenetici se poate ajunge prin restructurarea cu eliminarea infinal a modului de viata nerational, caracterizat si el de altfel, de asemenea prin 4S,dar anti-sanogenetici: Supraalimentatie, Sare, Sedentarism fi Stres.

inlocuirea optiunilor se poate realiza la nivel de individ, grup saupopulatie. Un exemplu de program de sanatate populationald este cel aplicat inregiunea Baden-Wiirtenburg la o populatie de 9,3 milioane de locuitori si intitulat7 contra 7", program care ar putea fi aplicat i in Romania (13).

Acest program populational a fost aplicat in Germania ca parte aProgramului de Interventie in Bolite Netransmisibile in prile Integrate(Countrywide Integrated Noncommunicable Diseases InterventionProgramme - CINDIP), initiat de Oficiul Regional European al OrganizatieiMondiale a Sanatatii. Cele 7 mAsuri initiate au fost:

www.dacoromanica.ro

270

1 - nefumätori (care nu au fiimat niciodatä sau cei care s-au lasat de fumat);2 - alcool (moderat);3 - gräsimi (cele obi§nuite, moderat);4 - calorii (in raport cu necesitätile);5 - sare (moderat);6 - stres (combatere);7 - inactivitate fizica (a fi mai activ).

Cele 7 boli tinta, care s-au redus semnificativ in urnaprogramului, au fost:

1 - infarct miocardic;2 - accident vascular cerebral;3 - hipertensiune arteriala;4 - perturban i ale circulatiei extremitätilor inferioare;5 - dereglari metabolice (niveluri sangvine ridicate de colesterol, glucoza, acid

uric);6 - suferinte hepatice;7 - patologie osteo-articulard (13).

0 serie de obiceiuri si deprinderi sanatoase (tot in numir de 7),considerati si indicatori fideli ai longevitatii, contribuie semnificativ laprelungirea vietii active i la extinderea calitatii vietii, precum i la scaderea rateimortalitätii §i morbiditatii. Acestea sunt:

1 - program de exercitii fizice de intensitate medie, zilnic;2 - micul dejun consistent, in fiecare zi;3 - gustarile intre mese evitate;4 - atingerea i mentinerea unei greutati optime;5 - a nu fuma;6 - a nu consuma alcool;7 - somn suficient, cel putin 7 - 8 h / 24h (1, 2, 4, 8).

PRINCEPII DE VIATÀ PRO-SANOGENETICESI PRO-LONGEVITATE

Faulty genetics loads the gun,lifestyle pulls the trigger

Dr. Lamont Murdoch fromLoma Linda University School of Medicine

Miscarea, activitatea (exercitiul) fizic

Vechiul i mereu actualul dicton Mens sana in corpore sano (Mintesancitoas6 intr-un corp siindtos), Decimus Iunius Iuvenalis (aprox. 60-aprox. 135

www.dacoromanica.ro

271

d.Hr., poet satiric roman) subliniaza necesitatea §i simultaneitatea dualitatiisanogenetice: atat a psihicului cat §i a trupului.

Binomul imbAtrânire .4* disstres i§i manifesta nocivitatea §i prinreducerea sau lipsa de miFare (hipokinezie) a individului.

inaintarea in varstä, la care se asociaza reactiile mal-adaptative de raspuns(lipsa de activitate fizica i obezitatea) determina modificar majore alesistemului muscular i a celui osteo-articular: diminuarea niasei §i fimctieimusculare (sarcopenia), osteoporoza cu mdrirea incidentei fracturilor, modificaniinflamatorii §i alte consecinte negative determinate de stresul oxidativ, care leaccentueaza pe cele involutive §i degenerative.

In plus, dei reactiile la disstres pregatesc organismul pentru activitateafizica prin mobilizare metabolica i cardiovasculara, individul datoria contextuluivietii moderne, fiind sedentar, nu efectueaza descdrcarea somatomotorieconsecutiva stresului. in acest fel, organismul este supus unor incordari §i tensiunipsihofiziologice §i vegetative suplimentare, sari conflictuale ce survin deseori inactivitatea predominant statica a omului contemporan (7) §i mai ales a omului invarsta.

In acest context, adaptarea unui program de exercitii fizice deintensitate medie §i practicarea lor cu regularitate, zilnic devine un obiceisAratos (sanogenetic) - profilactic, terapeutic i de recuperare, cu influentepozitive demonstrate - anti-stres, anti-uzuri i anti-imbAtrinire, determinandcrqterea longevitatii active §i a caliatii vietii. Adevaruri de altfel cunoscute, darnumai partial utilizate: Activitatea fizicel pune zävor beitreinetii fi o impiedicdintre In casà, Aristofan (aprox. 446-aprox. 386 i.d.Hr.), poet dramatic grec, celmai de seama comic al antichitatii; Dacei practici exercitiile fizice nu ai nevoie seirecurgi la ajutorul medicamentelor, Abu Ali Ibn-Sina, latinizat Avicenna (aprox.980-1037 d.Hr.), filozofi medic tadjic-persan.

Motivatia §i perseverenta in acest demers trebuie con§tintizate i aplicatede persoana in varsta prin activarea §i reconstructia psihicului sau. Plimbarilemersul pe jos seara intr-o atmosferd nepoluatä pot fi un inceput. Ele trebuie sd fieurmate de implicarea mai mare in activitatile casnice ale familiei §i de un programde exercitii fizice moderate, introduse §i efectuate progresiv, pana la 20-30 minutezilnic.

Rezultatele vor fi benefice, pe masura eforturilor depuse, de la nivelbiologic molecular - subcelular la nivel de organ, sistem i organism. Astfel,exercitiile fizice desa§urate cu moderatie i in mod regulat (periodic) descrescalterarile ADN-ului, cresc repararea ADN-ului i rezistenta proteinelor impotrivastresului oxidativ i radicalilor liberi in mu§chii scheletici ai obolanilor batrani (9,26). La nivel de individ, activitatea fizica cre§te masa i puterea musculara,imbunatate§te functionarea sistemului cardiovascular §i amelioreaza proceselecognitive (5, 16).

www.dacoromanica.ro

272

Activarea i reconstructia psihici

in conformitate Cu acelasi aforism Mens sana in corpore sano i deoareceindividul este un organism bio-psiho-social, omul in Vint& trebuie si imbinearmonios reconstructia sa biologici cu cea psihici, ele de altfel potentandu-sesanogenetic reciproc. De aceea, va inlocui nepasarea si neglijenta cronica fat& depropriul organism cu o preocupare sanogenetic& continua fat& de acesta si vadeveni responsabil (se va responsabiliza) pentru propria lui sdatate fizicä sipsihicd. Posibilitati sunt multiple: de la urmArirea programelor de radio -televiziune, citirea zilnic& de ziare, reviste, arti (cu discutii si aprecien i asupracelor vAzute, citite si auzite), la activitäti ce stimuleaza gändirea si logica (jocul desah), preocupdri si responsabilitati intelectuale (legate sau nu de profesiunea avut&inainte de pensionare). Várstnicul poate si trebuie A.' efectueze aceastAreconstructie psihici, chiar in lipsa unui cadru institutionalizat, social siorganizatoric (20).

Activarea si reconstructia psihicä se materializeazA la nivelul creieruluiprin reconstructie neuro-biologici §i psiho-nervoasi: activare neuro-metabolicAsi neuro-vasculari, stimularea factorilor neurotrofici si a factorilor de crestereneuronald, activarea celulelor stem (embrionare) din creier, imbunátatirearegenerdrii la nivel macromolecular si subcelular, inducerea plasticitAtii (neo-constructia) celulelor nervoase, marirea numärului de spini dendritici si formareade noi sinapse (contacte noi intre neuroni), mobilizarea unor rezerve structurale sifunctionale nervoase (20).

Faptul ca sistemul nervos central se construie§te *i reconstruie§te inrelatie directä cu activarea psihici, chiar la virste inaintate este demonstrat prinlongevitatea biologic& si profesional& (creatie) a intelectualilor. Eficientasanogenezei anti-imb&trânire si anti-stres prin activare si reconstructie psihic& afost certificatA extrem de elocvent prin viata si opera filozofului, savantului siscriitorului german Johann Wolfgang von Goethe (1749-1832 d.Hr.). DatoritàutilizArii permanente in regim de activare, creierul säu s-a rrarit in volum si acrescut in greutate si dup& varsta de 70 ani. in planul creatiei, activarea psihicd s-amaterializat prin prolificitate si valoare: Faust", capodoperd si sintezá a geniuluisäu, a inceput-o la 59 ani si a terminat-o la 70 ani.

Conceptul de activare - reconstructie psiho-nervoasá a fost definit extremde sugestiv in plan neuro-biologic de Swaab, 1991: use it or lose it gblose#estructurile nervoase, neuronii sau II pierzO, (27). El reprezintä actualizarea sidezvoltarea Legii nr. 1 aegea exersarii V neexersarii) a lui Jean Baptiste PierreAntoine de Monet de LAMARCK (1744-1829), naturalist francez, sintetizatä inlucrarea sa principal& Philosophie zoologique, apdrutd la Paris In 1809: La onceanimal care nu a atins limita dezvoltarii sale, utilizarea mai frecventä V mai delunge,' durata a unui organ oarecare intareve treptat acest organ, a dezvoltii,a marege i-i comunica o forgi proportionala cu durata utilizarii lui, pe ccind

www.dacoromanica.ro

273

neutilizarea continuci a organului Il sleibege treptat, El face s'd decadä, fidiminueazd progresiv insufirile, in sfiirfit, Il face sei dispard. Ca repliededucationald a conceptului s-au dezvoltat strategiile de educatie a adultului §ivarstnicului, de educatie permanentd, de educatie continua, care in plan neuro-biologic §i psiho-biologic märesc vitalitatea creierului i promoveazd starea desdndtate mintald (19).

Notiunea de activare §i reconstructie psihicd este de asemenea foartesugestiv definita intr-o veche sentintd Mens homini discendo alitur etcogitando (Mintea omului se hrelnefte Invâtând ci gandind).

Alimentatia sanogeneticA

Avand in vedere cA, in mare mdsurd suntem ceea ce mancäm, ceea cegandim §i ceea ce facem, alimentatia omului in varstd trebuie sd fie echilibratdcantitativ - ca numdr de mese, diversificatd calitativ - ca principii alimentare debazd i bogatd in substante naturale de protectie (17). Alimentatia este unproces voluntar i contient, i de aceea educabil, fapt pentru care stä in putereaomului sA pdrdseascd versantul patogenetic §i sd se inscrie pe cel sanogenetic,profilactic.

In sintezd, alimentatia sanogenetia (hrana inteligenti, stilul de hrfiniresAnfitos) i alimentatia medicament" anti-imbdtranire i anti-stres respectàregulile: moderatiel (evitand sub- §i supra-alimentatia), varietätii, adaparii

progresivitatii, eliminarea alimentatiei patogenetice §i constantahranei saogenetice (12).

Eliminarea alimentelor nocive si a obiceiuriloe gresite (care produc a§a-numitele boli ale civilizatien cuprinde:

alimentele prelucrate, rafinate, artificializate, concentrate, conservate - cu peste1500 de aditivi chimici alimentari (conservanti, stabilizatori, reglatori deaciditate, aromatizanti, coloranti, indulcitori, agenti de afanare, de hidratare etc.)§i gdtite cu ulei prdjit etc.;alimente cu densitate caloricd mare (grdsimi animale, gräsimi vegetale rafinate +conservante - ulei; glucide simple rafinate - zandr; bduturi alcoolice etc.);alimente care devin toxice prin chimizare suplimentard, consum indelungatexcesiv (margarina - ulei vegetal hidrogenat la 150°C sub catalizator de nichelprovoacd aterosclerozd i altereazd imunitatea; supele concentrate - continglutamat de sodiu, neurotoxic care provoacd boli degenerative ale creierului;bduturi rdcoritoare - contin aspartan i acid citric care altereazd imunitatea;mezelurile - sunt conservate cu glutamat de sodiu, neurotoxic §i cu nitriti §initrati cancerigeni; cat i gemurile; miltarul; carnea roie; zandrul rafinat; sareaetc.).

www.dacoromanica.ro

274

Permanenta branei sanogenetice (alimentatiei terapeutice, firmanaturalä - biologica, alimentatie de protectie contra bolilor) - cum inca dinantichitate cu intelepciune ne sfdtuia cel mai mare medic al sdu, Hippocrate (460-377 i.d.Hr.) - Alimentul tau sei fie medicamentul tdu medicamentul teiu sä fiealimentul

hrand vegetald (alimentatie vegetariana) - legume / zarzavaturi, fructe i cereale -constituie o bogAtie de: glucide vegetale complexe (amidon); fibre alimentare(hidrosolubile: tdrAte de °yaz, leguminoase - fasole, mazdre, soja; insolubile:celuloza); acizi grasi nesaturati; vitamine (C, grupul B, carotenoizi, E, K, P etc.);bioelemente / sdruri minerale (K, Mg, P, Zn, Se, Cr etc.); anti-oxidanti; coenzime(Coenzima Q10 etc.) si enzime (superoxid dismutaza etc.); alte substante naturalede protectie - indoli (varzä, conopidd, brocoli), izotiocianati (conopidd, varzd),bioflavonoizi (fructe, legume, cereale), compusi fenolici, cumarine si lactone(fructe citrice, legume); substante cu actiune antibioticd, antivirald, antifungicd -fitoncide (alicina - in usturoi, ceapd; sinigrina - in hrean, ridichi, varzA; tomatina- in pdtldgele rosii etc.), (18);cereale integrale (nerafinate), tArdte, inclusiv incoltite (grdu, orez, orz, ovdz, mei,secard, porumb); seminte (dovleac, floarea soarelui, susan);alge marine, peste (ton, somon, sardele, hering, macrou) si preparate din peste;lapte si produse lactate degresate, cu culturi selectionate (iaurt, lapte acru, kefir,sana);suplimentarea consumului de lichide - cantitativ (minim 2 litri zi) cu frecventA(5-6 ori / zi), pentru asigurarea echilibrului / homeostaziei hidrice;reducerea / restrictia caloricd (energeticd) - ca strategie de longevitate (sdratoasd,activa) i terapie nespecificd polivalentk prin modulare geneticd (10, 15, 29);este important de subliniat ca restrictia caloricd sd fie cu nutritie adecvatA -GRAN - caloric restriction with adequate nutrition.

Activarea cerebralä metabolici si vascularA

Activarea cerebrald metabolicd i vasculard a fost dezbdtutd pe larg in celedoud capitole precedente:- Capitolul 10. Terapii de activare cerebrala anti-stres ci anti-imbdtreinire;- Capitolul 11. Mecanisme neurono-gliale in protectia cerebral& decelerarea

imbdtranirii ci in neuro-psiho-longevitate.In plus, prin activarea cerebrald se imbundtAteste metabolismul creierului,

memoria si stabilitatea somnului (3).In civilizatiile actuale si viitoare, imbdtrdnirea umand va avea o influentA

decisiva in reconfigurarea conceptelor despre viatA in general si in special desprefinta umand.

www.dacoromanica.ro

275

Din acest punct de vedere, si pentru a putea interveni eficient in asigurareaunei pro-longevitati active, utile si competitive, autorii au introdus cloud noiconcepte (21, 23, 25):- tetrada negativd a vietii (disstres > uzurd --> imbatranire > board), ca o cascada

entropica, de dezorganizare;- tetrada pozitivas a vietii, cascada inversa, cu impotant potential anti-entropic,

care in desfasurare cuprinde:eustresul asociat cu stilurile de viata corecte -->diminuarea uzurii, precum si a stricaciunilor structurale si functionale -->decelerarea imbatranirii i senescenta normala >descrierea, ca frecventa i intensitate, a polipatologiilor oamenilor invarstä

In plus, la aceasta abordare sanogenetica a fiintei umane, in etapa actualase adaugä ca o urgenta stringenta si preocupante privind sanogeneza mediuluiinconjurator. Aceasta, deoarece actiunile nefavorabile anti-ecologice ale omuluiasupra mediului, incluzand in bunä masura si distrugerea lui, se repercuta negativînsäi asupra sandtatii umane (22, 23, 24, 25). Reconfigurarea si reconstructia unuimediu extern sanatos vor avea efecte benefice si pozitive asupra sanogenezeiumane si a laturilor ei anti-imbatranire si pro-longevitate.

Bibliografie selectiva

Belloc, N. B., Breslow, L., Relationship of physical health status and healthpractices, Preventive Medicine, 1(3): 409-421.Bellow, L., Enstrom, J. E., Persistance of health habits and their relationship tomortality, Preventive Medicine, 9(4): 469-483, 1980.Braverman, E. R., The PATH to life extension, pp. 51-66. In: R. Klatz, R.Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8, American Academy of Anti-Aging Medicine (A4M), Chicago, IL, 2006.Burzynski, S. R., Master clock of life (II). How to turn the clock back, pp. 77-85. In: R. Klatz, R. Goldman (eds.), Anti-Aging Therapeutics, vol. 8, AmericanAcademy of Anti-Aging Medicine (A4M), Chicago, IL, 2006.Christensen, H., Mackinnon, A., The association between mental, social, andphysical activity and cognitive performance in young and old subjects, AgeAgeing, 22: 175-182, 1993.Danaila, L., Golu, M., Tratat de neuropsiholgie, vol. 2, Ed. Medicaid, Bucuresti,2006.Derevenco, P., Anghel, I., Baban, A., Stresul In sdnei tale ci boalä. De la teoriela practicd, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1992.Gallant, M. P., Dorn, G. P., Gender and race differences in the predictors ofdaily health practices among older adults, Health Education Research, 16(1):21-31, 2001.

www.dacoromanica.ro

276

Gato, S., Takahashi, R., Kumiyama, A., Raddk, Z., Hayashi, T., Takenouchi,M., Abe, R., Implication of protein degradation in aging, pp. 54-64. In: S. C.Park, E. S. Hwang, H.-S. Kim, W.-Y. Park (eds.), Healthy Aging for FunctionalLongevity. Molecular and Cellular Interactions in Senescence. Annals of theNew York Academy of Sciences., vol. 928. New York Academy of Sciences,New York, NY, 2001.Goto, S., Takahashi, R., Aroki, S., Nakamoto, H., Dietary restriction initiated inlate adulthood can reverse age-related alterations of protein and proteinmetabolism, pp. 50-56. In: D. Harman. (ed.), Increasing Healthy Life Span:Conventional Measures and Slowing the Innate Aging Process. Annals of theNew York Academy of Sciences., vol. 959, New York Academy of Sciences,New York, NY, 2002.Haber, D., Health Promotion and Aging. Practical Applications for HealthProfessionals, 3rd ed., Springer, New York, NY, 2003.Hutchinson, M. L., Munro, H. N. (eds.), Nutrition and Aging. Academic Press,Orlando, FL, 1986.Ionescu, T., Bolile cronice. O prioritate de sänatate publica In Romania,Ministerul Sdndtätii §i Familiei. Centrul de calcul, statisticd sanitard §i

documentare medicaid, Bucurqti, 2001.Ionescu, T., Murepn, P., Pertache, I., Aspecte demografice de sanatatesociale ale populafiei varstnice din Romania. Bucurqti. Ministerul Sdridtdtii§i Familiei. Centrul de calcul, statisticd sanitard i documentare medicaid,2001.Masoro, E. J., McCarter, R. J. M., Dietary restriction as a probe ofmechanisms of senescence, pp. 183-197. In: V. J. Cristofalo, M. Powell-Lawton (eds.). Special Focus on the Biology of Aging. Springer, New York,NY, 1991.19. Miller, T. D., Balady, G. J., Fletcher, G. F., Exercise and its role in thepresentation and rehabilitation of cardiovascular disease, Ann. Behav. Med., 19:220-229, 1997.Ordy, J. M., Harman, D., Alfin-Slater, R. B., (eds.), Nutrition in Gerontology.Raven Press, New York, NY, 1984.Pamplong-Roger, Un nou stil de viatei, Ed. Viatd i Sándtate, Bucure§ti, 1998.Riga, D., Riga, S, Mdrirea vitalitätii creierului, factor in promovarea stArii desdndtate mintald, Rev. Sanit. Milit, 82: 421-431, 1979.Riga, D., Riga, S., Schneider, F., Vulnerabilitate, stres §i imbdtranire:dimensiunea antropologicd a stresului in senescentd, Revista Romdna deSanatate Mintala, 11(1): 35-44, 2004.Riga, S., Riga, D., Mihailescu, R., Synergistic simultaneous anti-stress and anti-aging strategies in geronto-prophylaxis and healthy longevity, pp. 108-116. In:F. A. Schneider, D. M. Podea, P. D. Nanu (eds.), Gerontology Today, Ed. ViataMedicaid Româneascd, Bucure§ti, 2007.

www.dacoromanica.ro

277

Riga, D., Riga, S., Podea, D., Schneider, F., External enviroment and humanbeing. Rational use of euphenics in connection with aging deceleration, 9thDKAIT (Danube - Kris - Mures - Tisa) Euroregional Conference onEnvironmental Health and Protection (Environmental Biodiversity and Health),Abstract Book: 63, Arad, May 11-13, 2007.Riga, S., Riga, D., Podea, D., Schneider, F., Euphenics modulation by distresscontrol. Immediate implications in geronto-geriatrics, 9th DKMT (Danube -Kris - Mures - Tisa) Euroregional Conference on Environmental Health andProtection (Environmental Biodiversity and Health), Abstract Book: 63-64,Arad, May 11-13, 2007.Riga, D., Riga, S., Mihailescu, R., Schneider, F., From euphenics to eugenics.From environmental control to extension of human life and performance, 12thCongress 14BG - International Association of Biomedical Gerontology, Vol.Abstr.: 111, Spetses Island, Greece, May 20-24, 2007.Riga, S., Riga, D., Mihailescu, R., Schneider, F., Significance of distressmanagement in euphenics. Direct connections with aging deceleration, 12thCongress 14BG - International Association of Biomedical Gerontology, Vol.Abstr.: 110, Spetses Island, Greece, May 20-24, 2007.Radák, Z., Naito, H., Kaneko, T., Tahara, S., Nakamato, H., Takahashi, R.,Cardozo-Pelaez, F., Goto, S., Exercise training decreases DNA damage andincreases DNA repair and resistance against oxidative stress of proteins in agedrat skeletal muscle, Pflugers Arch. - Eur. J. PhysioL, 445: 273-278, 2002.Swaab, D. F., Brain aging and Alzheimer's disease, "wear and tear" versus useit or lose it", NeurobioL Aging, 12: 317-324, 1991.U. S. Department of Health and Human Services, Health People 2010:Understanding and Improving Health, Conference Edition in 2 (two) volumes,Government Printing Office, Washington, DC, 2000.Weindruch, R., Walford, R. L., The Retardation of Aging and Disease byDietary Restriction, C. C. Thomas, Springfield, IL, 1988.

www.dacoromanica.ro

ISBN 978-973-73145-8

0 19 789737 831

www.dacoromanica.ro