口服降糖药的临床应用

首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科

宁志伟

控制血糖——糖尿病的药物治疗

降糖药分类：种类： －促分泌剂 : 磺脲类和格列奈类 －增敏剂 : 噻唑烷二酮和双胍类 －葡萄糖苷酶抑制剂 －胰岛素 比较成熟的新型降糖药 GLP-1 类似物 (FDA 已批准 ) （百泌达） DPP-IV 抑制剂（ FDA 已批准）西格列汀（捷诺维）

单一干预的降糖效力 干预措施 预期 HbA1c 降低

（ % ）

生活方式 ( 降低体重和增加活动 )

1-2

二甲双胍 1.5 磺脲类 1.5 格列奈类 1-1.5 TZDs 0.5-1.4 α-糖苷酶抑制剂 0.5-0.8 胰岛素 1.5-2.5 Exenatide 0.5-1.0 普兰林肽（ pramlintide ） 0.5-1.0

DIABETES CARE.2006; 29(8):1964

单一干预的优缺点干预措施 优点 缺点生活方式干预 低费用，多获益 第 1 年大部分失败二甲双胍 对体重无影响、便宜 胃肠道副作用，罕见乳酸酸中毒磺脲类 便宜 低血糖，体重增加格列奈类 作用时间短 一天 3 次，贵TZDs 改善血脂谱 水潴留、体重增加、贵α- 糖苷酶 抑制剂

对体重无影响 较多胃肠道副作用，一天 3 次，贵

胰岛素 无剂量限制，便宜，改善血脂谱

注射，监测，低血糖，体重增加

Exenatide（ GLP-1)

降低体重 注射，较多胃肠道副作用，贵，应用经验极少

普兰林肽（ pramlintide).

降低体重 注射，一天 3 次，较多胃肠道副作用，贵，应用经验极少

DIABETES CARE.2006; 29(8):1964

促胰岛素分泌剂

常用磺脲类药物的作用特点药名 半衰期

（ h)作用时间 (h) 每天剂量 (mg) 特点

优降糖（ 1969 ）

格列吡嗪（ 1971 ）

格列齐特（ 1979 ）

克糖利（ 1970 ）

格列喹酮（ 1975 ）

格列美脲(1990)

5-10

2-4

2-6

8

1.5-2

1-9

16-24

12-14

10-12

8-12

5-8

>4

2.5-15

2.5-30

80-320

12.5-75

30-180

0.5-8

药效最强， 50% 从肾脏排出，容易发生低血糖，全部排出需 5 天药效仅次于优降糖，半衰期短，较少发生低血糖， 24 小时内由肾脏排 97%

作用缓和，低血糖少，代谢产物在 2 天内排泄 98% 。作用缓和，耐受性好， 70% 从能脏排出，全部排出体外需 2 天95% 从胃肠道排出，故适用于轻度肾功能不全者刺激胰岛素分泌，减轻胰岛素抵抗，大部分从肾脏排泄。剂量小，可每日一次服药。

磺脲类

磺脲类药物的选药原则

可作为非肥胖 2 型糖尿病一线用药

老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列喹酮、格列吡嗪）

轻 - 中度肾功能不全患者可选用格列喹酮

病程较长，空腹血糖较高的 2 型糖尿病可选用中 -长效类药物（优降糖、格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）

磺脲类药物降糖作用的特点

空腹血糖较高者，降糖幅度越大在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性

FPG<14mmol/L 、有较好的胰岛残余功能、新诊断糖尿病、 ICA 和 GADA 阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好

所有 2 型糖尿病如果单药治疗未能达标或失效

可与胰岛素 / 双胍 / 胰岛素增敏剂 / 糖甘酶抑

制剂联合使用

磺脲类药物可与多种降糖药联合用药

格列奈类药物

作用机理： 非磺脲类的胰岛素促泌剂，通过刺激胰岛素分泌降低餐后

血糖 吸收快、起效快和作用时间短的特点 可降低 HbA1c 1.0%~1.5%

我国上市的有瑞格列奈和那格列奈。 副作用：

可引发低血糖，单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖。

低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻。

瑞格列奈和那格列奈

分类 通用名 常用商品名

规格(mg/片 )

常用剂量范围 ( 非最大剂量 ) 请注意个体化

主 要不 良反应

格 列 奈类

瑞格列奈 诺和龙孚来迪

0.5 ；1

每次 1/2 ～ 1 片 ;1日 3 次 ; 餐时服

低 血糖

那格列奈 唐力 120 每次 1/2 ～ 1 片 ;1日 3 次 ; 餐时服

增加胰岛素敏感性药物

双胍类药物 药理作用：

主要是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖，增强机体对胰岛素的敏感性；加强外周组织 ( 肌肉 ) 对葡萄糖的摄取；

可以使 HbA1c 下降 1%-2% 有使体重下降的趋势 可以减少肥胖 2 型糖尿病患者心血管事件和死亡率 防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展

超重和肥胖 2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药

有些指南还推荐为非肥胖 2 型糖尿病患者的一线用药。

双胍类药物 续 副作用：

胃肠道不适 低血糖：单独使用不导致低血糖，与胰岛素或促胰岛素分泌

剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒。

使用注意事项： 肾功能不全 ( 血肌酐水平男性 >1.5mg/dL ，女性 >1.4mg/dL

或肾小球滤过率 <60ml/min/1.73m2) ；急性、慢性酸中毒； 心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者；妊娠。在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用老年人使用时应更注意适应症、禁忌症、副作用

二甲双胍用药方法

分类 通用名 常用商品名

规格(mg/片 )

常 用 剂 量 范 围 ( 非最 大 剂 量 ) 请 注意个体化

主要不良反应

双胍类

二甲双胍 二甲双胍 250每 次 1-2 片 ;1 日2 ～ 3 次 ; 餐中或餐后服

胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）

格华止 500每 次 1 ～ 2 片 ;1日 2 ～ 3 次 ; 餐中或餐后服

噻唑烷二酮类药物 作用：

主要通过促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性

降低空腹及餐后血糖；单独应用可降低 HbA1c约 1.5-2.0％，与其他降血糖药合用， HbA1c 下降更多

马来酸罗格列酮可防止或延缓 IGT 进展为糖尿 目前在我国上市的主要有马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮

适应症： 2 型糖尿病

噻唑烷二酮类药物 续 副作用：

体重增加和水肿：是常见副作用，与胰岛素联合使用时更加明显

低血糖：单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时风险增加

近期研究提示此类药物可能增加女性患者骨折的风险

注意事项及禁忌症： 由于存在体液潴留的不良反应，已经有潜在心衰危险的患

者应用该药物可以导致心衰加重 有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限 2.5倍的患者禁用本类药物

有缺血性心脏病者慎用或禁用

马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮

分类 通用名 常用

商品名

规格(mg/片

常用剂量范围 ( 非最大剂量 ) 请注意个体化

主 要 不 良反应

格列酮类

罗格列酮 文迪亚 4 每次 1 ～ 2 片 ;1 日1 次 体重增加、

水 肿 、 增加 心 衰 发生的危险

吡格列酮 艾汀艾可拓 15 每次 1 ～ 2 片 ;1 日

1 次

α- 糖苷酶抑制剂 作用：

抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖

可使 HbAlc 下降 0.5%~0.8%可防止或延缓 IGT 进展为 2 型糖尿病，可能降

低 IGT者发生心血管疾病的风险。

α- 糖苷酶抑制剂 续 适应症：

适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高者

副作用：胃肠道反应低血糖：

单独服用本类药物通常不会发生低血糖； 如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖

α- 糖苷酶抑制剂 续 禁忌症：

对此药呈过敏反应；肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良；肾功能减退，血清肌酐>2.0mg/dl ；肝硬化；糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术；酮症酸中毒；

妊娠、哺乳；合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱 α- 糖苷

酶抑制的效果。

国内上市的 α- 糖苷酶抑制剂

分类 通用名 常用商品名

规格(mg/片 )

常用剂量范围 ( 非最大剂量 ) 请注意个体化

主 要 不良反应

α— 糖苷 酶 抑制剂

阿卡波糖 拜唐苹卡博平 50 每 次 1 片 ;1 日 3

次 ; 随第一口饭嚼服腹胀，排气

伏格 列 波糖 倍欣 0.2 每 次 1 片 ;1 日 3

次 ; 随第一口饭嚼服

胰高血糖素样肽 -1

GLP-1 ：以葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放，并可抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空。

GLP-1 类似物： Exenatide( 百泌达） DPP-4 （二肽基肽酶）抑制剂：西格列汀

（捷诺维）

第 1 步

一经诊断生活方式干预

+ 二甲双胍

第 2 步

生活方式干预 +二甲双胍+

基础胰岛素

生活方式干预 +二甲双胍+

磺脲类 a

第 3 步

生活方式干预 +二甲双胍+

强化胰岛素

首选 : 充分验证的核心治疗

次选：尚未充分验证的治疗

生活方式干预 +二甲双胍 + 吡格列酮

生活方式干预 +二甲双胍+

吡格列酮+

磺脲类 a

生活方式干预 +二甲双胍 +

GLP-1激动剂 b生活方式干预 +二甲双胍

+基础胰岛素

•注释： 2 型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每 3 个月检测 A1C水平，直到 A1c<7%,然后至少每6 个月 检测一次。 A1C≥7%时干预方式应该改变。

•a. 除了格列本脲 ( 优降糖 ) 和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。 b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。

•注释： 2 型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每 3 个月检测 A1C水平，直到 A1c<7%,然后至少每6 个月 检测一次。 A1C≥7%时干预方式应该改变。

•a. 除了格列本脲 ( 优降糖 ) 和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。 b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。

ADA/EASD专家共识

降糖药应用解析 磺脲类 —— 糖尿病治疗必不可少的武器

二甲双胍 —— 糖尿病治疗的基石用药

磺脲类 + 二甲双胍 联合用药——“黄金组合”

HbA1c下降差值 1.62%

单药治疗

2 - 3 个月

2 - 3 Mos.

2 - 3 Mos.

两种药物联合治疗 MET

+

GLP-1 或 DPP4

或 TZD

SU 或 Glinide

两种药物联合治疗

2 - 3 个月

2 - 3 Mos.

三种药物联合治疗

MET +GLP-1 或 DPP4

+

TZD

Glinide or

SU

MET

+

GLP-1

或DPP4

+ TZD

GLP-1

或 DPP4 + SU

TZD

无症状

未用药 正在治疗

胰岛素± 其他药

物 )

有症状

胰岛素± 其他药

物 )

胰岛素± 其他药物 )

三种药物联合治疗

Adapted and modified from:

Helena W. Rodbard, Paul Jellinger, et al. Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 – 559

www.aace.com/pub/pdf/GlycemicControlAlgorithm.pdf

MET

+

GLP-1

或DPP4

± SU

TZD

GLP-1

或DPP4

± TZD

MET +

GLP-1 或DPP4

TZD

Glinide 或SU

TZD +GLP-1 或

DPP4

MET + AGI

MET

DPP4

GLP-1

TZD AGI

2 - 3 个月

2 - 3 个月

胰岛素± 其他药物 )

2 - 3 个月

AGI α 糖苷酶抑制剂DPP4 DPP-4 抑制剂GLP-1 肠促胰素类似物Met 二甲双胍SU 磺脲类药物TZD 噻唑烷类

HbA1C 6.5 – 7.5% HbA1C 7.5 – 9.0% HbA1C > 9.0%

AACE 糖尿病血糖控制治疗流程改变生活方式

HbA1C目标≤ 6.5%

A1C <6.5% 治疗吗？ 有些患者需要治疗 不推荐胰岛素促泌剂 (sulfonylurea or

meglitinide/“glinide”) 双胍 、增敏剂、 DPP-4 抑制剂 、糖苷酶抑

制

二联 多数患者双胍是二联基础如果双胍禁忌，可以用噻唑烷二酮类替代，因为可以减轻

胰岛素抵抗联合的第二种成分是肠促胰岛素类似物、 DPP-4 抑制剂、

格列奈类或者磺脲类建议顺序为肠促胰岛素类似物、 DPP-4 抑制剂、胰岛素促

泌剂，如格列奈类或者磺脲类

三联治疗 1. 双胍 + GLP-1 类似物 + 噻唑烷二酮 2. 双胍 + GLP-1 类似物 + 格列奈 3. 双胍 + GLP-1 类似物 + 磺脲 4. 双胍 + DPP-4 抑制剂 + 噻唑烷二酮 5. 双胍 + DPP-4 抑制剂 + 格列奈 6. 双胍 + DPP-4 抑制剂 + 磺脲

单药治疗

2 - 3 个月

2 - 3 Mos.

两种药物联合治疗

MET +GLP-1 或 DPP4

+

TZD

Glinide or

SU

三种药物联合治疗

Adapted and modified from:

Helena W. Rodbard, Paul Jellinger, et al. Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 – 559

www.aace.com/pub/pdf/GlycemicControlAlgorithm.pdf

MET +

GLP-1 或 DPP4

TZD

Glinide 或 SU

TZD + GLP-1 或 DPP4

MET + AGI

MET DPP4 GLP-

1TZD AGI

2 - 3 个月

胰岛素± 其他药物 )

2 - 3 个月

HbA1C 6.5 – 7.5%

AACE 糖尿病血糖控制治疗流程改变生活方式

HbA1C目标≤ 6.5%

MET

+

GLP-1 或 DPP4

或 TZD

SU 或 Glinide

两种药物联合治疗

2 - 3 个月

三种药物联合治疗

MET

+

GLP-1

或 DPP4+

TZD

GLP-1

或 DPP4+ SU

TZD

胰岛素± 其他药物 )

Adapted and modified from:

Helena W. Rodbard, Paul Jellinger, et al. Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 – 559

www.aace.com/pub/pdf/GlycemicControlAlgorithm.pdf

2 - 3 个月

HbA1C 7.5 – 9.0%

AACE 糖尿病血糖控制治疗流程改变生活方式

HbA1C目标≤ 6.5%

无症状

未用药 正在治疗

胰岛素± 其他药

物 )

有症状

胰岛素± 其他药

物 )

Adapted and modified from:

Helena W. Rodbard, Paul Jellinger, et al. Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 – 559

www.aace.com/pub/pdf/GlycemicControlAlgorithm.pdf

MET

+

GLP-1

或DPP4

± SU

TZD

GLP-1

或DPP4

± TZD

AGI α 糖苷酶抑制剂DPP4 DPP-4 抑制剂GLP-1 肠促胰素类似物Met 二甲双胍SU 磺脲类药物TZD 噻唑烷类

HbA1C > 9.0%

AACE 糖尿病血糖控制治疗流程改变生活方式

HbA1C目标≤ 6.5%

病例分享

病例 1

56岁男性，教师。糖尿病史 7 年 , 一直应用糖适平治疗 ,开始每天 15mg, 一天两次 , 以后逐渐加量 , 15mg, 一天三次； 30mg ，一天 3 次； 45mg ，一天 3 次； 60mg ， 45mg ， 60mg ，一天 3 次

血糖 6.12 mmol/L ，餐后 2h 9.2mmol/L ， A1C 一直在 6.0-6.5% 之间

是否继续用药，长期用一种药是否有何不利影响？是否需要胰岛素治疗。

病例 1

身高 170cm ，体重 60kg ，血压130/90mmHg ， UAE 8mg/gCr

处理：继续用药

病例 2

79岁 女性，高血压 20年，糖尿病史 11年，药物治疗 5年，曾经应用消渴丸 10# ， tid 治疗，血糖控制可， 1月前服药后忘记误服两次，发生低血糖嗜睡被家属发现送急诊，急诊查血糖 3.0 mmol/L ，经过静脉注射葡萄糖后血糖上升到 9 mmol/L ，神智转清，但是几小时后再次下降到 2.8 mmol/L ，经过住院观察 2 天后血糖稳定出院。

身高 155cm ，体重 55kg ，血压150/90mmHg ， A1C 6.6% ， UAE 400mg/gCr ， BUN,Cr 正常范围， TG 1.03mmol/L ， LDL-C 1.89mmol/L 。拜糖平 50mg ， tid ；

FPG 10.0mmol/L ， PBG 15.8 mmol/L

病例 2

高龄老年患者；糖尿病 20年，高血压 11年；有严重低血糖病史；拜糖平不足以控制血糖；不愿意打胰岛素。 糖适平 30mg ， Tid ，监测血糖变化，必要时调整

剂量

病例 2

1月后， FPG 8.0mmol/L ， PBG 10.8-15.2 mmol/L ，继续用药。

3月后， FPG7.7mmol/L ， PBG 12.2mmol/L ，复查 A1C 7.0% .

未再发生低血糖，血糖尚控制理想

病例 2

要重视优降糖引起的低血糖，效贼强

低血糖持续时间长，要留观的

糖适平对老年人和肾功能相对较差者，安

全有效剂量调节范围宽，轻度 15mg-

180mg/d ，每天 1-3 次 .