Epilepsija

� Neurolološka bolest koju karakterišu epizodni napadi gubljenja svesti, nenormalni EEG i motorni poremećaji.

� povećana transmisija ekscitatornih aminokiselina, oslabljena inhibitorna transmisiji (GABA) ili poremećena električna svojstva zahvaćenih neurona

� Neurohemijska osnova nestabilnog membranskog potencijala nije dovoljno ispitana.

� Status epilepticus

� Traumatični porodjaj� Povreda glave� Tumor mozga� Jak udarac� Trovanje alkoholom� Infekcija mozga� Nasledni faktor� Hipoksija mozga� Zloupotreba lekova� Metabolički poremećaj

Kod 70 % dijagnostikovanih pacijenata uzrok epilepsije se ne zna !

Epilepsija Vs. napadi

� Osoba koja ima jedan napad ne mora obavezno imati epilepsiju.

� Epilepsija se dijagnostikuje posle dva ili više napada.� Epilepsija = ponovljeni napadi

Antiepileptici

� Lekovi koji smanjuju učestalost i jačinu napada kod ljudi sa epilepsijom.

� Povećavaju prag akcionog potencijala.� Savremeni tretman-simptomatska terapija (ne uklanja uzrok epilepsije).

� Cilj: poboljšati kvalitet života.

N

R

R5/

R5

O O

R3

Derivati barbiturne kiseline

2,4,6(1H,3H,5H)-Pirimidintrion2,4,6-Trioksoheksahidropirimidin2,4,6-Trihidroksipirimidin

Malonska kis. Urea1864, Adolf von Baeyer1903 barbiton, preko 2550 analoga

Mesto vezivanja barbiturata

Mesto GABA vezivanja

fenobarbiton femiton primidon

N

NH

O

O

H

O

H2C

5

N

NH

O

H

O

H2C

5

N

NCH

3

O

O

H

O

H2C

5

C

N

H2

NH

H

O H

O

T erapogena grupa

NH

NH2

O

ostatak karbamida

Fenacemid (fenilacetilkarbamid)

produžavaju vreme otvorenosti hloridnih kanala

Fizička i psihička zavisnost!

Derivati hidantoina

Produžavaju inaktivacioni period jonskih kanala za natrijum.

Ne izazivaju sedaciju, indukuju MEJ, vezuju se za proteine plazme.

N

N

O

O O

R '5

R5

H

H

N

N

H

H

OO

R5

R '5

12

34

5

H2C

COOH

OH+

N

CON

H

H

H

H

- 2 H2O

N

N

H

H

OO

karbamidNije antiepileptik

5

N

NO O

HR

5

R'5

R3

1

3

5

Naziv R3 R5 R′5

Fenitoin Hkiseo

C6H5 C6H5

Mefenitoin CH3 C6H5 C6H5

Etotoin C2H5 C6H5 H

sulfonamidi, aspirin, antidijabetici za per os primenu, triciklični antidepresivi istiskuju fenitoin !

Ne pokazuju sedativni efekat i primarno su tretirani kao manje toksični lekovi.

Izosteri hidantoina

X

NO O

R5

R'5

H

1

23

4

5

Naziv X

Hidantoini -NH-

Oksazolidin-2,4-dioni -O-

Tiazolidin-2,4-dioni -S-

Sukcinimidi (pirolidin-2,5-dioni) -CH2–

Oksazolidindioni (X = -O-)

O

N

R5

R'5

R3

O O

1

234

5

C2H5CH3CH3Parametadion

CH3CH3CH3Trimetadion

R′5R5R3Naziv

Než ef: aplastična anemija, fotofobija, hemeralopija. Kod pacijenata na koje ne deluju sukcinimidi ili valproinska kiselina.

Sukcinimidi (X = -CH2-)

Naziv R5 R′5 R3

Etosuksimid Svih vrsta epilepsije

CH3 C2H5 H

Fensuksimid C6H5 H CH3

Metosuksimid C6H5 CH3 CH3

N

CH2

OO

R,5

12

3

5

4

R5

R3

N-dealkilacijom-aktivni metaboliti.

r rN

NCl

OCH3

Terapogena

grupa1 2

3

4567

Benzodiazepini (1,4)

N

N

NHCH3

Cl

O

1 2

3

4567

N

N

OH

O2N

Cl

Hlordiazepoksid Diazepam Klonazepam

Iv u status epilepticusu

N

CONH2

bf

1

2

34

5

Karbamazepin 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamid

Derivati dibenzoazepina

karbamazepin

N

O NH2

10 11O

N

O NH2

N

O NH2

OH OH

10 11

trans-10,11-dihidroksi karbamazepin

karbamazepin-10,11-epoksid

Blokira natrijumske kanala. Ima dugo bpe (t1/2 u plazmi je 15-27 časova). Kao monoterija ili u kombinaciji. Ne kombinuje se sa MAO inhibitorima.

Struktura okskarbamazepina

Derivati sulfonamida (inhibitori karboanhidraze)

4-(tetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-benzensulfonamid-S,S-dioksid

N

S

OO

H2NO

2S

T erapogena grupa

1

21 4

Sultiam

Derivati dipropilsirćetne kiseline (DPA)

Valproinska kiselina (inhibitor MEJ, može se kombinovati )2-propilpentanska kiselina

CH COOH

H3C H

2C H

2C

H3C H

2C H

2C

12

345

GABA

Než: anoreksija

NH2 COOH

Karakteristike tradicionalnih antiepileptika

Prednost Nedostatak

•Široka rasprostranjenost

•Poznata efikasnost

•Iskustvo u terapiji

•Mala cena

•Indukuju (fenobarbiton,fenitoin, karbamazepin, primidon) ili inhibiraju (valproinska kiselina) hepatične enzime

•Pokazuju interakciju sa drugim lekovima (varfarin, oralni kontraceptivi, antagonisti Ca- kanala)

Noviji antiepileptici

CO O

C

OO

NH2H2N

COOH

NH2

1

Felbamat (1993)2-fenil-1,3-propandioldikarbamat

Gabapentin

N

NN

NH2

NH2

Cl

Cl

12

34

5

6

23

1

Lamotrigin (1995)Deluje na Na kanaleMože se kombinovati sa inhibitorima i induktorima MEJ

anoreksija, insomnia, aplastična anemija, oštećenje jetre, lab. monitoring

...nastavak

O

O O

O

O

CH3

CH3H3C

H3C

O

S

NH2

OO

Topiramat (2003)estar sulfaminske kiseline, višestruko delovanje

Tiagabin (inhibira reuptake GABA)

H2CCOOH

NH2

Vigabatrin

SN

S

CH3

H3C

COOH

H3CCOOH

NH2CH3

Pregabalin

Inhibitor GABA transaminaze.

N

N

N

Br

C

O

O

O

Bretazenil

Bretazenil – primarno razvijan kao anksiolitik. Registrovan u našoj zemlji 2003. godine. Deluje kao parcijalni antagonist GABA receptora.

t-butil-8-bromo-11,12,13,13a-tetrahidro-9-okso-9H- imidazo(1,5-a)-pirolo(2,1-c)(1,4) benzodiazepin-1-karboksilat

Noviji antiepileptici

Prednost

•Podjednako su efikasni kao i tradicionalni

•Manje izraženi neželjeni efekti

•Bolja podnošljivost

•Neznatan uticaj na metabolizam

•Manje izražene interakcija

•Manje izražena sedacija na CNS

Nedostatak

•Nisu jeftini

1. Fenitoin je derivat______________ i koristi se kao

__________________. Nacrtajte strukturu fenitoina

2. Objasnite na koji način priroda supstituenta u

položaju C-5 u strukturi barbiturne kiseline utiče na

hipnotično delovanje barbiturata.

3. Na slici su prikazane strukture jedinjenja koja

pripadaju grupi _________________. Ova jedinjenja

su analozi neurotransmitera ____________

COOHH2NCOOH

NH2

H2CCH3

H3C

O

OH

NH2

H

gabapentin vigabatrin pregabalin

4. Predstaviti fenobarbiton, objasnite mogućnost gradjenja soli i laktam-

laktim tautomeriju.

5. Na slici je prikazana opšta struktura derivata_____________.

Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe.O

N

R5

R'5

R3

O O

1

234

5

N

NH

O

H

O

H2C

5

6. Primidon (na slici) je derivat ____________. Navedite

reakcije biotransformacije primidona.

N

SO

O

H2NO2S

Terapogenagrupa

N

CONH2

bf

1

2

34

5

N

NH

OO

H

12

3

5

4

C6H5

C6H5

N

NCH3

O

O

H

O

H2C5

ED

B

C

A

1. Enzimski inhibitori su A B C D E

2. Označite derivat/e hidantoina

3. Jedinjenje E je hemijski ______________ (nomenklatura) i podleže

metaboličkoj reakciji _____________________.

4. Objasnite reakciju biotransformacije jedinjenja C

5. Zaokružite terapogenu grupu jedinjenja D

H2CCOOH

NH2

Hipnotici-sedativi.

Za lečenje nesanice, skraćuju vreme ulaska u san i produžavaju vreme trajanja sna.

Nesanica (insomnia) je lakši duševni poremećaj.

Ali....

Lekovi koji lako stvaraju zavisnost.

Svi hipnotici menjaju fiziološki izgled sna jer skraćuju deo sna - skraćuje se tzv. REM faza sna.

Hipnotici otklanjaju simptom a ne leče uzrok.

Barbirurati, benzodiazepini, piperidindioni, derivati hinazolina, ureidi, uretani, alkoholi, aldehidi...

BARBITURATI (CIKLIČNI UREIDI)

O

OO

O

CH3

C2H

5

C2H

5

CH3

+NH

2

O

NH2 NH

NH

O O

O

C2H

5

C2H

5

C2H5ONa

dietil-dietilmalonat barbitonSinteza barbitona

N NH

O

O O

HN N

H

OH

O O

N N

OH

O OH

N N

OH

OH OH

barbiturna kiselina monolaktim dilaktim trilaktim

12

3

456

(s) (l)

Kiselost barbiturne kiseline se objašnjava prisustvom aktivnih vodonika metilenske grupe u položaju C5.

N

N

O

O- H+ (Na+)

O

R5

R'5

H

N

N

O

O

O

R5

R'5

H

H

1

2

34

5

6

Barbiturna kiselina nije ni sedativ ni hipnotik.Barbiturati su slabo kisela jedinjenja, ali ipak kiseliji(pKa=7,3), od fenola (pKa=9,9), pa lako grade soli, parenteralno. Kiselost barbiturata je rezultat deprotonovanja NH-grupe.

� Barbiturna kiselina, 5-monoalkil, 5-monoaril derivati su bez dejstva.

� 5,5-disupstituisani derivati imaju depresivno dejstvo na CNS (izuzev 5,5-dimetilbarbiturne kiseline koja ima vrlo slabo dejstvo).

� Ugljovodonični lanac: C 4-8 (za oba radikala na C5), prisustvo nezasićenih veza, račvanje, ciklični radikali, uvođenje halogena (brom, hlor) potenciraju hipnotičkodejstvo.

� Prisustvo aromatičnog radikala uslovljava pojavu antiepileptičkog dejstva (fenobarbiton).

SAR

�Uvođenje polarnih grupa u lanac (-OH, =C=O, -NH2, -COOH)-smanjenje dejstva zbog smanjenja liposolubilnosti.

�Uvođenjem alkil radikala na N, smanjuje se kiselost barbiturata, molekul postaje asimetričan i manje stabilan. Dejstvo se pojačava, ali je kratkotrajno.

�Izosternom zamenom kiseonika na položaju C2 sumporom-tiobarbiturati sa kratkim i ultrakratkim dejstvom - opšti anestetici (narkotici).

Podela barbiturataPrema mestu supstitucije:

� Disupstituisani barbiturati � Trisupstituisani barbiturati � Tiobarbiturati (uvek i samo disupstituisani).

Prema dužini dejstva:

� Barbiturati sa dugim dejstvom (6 h); barbiton i fenobarbiton, 30% nepromenjeni� Barbiturati sa srednje dugim dejstvom (3-6 h), 10-20%� Barbiturati sa kratkotrajnim dejstvom (trisupstituisani) do 3 h, 5%� Tiobarbiturati su sa ultrakratkim dejstvom (20-25 minuta)- opšti anestetici (narkotici).

Brzina prodiranja barbiturata u CNS zavisi od rastvorljivosti u lipidima, a to utiče i na dužinu trajanja dejstva.

5,5-disupstituisani derivati barbiturne kiseline

NH

NH

O

O O

R5

R5'

R5 R'5Dugog dejstva Barbiton C2H5 C2H5

Fenobarbiton C2H5 C6H5

Pentobarbiton C2H5

Alobarbiton CH2=CH-CH2- CH2=CH-CH2-

Noktal (CH3)2-CH-

CH3CH2 CH2 CH

CH3

CH2

C CH2

Br

može doći do kumulacije

Srednje dugog dejstva

Vinilbiton(Vinilbital) CH2=CH-

Ciklobarbiton(Ciklobarbital) C2H5

Heptabarbiton C2H5

CH3CH2 CH2 CH

CH3

Na C5 -radikali sa većim brojem C- atoma, račvasti lanci, nezasićene dvogube veze; lipofilni su i brzo prodiru u CNS. Dejstvo nastupa posle pola sata, a traje 3-6 časova. Malo su toksični. Izlučuju se urinom, 10-20 % nepromenjeni.

N

N

O

O

O

H

H

C2H

5

Ciklobarbiton Konjugovani keton

oksidaci ja

N

N

O

O

O

H

H

C2H

5

O

Biotransformacija barbiturata

N

N

O

O

O

H

H

C2H

5

CH

CH3

CH2

CH CH3

OHN

N

O

O

O

H

H

C2H

5

CH

CH3

CH2

CH2

CH3

ω−1 oksidacija ω oksidacija

N

N

O

O

O

H

H

C2H

5

CH

CH3

CH2

CH2

COOH

Pentobarbiton

ωωωω-1 oksidacijaωωωω oksid.

Ciklobarbiton Konjugovani keton

� Liposolubilnost znatno utiče na farmakokinetičke karakteristike pojedinih barbiturata.

� 0,015 g kao fenobarbitona deluje kao sedativ, a 0,1 g kao hipnotik.

� Barbiturati razvijaju toleranciju (indukuju enzime jetre).

� Produžavaju inhibitorno dejstvo GABA.

� Mnogi lekovi potenciraju dejstvo barbiturata: etanol, rezerpin, fenotiazini, drugi sedativi i hipnotici.

� Neželjeni efekti:prekomerna pospanost i zavisnost. Predoziranje dovodi do jake inhibicije CNS, kome, pa čak i do smrti.

� Barbiturati spadaju u grupu trigonika (lekovi koji znatno utiču na psihofizičku aktivnost). Simptomatski !

� Benzodiazepini su najvažniji hipnotici (nitrazepam, lorazepam, flurazepam).

� male doze benzodiazepina dovode do smirenja, veće dozeprouzrokuju san.

� izazivaju i blagu relaksaciju skeletnih mišića.

Prednosti u odnosu na barbiturate:

� Benzodiazepini nisu opšti depresori CNS-a, kao što su to barbiturati.

� ne indukuju mikrozomalne enzime u jetri, dovode do sna koji je najsličniji prirodnom snu, manje su toksični.

� značajno povišena doza posle postizanja hipnotičkog efekta ne prouzrokuje anesteziju i komu.

BENZODIAZEPINI

Doza

CNS efekat

Koma

Anestezija

Hipnoza

Sedacija

Lek A

Lek B

N

N

O

R3

R1

R5

R7

12

3

45

6

7

Naziv R1 R3 R5 R7

Nitrazepam H H C6H5 NO2

Lorazepam H OH o-Cl-C6H4 Cl

Flurazepam -CH2CH2-N(C2H5)2 H o-F-C6H4 Cl

Nitrazepam: 1,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Flurazepam: 7-hloro-1-[2-(dietilamino)etil]-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihi-dro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Lorazepam: 7-hloro-5-(2-hlorfenil)-3-dihidro-3-hidroksi-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

CH3

N

N

O

NCH

3

CH3

CH3

1

2

345

6

NCH

3CH

3

Cl

N

N

ClO

Zolpidem Alpidem

N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-acetamid

6-hloro-2-(4-hlorfenil)-N,N-dipropilimidazo-

[1,2-a]piridin-3-acetamid

ne deluje miorelaksantno i antikonvulzivnoskraćuje vreme uspavljivanja...

Selektivni agonisti benzodiazepinskih receptora su derivati supstituisanog imidazopiridinacetamida:

PIPERIDINDIONI

Derivati 2,4-piperidindiona

N

C2H

5

C2H

5

O

H

H

H3C

O

*

N

C2H

5

C2H

5

O

H

O

1 2

34

Hiprilon Metiprilonjači, GIT, mamurluk

Slabiji hipnotici, daju se u većim dozama. Brzo metabolišu i izlučuju iz organizma i ne postoji opasnost od kumulacije. I piperidindioni su induktori mikrozomnih enzima.

3,3-dietil-2,4-diokso-1,2,3,4 3,3-dietil-5-metil-piperidin-2,4-dion-tetrahidropiridin

dihiprilon antitusik

Derivati 2,6-piperidindiona

NH

O O

CH3

Glutetimid

HOOC COOH NH

O O

Glutarnakiselina

Imid glutarnekiseline

analeptik

3-etil-3-fenil-2,6-piperidindion

3

Induktor MEJ, ako se daje zajedno sa kodeinom-stimuliše O-dealkilaciju kodeina!

*

NH

O O

CH3

NH

O O

CH3

NH

O O

CH3HO

OH

hidroksiglutetimid

Glutetimid(+)-enantiomer (-)-enantiomer

DERIVATI HINAZOLINONA

Metakalon (1960) Etakalon

N

N CH3

H3C

O

12

34 N

N CH3

H5C

2

O

3-(2-metilfenil-2metil-4(3H) hinazolinon 3-(2-etilfenil)-2-metil-hidrohlorid 4(3H) hinazolinon

+

N

N

ad

N

N1

2

3

benzen + pirimidin → hinazolin (benzo-d-pirimidin)

Kod zavisnosti na barbiturate (supstitucija); relaksacija, pospanost, ali i euforija, afrodizijak (zloupotreba).

Ureidi

CH CH

H3C

H3C

Br

C

O

Br

+ N C

H

H O

NH2

CH CH

H3C

H3C

Br

C NH

O

C

O

NH2

+ HBr

2-brom-3-meti lbutiri lkarbamid

23 1

Bromural (Bromival)

Acetilkarbromal 2-bromo-2-etilbutiriolacetilkarbamid

ACIKLIČNI HIPNOTICI KOJI SADRŽE AZOT

Karbromal

2-brom-3-eti l -butiri lkarbamid

C

Br

C

O

Br

H3CH

2C

H3CH

2C + HBrN C

H

H O

NH2

+ C

Br

C NH

O

C

O

NH2

H3CH

2C

H3CH

2C

C

Br

C NH

O

C

O

NHH3CH

2C

H3CH

2C

C

O

CH3

12

α-bromizovalerijanska 2-bromo-N-karbamoil-3-metilbutanamid

2-bromo-N-karbamoil-2-etilbutanamid

Uretani

O C

O

NH2

C CH

1

Etinamat, 1-etinil-cikloheksanolkarbamat

NH2

C O

OC2H

5

C

OH

OH

O C

NH2

OH

O C

NH2

NH2

O

ugljena

kiselinakarbaminska

kiselina

diamid

ureaEtiluretan

Za brzu i duboku narkozu eksperimentalnih životinja. Na čoveka deluje slabo sedativno i hipnotički.

Deluje brzo, ali kratkotrajno. Nema neželjenih sporednih dejstava.

ALKOHOLI I ALDEHIDI

� Hipnotički efekat raste sa povećanjem oksidacionogstupnja: alkoholi< aldehidi< ketoni.

� Kod alkohola hipnotički efekat raste od primarnih do tercijarnih, a opada sa povećanjem broja hidroksilnih grupa, zbog smanjenja rastvorljivosti u lipidima.

� U grupi alkohola, kao hipnotici, terapijski značaj imaju tercijarni alkoholi kao i nezasićeni halogeni derivatitercijernih alkohola.

� Prisustvo nezasićenih veza i halogena potenciraju hipnotičke osobine. Praktični značaj ima samo ethlorvinol.

H3CH

2C

C

C

OH

HC CHHCCl1 2

3

4 5

Ethlorvinol

1-hloro-3-etil-1-penten-4-il-3-ol

Hloralhidrat, caps.

2,2,2-trihloro-1,1-etandiolHloral (trihloracetaldehida)

(1856 g.)

C C

Cl

Cl

Cl

O

H

+ H OH C C

Cl

Cl

Cl

OH

OH

H

12

nestabilnost

Trihloretanol, akt.

Po dejstvu sličan barbituratima.alkoholdehidrogenaza

GIT

Gem diol

Cl C

Cl

Cl

CH2

O P

O

OH

O- Na+

Triklofos-natrijum

Paraldehid je ciklični trimer acetaldehida. Neprijatan i karakterističan mirisOgraničava upotrebu u lečenju delirium tremensa.

O

O

O

CH3

CH3

H3C

1

23

4

5

6

2,4,6-trimetil-1,3,5–trioksan

Paraldehid

Ne iritira GIT

mononatrijumova so 2,2,2,-trihloroetanoldihidrogen-fosfata

Esterifikacija trihloretanola fosfornom kiselinom i neutralizacija do monobaznog fosfata.

N

N

O

O

O

H

H

C2H

5

Ciklobarbi ton

NH

NH

O

O O

C2H5

CH3CH2-CH2-CH

CH3 NH

NH

O

O O

CH2=CH

CH3CH2-CH2-CH

CH3

NH

NH

O

O O

C6H5

C6H5

1. Napišite reaklcije biotransformacije prikazanih jedinjenja.

2. Nacrtajte strukturu barbiturne kiseline, tautomerne oblike i objasnite kiselost.

NH

NH

O

O O

C2H5

CH3CH2-CH2-CH

CH3

3. Prikazana jedinjenja se razlikuju po dužini delovanja. Označite barbiturate

dugog delovanja.

NH

O O

CH3

Glutetimid

4. Glutetimid ima hiralan centar i dva stereoizomera koji metabolišu na različite

načine. Objasnite.

5. Napišite strukturu hloralhidrata i objasnite delovanje.