1 55. Cancerul ovarului

- epidemiologie - istorie natural - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluie - indicaie terapeutic - principalele asocieri de chimioterapie

Cancerul ovarian

EPIDEMIOLOGIE Cancerul ovarian (CO) este a V-a neoplazie feminin ca frecven. n 2000, la nivel mondial s-au nregistrat 202.520 cazuri noi i 121.381 decese (4% din toate cancerele i 5% dintre decese); incidena brut n Uniunea European este 18/100.000 femei/an, iar mortalitatea de 12/100.000 femei/an. n ciuda progreselor din ultimii 30 ani, ratele de supravieuire n tumorile epiteliale n stadiile III-IV rmn reduse (< 12% la 5 ani) [1].

ETIOLOGIE Factorii de risc cunoscui pentru cancerul ovarian sunt urmtorii [2]: rasa caucazian (alb), vrsta > 40 ani prima sarcin tardiv (dup 30 ani), menopauza tardiv cicluri anovulatorii/ nuliparitate/ infertilitate/ utilizare de medicaie

profertilizant expunere cronic la talc (aplicaii perineale), rezidena n arii urbane

industrializate istoric familial de neoplazii (ovar, endometru, sn, colon), mutaii

BRCA1 / BRCA2

HISTOLOGIE CO este divizat n 3 categorii mari histologice: carcinoame epiteliale (90%): carcinom seros, mucinos, endometrioid,

tranziional i cu celule clare (ultimele dou cu prognostic nefavorabil)

Cancerul ovarian 2

tumori ale celulelor germinale: disgerminoame, tumori de sinus endodermal, teratom malign, carcinom embrionar i coriocarcinom primar

tumori ale celulelor stromale cu origine mezenchimal: tumori de granuloas sau tumori ale celulelor Sertoli sau Leydig [2].

TABEL 9. Clasificarea histologic OMS a tumorilor ovariene Tumori maligne epiteliale (aprox. 70%) Seroase Mucinoase Endometrioide Cu celule clare Tumora Brenner Nedifereniate Tumori maligne ale celulelor germinale (aprox. 15%) Disgerminoame Tumori de sinus endodermal Carcinoame embrionare Coriocarcinoame Teratomul malign Tumori maligne ale crestei germinale/stromale (aprox. 7%) Tumorile cu celule ale granuloasei Androblastom Tumori cu celule tecale

DIAGNOSTIC n stadiile precoce de boal, CO este total asimptomatic (silent killer), diagnosticul fiind ocazional. n stadiile avansate, 95% din femei prezint simptome abdominale nespecifice mai multe luni nainte de diagnostic. cretere de volum a abdomenului durere cu localizare abdomino-pelvin mas tumoral pelvin cu sediu anexial de form neregulat, de

consisten solid-chistic i frecvent bilateral. Evaluarea preoperatorie a pacientelor suspecte de cancer ovarian trebuie s includ: anamneza i examenul clinic complet evaluarea nivelelor CA125, dup vrsta de 30 ani (n limite normale n

20-50% dintre cazurile n stadii precoce) echografia abdominal eventual, irigografia sau endoscopia

Cancerul ovarian 3

Diagnosticul definitiv de CO reclam o prob de esut tumoral obinut prin biopsie/ intervenie chirurgical; clasificarea histologic va fi efectuat dup definiiile OMS [3].

STADIALIZARE CO este o neoplazie care trebuie stadializat chirurgical, laparotomia

exploratorie cu examinarea cavitii abdominale, conform recomandrilor FIGO (Tabel 11), reprezentnd etapa indispensabil cu scop diagnostic, de stadializare i terapeutic.

Aceasta va include: incizia larg abdominal vertical, evaluarea complet a tuturor viscerelor i a suprafeelor parietale a cavitii peritoneale, splturi multiple i examene citologice, excizia / prelevarea oricrei leziuni existente, omentectomia obligatorie, prelevri multiple (sampling) din ganglionii pelvini i paraaortici i nlturarea organelor genitale (histerectomia cu anexectomia bilateral). Dac boala este limitat macroscopic la ovare se recomand biopsia ovarian, biopsia peritoneului diafragmatic, a spaiilor parietocolice, a peritoneului pelvin, mostre de ganglioni paraaortici i pelvini, omentectomie infracolic asociat cu splturi peritoneale [4]. Alte examene recomandat pentru stadializare pot fi:

citologia peritoneal (65% dintre CO n stadiul IV prezint afectare diafragmatic) clisma cu substan de contrast (mai ales n prezena semnelor de aderene) limfografia (a fost practic nlocuit de examenul echografic) - frecvena ganglionilor

limfatici patologici crete la 30% n stadiul III i la 60% n stadiul IV examenul radiografic toracic examenul radiologic al aparatului urinar examenele CT i IRM (valoare limitat, deoarece permit doar definirea i delimitarea

unor formaiuni tumorale ovariene, hepatice, omentale i retroperitoneale cu dimensiuni de peste 2 cm [4].

Actual se utilizeaz sistemul de stadializare descris de AJCC/UICC (ediia a 6-a) i clasificarea propus de FIGO [5]. Spre deosebire de majoritatea stadializrilor TNM, n care stadiile precoce sunt reprezentate n general de stadiile I i II iar formele avansate de stadiile III i IV, n CO stadiul precoce este limitat numai la stadiile IA i IB (capsula ovarian intact). Diseminarea n cavitatea peritoneal poate apare precoce (stadiul IC), de unde necesitatea asocierii din acest stadiu a chimioterapiei adjuvante. TABEL 10. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 i FIGO a CO [5] Categoria TNM Stadiul FIGO T (tumora primar) Tx tumora primar nu poate fi determinat To fr evidena tumorii primare T1 I tumor limitat la ovar T1a IA tumor limitat la un ovar

Cancerul ovarian 4 T1b IB tumor limitat la ambele ovare T1c IC tumor limitat la unul / ambele ovare, capsula rupt, tumor superficial vizibil, ascit malign sau prezena celulelor maligne n lichidul de spltur peritoneal T2 II tumora invadeaz unul sau ambele ovare, cu extensie pelvin T2a IIA extensie sau/i implanturi tumorale pe uter sau/i trompe T2b IIB extensie la alte esuturi pelvine T2c IIC extensie pelvin (2a i 2b) cu ascit malign sau prezena celulelor maligne n lichidul de spltur peritoneal T3 III tumora invadeaz unul sau ambele ovare, cu metastaze confirmate peritoneale / n afara pelvisului i adenopatii regionale T3a IIIA metastaze peritoneale microscopice n afara pelvisului T3b IIIB metastaze peritoneale macroscopice n afara pelvisului < 2 cm T3c IIIC metastaze peritoneale n afara pelvisului > 2 cm i/sau N1 M1 IV metastaze la distan (nu peritoneale!) N (adenopatiile loco-regionale) Nx ganglionii limfatici nu pot fi evaluai No absena metastazelor n ganglionii regionali N1 metastaze n ganglionii limfatici regionali M (metastazele la distan) Mo fr metastaze la distan M1 metastaze la distan pTNM Clasificarea patologic Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N, i M clinice. pNo - Examinarea histologic a ganglionilor dup limfadenectomie va include minim 10 ganglioni. Gruparea pe stadii Stadiul IA T1a No Mo Stadiul IB T1b No Mo Stadiul IC T1c No Mo Stadiul IIA T2a No Mo Stadiul IIB T2b No Mo Stadiul IIC T2c No Mo Stadiul IIIA T3a No Mo Stadiul IIIB T3b No Mo Stadiul IIIC T3c No Mo Orice T N1 Mo Stadiul IV Orice T Orice N M1

Recomandri ESMO 2005: Bilanul prechirurgical i/sau prechimioterapic n cancerul de ovar va include, preferabil, i un examen computer tomografic, radiografia toracic, determinarea CA125, evaluarea complet hematologic i biochimic (funcia renal i hepatic). n general, circa 70% din paciente sunt diagnosticate n faza avansat a bolii. Distribuia pe stadii de boal la momentul diagnosticului este:

stadiul I = 26% stadiul II = 15% stadiul III = 42% stadiul IV = 17% [6].

Cancerul ovarian 5

EVOLUIE I PROGNOSTIC Carcinomul ovarian disemineaz pe cale intraperitoneal (n principal), limfatic, retroperitoneal i diafragmatic, hematogen i prin contiguitate. La examenele necroptice, metastazele sunt localizate cel mai frecvent peritoneal (90%). Metastazele osoase i cerebrale se ntlnesc n 1% din cazuri, cele pulmonare n 5% iar cele hepatice parenchimatoase n 5-10% cazuri [7]. Factorii predictivi pentru evoluia nefavorabil a CO sunt: vrsta >50 ani la diagnostic, statusul de performan depreciat (ECOG

2) stadiul IC de boal (cu ruptura capsulei ovariene) sau mai avansat la

diagnostic volumul tumoral crescut nainte i dup chirurgia de debulking prezena aderenelor dense tumorale, prezena ascitei n cantitate mare tipurile histologice cu celule clare / mucinoase, tumorile cu grad de

difereniere G3-4 mutaiile la nivelul genelor BRCA1, supraexpresia HER2/neu [1,2,7]. Supravieuirea la 5 ani n stadiile precoce este bun, dar 75-80% din paciente se prezint cu stadii avansate de boal, cu o speran de via la 5 ani de numai 20%.(6)

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Chirurgia joac un rol esenial n toate stadiile CO cnd este aplicat ca secven a terapiei multimodale, constituind primul timp (diagnostic/terapeutic) al programului de tratament, n oricare dintre variantele: radical, conservatorie, citoreductiv de prim instan, citoreductiv de interval, paliativ sau exclusiv exploratorie. Chirurgia, dei agresiv (histerectomie total, salpingo-ovarectomie

bilateral, omentectomie i limfadenectomie, cu excizia tuturor tumorilor vizibile), nu este curativ pentru majoritatea pacientelor, datorit diseminrii bolii n cavitatea abdominal. Tratamentul adjuvant non-chirurgical este necesar, chiar n stadiile precoce de boal, pentru ameliorarea rezultatelor [7].

Cancerul ovarian 6

Chirurgia citoreductiv este un important factor de prognostic (diametrul maxim al bolii reziduale se coreleaz cu supravieuirea fr boal i supravieuirea general). Citoreducia optimal a primit definiii diferite de-a lungul anilor, dar actual este

acceptat ca reducerea bolii reziduale prin chirurgie la dimensiuni < 1 cm. Citoreducia de interval (dup 2-3 cicluri de CHT) reprezint o opiune la pacientele la

care chirurgia cu efort maxim nu este posibil la momentul diagnosticului (ex. status de performan redus, comorbiditi, raiuni tehnice), respectiv la cele cu boal rezidual voluminoas ce rspunde la CHT [8].

Avantajele poteniale ale CHT primare sunt ameliorarea calitii vieii, facilitarea interveniei chirurgicale, reducerea duratei spitalizrii, reducerea costurilor. Utilizarea CHT postoperatorii este un standard n toate stadiile bolii, mai ales cele precoce (IB, IC, IIA). TABEL 11. Sistemul de explorare abdominal recomandat de FIGO [2] Timp 1 Examinarea cavitii peritoneale Dac ascita este prezent se recolteaz lichid pentru citologie. n caz contrar se efectueaz splturi din pelvis, spaii parieto-colice, ambele cupole diafragmatice. Timp 2 Examenul extemporaneu Dac tumora este malign i femeia nu dorete copii se practic histerectomia total i salpingo-ovarectomia; dac tumora nu este extins dincolo de ovar se poate renuna la histerectomie. Timp 3 Examinarea atent a peritoneului pelvin Leziunile evideniate se extirp n limita posibilului, i se biopsiaz leziunile ce nu pot fi extirpate. Dac nu exist leziuni, se prelev mostre de peritoneu de pe: pereii laterali pelvini, vezica urinar, recto-sigmoid i fundurile de sac peritoneale (Douglas). Timp 4 Examinarea spaiilor parieto-colice Se extirp orice leziune vizibil. n absena leziunilor se prelev cte un cmp de 1 x 3 cm din peritoneul fiecrui spaiu. Timp 5 Examinarea epiploonului (inclusiv a celui supracolic) Se extirp orice tumor vizibil. Dac nu sunt prezente leziuni, se nltur obligatoriu epiplonul infracolic. Timp 6 Examinarea i palparea ambelor cupole diafragmatice, suprafeei splinei i ficatului Leziunile evideniate se extirp n limita posibilului, i se biopsiaz leziunile ce nu pot fi extirpate. Dac nu exist leziuni se prelev un cmp de peritoneu de 1 x 2 cm de pe hemidiafragmul drept (numai peritoneu, atenie la pneumotorax !). Timp 7 Examinarea colonului (de la rect spre cec) Se rezec sau se biopsiaz orice leziune suspect a intestinului sau mezenterului (dac se impune se efectueaz rezecia de ans). Timp 8 Examinarea intestinului subire (de la valva ileo-cecal la ligamentul Treitz sau invers) Se rezec sau se biopsiaz orice leziune suspect. Timp 9 Dac dup aceste proceduri nu mai rmn leziuni reziduale de peste 1-2 cm, se prelev mostre din ganglionii pelvini i para-aortici.

Chirurgia recidivei tumorale este definit ca intervenia practicat n

momentul relurii evoluiei bolii, dup completarea tratamentului primar (chirurgie cu sau fr chimioterapie). Scopul este de a ndeprta ct mai mult posibil din masele tumorale; dei nu este curativ, aceste intervenii chirurgicale urmresc prelungirea supravieuirii, iar n practic urmeaz reguli similare chirurgiei primare a bolii avansate.

Cancerul ovarian 7

Ratele de citoreducie complet variaz de la 9% la 92%, reflectnd confuzii n utilizarea termenului de citoreducie optimal (chirurgii urmresc s obin dimensiuni tumorale restante diferite, ntre 0.5 i 2 cm). Trei variabile prognostice au fost corelate cu supravieuirea mai lung dup chirurgia citoreductiv pentru boala recidivat: statusul bun de performan al pacientei absena lichidului de ascit citoreducie complet cu ocazia chirurgiei primare (sau, dac extensia citoreduciei iniiale

este necunoscut, un stadiu iniial FIGO precoce) [9].

Tratamentul loco-regional: Radioterapia n ciuda unei lungi experiene privind utilizarea radioterapiei (RT) n cancerele ovariene, opiniile privind utilizarea acesteia sunt foarte diverse. Aceasta se datoreaz datelor limitate privind compararea rezultatelor dup RT cu protocoalele moderne de chimioterapie. De asemenea, rolul RT asociat tratamentului multimodal ca terapie ,,de salvare dup chimioterapie sau ca tratament paliativ rmne neclar [7,10].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia CO este una din primele tumori solide care au fost tratate chimioterapic, iniial fiind utilizat monoterapia cu ageni alkilani (pn la mijlocul anilor 70). Ulterior s-au nregistrat progrese indiscutabile: supravieuirea median a crescut de la 12 luni n 1975 la 37 luni n 1996. Se nregistreaz rspunsuri iniiale n 80% din cazuri, cu durat de 17-26 luni, dar cu rate crescute de recidiv. Cisplatin a demonstrat cel mai bun nivel de activitate n monochimioterapia CO avansat (metaanaliza a 45 de studii randomizate), diversele asociaii n care a fost inclus demonstrnd, de asemenea, rate de rspuns cuprinse ntre 20-60%, ameliorarea supravieuirii fr progresie la 5 ani cu 11% i a supravieuirii generale cu 8% [7]. Carboplatin la AUC 6 (conform formulei Calvert) reprezint o alternativ acceptabil pentru tratamentul de prim linie n cancerele ovariene n stadiile iniiale (IA, IB) fr factori de risc, i la pacientele vrstnice [6,9]. De asemenea, taxanii joac un rol important n tratament. Dezbaterile privesc momentul optim de introducere a taxanilor (secvenial/ concomitent cu derivaii de platin) n tratamentul CO avansate. Muli terapeui utilizeaz frecvent asociaia cisplatin/carboplatin (AUC 6) cu paclitaxel n linia I de tratament. Unii oncologi europeni pledeaz (studiul ICON3, 2074 paciente) pentru utilizarea derivailor de platin n prima linie i rezervarea taxanilor pentru linia II de tratament, n formele

Cancerul ovarian 8 platin-rezistente (linii celulare chimiorezistente la platin prin defectul genei p53), unde paclitaxel este mai eficace.

Chimioterapia adjuvant Tratamentul standard pentru pacientele cu CO epiteliale avansate const n citoreducia chirurgical optim, preferabil pn la absena tumorii macroscopice urmat de 6 cicluri de chimioterapie cu derivai de platin i/sau taxani. Cel mai utilizat regim este paclitaxel cu carboplatin, proclamat ca standard actual i utilizat ca bra de control n toate studiile n curs [25]. Totui, rezultatele cu acest protocol sunt departe de a fi satisfctoare: timpul pn la progresie (TTP) median de 15-18 luni i supravieuirea median < 3 ani; la un subgrup de paciente n stadiul III cu citoreducie optim s-a obinut o supravieuire fr progresie (PFS) de 19-21 luni i o supravieuire general (OS) de 49-57 luni. Exist mai multe studii recente (ICON1, 477 paciente; ACTION, 448 paciente) cu privire la rolul chimioterapiei adjuvante n CO epiteliale precoce (stadiile IA, IB G2-3 i IC-IIA indiferent de G; carcinoamele cu celule clare sunt considerate de prognostic nefavorabil i devin candidate la CHT adjuvant indiferent de stadiu). Experiena clinic actual n CHT de linia I n CO se bazeaz pe urmtoarele premise: numrul de cicluri de CHT adjuvant nu este stabilit, acesta variind

ntre 3 i 6. srurile de platin trebuie s reprezinte baza oricrui regim de

chimioterapie, i acestea trebuie administrate n doze adecvate. cisplatin i carboplatin sunt la fel de eficace, ca monoterapie sau n

asociaii. asociaiile cu sruri de platin sunt mai bune dect monoterapia, la

aceleai doze. pstrarea intensitii dozei de cisplatin (50-75 mg/m la fiecare 3

sptmni) este important, i ar putea fi compromis prin asocierea cu ciclofosfamid, ca urmare a creterii toxicitii hematologice [11].

asociaiile cu doxorubicin determin rate de rspuns crescute, dar nu au confirmat un avantaj de supravieuire [12].

n linia I de tratament, asociaia cisplatin cu paclitaxel a demonstrat rezultate mai bune fa de cisplatin cu ciclofosfamid (studiul GOG111); date foarte recente nu au confirmat aceast superioritate

Cancerul ovarian 9

fa de monoterapia cu cisplatin sau carboplatin (studiile GOG132 i ICON3).

asociaia de trei citostatice (triplet) nu confirm un avantaj fa de asociaia de dou citostatice (dublet).

nu exist un avantaj, n termenii supravieuirii fr boal i a supravieuirii generale, al asociaiilor CP sau CAP (Tabel 12) fa de monoterapia cu carboplatin la AUC 6 (studiul ICON3); asociaia CP ar putea determina chiar rezultate inferioare fa de carboplatin singur sau CAP (date evident sugerate de studiul ICON2) [12].

TABEL 12. Protocoale de chimioterapie uzuale n linia I n cancerul ovarian Monoterapie Cisplatin 75-100 mg/m I.V. ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni. Carboplatin AUC 6 I.V. ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni. Polichimioterapie PCD Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 i Cisplatin 75 mg/m I.V. ziua 1 sau Carboplatin AUC 5-7.5 I.V. ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni. CAP Ciclofosfamid 500 mg/m I.V. ziua 1 Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua 1 Cisplatin 50 mg/m I.V. ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni. CP Cisplatin 75-100 mg/m I.V. ziua 1 Ciclofosfamid 750 mg/m I.V. ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).

Chimioterapia de linia a II-a Peste 70% dintre pacientele cu CO avansat vor prezenta recidiv tumoral. Terapia de linia a doua sau de salvare depinde de natura recidivei i chimioterapia anterioar. Rezecia chirurgical trebuie luat n considerare la pacientele cu CO care recidiveaz dup o perioad de remisiune de durat > 6 luni (mai ales cele cu recidive izolate i cu status de performan bun). n celelalte cazuri, chimioterapia activ cu scop paliativ se va administra per primam n linia a doua de tratament. Din

Cancerul ovarian 10

nefericire, rspunsurile de durat la sunt puine i vindecarea este aproape imposibil. Obiectivele principale ale chimioterapiei de salvare includ:

ameliorarea calitii vieii i a simptomelor citoreducia tumoral i prelungirea supravieuirii evaluarea noilor ageni potenial activi care s poat fi inclui n terapia de linia I [10].

Raionamentul practic asupra administrrii CHT de linia II necesit precizarea celor dou entiti de recidiv: sensibil la cisplatin (recidiva la interval > 6 luni) au anse crescute de a rspunde la

asociaiile pe baz de sruri de platin; alegerea ntre cisplatin i carboplatin se va face n funcie de prima linie de tratament. Dubletele platin + taxan au probat recent (studiul ICON4) superioritate fa de monoterapie, att n termenii OS, ct i ai PFS, asocierea carboplatin-paclitaxel fiind printre cele mai active n linia II n CO (RR 90%) [6,7,15].

refractar la cisplatin (progresie sub tratament sau interval liber de boal 1-2 ani). Alte asociaii cu sruri de platin obin RR de doar 10% [16].

Utilizarea secvenial a agenilor disponibili n linia a doua ar putea transforma cancerul ovarian ntr-o boala cronic i ar putea crete durata supravieuirii.

Dozele foarte mari (high-dose) de chimioterapie, incluznd transplantul de celule stem periferice, nu au demonstrat un impact pe supravieuire.

Pacientele n eec dup mai multe linii de CHT, cu status bun de performan i motivate s primeasc un tratament pot fi incluse n studii clinice cu noi medicaii.

TABEL 13. Protocoale de chimioterapie uzuale n linia II n cancerul ovarian Monoterapie Topotecan 1-1.5 mg/m/zi (DTmax/ciclu 7.5 mg/m) I.V. zilele 1-5 Se repet la fiecare 3-4 sptmni. Docetaxel 70-80 mg/m I.V. ziua 1 sau 25-35 mg/m I.V. zilele 1,8,15 Se repet la fiecare 3, respectiv 4 sptmni. Etoposid 100 mg/zi P.O. zilele 1-14 Se repet la fiecare 3-4 sptmni. Doxorubicin liposomal 40-50 mg/m I.V. ziua 1 Se repet la fiecare 3-4 sptmni (pn la progresie/ 1 an). Gemcitabin 800-1000 mg/m I.V. zilele 1,8 Se repet la fiecare 4 sptmni. Ifosfamid 1000 mg/m I.V. zilele 1-5 MESNA 40-60% din doza de ifosfamid I.V. zilele 1-5

Cancerul ovarian 11 Se repet la fiecare 3 sptmni. 5-Fluorouracil 375 mg/m/zi I.V. zilele 1-5 Acid folinic 500 mg/m/zi I.V. zilele 1-5 Se repet la fiecare 4 sptmni. Vinorelbin 30 mg/m I.V. zilele 1,8,15 Se repet la fiecare 4 sptmni. Tamoxifen 10 mg x 2/zi P.O. zilnic Paclitaxel 70-80 mg/m I.V. zilele 1,8,15 Se repet la fiecare 4 sptmni. Polichimioterapie IP Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Ifosfamida 1500 mg/m/zi I.V. (perfuzie 1h) zilele 2-5 MESNA 40-60% din doza de ifosfamid zilele 2-5 Se repet la fiecare 3 sptmni. CIC Carboplatin 200 mg/m I.V. ziua 1 Ifosfamid 1200-1500 mg/m I.V. zilele 1-3 MESNA 40-60% din doza de ifosfamid zilele 1-3 Cisplatin 50 mg/m I.V. zilele 2-3 Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri). GC Gemcitabin 1250 mg/m I.V. zilele 1,8 Cisplatin 100 mg/m I.V. ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni. GCP Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8 Cisplatin 75 mg/m I.V. ziua 1 Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Se repet la fiecare 3 sptmni.

Chimioterapia intraperitoneal n ciuda ratelor de rspuns (RR) crescute dup chimioterapia cu cisplatin, numrul de paciente cu cancere ovariene epiteliale ce obin un rspuns complet terapeutic (RC), demonstrat prin interveniile ,,second look negative, rmne de 20-25%. Conceptul de a administra agenii antineoplazici direct n cavitatea peritoneal dateaz din anii 50; practic, abia n 1978 a fost prezentat un model teoretic de administrare intraperitoneal (I.P.) a agenilor antineoplazici (Dedrick et al.). Pentru pacientele operate optimal i/sau la care se obine un rspuns obiectiv sau clinic dup CHT de linia I,

Cancerul ovarian 12

chimioterapia intraperitoneal (CIP) este potenial benefic, n special cnd tumora este limitat la cavitatea peritoneal [16]. Dei pacientele cu boal rezidual microscopic ce nu au suferit rezecie de intestin pot fi considerate candidate ideale, datele disponibile actual demonstreaz c pot beneficia de CIP i pacientele cu tumori voluminoase, dar cu citoreducie optimal. Definiia citoreduciei optimale s-a schimbat n timp, actual condiia esenial pentru obinerea unui rspuns optim la CIP fiind existena unui volum rezidual tumoral

Cancerul ovarian 13

supravieuirii, este combinaia derivai de platin cu taxani; acest protocol poate ameliora cu 55% riscul relativ de mortalitate, comparativ cu monoterapia non-intraperitoneal, fr platin sau taxani. Comparativ cu monoterapia, asociaiile cu derivai de platin cu sau fr administrare I.P. determin o reducere cu 40% a riscului relativ de deces, iar combinaiile de derivai de platin cu taxani fr administrare I.P. determin o reducere cu 42% a acestuia. Pe baza datelor disponibile actual, regimul preferat este cisplatin I.P. (100 mg/m) n asociere cu taxani administrai fie numai I.V., fie I.V. plus I.P [24].

Inseria cateterului intraperitoneal se face cu ocazia laparotomiei, i dureaz 15-30 minute. Dispozitivul de perfuzie (port), n ntregime implantabil, este ataat de un cateter venos (mrime 9,6) de silicon, putnd fi puncionat cu un ac Huber (catetere peritoneale portcath sau Tenckhof). Sistemul port se plaseaz inferior toracelui, la nivelul liniei claviculare mijlocii, i este suturat la piele; cateterul se tunelizeaz subcutanat/subfascial la 6 cm lateral de ombilic, va fi scurtat pentru a lsa 10 cm lungime n cavitatea abdominal i se spal cu 10 ml heparin (100 UI/cm3). Administrarea CIP poate fi amnat pn la 24 ore din momentul montrii sistemului port. Citostaticele sunt n general mixate n 1000 ml ser fiziologic (SF) nclzit la 37C i perfuzate ct mai rapid n sistemul port; ulterior se perfuzeaz nc 1000 ml SF pentru a asigura distribuia larg n cavitatea peritoneal (dac nu survine durerea abdominal). Se va avea n vedere hidratarea I.V. cu 1000 ml SF i meninerea diurezei la 100 ml/h naintea administrrii cisplatin. Studiile actuale au preconizat 6 cicluri de CIP ca durat suficient a tratamentului, dar numai 42% din pacieni au putut completa acest program. CIP este ntrerupt prematur din 3 motive principale: problemele legate de cateterul intraperitoneal, durerea abdominal asociat infuzei i intolerana la dozele mari de cisplatin (100 mg/m) [17]. Efectele secundare ale administrrii I.P. (toxicitate acut mai important dect cea consecutiv administrrii I.V.) sunt disconfortul/ durerea abdominal, mielosupresia (leucopenie < 1000 GA/mm3), infeciile, emeza, neuropatia, tulburrile metabolice. Riscul de peritonit (greuri, vrsturi, diaree, febr, leucocitoz), fistule, perforaie intestinal (2.3% la administrarea paclitaxel I.P.) trebuie avut n vedere i tratat prompt. Complicaiile CIP survin mai frecvent datorit lipsei de experien, motiv

Cancerul ovarian 14

pentru care aceast modalitate terapeutic rmne rezervat echipelor pluridisciplinare antrenate. CIP de consolidare. Administrarea CIP dup chimioterapia I.V. nu

ntrunete criteriile de practic curent la pacientele cu boal minim rezidual platin-sensibile, n ciuda unor date sugestive.

CIP n linia I de tratament (singur sau asociat cu administrarea I.V). Pe baza rezultatelor a trei studii randomizate multicentrice de faz III, CIP a demonstrat rezultate superioare fa de administrarea standard I.V. Datele de eviden cumulative indic un efect global de reducere cu 20% a mortalitii, cu un ctig de supravieuire de circa 12 luni, dar i o cretere cu 19% a riscului de deces prin complicaii. Ctigul de supravieuire este obinut cu preul unui risc crescut de toxicitate acut comparativ cu chimioterapia I.V [18,19,20,25].

CIP de salvare. Impactul CIP de salvare rmne incert, datorit absenei studiilor randomizate. Actual, unele date pe un numr mic de paciente sugereaz influen pozitiv a CIP cu cisplatin i etoposid, sau cisplatin i ARA-C sau mitoxantron. Supravieuirea median poate atinge 4 ani la pacientele responsive cu boal microscopic, respectiv 40 luni la cele cu volum tumoral redus.

n ianuarie 2006, National Cancer Institute (NCI) a recunoscut chimioterapia intraperitoneal ca un standard de tratament n S.U.A., dar aceasta este n continuare contestat de mai muli experi. Conform opiniei acestora, pacientele cu CO nu trebuie s fie subiectul CIP dect n contextul unor studii clinice; n practic, recomandarea CIP nu ar trebui s depeasc o limit dincolo de care nu sunt disponibile informaii (evidene) adecvate [22,25]. n concluzie, este evident c administrarea CIP reprezint o modalitate terapeutic promitoare, dei rmn multe aspecte care trebuie precizate. Obstacolele n calea implementrii acestui tratament n practica clinic rmn toxicitatea crescut i absena expertizei tehnice.

Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare O varietate de modaliti terapeutice au fost cercetate n CO, n scopul ameliorrii rezultatelor. Dintre acestea se pot cita: inhibitorii receptorii factorilor de cretere epidermal (EGFR - ErbB1

i ErbB2 - exprimai n 35-70% dintre cancerele epiteliului ovarian), dei nu au demonstrat o activitate particular n CO recidivat, au determinat o stabilizare n proporii variabile a evoluiei bolii avansate.

Cancerul ovarian 15

Mai multe astfel de molecule sunt n curs de studiu (gefitinib, erlotinib, cetuximab, matuzumab [EMD72000]).

inhibitorii receptorului factorului de cretere a endoteliului vascular (VEGFR) (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, AZD2171) rmn de evaluat n aceast boal.

inhibitorii cii P13K/AKT/mTOR ar putea prezenta o importan particular.

cile de inhibare a apoptozei cu oligonucleotide antisens (ex. OGX-011) sunt n curs de studiu n trialurile clinice.

STRATEGIE TERAPEUTIC Recomandri ESMO 2005: Stadiile precoce (IA, IB, IC i IIA FIGO) Chirurgia CO n stadii precoce presupune histerectomia total abdominal i salpingo-ovarectomia bilateral cu omentectomie, cu biopsii multiple de stadializare. La pacientele tinere cu tumori localizate, unilaterale (stadiul I) i histologie favorabil (fr celule clare sau mucinoase), ce doresc s-i conserve fertilitatea, evitarea salpingo-ovarectomiei nu este asociat cu riscul crescut de recidiv. Biopsia incizional (wedge biopsy) a ovarului controlateral trebuie preconizat cnd acesta nu are un aspect normal la inspecie. Ocazional, tumorile n stadiul I cu aderene dense la alte structuri pelvine sunt suprastadializate n stadiul II FIGO, deoarece ratele de recidiv par s fie similare. n stadiul FIGO IA-B bine difereniat, fr histologie de celule clare, este adecvat chirurgia singur. n stadiile IA-B, cu histologie puin difereniat, cu celule clare, cu aderene dense i n toate stadiile IC i IIA se recomand chirurgia optimal (pentru a nltura toate sau majoritatea tumorilor), stadializarea corect i se va preconiza CHT adjuvant (I,A) CHT standard recomandat n tumorile epiteliale ovariene n stadiile I i IIA este cel puin administrarea de carboplatin la AUC 5-7. Stadiile avansate (IIB, IIC i III FIGO) Chirurgia trebuie s implice histerectomia total abdominal i salpingo-ovarectomia cu omentectomie, cu biopsii de stadializare. Citoreducia maxim (absena nodulilor tumorali > 1 cm restani) trebuie efectuat n msura posibilitilor. Dup chirurgie este indicat chimioterapia. Chimioterapia standard recomandat n carcinomul ovarian avansat, stadiile IIB, IIC sau IIC este carboplatin AUC 5-7.5 I.V. cu paclitaxel 175 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h), la fiecare 3 sptmni, timp de 6 cicluri. Dac nu a fost ntreprins citoreducia maximal, la pacientele responsive la CHT sau cu aspect de boal staionar trebuie luat n considerare chirurgia citoreductiv de interval (ICI) aplicat (ideal) dup 3 cicluri de CHT i urmat de alte 3 cicluri. Nu exist dovezi pentru un avantaj de supravieuire dup chirurgia de tip second look urmat de completarea CHT la pacienii care par s fie n remisiune complet. Chirurgia

Cancerul ovarian 16 de tip second look poate fi ntreprins numai n cadrul unor studii clinice; valoarea chirurgiei de citoreducie secundar la momentul laparotomiei second look nu este clar. Boala metastatic (stadiul IV FIGO) Pacientele cu stadiul IV vor obine un avantaj de supravieuire dup intervenia chirurgical de citoreducie maximal la momentul laparotomiei iniiale (III,B), dei nu s-a studiat aceast problem. Pacientele tinere cu status bun de performan, cu pleurezie unilateral, cu metastaze de volum redus i fr disfuncie major de organ vor fi propuse pentru chirurgie. Dac chirurgia nu este planificat, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie iar chimioterapia va fi administrat cu aceleai protocoale utilizate n stadiile avansate. [3]

URMRIRE Recomandri ESMO 2005: Nivelele CA125 se pot corela cu acuratee cu rspunsul tumoral i supravieuirea dup chimioterapie; valorile CA125 trebuie evaluate nainte de fiecare ciclu de CHT (III,A). La pacientele cu CT abdominal de aspect anormal la momentul diagnosticului, acesta trebuie repetat dup 6 cicluri de CHT, dac nu exist dovezi de rezisten la CHT (ex. meninerea nivelelor crescute de CA125). Pacientele cu aspect de remisiune complet nu necesit alte examene CT dac nu exist indicaii biochimice sau clinice de boal progresiv; un examen CT interimar dup 3 cicluri de CHT trebuie luat n considerare la pacientele cu valori serice negative ale CA125 sau pentru care se preconizeaz chirurgia citoreductiv de interval (ICI). Studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu pentru numr mai mare de 6 cicluri de chimioterapie, fr a se studia ns asociaiile cu taxani. La pacientele cu un rspuns parial (RP) dup 6 cicluri de CHT, dar evident responsive prin scderea valorilor CA125, se pot administra alte 3 cicluri de CHT, cu aceeai asociaie. Anamneza i examinarea fizic, inclusiv examinarea pelvin, se recomand la fiecare 3 luni n primii 2 ani dup tratament, la fiecare 4 luni n anul al 3-lea i la fiecare 6 luni n cursul anilor 4 i 5, pn ce progresia bolii este documentat. Dozarea CA125 poate sugera cu mare probabilitate recidiva tumoral (I,A) i trebuie efectuat la fiecare vizit de urmrire. Examenul computer tomografic trebuie efectuat numai dac exist evidena clinic sau valori CA125 sugestive pentru boala progresiv. [3]

Tumorile ovariene germinale Tumorile ovariene germinale (TOG) survin, tipic, la vrstele tinere. Se prezint cel mai frecvent ca mas tumoral pelvin asimptomatic (teratom imatur, tumor de sinus endodermal, disgerminom), i n trecut erau de obicei letale, chiar dac erau limitate la ovar. Factorii prognostici n TOG sunt:

Cancerul ovarian 17

stadiul bolii (FIGO) prezena bolii reziduale tipul histologic valorile crescute ale markerilor serici (AFP, HCG, LDH) Actual, pacientele cu TOG prezint un prognostic excelent, cu rate de vindecare de 100% n stadiile iniiale i de 75% n cele avansate. Chirurgia conservatorie (cu prezervarea fertilitii) este fezabil la majoritatea pacientelor, i circa 80% din cele care primesc chimioterapie (CHT) postoperatorie i vor conserva funcia reproductiv. Rolul chirurgiei de stadializare sau de restadializare la pacientele nestadializate rmne neclar. n prezent, tratamentul chirurgical iniial (ovarectomia, pentru stabilirea diagnosticului i stadializarea bolii) i CHT cu protocoalele moderne 3-5 cicluri cu asociaii de tip BEP (bleomicin, etoposid, cisplatin) sau PVB (cisplatin, vinblastin, cisplatin) sunt considerate standarde terapeutice. La femeile cu vrst prepuber sau fertil cu tumor n stadiul IA se

recomand: ovarectomia unilateral, biopsia ovarului controlateral, limfadenectomia radical pelvin i lombo-aortic homolateral. n absena bolii extraovariene nu este necesar un alt tratament postoperator; n caz contrar se recomand CHT adjuvant.

La femeile de orice vrst cu tumorile n stadiul IB se recomand: ovarectomia bilateral cu sau fr histerectomie total, limfadenectomia radical pelvin i lombo-aortic. Dac boala este limitat la ovar nu se va efectua nici o terapie ulterioar; n prezena bolii extraovariene se indic CHT adjuvant.

n (puinele) recidive, tratamentul de linia II obine rezultate n 50% din cazuri [33].

TABEL 14. Asociaii chimioterapice recomandate n TOG BEP Cisplatin 20 mg/m I.V. zilele 1-5 Etoposid 100 mg/m I.V. zilele 1-5 Bleomicin 18 U/m I.V. zilele 2,9,16 Se repet la fiecare 3-4 sptmni. PVB Cisplatin 20 mg/m I.V. zilele 1-5 Vinblastin 6 mg/m I.V. zilele 1-2 Bleomicin 18 U/m I.V. zilele 2,9,16 Se repet la fiecare 3 sptmni.

Cancerul ovarian 18

Tumorile ovariene stromale

Tumorile ovariene stromale (TOS) reprezint aproximativ 7% din toate neoplamele ovariene, raritatea fiind o limitare a posibilitilor de studiu a acestora; pot surveni la orice vrst, i ocazional produc hormoni. Foarte rare, tumorile tecii granuloase sunt exemplul clasic al producerii de hormoni care determin pubertatea precoce la fetie. Singurul factor prognostic semnificativ este stadiul bolii. Ratele de supravieuire la 5 ani variaz ntre 75-95% n stadiul I, 55-75%n stadiul II i 22-55% n stadiile III-IV. Exereza chirurgical a tumorilor stromale este n general suficient

(sunt n mare majoritate benigne / cu grad sczut de malignitate). Chirurgia reprezint tratamentul de baz iniial la femeile fertile, cu boala limitat la ovar, interveniile conservatorii (cu prezervarea fertilitii) fiind o opiune rezonabil la acest subgrup de paciente.

Valoarea terapiei adjuvante postoperatorii la pacientele cu risc crescut nu a fost demonstrat n studii prospective randomizate. Chimioterapia cu regimuri pe baz de platin este utilizat curent la pacientele cu stadii avansate / boal recidivat (RR 63-80%). Asocierea taxanilor cu derivai de platin reprezint o opiune rezonabil.

Nu exist dovezi suficiente privind utilizarea radioterapiei sau a hormonoterapiei (medroxiprogesteron acetat 40 mg/zi, agoniti GnRH), i indicaia acestor modaliti este restricionat doar la pacientele nonresponsive la CHT.

Recidivele pot surveni uneori, dup mai muli ani, ceea ce justific urmrirea pe termen lung. Dac este avansat sau nerezecabil, recidiva se poate trata chimioterapic (protocol BEP) cu efecte favorabile, chiar dac nu curative [34].

Tumorile ovariene borderline Tumorile ovariene borderline (TOB) reprezint o entitate distinct n cadrul neoplasmelor ovariene, caracterizat de un grad de proliferare celular i atipii nucleare, n absena creterii distructive tumorale sau invazia stromei. TOB sunt prezente tipic la vrsta tnr i sunt preponderent diagnosticate n stadii limitate, cu un prognostic excelent.

Cancerul ovarian 19

n funcie de histologie,TOB pot fi caracterizate ca tumori: seroase (50%)

sunt bilaterale n 30% i pot fi asociate n 35% din cazuri cu leziuni extraovariene (implante) invazive sau non-invazive (n funcie de aspectul microscopic)

mucinoase (46%) sunt clasificate ca intestinale (85%) sau endocervicale/tip mullerian (15%) pot fi

asociate cu pseudomyxoma peritoneii (10%) i n consecin necesit o atenie deosebit n investigarea tractului gastro-intestinal i n special a apendicelui

mixte, endometrioide, cu celule clare, Brenner (3.9%) Prognosticul este excelent n majoritatea cazurilor, dar o minoritate dintre acestea prezint un aspect de boal agresiv; supravieuirea general la 5 ani n stadii precoce este de 98% i variaz de la 86% la 92% n stadiile avansate. Excizia chirurgical a TOB rmne baza tratamentului dar exist dezbateri cu privire la extensia procedurilor de stadializare i a abordului chirurgical. Stadializarea corect este foarte important pentru un tratament optim: explorarea ntregii caviti abdominale (laparotomie prin incizie

median), pentru evaluarea implanturilor peritoneale omentectomie infracolic splturi repetate i biopsii multiple peritoneale Datele actuale sugereaz c recidivele sunt mai frecvente dup chirurgia conservatorie, dar nu se tie dac acestea afecteaz supravieuirea. n stadiul I de boal, chirurgia conservatorie (salpingo-ovarectomie

unilateral) este o opiune valabil la pacientele tinere care doresc s-i prezerve fertilitatea. Pacientele cu boal avansat sau care nu sunt la vrsta fertil sunt tratate prin chirurgie radical (histerectomie total pe cale abdominal, salpingo-ovarectomie bilateral asociat cu splturi peritoneale, omentectomie infracolic, rezecia complet a leziunilor peritoneale macroscopice sau biopsii peritoneale multiple; n cazul TOB mucinoase, se va practica i apendicectomia.

Nu exist nici un beneficiu probat dup chimioterapia sau radioterapia adjuvant, chiar n stadiile avansate i n prezena implanturilor invazive. n stadiile I i II, radioterapia extern sau intraperitoneal urmat de chimioterapie intraperitoneal n adjuvan nu numai c nu amelioreaz supravieuirea, dar este detrimental prin toxicitatea asociat (rate de supravieuire de 99% vs. 94%).

Supravegherea pe termen lung a pacientelor cu TOB este necesar, deoarece recidivele pot surveni i la distan de ani. Se poate recomanda

Cancerul ovarian 20

o urmrire la fiecare 3 luni n primii 2 ani, la fiecare 6 luni n anii 3-5 i anual, ulterior. Pacientele trebuie evaluate prin examinare clinic, echografie endovaginal, i determinri de CA-125 [35]. Bibliografie 1. Reed E, Altaha R. Ovarian cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of

clinical oncology. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:227-236. 2. Berek JS, Hacker NF. Practical gynecologyc oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &

Wilkins, 2000:238-265. 3. Vasey PA, Herrstedt J, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and

follow-up of epitelial ovarian carcinoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i13-i16. 4. Farias FR. Gynecologic cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia:

Lippincott, Williams & Wilkins, 2000:238-265. 5. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. n: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne.

6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:165-170. 6. Sonda Y, Springgs D. Ovarian cancer. n: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New

York: Springer, 2006:903- 927. 7. Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma.

n: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1364-1398.

8. DuBois A, Harter P. The role of surgery in advanced and recurrent ovarian cancer. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x235-x240.

9. Covens AL. Critique of surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000:269-274 10. Harper P. Where are we now in ovarian cancer? n: Proceeding Book of The 15th International Congress

on Anti-Cancer Treatament, Paris, Frana, 2004:5157. 11. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction

chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecologic Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995;332:629.

12. Stewart LA, for the Advanced Ovarian Cancer Trialists Group (AOCTG). Chemotherapy in advanced ovarian cancer: an overview of randomized clinical trials. BMJ 1991;303:884.

13. Aabo K, Adams M, Adnitt P, et al. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta-analyses of individual patient data from 37 randomized trials. Br J Cancer 1998;78:1749.

14. Bertelsen K, Jakobsen A, Stroyer I, et al. A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: a Danish Ovarian Study Group trial (DACOVA). Gynecol Oncol 1993;49:30.

15. Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al. Long-term survival in ovarian cancer. Eur J Cancer 1991;27:1367.

16. Vermorken JB. The role of intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 2000;10(suppl.1):26-32.

17. Markman M, Walker JL. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, with a focus on practical aspects of treatment. J Clin. Oncol 2006;24(6):988-994.

18. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006;354:34-43.

19. Alberts DS, Liu PY Hanningan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;2:1950-1955.

20. Markman M, Reichman B, Hakes T et al. Evidence supporting the superiority of intraperitoneal cisplatin compared to intraperitoneal carboplatin for salvage therapy of small volume residual ovarian cancer. Gynecol Oncol 1993;50:100-104.

21. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standard dose intravenous cisplatin plus paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: An Intergroup study of Gynecologic Oncology Group, Southwesten Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19:1001-1007.

Cancerul ovarian 21 22. Gore M. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer remains experimental. J Clin Oncol

2006;24(18):4528-4530. 23. Redman JR, Petrini GR, Saigo PE, et al. Prognostic factors in advanced ovarian carcinoma. J Clin Oncol

1986;4:515. 24. Kyrgiou M, Salanti G, Pavlidis N, Paraskevalidis E, et al. Survival benefits with diverse chemotherapy

regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments. J Nat Cancer Instit 2006; 98(22):1655-1663.

25. Vermorken JB. Intraperitoneal chemotherapy in advanced ovarian cancer: recognition at last. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x241-x246.

26. Eisenhauer EA. New targets and non-cytotoxics in ovarian cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):247-50. 27. ctep.cancer.gov/highlights/ovarian.html 28. Granai CO, Walter H, Gajenschi WH, et al. Gynecologic cancers. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer

chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326. 29. Thigpen JT. Ovaries and fallopian tubes cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New

York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2311-2346. 30. Colombo N. Controversis in chemotherapy of ovarian cancer what is the standad treatment? Eur J

Cancer 2003;1(suppl.6):107-114. 31. Memarzdeh S, Farias-Eisner RP, Berek S. Gynecologic cancers - ovarian cancer. In: Casciato DA, ed.

Manual of clinical cncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:271-285. 32. Schwartz PE, Chambers JT, Makuch R. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer.

Gynecol Oncol 1994;53:33. 33. Gershenson DM. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25(20):2938-2943. 34. Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, et al. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol

2007;25(20):2944-2951. 35. Cadron I, Leunen K, Van Gorp T, et al. Management of borderline ovarian neoplasms. J Clin Oncol

2007;25(20):2928-2907. 36. Vasey P, et al. Epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment

and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii12-ii14.

Cancerul ovarian epitelial Recomandrile ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

S. Aebi1 & M. Castiglione2 Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice Breast/Gynecologic Cancer Center and Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern, Switzerland; Bern, Switzerland Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv21iv23, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp117 Inciden

Incidena cancerului ovarian n Uniunea European este de 18/100.000, iar mortalitatea este de 12/100.000 femei/an. Vrsta medie la momentul diagnosticului este de 63 de ani. Incidena crete cu vrsta, fiind maxim n decada a opta.

Cancerul ovarian 22

Diagnostic

Diagnosticul definitiv al carcinomului ovarian se stabilete pe baza examenului histopatologic al piesei chirurgicale. Diagnosticul anatomo-patologic trebuie s fie n concordan cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii. Subtipurile stabilite sunt: carcinom seros, mucinos, endometrioid, cu celule clare, cu celule tranziionale, mixt i nedifereniat. Stadializare i evaluarea riscului

Stadializarea chirurgical impune o laparotomie exploratorie, efectuat pe linia median a abdomenului, cu examinarea minuioas a ntregii caviti abdominale, realizat n conformitate cu ghidul de clasificare al Federaiei Internaionale de Obstetric i Ginecologie (FIGO). Dac boala apare limitat la nivelul ovarului, n afar de lavajul peritoneal sunt necesare biopsierea peritoneului diafragmatic, a receselor paracolice, a peritoneului pelvin, omentectomia infracolic, i efectuarea de biopsii sau disecia ganglionilor paraaortici i pelvini.

Intervenia chirurgical trebuie efectuat de un ginecolog oncolog cu instruire adecvat i experien n tratamentul cancerului ovarian [III, B].

Stadializarea corect utilizeaz clasificarea FIGO i AJCC aa cum se arat n Tabelul 1.

Tabelul 1. Stadializarea cencerului ovarian folosind Clasificarea Federaie Internaionale de Ginecologie i Obstetric (FIGO) i American Joint Committee on Cancer (AJCC). Stadiu I Boal limitat la nivelul ovarului Ia Boal limitat la un ovar Ib Boal limitat la ambele ovare Ic Capsul rupt,invadat de tumor sau lavaj peritoneal

pozitiva Stadiu II Extensie pelvin IIa Invadeaz uterul sau trompele IIb Invadeaz alte esuturi pelvine, IIc Lavaj peritoneal pozitiv, ascit Stadiu III Extensie abdominal i/sau limfoganglioni locoregionali

Cancerul ovarian 23

IIIa Metastaze peritoneale microscopice IIIb Metastaze peritoneale macroscopice 2cm IIIc Metastaze peritoneale macroscopice Stadiul IV Metastaze la distan, n afara cavitii peritoneale a Pentru estimarea prognosticului, incluznd inclusiv ruptura iatrogen a capsulei

n afar de stadiu obint n urma interveniei chirurgicale, ali

factori de prognostic favorabil stabilii sunt: volumul tumoral mic (nainte i dup operaie), vrsta tnr, statusul de performan bun, tip celular altul dect cel mucinos sau cu celule clare, tumor bine difereniat i absena ascitei. Pentru pacientele n stadiu I de boal, gradul de difereniere sczut, absena aderenelor, ascita n cantitate minim, subgrupele a/b versus c i tipul celular altul dect cu celule clare sunt considerate factori de prognostic bun.

nainte de intervenia chirurgical i/sau chimioterapie, pacientelor li se recomand efectuarea unei tomografii computerizat (CT) abdomino-pelvin, radiografie toracic, CA125 seric, o hemoleucogram complet i teste biochimice pentru evaluarea funciei hepatice i renal. Nu se recomand utilizarea de rutin a FDG-PET-CT pentru stadializarea iniial a bolii.

Plan de tratament Alegerea tipului de intervenie chirurgical i stabilirea necesitii

chimioterapiei postoperatorii depind de stadiu i de ali factori de prognostic clinico-patologici.

Stadiul incipient de boal; FIGO I i IIa

Intervenia chirurgical const n practicarea histerectomiei totale abdominale, salpingo-ooforectomiei bilaterale, omentectomie, biopsii peritoneale incluznd recesurile paracolice i cel puin biosierea ganglionilor pelvini/paraaortici. La pacientele tinere, care doresc pstrarea fertilitii, n cazul localizrii unilaterale a tumorii (stadiu I) cu histologie favorabil, salpingo-ooforectomia unilateral poate s nu se asocieze cu un risc mare de recuren. Dac ovarul controlateral nu apare normal la inspecie trebuie efectuat biopsia n pan a acestuia. Tumorile n stadiul I FIGO, cu aderene dense la alte structuri pelvine, trebuie

Cancerul ovarian 24

suprastadializate i tratate ca tumori n stadiul II FIGO ntruct rata recurenelor este similar.

Pentru stadiul FIGO Ia/b, tumori bine difereniate, cu alt histologie dect cu celule clare, este acceptat intervenia chirugical ca unic modalitate terapeutic [I, A]. Pentru stadiul FIGO I a/b, slab difereniat, cu aderene dense, histologia cu celule clare i pentru stadiile FIGO, Ic i IIa toate gradele se indic intervenia chirurgical i dup stadializarea chirurgical optim se recomand chimioterapie adjuvant [I, A].

Dac se opteaz pentru polichimioterapie, se recomand trei cicluri de carboplatin [aria de sub curb (AUC) 5-7 mg/ml/min] + paclitaxel 175 mg/m2/3 h pentru cancerul ovarian incipient [II, B]. n toate celelalte situaii se recomand utilizarea a ase cicluri de carboplatinpaclitaxel. Boala avansat; stadiile IIb-IIIc FIGO

Intervenia chirurgical trebui s includ histerectomia abdominal total i salpingo-ooforectomia bilateral cu omentectomie, cu biopsii de stadializare dup tehnica descris. Efortul chirurgical iniial maximal va fi ndreptat pentru realizarea unei citoreducii optimale cu scopul de a nu lsa pe loc boal rezidual.

Chimioterapia standard recomandat pentru cancerul ovarian avansat, stadiile IIb-IIIc, este reprezentat de admisitrarea a 6 cicluri cu carboplatin AUC 5-7 mg/ml/min paclitaxel 175 mg/m2 la interval de 3 sptmni. Pacienii trebuie s primeasc dozele optime de chimioterapie, n funcie de rata filtrrii glomerulare (RFG) i greutatea corporal; este descurajat reducerea dozelor la persoanele cu obezitate [III].

Dac citoreducia maximal iniial nu a fost fcut, va fi luat n considerare chirurgia de citoreducie de interval (interval debulking surgery) la pacientele care rspund la chimioterapie sau prezint boal staionar [II, B]. Aceast intervenie va fi n mod ideal realizat dup trei cicluri de chimioterapie i va fi urmat de alte trei cicluri de chimioterapie.

Nu exist dovada unui beneficiu de supravieuire pentru chirurgia second look la ncheierea chimioterapiei la pacienii la care s-a obinut remisiunea complet. Aceast procedur trebuie luat n considerare doar

Cancerul ovarian 25

ca parte a unui studiu clinic. Valoarea citoreduciei secundare n cazul unei laparotomii second look nu este dovedit.

Chimioterapia intraperitoneal trebuie considerat o opiune pentru paciente selectate, n centrele care au experien n acest domeniu.

Chimioterapia neoadjuvant este o alternativ terapeutic viabil pentru paciente considerate iniial ca avnd boal nerezecabil optimal din cauza unor factori legai fie de tumor fie de pacient; totui, datele existente sugereaz c beneficiul de supravieuire pare a fi inferior celui obinut dup o intervenie chirurgical iniial optimal urmat de chimioterapie adjuvant. Boala avansat; stadiul IV FIGO

Pacientele cu neoplasm ovarian stadiu IV pot obine un beneficiu n ceea ce privete supravieuirea, n urma citoreduciei chirurgicale maximale realizat n timpul laparotomiei iniiale [III, B], dei nu exist studii randomizate care s clarifice acest lucru.

Pacientele tinere cu status de performan bun, avnd ca unic localizare a bolii extra-abdominale prezena revrsatului pleural, metastaze de volum mic i nici o disfuncie major de organ, ar trebui luate n discuie pentru intervenia chirurgical la fel ca pacientele cu stadiu IIb-III FIGO.

Dac nu este planificat realizarea unei intervenii chirurgicale, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie, iar chimioterapia trebuie administrat conform recomandrilor de mai sus pentru stadiile FIGO IIb-IIIc. Evaluarea rspunsului

Nivelurile CA125 n timpul chimioterapiei se coreleaz cu rspunsul tumoral i supravieuirea [III, A]. Nivelul CA125 va fi determinat la intervale regulate n timpul chimioterapiei (de ex. naintea fiecrui ciclu de chimioterapie).

Pacientelor care prezentau anomalii pe TC, li se va repeta examinarea dup al aselea ciclu, n afara cazurilor n care exist dovezi c boala este refractar; n acest caz examenul CT va fi indicat mai devreme.

Pacientele cu CT normal iniial, nu au nevoie de examinri CT suplimentare dac nu exist semne clinice sau biochimice de progresie a bolii. O examinare CT intermediar dup trei cicluri de chimioterapie

Cancerul ovarian 26

trebuie considerat la pacientele cu serologia CA125 negativ sau pentru cele la care se are n vedere chirurgia citoreductiv de interval.

Datele curente nu susin recomandarea de rutin a Tratamentului de ntreinere dup 6 cicluri; totui, datele pentru 12 luni de ntreinere cu paclitaxel trebuie discutate cu pacientele, avnd n vedere ameliorarea semnificativ a supravieuirii fr progresia bolii [II, C], n special la pacientele cu concentraii sczute ale CA125 [III, B]. La pacientele cu rspuns parial (sau CA125 crescut) dup ase cicluri, dar la care scderea CA125 mai continu, va fi considerat administrarea suplimentar a trei cicluri din aceeai chimioterapie [V, D].

Monitorizare Urmrirea pacienilor cu cancer ovarian presupune realizarea de

ctre medic a unei anamneze detaliat, examen clinic obiectiv incluznd examinarea pelvisului la fiecare 3 luni, n primii 2 ani, la fiecare 4 luni n al treilea an i la 6 luni n al patrulea i al cincilea an sau pn cnd este documentat progresia bolii.

CA125 poate prezice cu acuratee recurena tumorii [I, A] i trebuie efectuat la fiecare din examinrile ulterioare. Nu este clar dac, diagnosticul precoce al recidivelor pe baza creterilor valorilor CA125 aduce vreun beneficiu. CT trebuie efectuat n cazul n care exist dovezi clinice sau biochimice (CA125) privind progresia bolii.

Boala recurent Pacientele care au un interval lung (>1 an) de la tratamentul

chirurgical iniial vor fi evaluate pentru rezecia chirurgical a recidivei [III, A]. Pacientelor cu un interval lung (>6 luni) de la chimioterapia iniial li se va propune o chimioterapie pe baz de platin (carboplatin+paclitaxel, carboplatin+gemcitabin) [I, A]. Pentru pacientele cu un interval liber scurt de la ultima administrare de chimioterapie i cu a doua recdere sau recderi ulterioare, va fi considerat chimioterapia paliativ cu doxorubicin lipozomal peghilat, gemcitabin sau topotecan [II,B].

Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i

gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul

Cancerul ovarian 27

crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie 1. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 3443. 2. Bell J, Brady MF, Young RC et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006; 102:432439. 3. Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for advanced ovarian cancer: a systematic review of neoadjuvantchemotherapy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol 2007; 104: 480490. 4. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era:a meta-analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 12481259. 5. du Bois A, Luck H-J, Meier W et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer.JNCI Cancer Spectrum 2003; 95: 13201329. 6. Fader AN, Rose PG. Role of surgery in ovarian carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25:28732883. 7. Goonewardene TI, Hall MR, Rustin GJ. Management of asymptomatic patients on follow-up for ovarian cancer with rising CA-125 concentrations. Lancet Oncol 2007; 8: 813821. 8. Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 18. 9. ICON Collaborators. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet 2002; 360: 505515. 10. Kavanagh JJ, Pecorelli S, Benedet JL et al. Cancer of the ovary. In Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker NF (eds): Staging Classifications and Clinical Practice.Guidelines for Gynaecological Cancers, 3rd edition.

Cancerul ovarian 28

International Federation of Gynecology and Obstetrics 2000; 95121; http://www.figo.org/docs/ staging_booklet.pdf. 11. Markman M, Liu PY, Rothenberg ML et al. Pretreatment CA-125 and risk of relapse in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 14541458. 12. Markman M, Liu PY, Wilczynski S et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003; 21: 24602465. 13. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady ME et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IVovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334: 16. 14. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2003; 21:31943200. 15. Pfisterer J, Plante M, Vergote I et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J ClinOncol 2006; 24: 46994707. 16. Piccart MJ, Bertelsen K, James K et al. Randomized intergroup trial of cisplatinpaclitaxel versus cisplatincyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 2000; 92:699708. 17. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF et al. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 24892497. 18. Rustin GJ, Bast RC, Jr., Kelloff GJ et al. Use of CA-125 in clinical trial evaluation of new therapeutic drugs for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:39193926. 19. Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P et al. Defining response of ovarian carcinoma to initial chemotherapy according to serum CA 125. J Clin Oncol 1996; 14: 15451551. 20. Trimbos JB, Parmar M, Vergote I et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant

Cancerul ovarian 29

chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 105112. 21. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332:629634. 22. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A et al. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176182.

Cancerul ovarian 30

Cancerul ovarian non-epitelial Recomandrile clinice ESMO pentru diagnostic, tratament i

urmrire N. Colombo1, M. Peiretti1 & M. Castiglione2 Din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice 1Departamentul de ginecologie oncologic, Institutul European de Oncologie, Milano, Italia; 2Institutul de Medicin Social i Preventiv (ISPM), Universitatea Geneva, Elveia Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118 Inciden Tumorile non-epiteliale reprezint aproximativ 10% din toate cancerele ovariene. Tumorile cu celule germinale (TCG) sunt diagnosticate n principal la subiecte tinere n timp ce tumorile stromale de cordoane sexuale (TSCS) sunt mai frecvente la femeile adulte. TCG reprezint 5% din totalitatea neoplaziilor ovariene i 80% din tumorile maligne ovariene n preadolescen. Tumorile stromale sunt neoplazii rare care reprezint aproximativ 3-5% din tumorile maligne ovariene i majoritatea sunt tumori funcionale cu manifestri clinice. Incidena anual ajustat este 3.7/1000000 i 2.1/1000000 femei pentru TCG i, respectiv, TSCS.

Cancerul ovarian 31

Diagnostic Simptomele i semnele iniiale ale cancerelor ovariene non-epiteliale sunt de obicei caracterizate de durere pelvin subacut, senzaia de presiune pelvin datorat prezenei unei mase pelvine sau neregulariti ale ciclului menstrual. Procedurile de diagnostic vor include ultrasonografia pelvin, tomografia computerizat abdomino-pelvin (CT scan), RX toracic i PET-scan pentru cazuri selectate. La pacientele tinere vor fi determinate gonadotropina corionic uman seric (hCG), titrul alfa-fetoproteinei (AFP) i lactat dehidrogenaza (LDH), o hemoleucogram complet, funciile hepatice i renale. Inhibina este secretat de tumorile cu celule de granuloas i este un marker util pentru aceast afeciune. n cazul suspiciunii de gonadoblastom, se va obine un cariotip preoperator la toate fetele nainte de menarh datorit predileciei acestor tumori de a apare n gonade cu disgenezii. Diagnosticul definitiv de cancer ovarian non-epitelial necesit un specimen chirurgical. Diagnosticul anatomo-patologic va fi fcut de un anatomopatolog cu pregtire n cancerul ovarian, n acord cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO). Subtipurile histologice sunt listate n tabelele 1 i 2. Tabel 1. Clasificarea tumorilor ovariene cu celule germinale Disgerminom Teratom Imatur Matur Monodermal i nalt specializat Tumor de sinus endodermal Carcinom embrionar Poliembriom Coriocarcinom Forme mixte Tabel 2. Clasificarea tumorilor stromale ovariene de cordoane sexuale Tumora cu celule stromale-de granuloas Tumori cu celule de granuloas Tip adult Tip juvenil

Cancerul ovarian 32

Tumori din grupul tecom-fibrom Tecom Fibrom-fibrosarcom Tumora stromal sclerozant Tumori cu celule Sertoli-Leydig (androblastoame) Tumori cu celule Sertoli Tumori cu celule Leydig Tumori cu celule Sertoli-Leydig Ginandroblastom Tumor de cordoane sexuale cu tubuli inelari Neclasificate Stadializare i evaluarea riscului Sistemul de stadializare pentru tumorile non-epiteliale ovariene este n general adoptat dup cel utilizat pentru cancerele ovariene epiteliale aa cum a fost iniial definit de Federaia Internaional de Obstetric i Ginecologie (FIGO). Chirurgia poate fi fcut prin laparatomie sau, n cazuri selectate, prin laparoscopie. Este necesar o examinare atent a cavitii abdominale. Procedura de stadializare include omentectomia infracolic, biopsia peritoneului diafragmatic, a gutierelor paracolice, a peritoneului pelvin, i lavaje peritoneale. Limfadenectomia sistematic nu este cerut; nu exist un consens asupra acesteia. Disecia ganglionilor limfatici este cerut doar n cazul c se constat ganglioni patologici. O stadializare chirurgical minuioas pentru tumorile de sinus endodermal nu este indicat ntruct toi pacienii necesit chimioterapie. Pentru tumorile stromale evaluarea retroperitoneal nu este obligatorie datorit incidenei foarte reduse a metastazelor retroperitoneale n stadii precoce [III, A]. La pacientele cu celule de granuloas trebuie practicat un curetaj endometrial pentru a exclude un cancer uterin concomitent. Tumorile cu celule Sertoli-Leydig sunt cel mai adesea cu grad redus de malignitate, dei ocazional o variant puin difereniat poate s se comporte mai agresiv. n mod tipic tumorile produc androgeni, i virilizarea clinic este notat la 70-85% dintre paciente. Salpingo-ooforectomia unilateral cu pstrarea ovarului contralateral i a uterului este acum considerat drept tratamentul chirurgical adecvat la pacientele cu TCG, chiar n cazurile cu boala avansat, datorit sensibilitii acestor tumori la chimioterapie, i nu este necesar biopsia sistematic ovarian unde ovarul contralateral este

Cancerul ovarian 33

macroscopic normal. Chirurgia conservatoare pare de asemenea adecvat la pacientele tinere cu tumori stromale n stadiul I. La pacientele n postmenopauz i la pacientele cu boala n stadiu avansat sau interesare ovarian bilateral, vor fi efectuate histerectomia abdominal i salpingo-ooforectomia bilateral cu o stadializare chirurgical atent. Stadiul este cel mai important factor de prognostic stabilit pn n prezent pentru TSCS i diferite articole au raportat c pacientele cu boala avansat au o rat de supravieuire semnificativ mai redus. Pentru TCG stadiul este de asemenea un factor de prognostic important, dei datorit chimiosensibilitii chiar stadiile avansate pot avea un prognostic bun. Plan de tratament Stadiul precoce de boal; FIGO I-IIa Tumori cu celule germinale. Majoritatea TCG (60-70%) sunt diagnosticate ntr-un stadiu precoce. Pacientele n stadiul I au un prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr semne de boal la aproximativ 90%) i, dup stadializare chirurgical adecvat, foarte adesea un tratament adjuvant ulterior nu este necesar. De aceea, pacientele cu teratom imatur stadiul Ia sau disgerminom pur stadiul I pot fi tratate prin chirurgie singur. Toate pacientele cu tumor de sinus endodermal stadiul I sunt tratate cu chimioterapie adjuvant. Datele din literatura de limb englez arat c cea mai utilizat combinaie de chimioterapie este bleomicin, etoposid i cisplatin (BEP) [III, A]. Tumori stromale de cordoane sexuale. Majoritatea TSCS (60-95%) sunt n stadiul I n momentul diagnosticului. Pacientele n stadiul I au un prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr semne de boal la aproximativ 90%). Selecia pacientelor cu TSCS n stadiu precoce pentru orice tratament postoperator este controversat. n prezent beneficiul relativ al chimioterapiei adjuvante trebuie nc demonstrat. Unii autori sugereaz terapia adjuvant pentru pacientele cu TSCS stadiul Ic cu index mitotic nalt. n aceast situaie, chimioterapia bazat pe platin este tratamentul de elecie [II-III]. Boala avansat; stadiile IIb-IV FIGO Tumori cu celule germinale. Pacientele cu boal avansat vor fi supuse unei chirurgii de citoreducie (debulking) care s ndeprteze ct mai mult posibil din tumora macroscopic, dar fr proceduri extensive avnd n

Cancerul ovarian 34

vedere gradul nalt de chimiosensibilitate al acestor tumori. Regimurile bazate pe platin au fost tratamentul de elecie n ultima decad pentru TCG, i regimul BEP a devenit cel mai larg utilizat. Durata optim a terapiei este nc dezbtut, ns n general muli investigatori recomand trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecat i patru cicluri la pacientele cu boal rezidual macroscopic [III, A]. Dei disgerminoamele sunt foarte sensibile la radioterapie, nu exist dovezi care s susin utilizarea radioterapiei adjuvante la TCG n stadii avansate. Tumori stromale de cordoane sexuale. Chirurgia de citoreducie (debulking), ori de cte ori poate fi fcut, rmne cel mai eficient tratament pentru tumorile cu celule de granuloas metastatice sau recurente. Chimioterapia pe baz de platin este n mod curent utilizat pentru pacienii cu TSCS avansate sau recidivate, cu o rat global de rspuns de 63-80%. Exist date limitate privind utilitatea chimioterapiei la paciente cu tumori Sertoli-Leydig persistente, dar au fost raportate rspunsuri la paciente cu boala msurabil. Regimul BEP 3-6 cicluri este recomandat pentru chimioterapia adjuvant postoperatorie i la pacienii cu TSCS recurente. Taxanii au demonstrat o activitate interesant n TSCS cu un profil de toxicitate favorabil [III, A]. Combinaiile ntre taxani i platin constituie un candidat raional pentru trialurile viitoare. Exist puine dovezi pentru utilizarea hormonoterapiei i a radioterapiei i aceste modaliti vor fi restrnse la cazuri selectate. Evaluarea rspunsului Markerii tumorali serici (hCG, AFP, LDH, CA 125 i inhibina) pot fi corelai cu acuratee cu rspunsul tumoral n cursul chimioterapiei. Cele mai comune i utile modaliti de evaluare a rspunsului la chimioterapie la pacientele cu boal msurabil sunt tomografia computerizat pentru abdomen, pelvis i torace (n cazuri de suspiciune de metastaze pulmonare) i ultrasonografia pelvin. Urmrire Aproximativ 75% din recurenele TCG apar n primul an dup tratamentul iniial; cel mai comun sediu este cavitatea peritoneal i mai rar ganglionii limfatici retroperitoneali. n contrast, natura indolent a TSCS cu o tendin de recuren tardiv (timp median pn la reut se aproximativ 4-6 ani), nercesit urmrire

Cancerul ovarian 35

ndelungat. Unele raportri au descris recderi la >20 ani (pn la 37 ani) dup diagnostic. Sedii comune de recuren sunt abdomenul superior (55-70%) i pelvisul (30-45%). Vizitele de urmrire trebuie s includ anamneza, examenul fizic cu examinarea pelvisului i markeri tumorali la fiecare 3 luni pentru primii 2 ani, i la fiecare 6 luni n anii 3-5 sau pn cnd este documentat progresia. Ultrasonografia pelvin va fi fcut la fiecare 6 luni la pacientele care au avut o chirurgie conservatoare de pstrare a fertilitii, n timp ce examenul CT al abdomenului i pelvisului este de obicei fcut anual. Bibliografie 1. Young RC, Knapp RC et al. Cap 33 cancer de ovario: cancer, principios y practica de oncologa. In Vincent T (ed.), Devita, 2nd edition. Barcelona: Salvat 1988; 10081018. 2. Merino MJ, Jaffe G. Age contrast in ovarian pathology. Cancer 1993; 71 (Suppl): 537544. 3. Horn-Ross PL, Whittemore AS et al. Collaborative Ovarian Cancer Group, 1992 characteristics relating to ovarian cancer risk. Collaborative analysis of 12 US casecontrol studies. VI. Nonepithelial cancers among adults. Epidemiology 1992; 3: 490495. 4. Evans AT, Gaffey TA, Malkasian GD et al. Clinicopathologic review of 118 granulosa and 82 theca cells tumors. Obstet Gynecol 1980; 55: 231238. 5. Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. Gynecol Oncol 1981; 11: 261274. 6. Gershenson DM. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993; 71: 15811590. 7. Zhang M, Cheung MK, Shin JY et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovaryan analysis of 376 women. Gynecol Oncol 2007; 104: 396400. 8. Kurman RJ, Scardino PT, Waldmann TA et al. Malignant germ cell tumors of the ovary and testis: an immunohistologic study of 69 cases. Ann Clin Lab Sci 1979; 9: 462466. 9. Obata NH, Nakashima N, Kawai M et al. Gonadoblastoma with dysgerminoma in one ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in the contralateral ovary in a girl with 46XX karyotype. Gynecol Oncol 1995; 58: 124128. 10. Hildebrandt RH, Rouse RV, Longacre TA. Value of inhibin in the identification of granulosa cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1997; 28: 13871395. 11. Malmstrom H, Hogberg T, Risberg B et al. Granulosa cell tumor of the ovary: prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol 1994; 52: 5055. 12. Gershenson DM. Management of early ovarian cancer: germ cell and sex-cord

Cancerul ovarian 36 stromal tumors. Gynecol Oncol 1994; 55: S62S72. 13. Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister GD et al. Randomized trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell tumors: a multi-institutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598606. 14. Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA et al. Bleomycin, etoposide, and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal malignancies: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999; 72: 131137. 15. Williams SD, Blessing JA, Hatch KHomesley HD. Chemotherapy of advanced ovarian dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1991; 9: 19501955. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118

Cancerul ovarian 37

Cancerul ovarianEpidemiologieEtiologieHistologieTabel 9. Clasificarea histologic OMS a tumorilor ovariene

DiagnosticStadializareTabel 10. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 i FIGO a CO [5]Recomandri ESMO 2005:Bilanul prechirurgical i/sau prechimioterapic n cancerul de ovar va include, preferabil, i un examen computer tomografic, radiografia toracic, determinarea CA125, evaluarea complet hematologic i biochimic (funcia renal i hepatic).

Evoluie i PrognosticPrincipii de tratamentTratamentul loco-regional: ChirurgiaTabel 11. Sistemul de explorare abdominal recomandat de FIGO [2]

Tratamentul loco-regional: RadioterapiaTratamentul sistemic: ChimioterapiaChimioterapia adjuvantTabel 12. Protocoale de chimioterapie uzuale n linia I n cancerul ovarian

Chimioterapia de linia a II-aTabel 13. Protocoale de chimioterapie uzuale n linia II n cancerul ovarian

Chimioterapia intraperitoneal

Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare

Strategie terapeuticRecomandri ESMO 2005:Stadiile precoce (IA, IB, IC i IIA FIGO)Chirurgia CO n stadii precoce presupune histerectomia total abdominal i salpingo-ovarectomia bilateral cu omentectomie, cu biopsii multiple de stadializare. La pacientele tinere cu tumori localizate, unilaterale (stadiul I) i histologie favorab...n stadiul FIGO IA-B bine difereniat, fr histologie de celule clare, este adecvat chirurgia singur.n stadiile IA-B, cu histologie puin difereniat, cu celule clare, cu aderene dense i n toate stadiile IC i IIA se recomand chirurgia optimal (pentru a nltura toate sau majoritatea tumorilor), stadializarea corect i se va preconiza CHT ad...CHT standard recomandat n tumorile epiteliale ovariene n stadiile I i IIA este cel puin administrarea de carboplatin la AUC 5-7.Stadiile avansate (IIB, IIC i III FIGO)Chirurgia trebuie s implice histerectomia total abdominal i salpingo-ovarectomia cu omentectomie, cu biopsii de stadializare. Citoreducia maxim (absena nodulilor tumorali > 1 cm restani) trebuie efectuat n msura posibilitilor. Dup chirur...Chimioterapia standard recomandat n carcinomul ovarian avansat, stadiile IIB, IIC sau IIC este carboplatin AUC 5-7.5 I.V. cu paclitaxel 175 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h), la fiecare 3 sptmni, timp de 6 cicluri.Dac nu a fost ntreprins citoreducia maximal, la pacientele responsive la CHT sau cu aspect de boal staionar trebuie luat n considerare chirurgia citoreductiv de interval (ICI) aplicat (ideal) dup 3 cicluri de CHT i urmat de alte 3 cic...Nu exist dovezi pentru un avantaj de supravieuire dup chirurgia de tip second look urmat de completarea CHT la pacienii care par s fie n remisiune complet. Chirurgia de tip second look poate fi ntreprins numai n cadrul unor studii clinice; ...Boala metastatic (stadiul IV FIGO)Pacientele cu stadiul IV vor obine un avantaj de supravieuire dup intervenia chirurgical de citoreducie maximal la momentul laparotomiei iniiale (III,B), dei nu s-a studiat aceast problem.Pacientele tinere cu status bun de performan, cu pleurezie unilateral, cu metastaze de volum redus i fr disfuncie major de organ vor fi propuse pentru chirurgie.Dac chirurgia nu este planificat, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie iar chimioterapia va fi administrat cu aceleai protocoale utilizate n stadiile avansate. [3]

UrmrireRecomandri ESMO 2005:Nivelele CA125 se pot corela cu acuratee cu rspunsul tumoral i supravieuirea dup chimioterapie; valorile CA125 trebuie evaluate nainte de fiecare ciclu de CHT (III,A).La pacientele cu CT abdominal de aspect anormal la momentul diagnosticului, acesta trebuie repetat dup 6 cicluri de CHT, dac nu exist dovezi de rezisten la CHT (ex. meninerea nivelelor crescute de CA125). Pacientele cu aspect de remisiune comple...Studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu pentru numr mai mare de 6 cicluri de chimioterapie, fr a se studia ns asociaiile cu taxani. La pacientele cu un rspuns parial (RP) dup 6 cicluri de CHT, dar evident responsive prin sc...Anamneza i examinarea fizic, inclusiv examinarea pelvin, se recomand la fiecare 3 luni n primii 2 ani dup tratament, la fiecare 4 luni n anul al 3-lea i la fiecare 6 luni n cursul anilor 4 i 5, pn ce progresia bolii este documentat.Dozarea CA125 poate sugera cu mare probabilitate recidiva tumoral (I,A) i trebuie efectuat la fiecare vizit de urmrire.Examenul computer tomografic trebuie efectuat numai dac exist evidena clinic sau valori CA125 sugestive pentru boala progresiv. [3]

Tumorile ovariene germinaleTabel 14. Asociaii chimioterapice recomandate n TOG

Tumorile ovariene stromaleTumorile ovariene borderlineBibliografie

Cancerul ovarian epitelialRecomandrile ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrireS. AebiP1P & M. CastiglioneP2Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv21iv23, 2009