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daniel-alejandro
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RESEÑA.“Lupus” lobo
“Eritematoso” Enrojecido
Termino usado en periodo medieval , hasta siglo XIX
1872 Kaposi ingreso concepto sistémico.
1895 Osler sugirió base vasculitica, y describe el cuadro clínico actual.
1948 Hargraves describio celula de lupus.
DEFINICIÓN.
• El Lupus eritematoso sistémico (LES) es el prototipo de la enfermedad autoinmune, la que se caracteriza por formación de autoanticuerpos y por la expresión clínica de distintas manifestaciones de inflamación mediada por mecanismos inmunes.
• Enfermedad recurrente, inflamatoria, autoinmune, multisistémica, y de evolución variable.
Lupus Eritematoso Sistémico
El hallazgo inmunológico mas prevalente es la presencia de Anticuerpos antinucleares (AAN).
95% de los pacientes con LES tienen AAN positivo.
Si clínica es sugerente, este examen positivo es de gran ayuda, es un examen de alta sensibilidad.
No es especifico, por lo que no debe solicitarse, si no hay clínica sugerente de LES.
Prevalencia• En el mundo la prevalencia del LES es
alrededor de 1:1000 a 1:1.600 personas• Varía en los distintos grupos étnicos y
raciales, mas frecuente en personas de raza negra e hispana.
• Predomina en las mujeres jóvenes: 2/3 de pacientes mujeres están en edad fértil, 1/3 en edad pediátrica o mayor de 60 años.
• Relación 10/1—7/1 mujeres/hombre. • Edad promedio de inicio 28 años ± 12
años.
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son numerosas: los enfermos pueden tener uno o más órganos o sistemas comprometidos.
La gravedad de la enfermedad varía de leve a muy grave o fatal.
Las manifestaciones más comunes son las molestias sistémicas, artralgias o artritis, serositis, glomérulonefritis, dermatitis, anemia, leucopenia, trombocitopenia y alteraciones del SNC.
El compromiso de un solo órgano o sistema puede dominar la presentación clínica en un momento dado, durante el seguimiento el compromiso de otros órganos se hace evidente.
El curso del LEG se caracteriza por exacerbaciones alternando con remisiones; la remisión completa y permanente es improbable.
La tasa de sobrevida es de 75% a 90% los primeros 10 años.
Las principales causas de muerte son: infección, falla renal y comp. neurologico
Las manifestaciones que poseen mayor riesgo vital son: la glomerulonefritis
la enfermedad del SNC
vasculitis
eventos de trombosis
la trombocitopenia
y la anemia hemolítica.
Los órganos blanco son:
La piel
Las membranas serosas: pleura, pericardio, sinovial
La médula ósea
Los riñones
El cerebro.
La expresión clínica de la enfermedad y la gravedad de la patología en estos órganos son extraordinariamente diversas.
Lupus Eritematoso Sistémico
Criterios de diagnósticoColegio Americano de Reumatología
• Exantema Malar• Lupus Discoide• Fotosensibilidad• Ulceras Orales y Nasofaríngeas• Artritis • Serositis• Proteinuria >0,5 gr/24 Hrs.• Trastorno Hematológico• Convulsiones o Sicosis• Alteraciones Inmunológicas• Anticuerpos Antinucleares (ANN)
Tabla 3Criterios para la Clasificación del Lupus Eritematoso Generalizado
Eritema malarEritema discoideFotosensibilidadUlceras oralesArtritisSerositis a. pleuritis b. pericarditis
Renal:
c. proteinuria persistente > 0,5 g/24 h o +++ d. Cilindros hematicos
Neurológicos:
e. convulsiones f. psicosis
Hematológicos:
g. Anemia hemolítica con reticulocitosis i. Leucocitopenia < 4.000 por dos veces i. Linfocitopenia < 1.500 por dos veces j. Trombocitopenia < 100.000
10. Inmunológicos:
a) Anti-DNA elevadob) Anti-Smc) Antifosfolípidos: Anticardiolipinas (IgG o IgM) o Anticoagulante lúpico o VDRL falso positivo por 6 meses.
11. Anticuerpos antinucleares (en ausencia de lupus por drogas)
Con el propósito de identificar enfermos en estudios clínicos, se dice que tiene LES:
Si cumple con 4 o mas criterios, en forma simultanea o en serie, durante el periodo de observación.
Los criterios se usaran criteriosamente.
Manifestaciones Clínicas Lupus Eritematoso Sistémico
•Inespecíficas: Indican actividad sistémica
Fatiga
Malestar general
Fiebre
Baja de peso
Manifestaciones Clínicas
Lupus Eritematoso Sistémico•EspecíficasCutáneas:
•exantema•alopecia•eritema discoide•vasculitis
Renales:•glomerulonefritis
Neurológicas:•disfunción cognoscitivo•cefalea migrañosa•convulsiones
Vasculares:•trombosis arterial y/o venoso
•pericarditis
Cardíacas:
•miocarditis•endocarditis
Hematológicas:
•anemia•leucopenia•trombocitopenia
Neumológicas:
•neumonitis
•pleuresía
Oculares:
•conjuntivitis•episcleritis
•neuritis óptica•vasculitis retiniana
MUSCULOESQUELÉTICOS:
ArtromialgiasArtritis no erosivaArtropatía crónica tipo JaccoudTenosinovitis
Manifestaciones mucocutáneasManifestaciones mucocutáneas
• 80 – 85 %• Específicas: a) Lupus cutáneo crónico: paniculitis
lúpica y lupus discoide 15 – 20 %b) Lupus cutáneo agudo: Rash malar 50
%
Manifestaciones cutáneasManifestaciones cutáneas
• Inespecíficas: Indican actividad sistémica
a) Fotosensibilidadb) Alopecía: difusa y cicatrizalc) Úlceras mucosasd) Otras: Raynaud, Livedo reticularis,
Vasculitis cutánea, onicolisis
Eritema Malar
Fijo, plano o solevantado sobre eminencia malar, tiende a respetar pliegues nasolabiales.
Exantema discoideEritema solevantado con descamacion keratotica adherente, puede presentar cicatriz atrofica.
Raynaud
a. Fase de palidez intensa a veces dolorosa de distribución hacia distal comprometiendo en manguito una o varios dedos u ortejos que puede durar
varios minutos, la que es proseguida por;b. Fase de cianosis de igual distribución;
c. Fase de hiperemia, que ocurre excepcionalmente.
SÍNTOMAS MUSCULOESQUELÉTICOS:
Articulares 76-96 % a) Artromialgiasb) Artritis no erosivac) Artropatía crónica tipo Jaccoud
OLIGO - POLIARTICULAR, PERIFERICO, ASIMETRICO, EPISODICO, INFLAMATORIO.
SÍNTOMAS MUSCULOESQUELÉTICOS
d) Rotura tendinosae) Tenosinovitis 7 %f) Miositis 30- 50% g) Nódulos subcutáneos 10 %
Artritis
Oligoarticular, asimetrica, episodica, migratoria, con mas dolor que sinovitis, nunca en columna
MANIFESTACIONES PLUEROPULMONARES:
a) Pleuritisb) Afección del parénquima:
Neumonitis lúpica aguda, hemorragia alveolar y neumonitis intersticial crónica
c) Vasos: Hipertensión arterial pulmonar
d) Afección del diafragma
MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES
Carditis lúpica primaria: Pericarditis, 23 % ,miocarditis, infartos de miocardio, valvulopatías.
Afección cardiovascular secundaria: cardiopatía isquémica
Pericarditis
• Dolor retroesternal• Aumenta con respiración, tos,
inclinación anterior de tronco• Frotes pericardicos• Taponamiento es raro
Vascular periférico
• Fenómeno de Raynaud 29% frecuente presencia de
crioglobulinas.
• Trombosis grandes vasos: ac antifosfolipidos
COMPROMISO RENALCOMPROMISO RENAL• Manifestación grave y de mal
pronostico, según tipo histológico.• 40 – 75 % de presentación clínica.• a) proteinuria mayor de 0.5 g 24
hs o 3 +, persistentemente o b) Cilindros hematicos
NEFRITIS. CLASIFICACIÓNNEFRITIS. CLASIFICACIÓN
• Tipo I o riñón normal• Tipo II o nefritis mesangial• Tipo III o glomerulonefritis
proliferativa focal y segmentaria. ( proteinuria, hematuria)
• Tipo IV o glomerulonefritis proliferativa difusa. ( proteinuria, hematuria, hta, sd nefrotico, alt fx renal)
• Tipo V o glomerulonefritis membranosa
Trastornos neurológicos 20 – 60 %
Las alteraciones del SNC incluyen alteraciones cognitivas y conductuales, convulsiones, sindrome orgánico cerebral, accidente vascular encefálico, síntomas parecidos a una esclerosis múltiple y varias anomalías focales y difusas.
Es útil distinguir los síntomas que son por trombosis de los relacionados con otros mecanismos de enfermedad ya que los tratamiento son distintos.
La mayoría de los enfermos mejora con esteroides con o sin citotóxicos. No hay datos de terapias controlada para este grupo de enfermos.
a) Anemia de las enfermedades crónicasb) Anemia hemolíticac) Leucopenia o menos de 4.000/mm3 en
dos o más ocasionesd) Linfopenia o menos de 1.500/ mm3 en
dos o más ocasionese) Trombocitopenia o menos de
100.000/mm3
Trastornos hematológicos:
Trastornos inmunológicos:
a) Anti ADN doble cadenab) Anti Smc) Hallazgos positivos para
anticuerpos fosfolípido (IgG e IgM anticardiolipinas y anticoagulante lúpico)
d) Falso positivo para sífilis durante 6 meses
• Anticuerpos antinucleares
Autoanticuerpos en lupus eritematoso sistémico
Anticuerpos Frecuencia de aparición (%)
Antinucleares: AAN•Anti ADN bicatenario•Anti Sm•Anti Rnp•Anti Ro•Anti La
•Anti histonas
Antifosfolipidos
Antiproteinas P ribosomales
Antiplaquetarios
Antineuronales
70
30
40
30
10
70
50
20
60
60
95
La configuración de la fluorecencia nuclear indica el tipo de anticuerpo presente en el suero:
• Tinción homogénea indica antianticuerpos contra histonas y contra desoxirribonucleoproteinas.
• Tinción en anillo indica presencia de antianticuerpos de DNA.
• Patrón jaspeado indica anticuerpos anti constituyentes nucleares no DNA (Antigeno SM, Antigenos SS-A y SS-B)
• Patrón nucleolar representa anticuerpos contra RNA nucleolar.
Método de la inmunofluorecencia
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS.
• Los pacientes que presentan este tipo de anticuerpo poseen problemas para la coagulación.
• Presentan hipercoagulación y pueden producir trombos arteriales o venosos.
Anticuerpo Manifestación clínica
Anticuerpo Antinuclear:
Muy sensible para LEG, en 95% o más de los casos. Poco específico, (+) en otras enfermedades: otras ETC, procesos inflamatorios crónicos, tumores y envejecimiento.
AntiDNA de doble hebra: Específico para LEG. (+) en 50% a 75% de los casos. Títulos altos correlacionan con actividad del LEG y sugieren riesgo de nefritis.
AntiDNA de una hebra: No es sensible ni específico y ocurre en muchas enfermedades.
Anti-Ro: (+) en LEG y en Sjögren. Frecuente en LEG con AAN (-). Puede causar lupus neonatal, y tiene riesgo de bloqueo cardíaco congénito. Frecuente en el lupus cutáneo subagudo.
Anti-Sm: Específico para LEG. Los títulos no varían con la actividad del LEG.
Antiribonucleoproteína (RNP)
En muchas ETC, en síndromes de sobreposición y en la Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo. Los enfermos con LEG con solo este anticuerpo no desarrollan nefritis grave ni alteración del SNC.
Anticardiolipina: (+) en alrededor de 30 % a 50% de los casos con LEG y en otras ETC y en algunos sanos. Se asocia con trombosis y pérdida fetal recurrente.
Anticoagulante lúpico: Dirigido contra fosfolípidos de la cascada de coagulación. Se asocia con trombosis y pérdida fetal recurrente.
Antihistona: Se asocia con Lupus inducido por drogas, también común en el lupus espontáneo.
Anti proteína P ribosomal: Se ha asociado con Psicosis lúpica
MANIFESTACIONES APARATO DIGESTIVO
a) Efectos secundarios al tratamiento con AINEs
b) Disminución del peristaltismo esofágico
c) Vasculitis en intestinod) Peritonitis (ascitis a abdomen
agudo)
OTRAS MANIFESTACIONESOTRAS MANIFESTACIONES
• Adenopatías• Esplenomegalia• Queratoconjuntivitis sicca• Retinopatía
Lupus y Embarazo
• Alto riesgo materno y fetal, aunque en ausencia de nefritis suele llegar a termino ok
• Madre: hta, proteinuria, piel, raro brote lupico
• Feto: prematurez, retardo crecimiento, aborto, lupus neonatal
Lupus y Embarazo
• Si mujer con LES se embaraza, precisar:
• Hay o no nefritis lupica• Ac antifosfolipidos o
anticopagulante lupico• Anticuerpos anti ro o anti la.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA.
• La causa sigue siendo desconocida.• Muchísimas pruebas apuntan hacia una patogenia
autoinmunitaria.• Se han identificado demasiados autoanticuerpos
contra componentes citoplasmáticos y nucleares.• Los ANA pueden clasificarse en cuatro categorías.
• Anticuerpos frente al ADN.• Anticuerpos frente a histonas.• Anticuerpos frente a proteínas diferentes a las
histonas ligadas a ARN.• Anticuerpos frente a antigenos nucleares.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIAETIOLOGÍA Y PATOGENIA
• Factores hormonales (Estrógenos, prolactina)
• Factores infecciosos (Retrovirus, bacterias?)
• Factores ambientales (químicos, dieta, fármacos, radiación ultravioleta)
• Factores genéticos (Gen autoinmune, HLA, TcR, Receptores de la Fc de IG)
FACTORES HORMONALES
• Relación mujer / hombre de 7/1. • Las mujeres y los hombres con LES, tienen un
aumento en la conversión del estrógeno y del estradiol a un metabolito con actividad estrogénica mantenida.
• Los estrógenos estimulan los timocitos, linfocitos T CD4+ y CD8+, células B, macrófagos, la liberación de ciertas citokinas (IL_1) así como la expresión de moléculas HLA y de adhesión.
• Los niveles séricos de DHEA pueden estar bajos en pacientes con LES y se ha descrito hiperprolactinemia y algunas anormalidades del eje hipotálamo hipófisis suprarrenal en estos pacientes.
FACTORES AMBIENTALES.
• La luz UV puede desencadenar actividad en algunos enfermos.
• Algunas drogas como la procainamida, hidralazina, isoniazida, hidantoína y fenotiazinas gatillan manifestaciones clínicas similares al lupus causando lupus por drogas. LUPUS LIKE
• El cuadro clínico es distinto del LES. El Lupus inducido por drogas presenta artritis o artralgias, serositis, fiebre y molestias sistémicas. No afecta especialmente a mujeres jóvenes y no compromete al riñón ni al sistema nervioso central (SNC). Los anticuerpos son anti DNA de una hebra.
• Desaparece al discontinuar la droga.
FACTORES GENÉTICOS.• Porcentaje de concordancia: 30% en
gemelos monocigóticos y 1 - 3 % para los dicigóticos.
• Los miembros de una familia tienen un riesgo elevado de desarrollar LES.
• 20 % de los familiares sin afección clínica tienen autoanticuerpos y otras anomalias inmunorregulatorias.
FACTORES INMUNITARIOS.• Con la multitud de autoanticuerpos, se produce una
hiperactividad de células b, con lo cual estas se activan y producen mayor cantidad de anticuerpos contra antígenos propios y no propios.
• Las lesiones viscerales están mediadas por inmunocomplejos (Hipersensibilidad Tipo III)
• los autoanticuerpos contra Hematíes, Leucocitos y Plaquetas median sus efectos a través de Hipersensibilidad del Tipo II.
• Si el núcleo está expuesto(células dañadas), los ANA pueden unirse a él.
• Formación de cuerpos LE, Hematoxinófilos o de hematoxilina producto de la reacción entre el núcleo y los ANA, perdiendo la conformación de la cromatina.
Anormalidades inmunológicas
• El LES, es primariamente una enfermedad con anormalidades en la regulación inmune
• Estas anormalidades son secundarias a una pérdida de la tolerancia a lo propio, de modo que los pacientes afectados desarrollan una respuesta autoinmune, contra antígenos propios.
Algunas anormalidades inmunes descritas en LES Disminución de las células T citotóxicas y células T
supresoras (que normalmente inhiben la respuesta inmune). Aumento de las células T helper o CD4+. Activación policlonal de células B en etapas precoces de la
enfermedad. Defecto en la tolerancia de las células B relacionado a
defectos en la apoptosis y/o deficiencia de complemento lo que conduce a una vida prolongada de células B.
Defecto en las señales celulares de las células inmunes, expresado por una respuesta aumentada frente al calcio, hiperfosforilación de proteínas citosólicas y factor nuclear kb (NFkb) disminuido.
• Aumento en la producción de citokinas Th2.
Además, en modelos lúpicos en ratones y posiblemente también en humanos hay un defecto en la apoptosis que resulta en una muerte celular programada anormal.
Las células apóptoticas expresan antígenos nucleares en su superficie, las que junto con los detritus celulares son deficientemente aclaradas en el LEG.
Su fagocitosis resulta en una estimulación de la respuesta inmune contra los autoantígenos derivados de las células apoptóticas.
Tratamiento• Depende de la localización y la gravedad.
• Se deben aplicar antinflamatorios.
• Efectuar anticoagulación
• Corticoides
• Heparina y ASS
Terapia• El tratamiento del LEG depende de la
gravedad de la enfermedad.• Los síntomas sistémicos y las artralgias
o artritis se pueden manejar con salicilatos o con antiinflamatorios no esteroidales.
• Las dermatitis leves se controlan con lociones de bloqueador solar y de esteroides.
• Los antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina) son efectivos en la dermatitis y la artritis.
Terapia Esteroidal
• La terapia esteroidal debe reservarse para los enfermos con una calidad de vida inaceptable o en aquellos en que la manifestación del LEG tenga riesgo vital.
• Al inicio de la terapia la dosis diaria y fraccionada (cada 6- 8 horas) es necesaria para controlar el LEG;
• Una vez que se obtuvo este control la dosis se debe disminuir gradualmente hasta lograr la dosis más baja posible, con administración única matinal y ojalá en día alterno.
Drogas Citotóxicas• Las drogas citotóxicas (azatioprina, ciclofosfamida)
permiten disminuir el requerimiento de esteroides y disminuyen la posibilidad de progresión a insuficiencia renal.
• No se ha demostrado que prolonguen la sobrevida del enfermo (sí la del riñón).
• Las toxicidades son: supresión de la médula ósea, pérdida de la función gonadal (insuficiencia ovárica), aumento del riesgo de cáncer, molestias gastrointestinales, alopecía y aumento de la frecuencia de herpes zoster (e infecciones).
Otras terapias son
• Plasmaféresis• Linfoplasmaféresis• Pulsos de altas dosis de
metilprednisolona, • Andrógenos (danazol)• Ciclosporina• Metotrexate
Tabla 4Algunos exámenes de laboratorio útiles en el diagnóstico y manejo del LEG.
Para el Diagnóstico Razón
AAN Sensible
AntidsDNA (critidias) Específico
Anti-Sm Específico
Para el Manejo Razón
Anti-dsDNA repetidos Títulos altos por técnica de Farr: Riesgo de nefritis, actividad de la enfermedad.
Títulos en descenso: mejoría.
AntiRNP Si está solo: Buen pronóstico, considerar sobreposición.
Anticardiolipina Riesgo de trombosis y de pérdida fetal.
Anti-Ro En enferma embarazada riesgo de Bloqueo A-V congénito fetal.
Sedimento urinario Creatinina Riesgo potencial de un brote de actividad lúpica.
Hemograma
Rcto de Plaquetas
Complemento sérico repetido (C3 y C4) Niveles bajos sugieren LEG activo, y riesgo de nefritis.
Niveles en ascenso sugieren mejoría.