1

72. Limfoproliferările maligne

LEUCEMIA LIMFATICĂ CRONICĂ Leucemia limfatică cronică (LLC) este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferarea clonală şi acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur, dar cu funcţie imatură (iniţial în măduva osoasă şi sânge, ulterior, în ganglioni, splină, ficat şi alte organe, determinând mărirea lor de volum). Cinetica progresiei tumorale în LLC este lentă, prin acumularea de limfocite patologice datorată mai degrabă inhibării apoptozei decât proliferării, ceea ce explică, cel puţin în parte, sensibilitatea relativ scăzută a clonei maligne la citostatice.

EPIDEMIOLOGIE Este forma cea mai frecventă de leucemie la adult (aproximativ 30% din leucemii în ţările occidentale); apare predominant la vârste >50-55 ani, fiind rară înainte de 40 ani (10% din cazuri), incidenţa crescând de la 5.2 la 30.4 cazuri/100.000 locuitori/an între vârsta de 50, şi respectiv de 80 ani. Repartiţia pe sexe evidenţiază predominanţa masculină a bolii (B:F 1.4-3.2/1) [1-4].

ETIOLOGIE Etiologia LLC rămâne necunoscută. Au fost semnalaţi o serie de factori ce par a se asocia mai frecvent cu incidenţa crescută a bolii, fără a se demonstra o corelaţie fermă: • Produse chimice utilizate în agricultură (insecticide, ierbicide,

fertilizatori – în special DDT) • Agenţi fizici – nu există argumente clare privind rolul expunerii la

radiaţii ionizante sau la câmpuri electromagnetice • Agenţi chimici în industria cauciucului (benzen, sulfură de carbon,

tetraclorură de carbon, xilen etc.) • Factori de mediu – risc crescut la fumători şi utilizatorii anumitor

produse cosmetice • Anumite infecţii virale (HTLV-1 şi -2, virusul Ebstein-Barr) • Factori genetici – antecedentele familiale de LLC sau alte boli

limfoproliferative cresc riscul apariţiei bolii de două ori faţă de

Boala Hodgkin 2

populaţia generală; cauzele agregării familiale ar putea fi genetice, unii factori ambientali comuni, sau o combinaţie a lor. De remarcat prezenţa fenomenului de anticipare, care constă în apariţia unor forme mai severe şi la vârste progresiv mai precoce la generaţii succesive [1-4].

CLASIFICARE Celulele leucemice din LLC sunt caracterizate printr-un fenotip distinct, absenţa (tipică) a răspunsului la stimuli exogeni, absenţa unei proliferări măsurabile şi un proces de apoptoză deficitar. În 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B, mai puţin de 5% din cazurile de LLC având fenotip T. Celulele B leucemice au trei trăsături fenotipice principale [5-6]: • expresia de antigene pan-B: CD19+, CD20+, CD21+, CD24+, asociind

un singur antigen pan-T – CD5+. • imunoglobuline membranare în cantitate redusă, cu acelaşi tip de lanţ

uşor (κ sau λ) şi greu, în special M ± D (conferind caracterul de monoclonalitate al proliferării)

• expresia CD79b+ (BCR+), CD20+ şi CD22+ cu densitate scăzută. Aspectul fenotipic a suscitat numeroase discuţii asupra celulei de origine. Cea mai acceptată a fost ipoteza unei celule B „naivă” imunologic, provenind din centrul pregerminal. Celulele leucemice B prezintă o afectare majoră a răspunsului la stimularea antigenică prin intermediul receptorului specific B (B-cell receptor, BCR) care este exprimat în cantitate redusă. Studii mai recente, vizând statusul mutaţional al genelor codante a regiunii variabile a lanţurilor grele de imunoglobuline (IgVH), au permis evidenţierea a 2 tipuri de celule leucemice, sugerând existenţa a 2 tipuri de leucemie cu origini diferite, şi cu potenţial evolutiv şi prognostic diferit: • I – celulele neoplazice exprimă la nivel membranar Ig codate de gene

care nu au suferit mutaţii la nivelul genelor regiunii variabile (IgV); este posibil ca acestea să fie celule B naive originare din zona marginală a teritoriilor limfatice (marginal zone, MZ), surprinse de transformarea neoplazică în momentul expansiunii datorate stimulării antigenice T-independente. Celulele sintetizează anticorpi (Ac) naturali, polispecifici, şi exprimă un nivel mai mare de BCR membranar, de unde, posibil, şi capacitatea de a răspunde mai bine la stimuli antigenici şi capacitatea evolutivă mai mare decât cealaltă

Boala Hodgkin 3

formă (prognostic mai rezervat). Tirozinkinaza ZAP-70 a fost detectată în concentraţii ridicate în majoritatea acestui tip de celule leucemice.

• II – celulele neoplazice exprimă la nivel membranar Ig codate de gene care au suferit mutaţii la nivelul genelor regiunii variabile, ca urmare a stimulării antigenice anterioare transformării maligne, fapt ce sugerează că celulele de origine au trecut prin centrul germinativ al foliculilor limfatici secundari. Aceste celule leucemice exprimă şi CD27+, marker al limfocitelor B cu memorie, şi au o capacitate foarte scăzută de răspuns la stimuli antigenici, de unde şi un potenţial evolutiv mai scăzut (prognostic mai bun).

LLC reprezintă un exemplu sugestiv de neoplazie umană care rezultă, în principal, din anomaliile reglării apoptozei în raport cu mecanismul de proliferare celulară. Totuşi, celulele leucemice nu posedă un defect intrinsec al apoptozei, ci primesc semnale de creştere şi activatoare din micromediu, care inhibă apoptoza şi favorizează proliferarea. Stimulii accesează BCR, receptorii pentru citokine, chemokine şi alţi liganzi, sau acţionează prin contact celular direct cu celulele accesorii şi cele stromale. Efectele stimulilor de creştere care accesează BCR apar, în special, la celulele în care acesta şi-a păstrat capacitatea de legare a autoantigenelor şi de transmitere a semnalului către nucleu – celulele fără mutaţii în genele VH. În LLC, studiile citogenetice clasice detectează anomalii cromosomiale clonale doar în 40-50% din cazurile studiate. Tehnicile de biologie moleculară (FISH, Southern blot, PCR), care nu necesită celule aflate în diviziune, pun în evidenţă anomalii clonale în 80% din cazuri: trisomia 12 (10-20%), deleţia 13q14 (>50%), deleţiile 11q22-23, deleţia 17p13, şi 14q+ (14q32). Anomaliile citogenetice sunt depistate rar în clona leucemică precoce, apărând de obicei în cursul progresiei bolii. Depistarea anomaliilor citogenetice în celulele leucemice asociază o semnificaţie prognostică. Anumite anomalii cromozomiale au fost asociate cu anumite manifestări ale bolii: del(11q) se asociază cu masă tumorală (adenopatii) mare, iar del(17p) cu rezistenţa la tratament (asociind, în ansamblu, un prognostic rezervat), în timp ce trisomia 12 şi del(13q) izolată conferă un prognostic favorabil. Anomaliile citogenetice nefavorabile apar în cazurile fără mutaţii ale genelor VH, iar cele favorabile în cazurile cu mutaţii ale acestora [9].

Boala Hodgkin 4

DIAGNOSTIC Examen clinic Aproximativ 25% dintre pacienţi sunt asimptomatici la diagnostic, acesta fiind fortuit, ocazionat de un consult pentru altă patologie sau un control periodic, de rutină. Simptomele ce pot marca debutul şi evoluţia sunt: • astenie, fatigabilitate, inapetenţă, scădere ponderală, febră (rar),

transpiraţii • poliadenopatie superficială cu ganglioni diseminaţi, simetrici, cu

diametrul de 1-2 cm, elastici, mobili, nedureroşi (frecventă) • adenopatii mediastinale/ retroperitoneale, de obicei nedureroase şi

necompresive (rar) • splenomegalie moderată (la <10 cm sub rebordul costal în 90% din

cazuri), hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdaliană (77%) • infiltraţii limfocitare organice şi cutanate (predominant în formele T)

[13,14,15,18]

Investigaţii paraclinice ► Hemograma • hiperleucocitoză cu hiperlimfocitoză (limfocite leucemice de aspect

morfologic similar celor mature, în valoare absolută >5.000-10.000/mm3, de obicei între 30.000-100.000/mm3)

• se pot asocia: anemie normocromă, normocitară; trombocitopenie (prin insuficienţă medulară, sechestrare splenică sau fenomenele autoimune care complică evoluţia bolii); neutropenie

► Mielograma şi biopsia medulară (nu sunt absolut necesare pentru diagnostic) • mielograma confirmă diagnosticul, prin evidenţierea unei infiltraţii

limfocitare >30% din celularitatea medulară. Ca şi cel periferic, infiltratul medular conţine limfocite cu aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina densă, fără nucleoli, cu citoplasmă bazofilă, limitată la o bandă îngustă în jurul nucleului. Infiltratul medular creşte cu stadiul bolii.

• biopsia medulară este utilă în demonstrarea tipului histologic de infiltraţie medulară: interstiţială, difuză (prognostic rezervat), sau nodulară (prognostic bun).

► Biopsia ganglionară • nu este necesară pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui

LMNH, subtipul limfocitic din clasificarea Working Formulation

Boala Hodgkin 5

• poate fi necesară dacă se suspicionează transformarea într-un limfom agresiv

► Tulburări imunologice • hipogammaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelată cu masa

tumorală • perturbarea imunităţii celulare, cu incapacitatea de imunizare la noi

antigene • prezenţa unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri),

predominant de tip IgM, fără a atinge amploarea celor din gammapatiile monoclonale

• anemie hemolitică autoimună • trombopenie autoimună • prezenţa altor autoanticorpi: factor reumatoid, Ac antinucleari, Ac

antitiroidieni etc. Studiile imunologice au pus în evidenţă anomalii ale funcţiei imune limfocitare. Astfel, limfocitele leucemice răspund slab la stimulii antigenici, cu scăderea producţiei de imunoglobuline normale (hipogammaglobulinemie); la acestea se asociază anomalii cantitative şi calitative ale celulelor B, T şi NK normale. ► Anomalii citogenetice şi de biologie moleculară • anomalii cromosomiale: trisomia 12, del(13q14), şi 14q+ (14q32) ► Analizele biochimice (nu sunt sugestive pentru boală) • creşteri ale lactatdehidrogenazei (LDH), bilirubinei sau acidului uric

(mai ales în formele hipercelulare, sau post-terapeutic) [13,14,15,18] DIAGNOSTIC POZITIV

Grupul de lucru internaţional pentru studiul LLC (IWCLL) şi Grupul de lucru al National Cancer Institute (NCI) au făcut recomandări asemănătoare în ceea ce priveşte criteriile de diagnostic, evaluarea răspunsului terapeutic, şi indicaţiile terapeutice [12]. TABEL 1. Criteriile IWCLL şi NCI pentru diagnosticul LLC Parametru diagnostic NNCCII IIWWCCLLLL Limfocite (x106/l) 5; >1 LyB (CD19, CD20, >10 + fenotip B / implicare medulară

CD21, CD23) + CD5 <10 + fenotip B + implicare medulară Celule atipice (%) <55 Nespecificat Durata limfocitozei Nespecificată Nespecificată Limfocitoza medulară (%) >30 >30 Stadializare Rai modificată / Binet IWCLL

Boala Hodgkin 6

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

Pentru marea majoritate a pacienţilor, diagnosticul de LLC este uşor de stabilit. Problemele de diagnostic diferenţial sunt legate mai mult de dificultăţile de clasificare a unui număr de boli strâns înrudite sau a unor variante ale bolii. Oricum, în cazurile în care limfocitoza este <5000-10000/mm3, sau limfocitele au aspect atipic / pleiomorf, trebuie luate în considerare alte patologii limfoproliferative [13,14,15]. TABEL 2. Diagnosticul diferenţial al LLC Proliferări cu celule B LLC variant (LLC atipică, LLC/LPL) Leucemia cu prolimfocite (LPL-B) Leucemia cu tricholeucocite Limfomul splenic cu limfocite viloase LMNH leucemizate (folicular, limfoplasmocitar, cu celule din manta, monocitoid/MALT) Proliferări cu celule T Leucemia cu prolimfocite (LPL-T) Sindromul Sézary Leucemia/limfom cu celule T a adultului (ATLL) Limfocitoza cu celule mari granulare Realizarea frotiurilor de sânge periferic constituie metoda de elecţie pentru evaluarea iniţială a LLC. Imunofenotiparea este principala tehnică de diferenţiere a limfocitozelor benigne de cele maligne şi de clasificare a ultimelor. La aceasta se pot adăuga tehnicile de analiză citogenetică şi de biologie moleculară, dar cu specificitate mai redusă.

STADIALIZARE LLC se prezintă sub un spectru foarte larg în ceea ce priveşte durata de supravieţuire. Astfel, sunt cazuri cu boală avansată, simptomatică, asociind insuficienţă medulară şi cu o durată de supravieţuire <2 ani, până la cazuri ce pot rămâne asimptomatice şi stabile, pe durate >20 ani. Această legătură între masa tumorală şi durata de supravieţuire a determinat crearea unor sisteme de stadializare a bolii (ca bază pentru atitudinea terapeutică), dintre care două au rămas în uzul general. Rai et al. (1975) a realizat un sistem cu 5 stadii, ţinând cont de limfocitoză, prezenţa sau absenţa adenopatiilor, splenomegaliei, anemiei, şi trombocitopeniei. Stadiul 0 reprezintă 30%, stadiile I-II 60%, iar stadiile III-IV doar 10% din cazuri [16,17].

Boala Hodgkin 7

TABEL 3. Clasificarea Rai Stadiu Caracteristici clinico-biologice Grupă de risc Supravieţuire 0 Limfocitoză în sânge şi măduvă Scăzut >120 luni I Limfocitoză în sânge şi măduvă + adenopatii 96 luni II Limfocitoză în sânge şi măduvă ± adenopatii Intermediar

+ splenomegalie şi/sau hepatomegalie 72 luni

III Limfocitoză în sânge şi măduvă ± adenopatii ± hepato-/splenomegalie + anemie (Hb<110g/l) 30 luni

IV Limfocitoză în sânge şi măduvă ± adenopatii Crescut ± hepato-/splenomegalie + trombocitopenie 30 luni

Binet et al. (1981) prezintă un sistem tristadial bazat pe numărul ariilor ganglionare implicate (integrat cu insuficienţa medulară), şi prezenţa sau absenţa anemiei sau trombocitopeniei. Proporţia cazurilor conform acestei stadializări este de 60%, 30%, şi respectiv 10%. Avantajele majore ale sistemului de stadializare Binet rezidă în recunoaşterea formei de boală cu implicare predominant splenică, care pare a avea un prognostic mai bun ca în stadializarea Rai, şi a faptului că prezenţa anemiei sau trombocitopeniei are acelaşi prognostic şi nu necesită o încadrare separată. Nici unul dintre sisteme nu face însă o departajare clară între citopeniile de natură autoimună şi cele prin infiltrare medulară, care antrenează un prognostic mai rezervat decât primele. TABEL 4. Clasificarea Binet Stadiu Caracteristici clinico-biologice Grupă de risc Supravieţuire A Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm3 Scăzut >120 luni

+ <3 arii ganglionare* implicate B Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm3 Intermediar 61 luni + ≥3 arii ganglionare implicate C Hb <10 g/dl şi/sau Tr <100.000/mm3 Crescut 32 luni

(indiferent de numărul ariilor ganglionare implicate) *Ariile ganglionare – cap şi gât (incluzând inelul Waldayer) / axilar / inghinal / hepato-/splenomegalie clinică Ulterior, IWCLL a propus includerea de substadii Rai în sistemul Binet (A/0, B/I+II, C/III+IV) în încercarea de unificare şi standardizare internaţională a clasificării LLC. Monserrat a observat că o parte dintre pacienţii aflaţi în stadiul A au o speranţă de viaţă similară celei din populaţia generală (corelată cu vârsta

Boala Hodgkin 8

şi sexul), creând categoria „smoldering LLC” (30% dintre pacienţi) caracterizată prin: • Hb >13 g/dl • limfocitoză moderată (<30.000/mm3), cu durată de dublare a

limfocitelor >12 luni • infiltraţie medulară non-difuză

PROGNOSTIC Progresele recente în înţelegerea biologiei şi evoluţiei naturale a LLC fac ca tot mai mulţi pacienţi să fie diagnosticaţi în stadii asimptomatice şi la vârste tinere, ducând astfel la prelungirea duratei de supravieţuire. În paralel, au fost realizate studii pentru a evidenţia factorii care influenţează efectiv răspunsul terapeutic şi durata acestuia, în scopul adoptării unei strategii terapeutice cât mai bine individualizate [1,2,3,4,18]. Analize recente au demonstrat că încadrarea în stadializarea Rai şi/sau Binet nu mai este suficientă în adoptarea deciziei terapeutice. Astfel, în grupul cu risc scăzut, în care pacienţii au vârsta mediană la diagnostic de 64 ani şi o speranţă de viaţă >10 ani (similară populaţiei normale), aproximativ 25% din pacienţi vor muri de boală, 40% vor progresa spre stadii avansate, iar 50% vor necesita cel puţin o linie terapeutică. Progresele realizate în domeniul biologiei moleculare, şi mai ales în studiul statusului mutaţional al genelor IgVH, a condus la evaluarea de noi factori de prognostic, şi la încadrarea în două grupe prognostice pe baza acestora (Tabel 5). TABEL 5. Factori de prognostic nefavorabil în LLC Factori prognostici „clasici” Stadiu avansat la diagnostic (C/Binet sau III-IV/Rai) Procent crescut de prolimfocite sau celule atipice în sânge, timp de dublare a limfocitelor <12 luni Infiltraţie medulară difuză (biopsie medulară) Nivel seric crescut al LDH Fenotip anormal (FMC7+, CD23–, CD11b+ sau CD13+) Cariotip anormal Răspuns insuficient la tratament Factori prognostici „noi” Statusul mutaţiilor genelor V ale imunoglobulinelor (VH) Markeri surogat pentru statusul mutaţiilor genei VH - CD38+ - ZAP-70+ - LPL Anomalii cromosomiale Lungimea şi statusul mutaţional al telomerelor

Boala Hodgkin 9

Grupe prognostice Prognostic rezervat Absenţa mutaţiilor genelor IgVH

CD38+ ZAP-70+ del(17p) sau del(11q)

Prognostic bun Prezenţa mutaţiilor genelor IgVH

CD38– ZAP-70–

EVOLUŢIE Supravieţuirea globală în LLC variază între 4-6 ani, mergând până la 10-35 ani de la diagnostic. Pacienţii aflaţi în stadiul A pot avea o evoluţie lentă, etalată pe mai mulţi ani, cu o supravieţuire similară populaţiei generale. Unele forme sunt agresive de la început, cu evoluţie rapidă şi complicaţii: • Infecţii – cauză majoră de morbiditate şi mortalitate în LLC. Patogenia

infecţiilor este multifactorială: deficitul imun (hipogammaglobulinemie, deficitele funcţionale ale limfocitelor B şi T normale restante), deficitul în componente ale complementului, neutropenia (prin infiltrare medulară în formele avansate, şi de origine iatrogenă), factori terapeutici (splenectomia, citostaticele). Riscul infecţios se corelează şi cu vârsta, stadiul bolii, terapia anterioară, răspunsul terapeutic, alterarea funcţiei renale. − La pacienţii trataţi cu agenţi alkilanţi, majoritatea infecţiilor sunt bacteriene (S. aureus, S.

pneumoniae, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, mycobacterii), mai rar fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Varicella zoster).

− În cazul pacienţilor trataţi cu analogi purinici, predomină infecţiile cu germeni oportunişti (Pneumocystis, Listeria, M. tuberculosis, Nocardia, herpesvirusuri).

• Insuficienţă medulară – apare în faza terminală de evoluţie sau post-terapeutic, antrenând complicaţii infecţioase şi hemoragice.

• Manifestări autoimune – frecvente, dar cauza rămâne necunoscută (posibil secreţia de autoanticorpi de către celulele leucemice). Fenomenelor autoimune declanşate de analogii purinici sunt atribuite alterării funcţiei celulelor T la pacienţii cu LLC. − Anemie hemolitică autoimună (AHAI) – cu Ac la cald, mai frecventă ca în populaţia

generală (incidenţă variabilă între 10-35%). LLC este cea mai frecventă cauză a AHAI. − Trombocitopenie autoimună (2%) – trombopenie izolată, megacariocite normale/crescute

în măduvă, creşterea volumului mediu şi a distribuţiei plachetare, Ac antiplachetari în ser sau pe membrana trombocitară. Asocierea cu AHAI este cunoscută ca sindrom Evans.

− Neutropenie imună – mai frecvent în leucemia cu limfocite mari granulare. − Aplazie eritroidă pură

Boala Hodgkin 10

− Sindrom nefrotic şi glomerulonefrită cu complexe imune având în componenţă imunoglobuline monoclonale secretate de celulele leucemice.

− Angioedem dobândit – instalarea tardivă a angioedemului şi durerilor abdominale datorate unui deficit dobândit în inhibitorul primului component al complementului (C1-INH).

− Leziuni cutanate autoimune (pemfigoid bulos) – ulceraţii dureroase orofaringiene, margini carminate ale buzelor, conjunctivită membranoasă, leziuni cutanate pruriginoase polimorfe (eritem confluent, zone de denudare, papule cu evoluţie spre vezicule).

• Sindrom Richter – denotă dezvoltarea secundară a unei limfoproliferări maligne agresive la un pacient cu LLC; spectrul de limfoproliferări ce pot complica evoluţia LLC a fost lărgit în ultimii ani la: − limfom agresiv, difuz cu celule mari (definiţia iniţială a sindromului Richter, 65-70% din

transformări) – adenopatii izolate sau asimetrice, simptome tip B, infiltraţii extralimfoide, paraproteinemie, creşterea LDH şi evoluţie rapidă (supravieţuire mediană <5 luni).

− leucemie prolimfocitară (2% dintre LLC, 20% dintre sindroamele Richter) – survine lent, după 2-3 ani, cu agravarea progresivă a citopeniilor, accentuarea adenopatiilor şi/sau splenomegaliei, rezistenţă la tratament

− boală Hodgkin (15% dintre sindroamele Richter) − leucemii acute (<1%) − mielom multiplu (<1%)

• Tumori solide secundare: melanom, carcinoame (mai ales bronho-pulmonar) [4,18].

PRINCIPII DE TRATAMENT Vârsta înaintată a pacienţilor, posibilitatea unei evoluţii cronice, indolente, uneori pe perioade suficient de lungi, cât şi caracterul incurabil recunoscut al bolii sub tratamentul convenţional fac ca abstenţia terapeutică cu supravegherea pacienţilor („watch and wait”) să fie o atitudine larg acceptată. Tratamentul se efectuează în anumite condiţii, principalele obiective fiind prelungirea supravieţuirii şi ameliorarea calităţii vieţii. Decizia privind momentul iniţierii tratamentului şi mai ales modalitatea terapeutică va lua în considerare perspectiva de supravieţuire şi factorii de prognostic individuali. În prezent, decizia este mult mai complexă, ţinând seama de existenţa noilor medicamente disponibile, mai active, dar şi mai toxice decât tratamentele clasice.

Indicaţii de instituire a tratamentului Se recomandă iniţierea tratamentului ori de câte ori unul dintre următoarele elemente (semnificative pentru boală activă) este prezent: • semne de insuficienţă medulară: anemie şi/sau trombopenie • simptome generale de tip B: febră fără focar infecţios, transpiraţii

profuze, scădere în greutate >10%

Boala Hodgkin 11

• masă tumorală mare cu adenopatii voluminoase: splenomegalie (splină palpabilă la >6 cm sub rebord) şi/sau adenopatii voluminoase (blocuri adenopatice >10 cm diametru)

• masă tumorală circulantă mare, cu limfocitoză peste 250.000/mm3 • limfocitoză progresivă – creşterea numărului de limfocite cu >50% în

ultimele 2 luni sau un timp de dublare a numărului de limfocite anticipat la <6 luni

Categorii cu risc: • stadiile III-IV Rai, prezenţa unor anomalii citogenetice • anemie sau trombocitopenie autoimune rezistente la corticosteroizi • progresia bruscă a bolii (cazuri cu evoluţie indolentă până în momentul

respectiv) Prezenţa unei hipogammaglobulinemii severe sau a unei componente monoclonale, în absenţa altor criterii de activitate, nu impune iniţierea tratamentului. Numărul absolut de limfocite nu trebuie să constituie singurul factor în decizia terapeutică, el trebuie corelat cu manifestările clinice şi cu rata de progresie a bolii [12].

Criterii de răspuns la tratament Grupul de studiu al LLC al Institutul naţional american de cancer (National Cancer Institute, NCI) a creat un alt sistem de apreciere al răspunsului terapeutic, utilizat predominant în SUA [12]. • Răspuns complet (RC):

− Absenţa adenopatiilor şi hepato-splenomegaliei la examenul clinic şi/sau examenele imagistice

− Absenţa simptomelor constituţionale (simptome B) − Hemograma normală: GA >1.500/mm3, Tr >100.000/mm3, Hb >11 g/dl

Toate aceste criterii trebuie să fie prezente >2 luni pentru a concluziona obţinerea unui RC; ulterior se va practica mielograma şi biopsia medulară pentru confirmarea răspunsului. Măduva trebuie să fie normală, conform vârstei, cu limfocite <30% din celulele nucleate şi noduli limfoizi absenţi. În caz de măduvă hipocelulară, examinarea se va repeta după 4 săptămâni. • Răspuns parţial (RP):

− scăderea limfocitozei periferice cu >50% − reducerea adenopatiilor şi/sau a volumului ficatului şi/sau splinei cu >50% − GA >1.500/mm3 şi/sau Tr >100.000/mm3 şi/sau Hb >11g/dl (sau ameliorarea acestor

parametri cu 50% faţă de valoarea iniţială), timp de >2 luni • Boală progresivă (BP):

− Creşterea >50% a sumei produsurilor diametrelor a ≥2 ganglioni, între 2 examinări la 2 săptămâni interval (cel puţin 1 ganglion >2 cm), sau apariţia de noi ganglioni

Boala Hodgkin 12

− Creşterea >50% a dimensiunii splinei şi/sau ficatului, sau spleno-/hepatomegalie de novo − Creşterea >50% a numărului de limfocite circulante, la cel puţin 5000/mm3 − Transformare histologică în forme agresive (sindrom Richter, leucemie cu prolimfocite)

• Boală stabilă (BS): − Absenţa atât a răspunsului complet cât şi al celui parţial − Absenţa semnelor de progresie a bolii

Recomandare European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007: „Evaluarea răspunsului se va efectua prin examene de laborator (hemoleucograma şi biopsia medulară) periodice, ca şi prin radiografie toracică şi echografie abdominală sau examen computer tomografic, numai la pacienţii în remisiune completă (V,D)” [37].

MODALITĂŢI TERAPEUTICE Monochimioterapia • Clorambucil (Leukeran®) este medicamentul citotoxic cel mai frecvent

utilizat şi cel mai bine tolerat. Se administrează P.O. continuu/intermitent (asociat cu prednison 40-60 mg/zi, 7 zile pe lună), şi antrenează răspunsuri în 38-87% din cazuri.

• Ciclofosfamid (Endoxan®) în administrare P.O./I.V., asociată sau nu cu prednison, sub control hematologic, poate constitui o alternativă acceptabilă.

• O altă opţiune sunt derivaţii de Vinca asociaţi cu prednison, în cure repetate lunar.

• Corticoizii pot fi utilizaţi uneori în monoterapie, fiind eficace în reducerea adenopatiilor şi splenomegaliei, ameliorarea anemiei şi/sau trombocitopeniei asociate [24].

• Fludarabina (Fludara®) este un analog nucleozidic de adenină şi reprezintă, la ora actuală, cel mai eficace medicament anti-LLC (pacienţi pretrataţi: răspuns global 60-70% din cazuri, 13-20% RC; pacienţii chimionaivi: răspuns global 87% din cazuri, 33% RC). Comparativ cu alte tratamente (clorambucil, COP, CAP, CHOP), fludarabina s-a dovedit superioară ca procentaj de răspunsuri obţinute, dar fără o ameliorare statistic semnificativă a supravieţuirii globale. Tratamentul antrenează un important risc infecţios (în special pneumonii şi febre de origine neprecizată, datorită mielo- şi imunosupresiei), neurotoxicitate, greţuri, vărsături, stomatită; limfopenie prelungită, mai ales pe LyT CD4+. Ca şi ceilalţi analogi nucleozidici, fludarabina a fost utilizată ca tratament de a doua linie în LLC, dar există tendinţa de a o utiliza ca terapie de primă intenţie.

Boala Hodgkin 13

• Pentostatin (2-deoxicoformicin) este un inhibitor de adenozindezaminază cu rezultate relativ bune (3% RC şi 23% RP). Tratamentul se complică cu infecţii, mielo- şi imunosupresie.

• Cladribina (2-cloro-deoxiadenozină, 2-CdA) poate obţine 4% RC şi 40% RP la pacienţii refractari sau reevoluaţi după terapiile anterioare, şi până la 85% răspunsuri la pacienţii netrataţi în prealabil. Studiile comparative între cladribină şi clorambucil + prednison, în primă intenţie terapeutică, au evidenţiat o superioritate evidentă din punct de vedere a răspunsului terapeutic (rata RC de 47% vs. 12%), dar fără ameliorarea supravieţuirii (78% vs. 82% la 48 luni). Ca şi pentru pentostatin, asocierea cu un agent alkilant, pentru ameliorarea răspunsurilor (mai ales la cei care reevoluează), rămâne încă în studiu [21,22,23,24].

TABEL 6. Monoterapia în LLC Clorambucil 4-8 mg/m2/zi P.O. zilele 1-28(1-56) sau

12 mg/m2/zi P.O. zilele 1-7 sau 0,5 mg/kg P.O. zilele 1,15 sau 15 mg/m2 P.O. zilele 1-5

± Prednison 40-60 mg/zi P.O. zilele 1-7 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Ciclofosfamid 1-3 mg/kg/zi P.O. zilele 1-21 sau

20 mg/kg I.V. ziua 1 ± Prednison 40-60 mg/zi P.O. zilele 1-7 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. Vincristin 1 mg/m2 I.V. ziua 1 sau Vinblastin 10 mg I.V. ziua 1 ± Prednison 40-60 mg/zi P.O. zilele 1-7 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-5 sau

30 mg/m2/zi I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (minim 6-8 cicluri). Pentostatin 4 mg/m2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 2-4 săptămâni (10-12 cicluri). Cladribină 0.1 mg/kg/zi I.V. / S.C. zilele 1-7 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (4-6 cicluri).

Polichimioterapia Asocierea mai multor citostatice citotoxice, în diferite combinaţii, a fost indicată în formele mai avansate, cu un prognostic mai rezervat.

Boala Hodgkin 14

• Una din combinaţiile larg utilizate este COP (ciclofosfamid, vincristin, prednison) care a antrenat răspunsuri în proporţie de 44-82% din cazuri. Totuşi, compararea acestei asocieri cu clorambucil plus prednison nu a evidenţiat nici un avantaj în termenii procentului de răspunsuri sau ai supravieţuirii.

• Protocolul CHOP a determinat un procent mai mare de răspunsuri, cu o durată de supravieţuire mai lungă.

• Alte protocoale utilizate: M2 (vincristin, BCNU, ciclofosfamid, melfalan, prednison), CMP (ciclofosfamid, melfalan, prednison), CAP (ciclofosfamid, adriamicin, prednison), POACH (ciclofosfamid, adriamicin, ara-C, vincristin, prednison).

Pentru pacienţii refractari sau care reevoluează la un interval variabil după tratamentul iniţial, au fost testate mai multe combinaţii ale analogilor nucleozidici cu alţi agenţi. • Asocierile fludarabinei cu prednison, doxorubicin, mitoxantron sau

cisplatin nu au ameliorat procentul de răspunsuri sau supravieţuirea, favorizând în schimb toxicitatea hematologică şi complicaţiile infecţioase.

• Cea mai promiţătoare pare asocierea fludarabină-ciclofosfamid (FC), care poate obţine RR global de 64-100 (50% RC), şi tinde să devină terapia de primă intenţie.

Combinaţia FC este superioară faţă de fludarabina singură, atât ca răspuns global (93% vs. 84%) şi complet (20% vs. 9%), cât şi ca durată a răspunsului (49 vs. 20 luni), fără a creşte toxicitatea. • Asocierea de mitoxantron la FC (FCM) antrenează RR superioare, mai

ales la pacienţii rezistenţi sau în recădere (răspuns global 86%, cu 36% RC, dintre care 28% fără boală minimă reziduală). Durata răspunsului a fost de 55% la 72 luni [25,26,27].

TABEL 7. Protocoale de CHT în LLC COP Ciclofosfamid 400 mg/m2/zi P.O. / I.V. zilele 1-5 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 1 Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. CHOP Ciclofosfamid 750 mg/m2 I.V. ziua 1 Doxorubicin 25 mg/m2 I.V. ziua 1 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 1 Prednison 60 mg/m2 P.O. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. CAP

Boala Hodgkin 15

Ciclofosfamid 750 mg/m2 I.V. ziua 1 Doxorubicin 50 mg/m2 I.V. ziua1 Prednison 60 mg/m2 P.O. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. POACH Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1-7 Vincristin 2 mg/m2 I.V. ziua 1 Citarabină 25 mg/m2 x 2/zi I.V. zilele 1-5 Ciclofosfamid 500 mg/m2 I.V. ziua 1 Doxorubicin 15 mg/m2 I.V. zilele 1,8,15 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. FC – I.V. Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-4 sau

30 mg/m2/zi I.V. zilele 1-3 Ciclofosfamid 200-350 mg/m2 I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (minim 6-8 cicluri). FC – oral Fludarabină 24 mg/m2/zi P.O. zilele 1-5 Ciclofosfamid 150 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (minim 6-8 cicluri). FCM Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-3 Ciclofosfamid 200 mg/m2 I.V. zilele 1-3 Mitoxantron 6 mg/m2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. PCP Pentostatin 2 mg/m2 I.V. ziua 1 Clorambucil 30 mg/m2 P.O. ziua 1 Prednison 80 mg/zi P.O. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 2 săptămâni (18-36 cicluri). CC Cladribină 4 mg/m2/zi I.V. zilele 1-3 Ciclofosfamid 200-350 mg/m2 I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

Modulatorii răspunsului biologic • Interferon alfa (IFN-α) – utilizat la pacienţii în stadiul A deja trataţi

sau naivi, cu un procent scăzut de răspunsuri. Utilizarea interferon pentru întreţinerea remisiunii, şi în asociere cu alte citotoxice pentru a stopa progresia bolii, este în studiu.

• Interleukina-2 (IL-2) – rezultatele studiilor clinice nu par încurajatoare.

Boala Hodgkin 16

Imunoterapia ► Imunoterapia pasivă Anticorpii monoclonali pot fi utilizaţi în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia, a doua opţiune fiind preferată datorită mecanismului de acţiune diferit (potenţial sinergic), toxicităţii diferite (risc cumulativ scăzut), mai bunei penetranţe în formele cu masă tumorală mare (bulky disease). Rămâne în studiu modalitatea de administrare optimă: simultană sau secvenţială [29,30,31,32,33]. • Rituximab (MabThera®) este un anticorp monoclonal himeric dirijat

împotriva CD20 (antigen prezent pe membrana tuturor limfocitelor (Ly) pre-B şi LyB mature normale, pe celulele din limfomul folicular şi Ly din LLC), care antrenează citotoxicitate mediată de către complement şi anticorpi, alături de inducerea apoptozei. Produsul, deja utilizat în terapia limfoamelor foliculare, a fost testat şi în LLC, cu un răspuns global de 40% (majoritatea răspunsuri parţiale), superior la doze mari (2.250 mg/m2/zi I.V., zilele 1,8,15). Sindromul pseudogripal este reacţia adversă predominantă, şi trebuie subliniat riscul crescut al unui sindrom de liză tumorală sever, cu eliberare marcată de citokine mai ales la prima administrare.

• La ora actuală se desfăşoară trei tipuri de studii clinice cu rituximab în LLC: asocierea cu fludarabină (FR), asocierea cu fludarabină şi ciclofosfamid (FCR), asocierea cu alţi anticorpi monoclonali. Motivaţia asocierii o constituie acţiunea modulatorie inhibitorie a rituximab asupra expresiei factorilor antiapoptotici in celulele leucemice (sensibilizarea la acţiunea citostaticelor). Asocierile FR şi FCR s-au dovedit superioare faţă de fludarabina monoterapie, şi respectiv asocierea FC, din punct de vedere al răspunsurilor obţinute (RC 47% vs. 28%) şi al supravieţuirii. Aceste combinaţii terapeutice devin o opţiune terapeutică importantă în a doua, şi chiar în primă intenţie.

• Alemtuzumab (MabCampath®) este un anticorp himeric umanizat, obţinut din regiunea variabilă a anticorpului anti-CD52 (de la şoarece) şi regiunea constantă a lanţului greu şi uşor al IgG1 umane. Antigenul CD52 este exprimat de peste 95% din limfocitele umane şi, mai ales, de celulele B şi T maligne din majoritatea neoplaziilor limfoide. Anticorpul se fixează pe limfocite, inclusiv cele leucemice, şi poate induce citotoxicitate celulară mediată de complement şi dependentă de anticorpi, determinând rate de răspuns de 33-45% (80% la pacienţii netrataţi anterior), cu durata medie de 9-15 luni, şi o ameliorare

Boala Hodgkin 17

evidentă a citopeniilor datorate bolii, chiar şi în cazurile cu risc crescut (deleţii ale crs 11 sau 17). Utilizarea alemtuzumab ca terapie de consolidare după fludarabină a antrenat ameliorarea răspunsului terapeutic (inclusiv răspunsuri moleculare complete – boală minimă reziduală negativă), cu prelungirea duratei acestuia şi a intervalului până la recădere; poate fi util şi în eradicarea bolii reziduale înainte de autotransplant. Asocierea fludarabină + alemtuzumab (FA) pare a fi cea mai eficientă ca rată şi durată a răspunsurilor, fără a antrena o toxicitate superioară. Administrarea s.c. este la fel de eficace ca şi cea I.V., antrenează mai puţine efecte adverse (de primă doză) şi avantajează tratamentul în regim ambulator. Efectele adverse legate de perfuzie sunt: hipotensiune (32%), febră (85%), dispnee (26%), bronhospasm (9%), frisoane, rash (40%), mai rar sincopă, edem pulmonar, sindrom de detresă respiratorie acută, aritmii cardiace, infarct miocardic acut, stop cardio-respirator. Alemtuzumab induce limfopenie profundă, care se poate asocia cu infecţii oportuniste; orice infecţie severă impune sistarea terapiei până la rezolvare.

TABEL 8. Tratamentul cu anticorpi monoclonali în LLC FR Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-4 Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (minim 6-8 cicluri). FCR Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-3 Ciclofosfamid 250 mg/m2/zi I.V. zilele 1-3 Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (minim 6-8 cicluri). FA Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-4 Alemtuzumab 30 mg/m2/zi I.V. (perfuzie 2h) / S.C. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Alemtuzumab – consolidare (după FC / FCM 4-6 cicluri) Alemtuzumab 3/10/30 mg I.V. / S.C. zilele 1,3,5 (iniţiere) apoi

30 mg x 3/săptămână 12 săptămâni

► Imunoterapia activă • dezvoltarea de vaccinuri specifice • utilizarea de celule T stimulate şi activate (în studiu)

Boala Hodgkin 18

• transplantul de celule stem

Noile tendinţe terapeutice • Flavopiridol – inhibitor puternic al kinazelor ciclin-dependente (în

special proteinkinaza C), putând bloca producţia factorului de creştere al fibroblastelor (FGF), citokină cu rol important în patogenia LLC prin intermediul stimulării expresiei Bcl-2 (protector împotriva apoptozei).

• Bryostatin – produs natural derivat din Bugula neritina, inhibitor al proteinkinazei C.

• UCN-01 – derivat hidroxilat de staurosporină, puternic inhibitor al proteinkinazei C şi inductor al apoptozei.

• Transplantul medular sau de celule stem Transplantul de celule suşe reprezintă o alternativă terapeutică la pacienţii cu prognostic rezervat: răspuns terapeutic insuficient sau reevoluţie după terapia cu analogi purinici (la <12 luni) sau combinaţii chimioterapice (la <24 luni), deleţii 17p. Anterior trebuie evaluate durata evoluţiei de la diagnostic, numărul de linii terapeutice anterioare, chimiosensibilitatea, vârsta, comorbidităţile, şi se va lua în discuţie alegerea auto- sau alotransplantului, existenţa unui donor potenţial şi dorinţa pacientului [34,35,36,37]. • Alotransplantul de celule stem a fost utilizat la pacienţi <50 ani (după

pregătire cu ciclofosfamid şi iradiere corporală totală), cu rezultate bune (inclusiv remisiuni complete moleculare), dar complicarea cu reacţii grefă-contra-gazdă acute/cronice, şi morbiditatea şi mortalitatea precoce crescute (46%) pot deprecia prognosticul. Existenţa reacţiei grefă-contra-leucemie îi conferă un avantaj faţă de autogrefă, fenomenul putând fi potenţat prin injectarea periodică, postgrefă, de limfocite de la donor. Utilizarea tehnicilor recente de condiţionare non-mieloablative a permis aplicarea grefei la vârste mai înaintate.

• Autogrefa de celule stem medulare sau din sângele periferic poate constitui o opţiune terapeutică la pacienţii vârstnici sau la cei mai tineri, dar fără rude compatibile HLA şi rezistenţi la tratamentele uzuale. S-au obţinut RP şi RC cu o durată variabilă, dar există un risc crescut de contaminare a grefonului cu celule leucemice.

Boala Hodgkin 19

STRATEGIE TERAPEUTICĂ Stadiul A (0)

• abstenţie terapeutică şi consult periodic la 3-6 luni („watch and wait”) • monoterapia poate fi iniţiată în cazul creşterii limfocitelor >80.000-

120.000/mm3 • se poate avea în vedere, ca opţiune, administrarea unui protocol de tip

FC sau FCR, dacă se evidenţiază prezenţa a 2-4 dintre factorii (noi) de prognostic nefavorabil.

Stadiul B (I, II) Factori de risc absenţi • abstenţie terapeutică şi consult periodic la 2-4 luni • tratamentul se iniţiază în caz de progresie tumorală solidă sau

circulantă (în condiţii similare cu stadiul A).

Factori de risc prezenţi • monoterapie cu clorambucil sau ciclofosfamid ± iradiere splenică la cei

cu splenomegalie simptomatică • eşec – polichimioterapie sau analogi nucleozidici (fludarabină,

pentostatin, 2-CdA)

Stadiul C (III, IV) • mono- sau polichimioterapie • eşec – analogi nucleozidici (tind să ocupe poziţia terapiei de primă

intenţie!) − Pacienţi cu stare generală bună (ECOG PS 0-2) şi funcţie renală normală – protocol FC/

FCR/ FCM. − Pacienţi cu stare generală alterată (ECOG PS 3-4) şi funcţie renală depreciată –

fludarabină (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5), asociind ulterior tratament cu eritropoietină − Pacienţi cu deleţii 17p sau mutaţii p53 – protocoale cu alemtuzumab (există frecvent

rezistenţă la fludarabină sau FC). − Pacienţi care asociază anemie hemolitică – protocol R-CHOP. − Pacienţi cu vârste avansate şi/sau comorbidităţi majore – clorambucil, ciclofosfamid (rol

mai mult paliativ)

Boala refractară sau reevoluată Se recomandă utilizarea noilor terapii sau a grefei de celule stem hematopoietice. • Pacienţi netrataţi anterior cu analogi purinici – monoterapie cu

fludarabină sau combinaţia fludarabină + ciclofosfamid ± anticorpi monoclonali (FC[R]).

Boala Hodgkin 20

• Pacienţi trataţi anterior cu analogi purinici, cu răspunsuri favorabile şi durabile (>12 luni) – repetarea tratamentului cu analogi purinici sau combinaţia FC[R].

• Pacienţi tineri refractari la analogii purinici şi cu prognostic relativ bun – alogrefă cu celule stem hematopoietice; la cei fără donor potenţial şi la cei mai în vârstă (dar <60 ani) se poate tenta autogrefa cu celule stem periferice.

• Pacienţi vârstnici refractari la anologii purinici sau combinaţii ale acestora şi cu factori de prognostic rezervat – noi terapii experimentale sau tratament paliativ cu clorambucil.

Prima linie de chimioterapie se va putea repeta dacă recidiva sau progresia bolii survine la interval >12 luni după terapia iniţială (V,D). Dacă recidiva apare la interval <12 luni sau dacă LLC nu răspunde la prima linie de tratament sunt recomandate următoarele opţiuni: - fludarabina singură sau asociaţia fludarabină+ciclofosfamid (FC) după clorambucil - asociaţii de fludarabină cu ciclofosfamid (FC) şi/sau mitoxantron (FCM) +/- rituximab la pacienţii refractari la fludarabină - anticorpi monoclonali (alemtuzumab) la pacienţii refractari la chimioterapie - terapia high-dose urmată de transplant de măduvă autolog sau alogenic (în studiu) Transplantul alogenic de celule stem reprezintă singura terapie curativă indicată la pacienţii cu risc crescut (deleţia 17p) sau cu boală refractară [37].

Terapii complementare Splenectomia Este rar utilizată în LLC, putând fi indicată în caz de: • hipersplenism cu citopenii rezistente la corticoterapie şi chimioterapie • anemie hemolitică şi/sau trombocitopenie autoimună rezistente la

corticoterapie • splenomegalie tumorală, simptomatică Radioterapia Indicaţiile RT sunt relativ restrânse: • iradiere splenică ca alternativă pentru splenectomie, cu diminuarea

dimensiunilor splinei şi ameliorarea tabloului hematologic la 63-78% pacienţi

• iradierea ariilor limfatice voluminoase la pacienţii rezistenţi la chimioterapie

• iradiere corporală totală în cadrul protocolului de condiţionare a grefei

Boala Hodgkin 21

Tratamentul simptomatic şi al complicaţiilor Infecţii Se administrează: • profilactic – gamaglobuline polivalente 400 mg/kg I.V. odată la 3-4

săptămâni • curativ – antibioterapie

Anemia hemolitică autoimună (AHAI) În cazul în care AHAI se datorează fludarabinei, se va renunţa la orice tratament ulterior cu derivaţi purinici. În general, se recomandă evitarea curelor cu fludarabină, şi se va recurge la terapie de tip CHOP-R sau asociind alemtuzumab. Tratamentul AHAI se face „în paliere”, în funcţie de răspunsul la treapta anterioară: • tratament standard: prednisolon 1mg/kg/zi, 10-14 zile, cu reducere

treptată a dozei în următoarele 3 luni • lipsa de răspuns la prednisolon, sau LLC în stadiu avansat (ce implică

şi infiltrare medulară): agenţi citostatici (clorambucil, ciclofosfamid, azatioprină)

• eşec: imunoglobuline I.V. 0.4 g/kg/zi, 5 zile, eventuală repetare la 3-4 săptămâni

• eşec: splenectomie, iradiere splenică, danazol, plasmafereză • eşec: ciclosporină A 5-10 mg/kg/zi, cu scădere treptată până la doza de

întreţinere (3 mg/kg/zi)

Trombocitopenia autoimună Formele asimptomatice trebuie tratate doar când Tr <30.000/mm3, şi vor fi internate doar cazurile cu hemoragii mucoase sau alte hemoragii severe. Atitudinea terapeutică este similară cu cea din AHAI: • tratament standard: Prednisolon 1 mg/kg/zi • eşec: imunglobuline I.V. • derivaţi de Vinca (vincristin 1 mg/săptămână x 6, vinblastin 10

mg/săptămână x 6) • eşec: splenectomia poate fi mai eficace decât în AHAI • hemoragii severe, cu risc vital: metilprednisolon 1 g/zi x 3, ulterior

transfuzie de concentrat plachetar ± acid tranexamic

Boala Hodgkin 22

Hipersplenism • splenectomie, sub profilaxia infecţiei cu pneumococ (vaccin

antipneumococic)

Hiperuricemie • hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi • eventual alcalinizarea urinilor cu soluţie bicarbonatată • allopurinol 100-300 mg/zi

URMĂRIRE Urmărirea pacienţilor asimptomatici va include hemoleucograma la fiecare 3 luni, precum şi examenul clinic ariilor ganglionare, ficatului şi splinei. O atenţie specială va fi acordată limfocitelor atipice, particular prolimfocitelor (V,D) [37]. Bibliografie 1. Johnston JB. Chronic lymphoid leukemia. In: Wintrobe’s Clinical Hematology. 10th ed. Philadelphia:

Williams & Wilkins 1999:2405-2427 2. Farcet JP. Leucémie lymphoide chronique a cellules B. In: L’Hématologie de Bernard Dreyfus. Paris:

Flammarion Médecine-Sciences, 1992:974-983 3. Rai KR, Kipps TJ, Dall-Favera R. Chronic lymphocytic leukemia. Hematology ASH 1998:313-319. 4. Keating M. Chronic leukemia. Hematol/Oncol Clin N Am 1990;4(2). 5. Dighiero G. Unsolved issues in CLL biology and management of leukemia. Blood 2003, 17:2385-2391 6. Dighiero G. CLL biology and prognosis. Hematology ASH 2005: 278-284. 7. Stevenson FK, Caligaris-Cappio F. Chronic lymphocytic leukemia: revelations from the B-cell receptor.

Blood 2004: 4389-4395. 8. Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia: mechanism of disease. N Engl J Med

2005;352:804-815. 9. Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic

leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-16. 10. Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al. ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene

mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphatic leukemia. N Engl J Med 2004;352:893-901

11. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutations and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999:94(6):1840-7.

12. Cheson BD, Bennet JM, Grever M, et al. National Cancer Institute – Sponsored Working Group Guidelines for chonic lymphocytic leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Blood 1996;87(12):4990-7.

13. Faguet GB. Chronic lymphocytic leukemia: an updated review. J Clin Oncol 1994;12(9):1974-1990. 14. O’Brien S, del Giglio A, Keating M. Advances in the biology and treatment of B-cell chronic

lymphocytic leukemia. Blood 1995;85(2):307-318. 15. Dighiero G, Binet JL. Chronic lymphocytic leukemia. Hematol Cell Ther 1996;38:S41-S61. 16. Rai KR, Sawitski A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;

46:219-34. 17. Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia

derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-204. 18. Cheson BD. Chronic lymphoid leukemias. 2nd ed. Philadelphia: Marcel Dekker 2001. 19. Keatink MJ, McLaughlin P, Plunkett W, et al. Fludarabine – present status and future developments in

chronic lymphocytic leukemia and lymphoma. Ann Oncol 1994;5(suppl.2):S79-S83. 20. Plunkett W, Gandhi V, Huang P, et al. Fludarabine: pharmacokinetics, mechanisms of action, and

rationales for combination therapies. Semin Oncol 1993;20:2-12 21. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy

for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750-1757.

Boala Hodgkin 23

22. Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98:2319-2325.

23. Montillo M, Tedeschi A, O’Brien S, et al. Phase II study of cladribine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia and prolymphocytic leukemia. Cancer 2003;97:114-120.

24. O’Brien S, Kantarjian H, Cortes J, et al. Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination regimen in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1414-1420.

25. Hallek M, Schmitt B, Wilhelm M, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide for the treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study (CLL2 protocol) of the German CLL Study Group (GCLLSG). Br J Haematol 2001;114:342-348

26. Bosch F, Ferrer A, Lopez-Guillermo A, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002;119:976-984

27. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1998;338:1508-14

28. Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, et al. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;98:1326-1331

29. Schulz H, Klein SH, Rehwald U, et al. Phase II study of a combined immunochemotherapy using rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:3115-3120

30. Byrd JC, Rai K, Peterson BL, et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression-free survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 2005;105:49-53.

31. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99:3554-3561

32. Kennedy B, Rawstron A, Carter C, et al. Campath-1H and fludarabine in combination are highly active in refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;99:2245-2247.

33. Khouri I, Champlin R. Allogeneic bone marrow transplantation in chronic lymphocytic leukemia. Ann Intern Med 1996;125:780-787

34. Pavletic ZS, Arrowsmith ER, Bierman PJ, et al. Outcome of allogeneic stem cell transplantation for B cell chronic lymphocytic leukemia. Bone Marr Transpl 2000;25:717-722

35. Dreger P, von Neuhoff N, Kuse R, et al. Early stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukaemia: a chance for cure? Br J Cancer 1998;77:2291-2297

36. Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, et al. The prognostic impact of autologous stem cell transplantation in patients with chronic lymphocytic leukemia: a risk-matched analysis based on the VH gene mutational status. Blood 2004;103:2850-2858.

37. Halek M. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii49-ii50.

BOALA HODGKIN

Boala Hodgkin (BH) este o afecţiune tumorală malignă a ţesutului limfoid (entitate distinctă în cadrul limfoamelor maligne), al cărei diagnostic se bazează pe un criteriu strict morfologic: prezenţa de celule Sternberg-Reed (SR) pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf şi variabil. BH prezintă, în general, un debut ganglionar unifocal. Există însă, rar, şi forme generalizate de la debut. Extinderea bolii se realizează pe cale: • limfatică (în majoritatea cazurilor), din aproape în aproape, urmând

sensul fiziologic al fluxului limfatic. • hematogenă (rar) precoce, fără a implica staţiile ganglionare

intermediare, ceea ce explică frecvenţa atingerilor extraganglionare

Boala Hodgkin 24

(40% din cazurile biopsiate au evidenţiat invazie vasculară) – splenice (15-30%) medulare, pulmonare, hepatice, cerebrale, cutanate, digestive – care trebuie diferenţiate de leziunile viscerale datorate extensiei de la ganglionii de vecinătate.

Cele două modalităţi de extensie pot coexista chiar şi în cazurile cu forme localizate.

EPIDEMIOLOGIE Incidenţa bolii în Europa şi America de Nord (constantă în ultimii 20 de ani) este de aproximativ 2-3 cazuri la 100.000 locuitori pe an, în timp ce mortalitatea prin BH a scăzut de la 2 la circa 0.5 la 100.000 locuitori pe an (datorită progreselor realizate în strategia terapeutică). Boala predomină la bărbaţi (B/F 2:1); poate surveni la orice vârstă, dar prezintă o distribuţie predominant bimodală (creşterea frecvenţei de la pubertate, cu un maximum către 30 de ani, şi o nouă creştere după vârsta de 50 de ani).

ETIOLOGIE Anchetele epidemiologice nu au permis reţinerea cu certitudine a unui factor etiologic genetic sau de mediu. Deşi studii recente au evidenţiat prezenţa genomului viral în celulele tumorale la 20-30% dintre pacienţii investigaţi, până în prezent nu se poate confirma implicarea virusului Epstein-Barr în etiologia bolii.

DIAGNOSTIC Examen clinic • Adenopatii superficiale (80% din cazuri) cervicale (localizarea cea mai

frecventă la debut, 70% din cazuri), supraclaviculare, axilare sau inghinale (10% din cazuri) – sunt asimetrice, de talie inegală, consistenţă fermă, nedureroase şi necompresive, deşi uneori pot creşte rapid în volum, asociind fenomene inflamatorii şi compresive local.

• Adenopatii mediastinale descoperite la un examen radiologic toracic sistematic (10%) – aspect de opacităţi policiclice, asimetrice în mediastinul antero-superior; uneori (mai ales în BH cu scleroză nodulară) masă ganglionară voluminoasă (definită ca un raport > 0.33 între diametrul transversal maxim al tumorii şi diametrul transvers al toracelui la nivelul D5-D6).

Boala Hodgkin 25

• Apariţia durerii într-un teritoriu ganglionar după ingestia de alcool este sugestivă.

• Splenomegalie – splina poate fi implicată (şi fără mărirea sa de volum), mai ales în cazul prezenţei de adenopatii de ambele părţi ale diafragmului, în asociere cu simptome generale, şi în tipurile cu celularitate mixtă şi depleţie limfocitară.

• Hepatomegalie – implicarea hepatică precoce este rară (5-6%), şi survine în acelaşi context ca şi în cazul splinei.

• Asocierea, uneori, de semne generale considerate semne de evolutivitate (tip B):

− febră prelungită, neregulată (38-39°C), fără focar infecţios decelabil − diminuarea apetitului, cu scădere în greutate > 10% în ultimele 6 luni − transpiraţii abundente, predominant vesperale şi/sau nocturne − prurit generalizat, cu semne de grataj

• Rareori forme generalizate de la debut – poliadenopatii, organomegalie, alterarea stării generale, febră prelungită; afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu ganglionar din vecinătate sau independent. Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic: • predominanţă limfocitară: adenopatii cervicale superioare • scleroză nodulară: adenopatii supradiafragmatice şi mediastinale • celularitate mixtă: adenopatii toracice superioare / de ambele părţi ale

diafragmului • depleţie limfocitară: adenopatii abdominale şi implicare extralimfatică

Investigaţii paraclinice • Hemograma:

− anemie normocromă, normocitară, de tip inflamator; leucocitoză moderată, cu neutrofilie, eventual eozinofilie, monocitoză şi limfopenie; uneori trombocitoză moderată

− rar pancitopenie (invazie medulară), excepţional anemie şi/sau trombopenie autoimune • Examinarea măduvei osoase:

− este adesea normală, dar poate fi invadată (de proliferatul patologic) la diagnostic în 15% din cazuri (50% din cazurile în stadiul IV), mai frecvent în cele cu masă tumorală mare şi semne de evolutivitate; se caracterizează prin mielofibroză şi prezenţa de granuloame limfocitare ± celule SR, şi adesea nu are manifestare în sângele periferic.

• Examene biologice: − VSH accelerată, hiperfibrinogenemie, hipoalbuminemie cu creşterea α2- şi γ-globulinelor − hiperuricemie − diminuarea imunităţii celulare (negativarea testelor cutanate)

• Examenul histopatologic: − biopsie ganglionară dintr-o adenopatie periferică (suficient de voluminoasă) sau profundă,

ocazional biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ implicat

Boala Hodgkin 26

− celule Sternberg-Reed (SR) (element indispensabil diagnosticului), de obicei rare (5%), înconjurate de o populaţie de celule non-tumorale şi un grad de fibroză variabilă (fond reacţional de aspect variabil, subclasificabil, cu implicaţie evolutivă şi prognostică).

− aspectul clasic al celulei SR este de celulă gigantică cu citoplasmă abundentă, uşor eozinofilă, cu nucleu bi-/multilobat şi nucleoli mari, eozinofilici, înconjuraţi de un halou clar („ochi de bufniţă”). Celula de origine este o celulă B postgerminală transformată. Analiza fenotipică evidenţiază: Ki-1/CD30 (pozitiv în 90% din cazuri), CD40, CD15 (pozitiv în 80% din cazuri), antigenul Ki-67 (celulele aflate în ciclu celular). Aproximativ 30% dintre celule exprimă antigene specifice liniei limfoide B, de tipul CD20.

− Deşi evidenţierea celulelor neoplazice este esenţială pentru stabilirea diagnosticului pozitiv, aprecierea fondului tisular înconjurător este importantă pentru încadrarea în subtipul histologic şi aprecierea prognosticului.

Dintre diferitele clasificări histologice, actual se utilizează cea a lui Rye, modificată de OMS în 1998 (Tabel 1) [8,9,10]. Această ultimă clasificare a rămas valabilă, dar tendinţa actuală este de a considera că există două tipuri de leziuni: unele corespunzând „bolii Hodgkin clasice” sau „adevăratei boli Hodgkin” (regrupează ultimele trei subtipuri de mai jos) şi formele cu predominanţă limfocitară (considerate limfoame maligne non-hodgkiniene cu fenotip B). TABEL 1. Clasificarea Rye (1966) şi clasificarea OMS (1998) a BH Clasificare Rye (tip)

Fenotip EBV Origine celulară

Clasificare OMS

I Nodular Difuz

B(100%),CD30-, CD15-,CD45+,EMA+/- B(100%),CD30-, CD15-,EMA+/- CD30+,CD15+/-, CD20+/-,EMA+/-

– –

+/–

B B Probabil B

BH nodulară, predominanţă limfocitară (paragranulom Lennert-Poppema) LMNH cu celule mari B bogat în celule T «BH clasică»

II III

Sclero-nodular Celularitate mixtă

CD20-/+,CD79a-/+, CD30+,CD15+/-,EMA-

30% 60%

Probabil B BH sclero-nodulară BH cu celularitate mixtă

IV Depleţie limfocitară

CD30+,CD15+/-, CD20-/+,EMA- CD30+,CD15+/-, CD3+/-,EMA+/-,ALK+/-

+/– –

Probabil B T citotoxic

BH clasică cu depleţie limfocitară (adesea forma cu scleroză nodulară bogată în celule SR) LMNH anaplazic cu celule mari (T/nul)

• Forma sclero-nodulară reprezintă 60-70% din totalul cazurilor (mai

frecventă la sexul feminin). Se caracterizează prin prezenţa de celule tumorale puţin numeroase înconjurate de celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite, fibroblaşti), numeroase celule lacunare şi o fibroză care delimitează noduli celulari.

• Forma cu celularitate mixtă reprezintă 20-30% din cazuri, fiind a doua formă ca frecvenţă. În această formă, celulele SR sunt înconjurate de o bogată populaţie celulară reacţională formată din polinucleare,

Boala Hodgkin 27

predominant eozinofile, limfocite (T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblaşti, celule epitelioide.

• Forma cu depleţie limfocitară, denumită şi forma bogată în celule tumorale (sarcomul Hodgkin), reprezintă 0.8-1% din cazuri, întâlnită mai frecvent la bărbaţii mai vârstnici. Este considerată ca cea mai agresivă formă, adesea în stadiul III-IV la diagnostic. Aspectul histologic pretează la confuzii cu un limfom anaplazic cu celule mari; diferenţierea se face pe baza analizei imunohistochimice.

• Forma bogată în limfocite este destul de rară (<3-5% din cazuri), şi este definită prin prezenţa de celule SR înconjurate de o populaţie celulară non-tumorală constituită aproape exclusiv din limfocite (mai ales T); pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele şi plasmocitele sunt absente. Comportă două varietăţi histopatologice: una nodulară şi una difuză. Forma nodulară (paragranulomul Poppema-Lennert) se prezintă ca noduli constituiţi în principal de limfocite B cu câteva celule atipice cu nucleu lobat („floricele de porumb”) de tip „limfo-histiocitar”, înconjurate de o coroană de celule T şi NK; celulele SR tipice lipsesc. În prezent există tendinţa de a considera aceste forme ca limfoame B de joasă malignitate. Variantele difuze (1-3%) pot fi probabil încadrate parte în „BH clasică”, bogată în limfocite, parte ca „limfoame B bogate în celule T”.

Odată ce diagnosticul este stabilit, bilanţul de extensie trebuie realizat cât mai complet pentru identificarea tuturor situsurilor tumorale iniţiale, cu rol prognostic şi terapeutic [5,8,9,10]. • Bilanţul de extensie:

− Anamneza - vârstă, sex, antecedente personale (imunosupresie / alte malignităţi) şi familiale, prezenţa / absenţa semnelor B, dureri adenopatice induse de consumul de alcool

− Examenul clinic al adenopatiilor superficiale şi organomegaliilor accesibile − Examenul ORL (inelul Waldayer) − Radiografia toracică (faţă şi profil), tomografia simplă sau computerizată toracică − Limfografia pedioasă bilaterală (fiabilitate mare pentru regiunile iliacă si aortică joasă) -

examen de referinţă, ce tinde să fie înlocuit de tehnicile noi (scintigrafia cu galiu, tomografia cu emisie de pozitroni)

− Examenul CT abdominal - mai fiabil pentru evaluarea grupelor ganglionare situate în abdomenul superior

− Echografia abdominală - interes limitat − Laparotomia exploratorie de stadializare cu splenectomie - mult timp practicată în

cazurile cu stadiul I-II pentru detectarea implicărilor subdiafragmatice oculte, ceea ce ar permite restadializarea într-un stadiu superior (20-25% din pacienţi).

Boala Hodgkin 28

− Ţinând cont de riscul operator, de riscul de leucemie secundară la cei splenectomizaţi şi de noile protocoale terapeutice cu răspuns crescut şi scăderea riscului de recădere, nu se mai recomandă actual practicarea de rutină a laparotomiei.

− Mielograma si biopsia medulară (de preferat) - în special, în cazurile extinse (stadiul III-IV), cu mase tumorale mari, cu semne B, cu hemograma modificată.

− Hemograma, electroforeza, VSH, CRP, LDH şi β2-microglobulina (markeri indirecţi ai masei tumorale), funcţia hepatică şi renală.

− Bilanţul viral - HIV, EBV, virusurile hepatitice B şi C − Eventual: fibroscopie bronşică (la cei cu masă tumorală mare), probe funcţionale

respiratorii, biopsie hepatică, echocardiografie. − CT cu Gallium (67Ga) la debut şi la sfârşitul tratamentului permite diferenţierea între un

ţesut tumoral activ şi fibroza reziduală. − Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) - rezoluţie spaţială superioară, contrast mai bun,

eliminarea artefactelor intestinale. Este utilă în bilanţul de extensie preterapeutic şi în supraveghere [6,7].

În urma acestui bilanţ complet se precizează stadiul bolii conform clasificării anatomo-clinice. O primă clasificare stadială s-a făcut la Rye în 1965, apoi la Ann-Arbor, în 1971, pentru ca în 1989, la Cotswolds, să se aducă ultimele modificări (Tabel 2). TABEL 2. Clasificarea stadială (anatomo-clinică) Cotswolds Stadiul I: Implicarea unui singur grup ganglionar supra-/subdiafragmatic sau structură limfoidă (splină, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE) Stadiul II: Implicarea a ≥ 2 teritorii ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului (când ganglionii hilari sunt implicaţi bilateral); implicarea locală, prin contiguitate, a unui singur organ sau teritoriu extralimfatic de aceeaşi parte a diafragmului (IIE). Se precizează numărul teritoriilor implicate (ex. II2, II3* etc.) *în stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare: cervical drept/stâng, axilar drept/stâng, mediastinale. Stadiul III: Implicări ganglionare de ambele părţi ale diafragmului (splina reprezintă un teritoriu ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate, a unui teritoriu / organ extralimfatic (IIIE) – III1: cu atingere abdominală superioară (splină, ganglioni hilari hepatici/ celiaci/ portali) – III2: cu atingere abdominală inferioară (ganglioni para-aortici/ iliaci/ mezenterici) Stadiul IV: Invadarea la distanţă a ≥ 1 organ sau ţesut extralimfatic, cu / fără afectare ganglionară Fiecare stadiu se subdivide în: A/B: absenţa/prezenţa semnelor B a/b: absenţa/prezenţa semnelor biologice inflamatorii (VSH, α2-globulina mult crescute) E: desemnează invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecinătate. X: desemnează o masă tumorală mare (cu lărgirea mediastinului >1/3 din diametrul toracic, sau cu Dmax >10 cm) CS: stadiu clinic (Clinical Stage) PS: stadiu anatomo-patologic (Pathological Stage) - după laparotomie

Boala Hodgkin 29

PROGNOSTIC Factorii de prognostic obţinuţi prin analiza statistică multivariată a numeroase loturi de pacienţi, în diferite centre de specialitate, joacă un rol important în adoptarea atitudinii terapeutice. În funcţie de prezenţa sau absenţa lor se poate aprecia şansa de a obţine şi de a menţine un răspuns terapeutic, riscul de recădere, şi în consecinţă se poate modula protocolul terapeutic. Într-o primă etapă s-a putut face o departajare între formele localizate (stadiile I-II) şi cele avansate (stadiile III-IV), de care depind principalii factori de prognostic. Pentru stadiile I-II, parametrii cu rol prognostic negativ semnificativ statistic sunt: • vârsta pacienţilor > 50 ani • numărul de arii ganglionare implicate ≥ 3 • implicare extralimfatică prezentă • VSH > 50 mm/1h • masa tumorală mare • semnele B prezente (diametru tumoral ≥ 10 cm sau raport

mediastin/torace < 0.33) În funcţie de aceşti factori formele localizate se împart în: forme cu prognostic favorabil (stadiul I sau II fără factori de risc) sau cu prognostic negativ (stadiul I sau II cu factori de risc prezenţi) Pentru formele extinse (stadiile III-IV) parametrii cu valoare prognostică independentă demonstrată sunt: • albumină < 4.0 g/dl • hemoglobină < 10.5 g/dl • sex masculin • vârstă ≥ 45 ani • stadiul IV la diagnostic • leucocitoză (GA ≥ 15.000/mm3) • limfopenie (limfocite < 600/mm3 sau < 8%) Pe baza acestor factori de prognostic s-a stabilit un Indice Prognostic Internaţional (IPI) notat de la 0 la 7. În funcţie de IPI, şi în contextul tratamentelor de primă linie utilizate în mod curent, formele extinse (avansate) se împart în: forme cu prognostic favorabil (IPI = 0-3, DFS la 5 ani de 60-80%) şi cu prognostic rezervat (IPI = 4-7, DFS la 5 ani de 42-51%) [11].

Boala Hodgkin 30

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat în mod constant, mai ales în cursul anilor ’60-’70 când au fost introduse protocoalele polichimioterapice deja consacrate, astfel încât, în prezent, aproximativ 70-80% dintre pacienţi pot fi vindecaţi. Pentru majoritatea stadiilor există posibilitatea de alegere între diferite atitudini terapeutice, care trebuie să ţină cont de volumul tumoral, doza terapeutică optimă şi rezistenţa primară a celulelor tumorale (handicap major pentru orice asociere citotoxică).

Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia (RT) reprezintă tratamentul de elecţie pentru formele localizate şi ca terapie de reducerea rapidă a maselor tumorale compresive. Poate vindeca majoritatea cazurilor în stadiul I şi II, şi numeroase echipe continuă s-o folosească în cazurile cu prognostic favorabil, dar există tendinţa de a i se restrânge indicaţiile. Este necesar să se folosească aparate cu energii înalte, în special acceleratoarele liniare cu fotoni de 10-25 MeV, ce pot garanta calitate balistică, securitate şi protecţie. Se pot utiliza mai multe modalităţi de administrare: • iradierea strictă a ganglionilor implicaţi (involved fields) • iradiere extinsă (extended fields) – includerea în acelaşi câmp a ariilor

ganglionare atinse şi a zonelor adiacente (ţinând cont de modul de extindere a bolii) − doze totale (DT) ≥ 40 Gy, în fracţionare convenţională

• iradiere supradiafragmatică („în manta”) − DT 30-36 Gy pentru tumori de dimensiuni reduse, şi 36-44 Gy când tumora este

voluminoasă; ritm de administrare ≤ 1.5 Gy/zi dacă se iradiază inima şi plămânii, şi 1.8-2 Gy/zi când aceste organe sunt protejate

• iradiere subdiafragmatică („în Y inversat”) ± aria splenică − DT 30-36 Gy în stadiile IA-IIA subdiafragmatice, şi 25-30 Gy dacă se asociază

concomitent chimioterapia • iradierea pelvină (include ganglionii iliaci şi inghinali)

− DT 30-36 Gy când masa tumorală nu este importantă, 36-40 Gy pentru tumori mari, şi 25-30 Gy în asociere cu chimioterapia

• iradiere ganglionară subtotală sau totală

Tratamentul sistemic: Chimioterapia Sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP (primul utilizat cu succes), ABVD sau combinaţii ale acestora (Tabel 3).

Boala Hodgkin 31

• MOPP reprezintă prototipul polichimioterapiei ciclice cu rezultate bune, dar apariţia protocolului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutică.

• Aparent, ABVD are o eficacitate cel puţin similară cu MOPP, este mai bine tolerat, şi efectele secundare tardive sunt mai reduse.

ABVD singur, administrat de atâtea ori cât este necesar pentru a obţine remisiunea completă, plus încă 2 cicluri de consolidare, reprezintă tratamentul de elecţie („gold standard”) al bolii, baza de comparaţie pentru toate terapiile noi. • Datorită asocierii a 7 citostatice cu mecanism diferit, în aceeaşi cură,

protocolul hibrid MOPP/ABV este printre cele mai utilizate în formele cu prognostic rezervat.

• Protocoalele de tip VBM (vinblastin, bleomicin, metotrexat) sau EBVP (epirubicin, bleomicin, vinblastin, prednison), mai recente, sunt mai bine tolerate atât pe termen scurt, cât şi la distanţă.

TABEL 3. Protocoale de chimioterapie uzuale în tratamentul bolii Hodgkin MOPP* Mecloretamină 6 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Procarbazină 100 mg/m2 P.O. zilele 1-14 Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-14 COPP* Ciclofosfamidă 650 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Procarbazină 100 mg/m2 P.O. zilele 1-14 Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-14 ClVPP* Clorambucil 650 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Vinblastin 6 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Procarbazină 100 mg/m2 P.O. zilele 1-14 Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-14 VBM* Vinblastin 6 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Bleomicin 10 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Metotrexat 30 mg/m2 I.V. zilele 1,8 ABVD* 25 mg/m2 I.V. zilele 1,15 Bleomicin 10 mg I.V. zilele 1,15 Vinblastin 6 mg/m2 I.V. zilele 1,15 Dacarbazină 375 mg/m2 I.V. zilele 1,15 MOPP/ABV (hibrid)*

Boala Hodgkin 32

Mecloretamină 6 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Procarbazină 100 mg/m2 P.O. zilele 1-7 Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-14 Doxorubicin 35 mg/m2 I.V. ziua 8 Bleomicin 10 mg I.V. ziua 8 Vinblastin 6 mg/m2 I.V. ziua 8 * Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

Tratamentul combinat: Radio-chimioterapia Observaţia că eşecul unei iradieri optime în obţinerea unei remisiuni de lungă durată se poate datora existenţei unor focare oculte situate în afara câmpurilor de iradiere, şi că efectul citoreductiv al chimioterapiei singure poate fi insuficient în cazurile cu masă tumorală mare, mai ales mediastinală, a condus la concluzia logică de a combina cele două modalităţi în mod secvenţial pentru a obţine rezultate superioare. TABEL 4. Indicaţiile tratamentului combinat (radio-chimioterapie) Stadiile precoce - În cazurile în care RT nu poate fi, sau nu ar trebui administrată, în doza optimă tumoricidă sau pe câmpurile corespunzătoare - Dacă diagnosticul sau informaţiile de stadializare sunt inadecvate - Dacă, potrivit datelor din literatură, RT singură ar da rezultate pozitive în ceea ce priveşte durata de supravieţuire fără recăderi la < 50% dintre pacienţi - Dacă pacienţii prezintă factori de prognostic negativ (ex. masă tumorală voluminoasă) Stadiile avansate - Dacă boala este limitată la teritorii ganglionare - Dacă pacientul se prezintă la debut cu masă tumorală voluminoasă - Dacă,după chimioterapie persistă o masă tumorală reziduală - Dacă boala recade în teritoriile neiradiate anterior

STRATEGIE TERAPEUTICĂ Alegerea terapiei se bazează în principal pe stadiul anatomo-clinic şi factorii de prognostic (Tabel 5).

Formele localizate (stadiile I-II) Formele cu prognostic favorabil (fără factori de risc) Tratamentul „clasic” l-a reprezentat radioterapia (RT) – iradiere ganglionară subtotală (DT 40-44 Gy pe ariile implicate şi 35 Gy pe restul), cu răspuns favorabil în 85-90% din cazuri şi supravieţuire fără recăderi la 10 ani de 70-80%. Totuşi, mortalitatea tardivă prin tumori

Boala Hodgkin 33

solide (cancere de sân, bronho-pulmonare, gastro-intestinale) sau prin afectare cardiovasculară a determinat reorientarea opţiunilor terapeutice. Tendinţa actuală este de a reduce volumul şi doza de iradiere, asociind chimioterapia (CHT), sau sau utilizarea exclusivă a CHT [12-17]: • ABVD x 4-6 • ABVD x 2 + iradiere limitată (DT 20-30 Gy)

Formele cu prognostic nefavorabil (cu factori de risc) Din punct de vedere istoric tratamentul clasic a fost reprezentat de RT. Rata recăderilor la 5 ani după RT singură a fost evaluată la 30%, ceea ce a orientat rapid şi indiscutabil spre o terapie combinată. S-au realizat numeroase studii clinice, analizând diferite combinaţii [12-14,18-21]: • ABVD x 4-6 • ABVD x 4 + iradiere limitată (30 Gy ± 6 Gy pe leziunile reziduale)

Formele cu tumoră mediastinală mare sau cu extensie extraganglionară • 4-6 cure de chimioterapie (MOPP, ABVD sau MOPP/ABV) urmate de

iradierea „în manta” (DT 40-44 Gy). • asocieri de 2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD cu RT, sau 6

cure ABVD cu RT (în studiu).

Formele cu predominanţă limfocitară, tipul nodular • iradiere limitată (pe zonele afectate)

Formele localizate laterocervical sau epitrohlear • iradiere limitată

Formele mediastinale unice • iradiere „în manta” TABEL 5. Noi regimuri terapeutice Stanford V Doxorubicin 25 mg/m2 I.V. zilele 1,15,29,43,57,71 Vinblastin 6 mg/m2 I.V. zilele 1,15,29,43,57,71 Mecloretamină 6 mg/m2 I.V. zilele 1,29,57 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. zilele 8,22,36,50,64,78 Bleomicin 5 mg/m2 I.V. zilele 8,22,36,50,64,78 Etoposid 60 mg/m2 I.V. zilele 15,43,71 Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-72 BEACOPP* Bleomicin 10 mg/m2 I.V. ziua 8 Etoposid 100 mg/m2 I.V. zilele 1-3

Boala Hodgkin 34

Doxorubicin 25 mg/m2 I.V. ziua 1 Ciclofosfamidă 650 mg/m2 I.V. ziua 1 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 8 Procarbazină 100 mg/m2 P.O. zilele 1-7 Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-14 BEACOPP (intensificat)* Bleomicin 10 mg/m2 I.V. ziua 8 Etoposid 200 mg/m2 I.V. zilele 1-3 Doxorubicin 35 mg/m2 I.V. ziua 1 Ciclofosfamida 1200 mg/m2 I.V. ziua 1 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 8 Procarbazină 100 mg/m2 P.O. zilele 1-7 Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-14 * Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

Formele extinse / avansate (stadiile III-IV) Formele cu prognostic favorabil (IPI 0-3) După apariţia CHT de tip MOPP, aceasta a fost utilizată mulţi ani în terapia formelor avansate de BH, antrenând remisiuni persistente la peste 50% dintre pacienţi. Ulterior a apărut protocolul ABVD care a înlocuit MOPP, rămânând la ora actuală standardul terapeutic, etalonul faţă de care se vor compara noile scheme terapeutice. În scopul potenţării efectului antitumoral s-au testat protocoale hibrid (MOPP/ABV) şi administrări alternative (MOPP/ABVD), care nu s-au dovedit însă superioare ABVD. Asocierea RT de consolidare post-CHT nu a adus nici un avantaj în supravieţuire, datorită numărul mai mare de neoplazii secundare şi prognosticului mai rezervat al acestor pacienţi după recădere. În concluzie, atitudinea terapeutică recomandată la momentul actual pentru aceste cazuri este: • ABVD x 6-8 • ABVD x 6-8 + iradiere limitată (30 Gy ± 6 Gy în caz de leziuni

voluminoase)

Formele cu prognostic nefavorabil (IPI 4-7) Iniţial s-au utilizat curele de tip MOPP, urmate de ABVD, iar ulterior, în încercarea de a potenţa efectul terapeutic s-au utilizat curele alternative MOPP/ABVD, curele hibrid MOPP/ABV şi protocoale mai intensive, de tip BEACOPP, BEACOPP intensificat şi Stanford V.

Boala Hodgkin 35

Nu a fost stabilită încă oportunitatea utilizării intensificării precoce şi autogrefei de celule suşe hematopoietice, care par mai indicate în caz de recădere. Asocierea RT în aceste forme rămâne controversată, deoarece nu pare a aduce un avantaj în supravieţuire, putând în schimb creşte riscul leucemiilor secundare şi mai ales al infertilităţii. Iradierea (DT 20 Gy pe teritoriile implicate iniţial) poate fi utilă la pacienţii cu răspuns parţial la CHT [22-24]. Atitudinea terapeutică recomandată la momentul actual pentru aceste cazuri este: • ABVD x 6-8 ± iradiere limitată (30 Gy ± 6 Gy în caz de leziuni

voluminoase) • BEACOPP x 6-8 • BEACOPP intensificat x 6-8

Atitudine practică • Se administrează CHT (4-6 x ABVD sau 4 x BEACOPP / BEACOPP

intensificat) • În caz de remisiune completă sau remisiune completă incertă se pot

administra încă 2-4 cure de CHT, se poate sista tratamentul, sau se practică iradierea teritoriilor atinse iniţial (DT 15-25 Gy, sau 36 Gy pentru o masă tumorală iniţială > 10 cm)

• În caz de remisiune parţială (reducerea masei tumorale > 50%) se practică iradierea maselor reziduale (DT 36-40 Gy)

• În caz de răspuns terapeutic < 50% sau reevoluţie se consideră eşec • La 3 luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilanţ de

evaluare a răspunsului terapeutic: − răspuns complet/răspuns complet incert, sau răspuns parţial: supraveghere cu reluarea

imediată a CHT în caz de reevoluţie/restadializare, ca în cazurile rezistente sau reevoluate − eşec terapeutic: rebiopsiere, restadializare ± examen citogenetic, şi terapie de linia a doua

Formele rezistente şi recăderile După tratamentul curativ iniţial, în stadiile I-II se înregistrează 5% cazuri rezistente, şi 10-20% cazuri printre stadiile avansate (III-IV). Mai mult, la 25-40% dintre pacienţii care au răspuns boala îşi va relua evoluţia în următorii 10 ani după terminarea tratamentului (80-90% în primii 2-4 ani). Adevăratele recăderi, cele care survin în teritoriul tratat (90%), sunt rare în condiţiile unei RT optime, fiind mai frecvente în formele avansate,

Boala Hodgkin 36

chimiotratate. Recăderile marginale sau în alte situsuri sunt rare (10%). Iniţial, localizarea recăderii corespunde ariilor cu tumoră voluminoasă. În momentul recăderii se consideră ca factori de prognostic negativ:

− vârsta peste 40 ani − prezenţa simptomelor B − prezenţa de atingeri viscerale − recăderea precoce (<1 an) – rezistenţa primară la terapie este situaţia cea mai defavorabilă

• Pacienţii care reevoluează după un tratament de primă linie care a inclus RT extinsă au prognostic bun. Terapia combinată antrenează o supravieţuire fără recădere la 10 ani de 57-81% şi o supravieţuire globală de 57-89% [25,26].

• Pentru pacienţii care reevoluează după utilizarea CHT ca tratament de primă linie, principalul factor prognostic este intervalul până la recădere. Pacienţii care reevoluează tardiv (la > 1 an de la obţinerea remisiunii) au o supravieţuire de lungă durată cu terapia de salvare (22-71%), în timp ce pacienţii care reevoluează precoce au o supravieţuire de 11-46%.

TABEL 6. Protocoale chimioterapice utilizate în cazul recidivei BH MIME Metil-GAG 500 mg/m2 I.V. zilele 1,14 Ifosfamid 1000 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Metotrexat 30 mg/m2 I.V. zilele 3 Etoposid 100 mg/m2 I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. CEM CCNU (Lomustin) 100 mg/m2 P.O. ziua 1 Etoposid 100 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Metotrexat 30 mg/m2 P.O. zilele 1,8,21,28 Se repetă la fiecare 6 săptămâni. CEVD CCNU (Lomustin) 80 mg/m2 P.O. ziua 1 Etoposid 120 mg/m2 P.O. zilele 1-5 Vindesin 3 mg/m2 I.V. zilele 1,22 Dexametazonă 3 mg/m2 P.O. zilele 1-8

1.5 mg/m2 P.O. zilele 9-26 Se repetă la fiecare 6 săptămâni. DHAP Cisplatin 100 mg/m2 I.V. ziua 1 Citarabină 2 g/m2 x 2 /zi I.V. ziua 2 Dexametazona 40 mg I.V. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

Boala Hodgkin 37

Atitudinea terapeutică în caz de recăderi sau rezistenţă la tratament este: • recădere strict ganglionară (cervicală/axilară), survenind tardiv într-un

teritoriu neiradiat prealabil − iradiere exclusivă (rezultate mediocre)

• RT exclusivă iniţial − CHT clasică (minimum 6 cicluri, sau până la obţinerea remisiunii complete plus încă 2

cicluri) − ± iradierea ariilor implicate

• CHT iniţial – rezultatul noului tratament depinde de durata primului răspuns: − remisiune > 1 an – acelaşi protocol − remisiuni < 1 an sau rezistenţă terapeutică primară – cure mai agresive, fără rezistenţă

încrucişată (ABVD, MINE, CEP, DHAP), sau cure intensificate (ciclofosfamid high-dose, CBV, BEAM) asociate cu autogrefă de celule suşe medulare sau periferice.

Compararea celor 2 metode a indicat superioritatea grefei în termenii supravieţuirii fără recădere şi ai supravieţuirii la 72 luni (75% vs. 45% şi 55% vs. 34%). Totuşi, răspunsul depinde de statusul pacientului (rezistenţă primară 15-30%, recădere la <1 an 30-50%, recădere la >1 an 50-80%). Autogrefa de celule suşe hematopoietice periferice sau medulare este standardul terapeutic actual pentru pacienţii tineri care reevoluează precoce sau sunt rezistenţi la tratamentul de primă linie. 20-50% dintre pacienţii cu recădere chimiosensibilă vor fi vindecaţi prin acest abord terapeutic. • Schemele terapeutice pre-grefă care au scopul de a reduce la minim

masa tumorală şi a permite recoltarea de celule suşe înregistrează mari variaţii geografice: − În centrele europene se preferă curele agresive de tip mini-BEAM, Dexa-BEAM, DHAP,

ICE, ESHAP şi ASHAP (Tabel 7), cu RR = 60-88% (RC = 17-49%) şi mortalitatea datorată toxicităţii între 0-5%.

− Centrele nord americane preferă curele bazate pe gemcitabină (GVD, GDP), în cazul cărora mortalitatea a fost de 0%.

TABEL 7. Protocoale chimioterapice utilizate în pregătirea pentru grefă Dexa-BEAM Dexametazonă 8 mg x 3 P.O. zilele 1-10 BCNU 60 mg/m2 I.V. ziua 2 Etoposid 250 mg/m2 I.V. zilele 4-7 Citarabină 100 mg/m2 x 2 I.V. zilele 4-7 Melfalan 20 mg/m2 I.V. ziua 3 ESHAP Etoposid 40 mg/m2 I.V. zilele 1-4 Metiprednisolon 250-500 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Citarabină 2 g/m2 I.V. ziua 5 Cisplatin 25 mg/m2 I.V. zilele 1-4

Boala Hodgkin 38

GDP Gemcitabină 1000 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Dexametazonă 40 mg I.V. zilele 1-4 Cisplatin 75 mg/m2 I.V. ziua 1 GVD Gemcitabină 1000 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Vinorelbină 20 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Doxorubicin liposomal 15 mg/m2 I.V. zilele 1,8

Alogrefa de celule stem hematopoietice • Nu aparţine strategiei terapeutice standard în boala Hodgkin. Reacţia grefă-contra-gazdă depăşeşte beneficiile unei reacţii grefă-contra-boală, toxicitatea şi mortalitatea fiind ridicate. O comparaţie retrospectivă a supravieţuirii, la 48 luni, la pacienţii cu alogrefă faţă de cei cu autogrefă este net defavorabilă (24% vs. 60%). În plus, se asociază alte două aspecte limitative, vârsta pacienţilor şi existenţa donorilor. În momentul de faţă se află în studiu realizarea de alogrefe utilizând cure de condiţionare mai puţin agresive, nonmieloablative, care să reducă toxicitatea şi mortalitatea prin grefă.

Imunoterapia Şi în BH, la fel ca în cazul altor limfoproliferări – LLC, LMNH – cercetarea s-a orientat spre utilizarea de anticorpi monoclonali, concentrându-se asupra a 2 structuri antigenice de pe suprafaţa celulei tumorale: CD20 şi CD30 [14,27-29]. • Au fost creaţi şi utilizaţi deja în studii clinice 2 anticorpi monoclonali

anti-CD30 – SGN-30 (umanizat) şi MDX-060 (complet uman), care antrenează citotoxicitate dependentă de complement şi dependentă de anticorp.

• Rituximab (anti-CD20) în 4 doze săptămânale de 375 mg/m2 s-a dovedit util în tratarea formelor nodulare din tipul cu predominanţă limfocitară (RR = 100%). În formele clasice de boală, administrarea a până la 6 doze săptămânale a antrenat un răspuns obiectiv doar la 22% din pacienţi, pe o durată mediană de 8 luni.

O variantă a imunoterapiei este radio-imunoterapia, care utilizează anticorpi monoclonali (anti-feritină, anti-CD30) cuplaţi cu izotopi radioactivi (131I şi 90Y), care emit radiaţii de tip α şi β pe o arie mai restrânsă, afectând celulele pe care se fixează anticorpul şi celulele

Boala Hodgkin 39

învecinate. Rezultate mai bune au fost obţinute la pacienţii cu volum tumoral scăzut (<30 cm3). Pentru moment această terapie rămâne experimentală.

COMPLICAŢII IMEDIATE ALE TRATAMENTULUI • Dacarbazina şi adriamicin sunt citostatice emetizante. • Datorită efectelor inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale

procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor, tranchilizantelor, antihistaminicelor şi simpatomimeticelor pe parcursul curelor MOPP.

• Vincristin provoacă neuropatie periferică la 70-85% din pacienţi (incidenţa scade la 15-20% cu vinblastin), precum şi alopecie, mucite moderate, hiperpigmentări.

• Iradierea poate determina mucite, hipervâscozitate salivară, modificări ale gustului, reacţii cutanate, alopecie zonală, oboseală, greţuri. La cei cu iradiere „în manta” poate apare semnul Lhermitte - senzaţie de şoc electric la flectarea gîtului.

TABEL 8. Complicaţiile tratamentului bolii Hodgkin Complicaţii potenţial fatale Leucemii acute sau forme agresive de LMNH Tumori solide Septicemii severe Complicaţii severe Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicină Ulcere gastro-duodenale, perforaţii, HDS Neuropatii severe, pareze intestinale Infecţii oportuniste Anomalii de creştere la copii şi adolescenţi Tulburări ale funcţiei de reproducere Tulburări psihologice Complicaţii minore Hipotiroidism chimic sau clinic Alterări pe termen lung ale funcţiei limfocitare post-iradiere ganglionară totală

COMPLICAŢII TARDIVE ALE TRATAMENTULUI Pacienţii vindecaţi de BH prezintă un risc crescut de complicaţii tardive, datorită toxicităţii terapeutice (radice şi chimice) care le grevează prognosticul la distanţă; peste 30% din pacienţi decedează datorită unei complicaţii post-terapeutice [30-31]. În primii 10 ani, principala cauză de

Boala Hodgkin 40

deces o reprezintă boala de bază, în timp ce, ulterior cauzele sunt similare celor din populaţia generală, dominate însă de efectele secundare. Complicaţiile pot fi tumorale sau non-tumorale.

Complicaţii non-tumorale ► Infecţii Infecţiile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona), şi se datorează depresiei imunitare. Mai frecvent se întâlnesc pneumonii, bacteriemii, infecţii cutanate, meningite. O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor splenectomizaţi (diagnostic şi terapeutic), în cazul cărora trebuie să se apeleze la vaccinare anti-pneumococ, meningococ şi H. influenzae. ► Perturbări tiroidiene Hipotiroidia biologică compensată apare la 50% din cei cu iradiere supradiafragmatică. Necesită uneori tratament substitutiv. ► Afectare cardiovasculară Este secundară iradierii (pericardite acute/cronice, leziuni miocardice sau coronariene) şi chimioterapiei (în special antracicline în doze cumulative > 550 mg/m2). Se poate manifesta ca infarct, aritmii, miocardită, pericardită lichidiană sau constrictivă. Majoritatea survin după iradierea „în manta”, datorită includerii în câmp a arterelor coronare şi ţesutului miocardic. Introducerea protecţiei subcarinare nu pare să fi ameliorat situaţia. Riscul apariţiei acestor complicaţii depinde de vârsta la diagnostic: <21 ani = riscul relativ din populaţia generală (RRp) x 14, 20-30 ani = RRp x 7, 30-40 ani = RRp x 5. ► Complicaţii pulmonare Fibroza pulmonară este o complicaţie frecventă la cei cu iradiere „în manta” (pneumonită radică, uneori severă), mai ales la cei la care se asociază chimioterapia, în special cu bleomicin. ► Complicaţii digestive Se manifestă ca infecţii, ulcer, gastrită, ocluzii şi perforaţii. ► Oboseala cronică Survine mai ales după chimioterapie şi poate dura 6-12 luni de la terminarea tratamentului. ► Afectarea funcţiei reproductive Depinde de tipul de tratament, doză, asociere, vârstă, pubertate. Curele de tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie şi atrofie testiculară cu

Boala Hodgkin 41

aplazia celulelor germinale la bărbat, şi amenoree persistentă la 60% dintre femei. La categoria de vârstă copii şi adolescenţi, şansa de prezervare a funcţiei reproductive este mai mare la fete. În acest context se recomandă prelevarea şi conservarea de spermă la cei ce doresc ulterior copii, şi ooforopexie la fetele cu iradiere pelvină. Nu există dovezi în favoarea creşterii frecvenţei anomaliilor congenitale la descendenţii acestor pacienţi.

Complicaţii tumorale ► Leucemii acute sau sindroame mielodisplazice La 5 ani de la tratament, riscul cumulativ pentru aceste complicaţii este de 1%, în timp ce incidenţa lor variază între 1-6.3% după o evoluţie de 6-20 ani. Majoritatea leucemiilor acute sunt non-limfoblastice. Riscul e mai mare la cei cu chimioterapie ± iradiere, depinzând de natura citostaticelor (agenţi alkilanţi [MOPP] – timp de latenţă 3-8 ani, inhibitori de topoizomerază – timp de latenţă 2-3 ani), numărul de cure, doza totală, numărul agenţilor alkilanţi utilizaţi. Prognosticul acestor cazuri este extrem de rezervat. Splenectomia poate constitui un factor suplimentar de risc pentru apariţia cancerelor secundare, ceea ce a determinat renunţarea la laparotomia şi splenectomia sistematică. ► Limfoame non-hodgkiniene Survin la 5-15 ani de la tratament, şi se datorează depresiei imunitare induse de acesta, anomaliilor cronice ale funcţiei imunitare din cadrul bolii, tipului histologic cu predominanţă limfocitară. ► Tumori solide A fost observată o creştere a incidenţei tumorilor solide, mai ales la pacienţii trataţi cu RT sau terapie combinată. Aproape 3/4 din tumori (cel mai frecvent pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase, gastrice, esofagiene, de corp şi col uterin, cap şi gât) apar în teritoriul iradiat. Riscul relativ de apariţie a unui cancer secundar este de 13% la 15 ani, 22% la 25 ani şi 30% la 30 ani de la primul tratament. Cancerul pulmonar apare mai frecvent după chimioterapie (fără radioterapie), riscul fiind suplimentat prin fumat. Cancerul de sân survine mai frecvent după radioterapie sau tratamentul combinat (mai redus), riscul fiind superior la pacientele iradiate înainte de 30 ani; instalarea menopauzei înainte de vârsta de 35 ani (în special datorită terapiei combinate) pare a reduce riscul.

Boala Hodgkin 42

TRATAMENTUL COMPLICAŢIILOR BOLII Complicaţiile BH apar ca rezultat a două mecanisme: deficitul calitativ şi cantitativ al celulelor normale, şi infiltrarea diferitelor organe cu afectarea funcţiei acestora.

Sindromul de obstrucţie al venei cave superioare În formele localizate se indică un tratament diuretic asociat cu 4 cure de ABVD sau MOPP-ABVD, urmate de iradiere „în manta” sau iradiere subtotală, iar în cazurile avansate chimioterapie sistemică cu iradiere locală.

Pleurezia În revărsatele pleurale survenite prin obstrucţie limfatică mediastinală se indică o iradiere mediastinală, iar în cele survenite prin infiltrare pleuro-pulmonară este recomandată chimioterapia (ABVD sau MOPP-ABVD). La cei trataţi deja se recomandă evacuarea cît mai completă a lichidului şi injectarea repetată de bleomicin 30-60 U.

Sindromul de compresiune medulară În urgenţă se recomandă o laminectomie decompresivă, urmată în 1-3 zile de iradiere locală (30-40 Gy/4 săptămâni) şi corticoizi. În formele diagnosticate precoce şi cu progresie lentă se recomandă chimioterapie şi iradiere locală, iniţiate imediat.

Infecţii Tratamentul se alege în funcţie de agentul cauzal bănuit sau demonstrat.

Hiperuricemia Se administrează allopurinol 100-200 mg/zi, hidratare şi alcalinizare.

Simptome sistemice Se recomandă indometacin 50-200 mg/zi pentru controlul sindromului febril.

Anemia hemolitică Se va tenta chimioterapia sau măcar administrarea de prednison 50-100 mg/zi. Splenectomia este indicată la pacienţii cu hipersplenism.

EVALUARE Pacienţii care au răspuns la terapia de primă linie trebuie supravegheaţi ulterior, dat fiind riscul recăderilor şi al complicaţiilor post-terapeutice

Boala Hodgkin 43

tardive, pe o perioadă de minim 5 ani. Controalele vor fi în general trimestriale în primii 2 ani, semestriale următorii 2 ani, apoi anuale. Investigaţiile de efectuat sunt: • Hemograma, VSH, teste biochimice renale şi hepatice • TSH – semestrial în caz de RT pe regiunea cervicală • Radiografie toracică (CT de preferat) – la 3-6 luni primii 2-3 ani, apoi

anual • Echografia abdominală (CT de preferat) • Mamografie – la 5-10 ani după RT supradiafragmatică, ulterior anual • Consult cardiovascular, pneumoftiziologic • Revaccinare pneumococică – la 6 ani la cei splenectomizaţi • Vaccinare antigripală anuală la cei trataţi cu bleomicin şi/sau RT

toracică Evaluarea răspunsului terapeutic, la nivelul tuturor teritoriilor implicate iniţial, se practică în cursul (evaluare intermediară) şi la sfârşitul tratamentului (evaluare finală): • Remisiune completă: dispariţia tuturor semnelor şi simptomelor bolii

iniţiale – examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal şi examen medular normal

• Remisiune completă incertă: examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal şi status medular necunoscut, sau examen clinic normal, reducere > 75% a maselor tumorale la un examen imagistic şi status medular normal / necunoscut.

• Remisiune parţială: examen clinic / examen imagistic al maselor tumorale normal şi status medular pozitiv, sau examen clinic normal, reducere > 50% a maselor tumorale la un examen imagistic şi status medular irelevant, sau reducerea dimensiunilor splinei/ficatului la examenul clinic, reducere > 50% a maselor tumorale la un examen imagistic şi status medular irelevant.

• Eşec terapeutic: boala stabilă sau progresia bolii sau recădere. Evaluarea intermediară a răspunsului terapeutic se realizează, de obicei, la jumătatea intervalului terapeutic global, stabilit iniţial, şi are rolul de a reevalua strategia terapeutică. În cazul obţinerii unui răspuns complet sau cel puţin parţial, se continuă schema terapeutică propusă iniţial. În cazul pacienţilor la care răspunsul este sub acest nivel sau absent, se va decide schimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la tratament) [32]. Bibliografie

Boala Hodgkin 44

1. Stein RS. Hodgkin disease. In: Wintrobe’s clinical hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2538-2571.

2. Reyes F. Maladie de Hodgkin. In: L’Hématologie de Bernard Dreyfus. Paris: Flammarion Médecine-Sciences, 1992:947-967.

3. Sieber M, Engert A, Diehl V. Hodgkin’s disease. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds. Textbook of malignant haematology. New York: Lartin Dunitz Ltd. 1999:623-634.

4. Poppema S. Immunobiology and pathophysiology of Hodgkin’s lymphoma. The American Society of Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):226-238.

5. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7(11):1630-636.

6. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al. Whole-body positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkin’s disease. Haematologica 2001;86(3):266-273.

7. Munker R, Glass J, Griffeth LK, et al. Contribution of PET imaging to the initial staging and prognosis of patients with Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2004;15(11):1699-704.

8. Pazdur R. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. New York: PRR Huntigton 2002:603-622.

9. Hodgkin’s Disease. Hem/Oncol Clin N Am 1989;3(2):121-128. 10. Maladie de Hodgkin. La Revue de Praticien 1998;48:1058-1100. 11. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic

Factors Project on advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1998;339(21):1506-14. 12. Conors JM. Evolving approaches to primary treatment of Hodgkin lymphoma. The American Society of

Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):239-244. 13. Raemaeckers JMM. Treatment of stages I and II Hodgkin lymphoma – The European Hematology

Association Educational Program. Hematology 2006;2:161-165. 14. Klimm B, Schnell R, Diehl V, et al. Current treatment and immunotherapy of Hodgkin’s lymphoma.

Haematologica 2005;90(12):1680-1692. 15. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy

with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin’s lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23(21):4634-42.

16. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin’s disease: long-term results. J Clin Oncol 2004;22(14):2835-2841

17. Engert A, Pluetschow A, Eich H, et al. Combined modality treatment of two or four cycles of ABVD followed by involved field radiotherapy in the treatment of patients with early stage Hodgkin’s lymphoma: update interim analysis of the randomized HD10 study of the German Hodgkin Study Group. Blood 2005;106:A-2673.

18. Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol, 2003;21(19):3601-3608.

19. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al. Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG: intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkin’s lymphoma. Blood 2005;106(11):A-816

20. Noordijk EM, Thomas J, Fermé C, et al. First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin’s lymphoma (HL). J Clin Oncol 2005; 23(suppl.16):A-6505,561

21. Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1997;15 (11):3338-46

22. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al.: Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med, 2003; 348 (24): 2386-95.

23. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med, 2003;348(24):2396-2406.

24. Horning SJ, Hoppe RT, Advani R, et al. Efficacy and late effects of Stanford V chemotherapy and radiotherapy in untreated Hodgkin’s disease. Blood 2004;104:92a.

Boala Hodgkin 45

25. Horwich A, Specht L, Ashley S. Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkin’s disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone. Eur J Cancer 1997;33(6):848-853.

26. Josting A, Franklin J, May M, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma registered in the database of the German Hodgkin’s lymphoma study group. J Clin Oncol 2002;20(1):221-230.

27. Ansel SM, Byrd JC, Horwitz SM, et al. Phase I/II open label, dose-escalating study of MDX-060 administred weekly for 4 weeks in subjects with refractory/relapsed CD30 positive lymphoma. Blood 2004;104:2636a.

28. Leonard JP, Rosenblatt JD, Barlet NL, et al. Phase II study of SGN-30 (anti-CD30 monoclonal antibody) in patients with refractory or recurrent Hodgkin’s disease. Blood 2004;104:2635.

29. Lenhard RF Jr, Order SF, Spunberg JJ. Isotopic immunglobulin: a new systemic therapy for advanced Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1985;3:1296-300.

30. Josting A, Wiedenmann S, Franklin J. Secondary myeloid leukemia and mielodisplastic syndromes in patients treated for Hodgkin disease: a report from the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;21:3440-3446.

31. Aleman BMP, van den Belt-Dusebout R, Klokman WJ, et al. Long term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2003;21:3431-3439.

32. Cheson BD, Homing SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardise the response criteria for non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1999,17(4):1244.

33. Jost L, et al. Hodgkin’s disease: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.18):ii53-ii54.

46

LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKINIENE Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) reprezintă proliferări celulare maligne monoclonale ce au ca punct de plecare ţesutul limfoid, afectând limfocitele B şi T, cu prezentare clinică şi evolutivă spontană foarte variată, în funcţie de forma histologică. În Europa şi America de Nord, LMNH au o origine limfoidă B în majoritatea cazurilor (aproximativ 85% din cazuri), în timp ce în Japonia limfoamele T sunt mai numeroase (50%). Per total, limfoamele difuze cu celule mari B reprezintă 30-50% din toate LMNH; incidenţa brută în Uniunea Europeană este de 3-4 cazuri/100.000 locuitori/an, fiind în creştere cu vârsta: de la 0.3 cazuri/100.000 locuitori/an (35-39 ani) la 26.6 cazuri/100.000 locuitori/an (80-84 ani). Diagnosticul bolii este strict histologic. Tratamentul valabil la ora actuală antrenează vindecări într-o proporţie mai mică decât cea a prelungirilor duratei de supravieţuire cu o calitate a vieţii ameliorată [1,2,3,4,5].

ETIOLOGIE Factori asociaţi cu incidenţa crescută a LMNH sunt : • Factori infecţioşi – EBV (limfom la pacienţi cu imunodepresie

congenitală/ dobândită, limfom Burkitt endemic), HIV (risc x 59-104, mai ales pentru limfoame agresive: Burkitt/Burkitt-like, sau limfom difuz cu celule mari B), HTLV-1 (leucemie/limfom cu celule T a adultului, ATLL), VHC (limfom B), H. pylori (limfom gastric, MALT), Borrelia burgdorferi (limfom cutanat) [6,7,8,9].

• Factori de mediu (profesionali/neprofesionali) – erbicide, pesticide, lacuri, adezivi, diluanţi, praf de lemn, vopsele de păr, expunere la soare, unele profesii (agricultori, forestieri, vopsitori, tăbăcari), dieta.

• Factori familiali – rar, agregări familiale (risc x 3-4 la persoane cu rude de grad I cu limfoame sau alte neoplazii hematologice).

• Imunodeficienţe congenitale – sindromul ataxie-telangiectazie, sindromul Wiscott-Aldrich, sindromul de imunodeficienţă combinată severă/variabilă etc.

Gammapatii monoclonale 47

• Imunodeficienţe dobandite – tratament cu imunosupresoare, transplant de organe, infecţia cu HIV, boli autoimune (sindrom Sjögren, tiroidită Hashimoto, artrită reumatoidă, boală inflamatorie a intestinului etc.).

DIAGNOSTIC Examen clinic ► Localizări ganglionare Deşi unele manifestări clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom, 2/3 dintre pacienti se prezintă la diagnostic cu adenopatii (mai frecvent în cazul LMNH de joasă malignitate, în raport cu cele agresive). • toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer • descoperire fortuită sau cu ocazia unui examen sistematic al uneia sau

mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile (în general >1 cm) asimetrice, ferme, nedureroase, mobile, fără caracter inflamator

• adenopatiile profunde (mediastinale, abdominale) sunt adesea latente clinic, dar pot determina semne de compresiune pe structurile de vecinătate; sunt frecvente în limfoamele agresive – limfoblastice (50%), difuze cu celule mari (>20%)

• localizările secundare splenice (50-60% din LMNH de joasă malignitate, 20-40% din LMNH agresive) sunt asimilate celor ganglionare; localizările splenice primare reprezintă <1% din cazuri.

• asocierea eventuală de semne generale (clasează limfomul în grupa prognostică B): − scădere în greutare >10% în ultimele 6 luni ; − transpiraţii importante şi frecvente, predominant nocturne − sindrom febril prelungit (>38°C), fără focar infecţios dovedit [1,10].

► Localizări extraganglionare Localizările extraganglionare sunt frecvent întâlnite şi pot implica aproape orice organ; pot fi primitive sau asociate cu cele ganglionare. • Tubul digestiv (cea mai frecventă localizare extraganglionară)

− dureri abdominale, emeză, tulburări de tranzit, tulburări de apetit, hemoragii digestive, masă tumorală abdominală/rectală, ocluzie intestinală, invaginaţie, peritonită.

• Măduva osoasă (32% din cazuri) − frecventă în formele cu malignitate redusă (70% din limfoamele foliculare, 50% din cele

limfoblastice, doar 20% în cele difuze cu celule mari şi în cele imunoblastice) − semne de insuficienţă medulară ± prezenţa de celule limfomatoase în sângele periferic − confirmarea se face prin biopsie medulară (obligatorie)

• Sfera ORL (limfoame ale inelului Waldayer în 5-10% din cazuri)

Gammapatii monoclonale 48

− disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulburări nazale sau auditive (nazofaringe) − predomină limfoamele cu celule mari − se asociază relativ frecvent cu o localizare gastrică (gastroscopie obligatorie).

• Localizarea pleuro-pulmonară − mai frecventă în formele agresive (10-15% din cazuri) − adesea asimptomatice (infiltrat pulmonar de contiguitate a unei implicări ganglionare

hilare, atelectazii lobare, noduli parenchimatoşi sau opacităţi pneumonice) • Ficat

− mai frecvente în LMNH de joasă malignitate (80% în limfoamele limfocitice, 50% în cele foliculare, 10-20% în cele agresive)

− hepatomegalie omogenă cu tablou biologic adesea normal (diagnostic bioptic) • Localizarea neuromeningeală

− predomină în limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) şi mai ales în cele survenite pe depresie imunitară (20%).

− limfoamele primitive ale SNC reprezintă 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei cu deficit imun

− deficite focale, tulburări psihice, comiţialitate, semne de hipertensiune intracraniană sau atingeri de nervi cranieni (frecvent anestezie mentonieră, paralizie oculomotorie)

− examenul fundului de ochi poate evidenţia o uveită limfomatoasă în 15% din cazuri; această eventualitate impune puncţia lombară şi profilaxie sistematică.

• Alte localizări − osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) – mai ales în formele T

(mycosis fungoides/sindrom Sézary).

Investigaţii paraclinice Diagnosticul limfoamelor maligne se bazează, în mod fundamental, pe aspectul histologic şi citologic al biopsiei ganglionare sau al unui ţesut extraganglionar. Tehnicile de citogenetică şi biologie moleculară pot juca un rol important, mai ales în cazurile cu diagnostic dificil, permiţând demonstrarea clonalităţii populaţiei limfoide sau prezenţa unor produşi de transcripţie virală [1,10,11]. Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt: • recunoaşterea originii limfoide a proliferării tumorale • încadrarea într-un sistem de clasificare (de preferinţă OMS) • bilanţul de extensie tumorală Aceste elemente vor permite încadrarea precisă a entităţii respective pentru alegerea tratamentului optim: • Hemograma completă

− frotiu de sânge periferic şi studii imunofenotipice acolo unde se impune (prezenţa de celule atipice în sânge)

− scopul este de a evita biopsia la pacienţii cu LLC, sau, mai rar, cu leucemie acută • Biopsia/excizia masei tumorale

− de elecţie pentru stabilirea diagnosticului

Gammapatii monoclonale 49

− se pot practica biopsii ghidate imagistic, dar se va prefera abordul direct. • Puncţia aspirativă / puncţia-biopsie din masa tumorală

− mai rapide − evită o intervenţie suplimentară la pacienţii cu stare generală influenţată − sunt adesea neconcludente şi duc la erori diagnostice

Produsul de biopsie va fi adresat rapid laboratorului de anatomie patologică, unde va fi divizat: cea mai mare parte va fi utilizată pentru apoziţie (examen citologic) apoi va fi fixată (ex. în formol tamponat), iar restul va fi congelat (studii imunohistochimice şi de biologie moleculară); se recomandă ca un fragment să fie introdus în mediu de cultură celulară (examen citogenetic). Analiza produsului de biopsie se va face după fixare şi includere în parafină: • Analiza morfologică - examinarea princeps • Analiza imunofenotipică – permite:

− confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom − diferenţierea de proliferări neoplazice non-limfomatoase/hiperplazie limfoidă reacţională − căutarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ − studierea expresiei unor oncogene/ proteine virale/ proteine asociate cu ciclul celular − precizarea originii celulei proliferante (celule B/T, cu subpopulaţiile lor), în funcţie de

profilul antigenic obţinut. • Analiza citogenetică – permite:

− identificarea de anomalii citogenetice recurente / rearanjări cromosomiale neîntâmplătoare − evidenţierea unor corelaţii semnificative între anomaliile de cariotip, aspectul histologic,

imunofenotipic şi evoluţia clinică. • Analiza de biologie moleculară – tehnicile de hibridizare in situ,

Southern blot, PCR şi, mai nou, studiul profilului expresiei genice (micro-array) permit: − identificarea genelor implicate în procesul de oncogeneză şi în progresia bolii − identificarea unor profile prognostice şi a unor posibile ţinte terapeutice

TABEL 1. Anomalii cromosomiale în LMNH Anomalia crs Tipul histologic Oncogena implicată LMNH tip B t(14;18)(q32;q21) Folicular /difuz cu celule mari bcl-2 t(1;14)(p22;q32) MALT bcl-10 t(11;14)(q13;q32) Cu celule din manta bcl-1 t(8;14)(q24;q32) Cu celule Burkitt şi Burkitt-like c-myc t(2;8)(p11-12;q24) t(8;22)(q24 ;q11) Difuz cu celule mari sau mici clivate t(3;22)(q27;q11) bcl-6 LMNH tip T t(11;14)(p13;q11) LAL-T tcl-2 t(1;14)(p32 ;q11) tcl

Gammapatii monoclonale 50

t(t;14)(q34-36;q32) Limfoblastic tcl-4 t(2;5)(p23;q35) Anaplazic cu celule mari npm,alk

BILANŢUL DE EXTENSIE

Realizarea un bilanţ complet (clinic, biologic, imagistic) de extensie a bolii va permite stabilirea stadiului anatomo-clinic, factorilor prognostici şi atitudinii terapeutice [1,2,3]: • anamneza: infecţii (inclusiv HIV), boli autoimune, tratamente

imunosupresive • examen clinic: adenopatii perierice, atingeri extraganglionare, semne

generale • echografie abdominală, radiografie toracică, examen CT toracic şi

abdomino-pelvin • bilanţul localizărilor extraganglionare: endoscopie gastro-duodenală la

pacienţii cu implicarea inelului Waldayer, sau cu simptome abdominale

• bilanţ biologic: hemoleucograma, imunelectroforeza, teste cutanate (anergie), acid uric, fosforemie, LDH, β2-microglobulina (sindrom de liză), funcţia renală, calcemie (crescută în formele HTLV-1+), VSH, examen citologic al lichidelor din seroase

• puncţia lombară: limfom difuz cu celule mari/ celule mici neclivate/ limfoblastic, localizări nazofaringiene/ epidurale/ testiculare, pacienţii cu infecţie HIV)

• bilanţ viral: Ac anti-HIV, HTLV-1, EBV, VHC) • bilanţ medular (mielogramă şi biopsie medulară), imunologic,

citogenetic Bilanţul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului Ann Arbor. TABEL 2. Stadializarea Ann Arbor pentru LMNH Stadiu Extindere Stadiul IA/B 1 teritoriu ganglionar sau organ/situs extralimfatic (IE) Stadiul IIA/B ≥2 teritorii ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului, sau 1 organ/situs

extralimfatic (IIE) şi ≥ 1 teritoriu ganglionar de aceeaşi parte a diafragmului Stadiul IIIA/B ≥2 teritorii ganglionare de ambele părţi ale diafragmului ± 1 organ/situs

extralimfatic (IIIE), splina (IIIS) sau ambele (IIISE) Stadiul IVA/B ≥ 1 organ/situs extralimfatic ± implicare ganglionară (difuză sau diseminată) Simptomele B: febră >38°C, transpiraţii nocturne/vesperale şi/sau pierdere în greutate >10% în

ultimele 6 luni

Gammapatii monoclonale 51

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

• poliadenopatii reacţionale − toxoplasmoza − mononucleoza infecţioasă

• boala Hodgkin (debut prin adenopatie izolată, aspect anatomo-patologic tipic) • alte patologii limfoide (LLC, leucemia cu tricholeucocite) • sarcoidoza ganglionară • metastaze de carcinom nediferenţiat • febră neexplicată

− infecţii (bruceloză, endocardită infecţioasă etc.) − colagenoze

TABEL 3. Diagnosticul diferenţial între BH şi LMNH Boala Hodgkin (BH) Limfoamele non-Hodgkin (LMNH) Debut adesea unicentric Debut adesea multicentric Extindere ordonată, din aproape în aproape Extindere aparent haotică Implicarea predominantă a grupelor ganglionare Implicare mai frecventă a grupelor ganglionare centrale sau axiale periferice Ganglioni mezenterici şi inel Waldayer rar Ganglioni mezenterici şi inel Waldayer adesea implicaţi implicaţi Afectări extraganglionare rare Afectări extraganglionare mai frecvente

CLASIFICARE Coroborarea datelor obţinute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic, permit definirea fiecărui caz de limfom şi încadrarea acestuia într-un anumit tip, în contextul unui sistem de clasificare general acceptat [12-15]. Clasificarea LMNH a constituit unul din subiectele cele mai dificile, spinoase, confuze şi controversate ale oncohematologiei. De-a lungul timpului au fost realizate multiple scheme de clasificare, cu acceptare mai mult sau mai puţin largă, pretând la confuzii şi neînţelegeri între anatomopatologi şi clinicieni. Clasificările iniţiale se bazau pe caracteristicile arhitecturale şi citologice ale elementelor neoplazice; odată cu înmulţirea informaţiilor asupra complexităţii sistemului imun, s-a căutat un abord mai funcţional. • În clasificarea Revised European-American Lymphoma (REAL),

fiecare variantă poate fi distinsă printr-o combinaţie de analize morfologice, imunologice şi genotipice, şi fiecare a fost asociată cu un

Gammapatii monoclonale 52

mod de comportament clinic, o modalitate de extensie şi răspuns la tratament. Este deasemenea subliniată distincţia între gradele histologice şi agresivitatea clinică, precum şi că situsul de implicare (ganglionar vs. extraganglionar) este un important indicator de diferenţiere.

• Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a adus câteva modificări la clasificarea REAL: a împărţit limfomul folicular în trei grade (I-III) şi a considerat limfomul cu celule mici limfocitic ca sinonim cu leucemia limfocitică cronică. Unele entităţi provizorii au fost reţinute, iar altele au fost eliminate din schema de clasificare. Au fost propuse şi unele modificări minore în terminologia unor entităţi.

TABEL 4. Clasificarea REAL / OMS a LMNH Neoplazii cu celule B Neoplazii cu precursori limfocitari B Limfom/leucemie limfoblastică B Neoplazii cu celule B mature Leucemie limfatică cronică/Limfomul limfocitic B Leucemie prolimfocitară B Limfom limfoplasmocitic/Macroglobulinemie Waldenström Limfom cu celule din manta Limfom folicular Grad I: cu celule mici clivate Grad II: mixt (cu celule mici şi mari) Grad III: cu celule mari Limfom al zonei marginale Extraganglionare (limfom tip MALT) Ganglionare (limfom ± celule monocitoide B) Splenice (limfom cu limfocite viloase) Leucemie cu tricoleucocite Plasmocitom/Mielom multiplu Limfom difuz cu celule mari Forma mediastinală Forma intravasculară Forma seroaselor Limfom/Leucemie Burkitt şi cu celule Burkitt-like Neoplazii cu celule T şi NK Neoplazii cu limfocite T precursoare Limfom/Leucemie limfoblastică T Limfom cu celule T/NK periferice Forma leucemică Leucemie prolimfocitară T

Gammapatii monoclonale 53

Leucemie limfatică T cu granulaţii azurofile Leucemie cu celule NK agesivă Leucemie/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+) Forma cu localizare predominant ganglionară Limfom T periferic (fără altă specificare) Limfom T de tip angio-imunoblastic Limfom cu celule mari anaplazice Forme extraganglionare Limfom T/NK de tip nazal Limfom T/NK de tip enteropatie Limfom T hepatosplenic Limfom T subcutanat de tip paniculită Limfom T cutanat Mycosis fungoides/sindrom Sézary Limfom cu celule mari anaplazice cutanat primitiv Limfom blastic NK

LIMFOAMELE CU CELULE B

Reprezintă aproximativ 85% din limfoamele adultului. Didactic, OMS împarte aceste limfoame în neoplazii ale precursorilor limfocitari şi în proliferări limfoide mature. Acestea mimează etapele de diferenţiere ale limfocitului B, asemănarea morfologică şi fenotipică a celulelor tumorale cu celulele normale reprezentând una dintre bazele clasificării [1,2,10,11].

Neoplazii cu precursori limfocitari B Leucemia/Limfomul limfoblastic cu celule B precursoare Este echivalentul LMNH limfoblastic din clasificările Kiel şi Working Formulation. Mai puţin de 10% din limfoamele limfoblastice sunt de origine B. Aspectul morfologic nu permite diferenţierea între formele B şi cele T, astfel imunofenotipajul este necesar. Copii sunt mai frecvent afectaţi decât adulţii. Se manifestă prin mase tumorale implicând adesea ganglionii cervicali, oasele, pielea (feţei şi scalpului), sistemul nervos central, măduva osoasă. Este o formă cu agresivitate ridicată, dar cu potenţial de curabilitate postterapeutică. Limfomul limfoblastic se deosebeşte de leucemia acută limfoblastică prin absenţa limfoblaştilor în sângele periferic, cel puţin la diagnostic, absenţa sau numai infiltrarea parcelară a măduvei osoase de către blaşti (<25%), iar în plan clinic, prin importanţa maselor tumorale extramedulare.

− Celulele tumorale sunt TdT+ (terminal-deoxinucleotidil-transferaza), CD19+, CD79a+, CD22+, CD20–/+, CD10+/–, HLA-DR+, cu absenţa imunglobulinelor citoplasmatice. Limfoblaştii conţin întotdeauna un rearanjament al genei codante ale lanţurilor grele ale Ig. Au fost semnalate translocaţii neîntâmplătoare ca t(9;22), t(1;19), şi translocaţii implicând 11q23.

Gammapatii monoclonale 54

Neoplazii cu celule B periferice Leucemia limfatică cronică B/Leucemia prolimfocitară/Limfomul limfocitic Reprezintă forma ganglionară a leucemiei limfatice cronice (LLC). Majoritatea cazurilor survin la vârstnici, cu implicarea sângelui periferic şi măduvei, alături de poliadenopatii, spleno- şi hepatomegalie. Evoluţia este indolentă, dar incurabilă prin terapiile actuale. În mai puţin de 5% din cazuri este posibilă evoluţia spre o formă mai agresivă, cum ar fi limfomul cu celule mari (sindromul Richter).

− Celulele tumorale exprimă rare Ig de suprafaţă, de obicei IgM, uneori asociat cu IgD (sIgM+, sIgD+/–, cIg–/+), CD19+, CD20+, CD79a+, CD5+, CD23+, CD43+, CD11–/+, CD10–, CD79b–, FCM7–. Se caracterizează prin prezenţa rearanjamentului genelor lanţurilor grele şi uşoare ale imunglobulinelor, prezenţa unor anomalii particulare ca trisomia 12, deleţia 13q14, deleţia 11q22-23, t(11;14).

Limfomul limfoplasmocitoid/Imunocitomul Apare la persoanele în vârstă, manifestându-se prin sindrom hemoragic mucos, poliadenopatii, hepatomegalie, splenomegalie, neuropatie periferică, manifestări legate de sistemul nervos central, anemie, peak monoclonal de tip IgM (când depăşeşte 30 g/l poate apare un sindrom de hipervâscozitate cu tablou clinic de tip boală Waldenström). Evoluţia este lentă, dar incurabilă prin terapia actuală; poate evolua spre o formă agresivă. Prezenţa unui component monoclonal de tip IgM nu este patognomonică pentru limfomul limfoplasmocitar – poate apărea şi în limfoamele zonei marginale. Când se asociază prezenţa IgM monoclonale cu atingeri tumorale extraganglionare se poate suspiciona un limfom MALT.

− Celulele exprimă imunglobuline de suprafaţă (sIg) şi citoplamatice (cIg), de obicei de tip IgM, şi le lipseşte adesea IgD. Exprimă antigene (Ag) asociate liniei B (ex. CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+), dar sunt CD5–, CD10– şi CD43+/–; în unele cazuri, pot exprima slab CD25+ sau CD11c+. CD5– şi prezenţa marcată a cIg sunt utile în diferenţierea de LLC. Rearanjarea genelor lanţurilor grele şi uşoare, t(9;14)(p13;q32) este prezentă la 50% din cazuri. În translocaţie este implicată gena PAX5 (codează un factor de transcriptie specific liniei B, implicat în controlul diferenţierii şi proliferării).

Limfomul cu celule din manta (mantle-cell lymphoma) Reprezintă 5% din LMNH, fiind limfoproliferarea cea mai agresivă dintre cele „de joasă malignitate”. Survine la o vârstă mediană de 65 ani, predominant la bărbaţi. Se manifestă prin splenomegalie, eventual adenopatii periferice şi limfocitoză sangvină (pretând la confuzii cu LLC), şi în 1/3 din cazuri prin infiltrări extraganglionare (tub digestiv); o formă particulară este

Gammapatii monoclonale 55

polipoza limfomatoidă digestivă. Se asociază frecvent semne biologice de evolutivitate (anemie, creşterea LDH, β2-microglobulina). Evoluţia este progresivă, cu rezistenţă la chimioterapie; este incurabil cu terapia actuală, iar durata de supravieţuire nu depăşeşte 3 ani.

− Celulele tumorale exprimă sIgM+ şi IgD+, (CD19, CD20, CD22, CD79a)+, CD5+, CD10–

/+, CD23–, CD43+, ciclina D1. În marea majoritate a cazurilor este prezentă translocaţia t(11;14), ce implică gena lanţului greu al Ig, şi bcl-1, rezultând exprimarea în exces a genei PRAD1 (codează ciclina D1, proteină implicată în ciclul celular). Alterări suplimentare, implicând alte molecule reglatorii ale ciclului celular – RB, p53 şi inhibitorii CDK (p16, p27) – au fost descrise în formele mai agresive de boală.

Limfomul B al zonei marginale (marginal zone B-cell lymphoma) În organismul uman, zona marginală este o zonă distictă din punct de vedere morfologic şi imunologic a teritoriului celular B din splină, situată la periferia coroanei foliculare (mantle) ce înconjură centrul germinativ. Zona marginală mai este prezentă la nivelul plăcilor Peyer din ţesutul limfatic asociat mucoaselor (MALT), iar la nivelul ganglionilor se întrepătrunde cu celulele din coroana foliculară. Pornind de la aceste trei teritorii, clasificarea OMS/REAL recunoaşte ca forme distincte limfoamele zonei marginale B: • splenice • extrasplenice (limfomul MALT şi limfomul monocitoid B). ► Limfomul zonei marginale B splenice, cu sau fără limfocite viloase Reprezintă forma tipică. Pacienţii sunt de obicei vârstnici, cu predominanţă feminină. Se manifestă prin splenomegalie cu absenţa simptomelor B, anemie şi trombocitopenie cu prezenţa celulelor limfomatoase în măduvă şi sângele periferic. Adesea, celulele prezente în sânge au prelungiri citoplasmatice viloase, sugerând aspectul de tricholeucocit (dar sunt mai scurte, mai groase, mai puţin numeroase şi neuniform distribuite) – limfocite viloase. Evoluţia este adesea insidioasă, iar splenectomia poate determina remisiuni prelungite.

− Celulele neoplazice sunt CD19+, CD20+ (exprimă sIgM monotipică), CD10–, CD5–, CD23–, CD43–. Se evidenţiază expresia proteinei bcl-2. Cea mai frecventă anomalie este trisomia 3 (parţială sau completă).

► Limfomul MALT Survine la adulţi, la nivelul ţesutului limfoid extraganglionar asociat mucoaselor, care poate fi prezent în mod normal la locul de emergenţă a limfomului (plăcile Peyer intestinale sau ţesutul bronşic), sau poate să apară prin stimulare antigenică în bolile autoimune (tiroidita Hashimoto,

Gammapatii monoclonale 56

sialoadenita mioepitelială din sindromul Sjögren, gastrita cronică cu H. pylori); de aici ipoteza potrivit căreia, în stadiile iniţiale, tumora se datorează unei stimulări antigenice, iar îndepărtarea Ag ar putea duce la regresia sa (verificată în cazul limfoamelor MALT gastrice). Apare la nivelul tractului digestiv (stomac, intestin), tiroidei, timusului, sânului, anexelor oculare, veziculei biliare, tractului respirator (faringe, laringe, trahee), glandelor salivare, tractului urinar (rinichi, vezică, prostată). Aceste limfoame au tendinţa de a rămâne localizate intervale mari de timp. În 30% din cazuri se produce diseminarea, frecvent în alt teritoriu extraganglionar. În formele localizate, exereza poate duce la vindecare. Formele diseminate au evoluţie insidioasă, dar nu sunt curabile. Poate evolua spre o formă agresivă.

− Celulele neoplazice exprimă lanţuri uşoare monotip (κ>λ), de obicei IgM şi Ag pan-B. Există rearanjarea genelor lanţurilor uşoare şi grele, dar fără rearanjarea oncogenelor bcl-1, bcl-2, bcl-3, bcl-6 sau c-myc. Trisomia 3 este prezentă frecvent.

► Limfomul zonei marginale ganglionare (cu celule B monocitoide) Boala apare la vîrstnici (predominanţă feminină), prin adenopatii (frecvent cervicale), în stadiul I-II la bilanţul de extensie; parotida este invadată în 10-20% din cazuri, dar ficatul, splina, măduva osoasă sunt rar implicate. Boala este generalizată în 30% din cazuri. În teritoriile extraganglionare ţesutul tumoral are aspect de limfom MALT. Formele localizate răspund bine la tratament (adesea excizie) şi au supravieţuire îndelungată, spre deosebire de cele diseminate. Pot evolua spre forme mai agresive.

− Profilul imunofenotipic şi citogenetic este similar cu precedentele două.

Limfomul folicular (centro-folicular) Limfoamele foliculare sunt cele mai frecvente tipuri întâlnite în Europa şi S.U.A. Sunt definite de o dezvoltare arhitectonică tumorală de tip folicular, putând asocia şi zone cu dezvoltare difuză. Foliculii tumorali conţin un amestec de celule centrofoliculare, centrocite şi centroblaşti (de obicei în minoritate, dar întotdeauna prezenţi). Proporţia de centroblaşti şi mărimea centrocitelor variază individual. Limfoamele centrofoliculare nu pot fi împărţite în subtipuri disticte, ci mai degrabă după o gradare continuă a numărului de celule mari (grad I-III în clasificarea REAL). Survin predominant la adulţi, fără preferinţă de sex, majoritatea fiind în stadiul III-IV la diagnostic. Sunt afectaţi în special ganglionii, splina, măduva, ocazional sîngele periferic sau teritorii extraganglionare. Evoluţia este insidioasă, incurabilă în prezent. Numărul de centroblaşti şi

Gammapatii monoclonale 57

mărimea centrocitelor se corelează cu prognosticul. Boala poate evolua spre forme mai agresive.

− Celulele neoplazice aparţin limfocitelor B mature. Majoritatea limfoamelor foliculare de grad I-II exprimă Ig, cu monotipie de lanţ uşor (κ>λ): în principal IgM, în 25% din cazuri IgG sau IgA. Peste 50% dintre limfoamelor foliculare de grad III sunt Ig–. Celulele exprimă markeri pan-B cum ar fi CD19+, CD20+, CD22+; sunt CD10+/–, CD5–, CD23–/+, CD43–, CD11c–. Markerul acestui tip de limfoame (90%) este t(14;18)(q32;q21), care alătură oncogena bcl-2 de pe crs 18 şi regiunea de joncţiune a genei lanţurilor grele de pe crs 14, având drept consecinţă inhibarea apoptozei celulare şi creşterea riscului de producere a unor anomalii genetice adiţionale, cu rol în transformarea neoplazică. În unele cazuri s-a evidenţiat o translocaţie adiţională, t(8;14), implicând o evoluţie mai agresivă.

Limfomul difuz cu celule mari B Face parte dintre limfoamele agresive, constituind 30-40% din limfoamele adultului. Mediana vârstei la diagnostic este de 60 ani, dar cu un spectru foarte larg, începând din copilărie. Debutul şi evoluţia pot fi adesea zgomotoase, cu apariţia şi creşterea rapidă a masei tumorale ganglionare sau extraganglionare (>40%) şi semne tip B. Deşi evoluţia este rapidă, este potenţial curabil sub terapie agresivă.

− Celulele aparţin liniei B mature. Două treimi exprimă lanţuri uşoare Ig monotipice (κ>λ): mai ales IgM, uneori IgA sau IgG, dar nu IgD. Celulele exprimă şi Ag pan-B CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD45+/-, mai rar CD5 sau CD10. Majoritatea exprimă markeri de activare (CD38+, CD25+) şi de proliferare (Ki-67+, CD71+). Aceste limfoame prezintă rearanjamentul genelor Ig. Gena bcl-2 este rearanjată în 30% din cazuri, uneori în contextul unei t(14;18), ceea ce indică provenienţa evolutivă dintr-un limfom folicular cu celule clivate (centrocitic), şi un prognostic mai rezervat. Alte 20-40% din cazuri pot prezenta rearanjamente ale genei bcl-6 de pe crs 3.

► Limfomul mediastinal primitiv cu celule mari B Reprezintă o formă agresivă, ce survine predominant la femeile tinere. Datorită situării şi volumului său poate determina fenomene de compresiune pe vena cavă superioară sau căile aeriene. Multe din cazuri au ca punct de plecare timusul (celulele B timice). Sub aspect histologic, tumora are o dezvoltare difuză, cu aspect de celule foliculare centroblastice, celule mari cu nucleu polilobat sau celule pleiomorfe (necesită diagnostic diferenţial cu un carcinom anaplazic sau boala Hodgkin).

− Celulele tumorale sunt adesea sIg–, dar Ag pan-B+, sunt CD45+, şi negative pentru Ag membranare epiteliale: CD30– (Ki-1–) şi CD15– (LeuM1–), spre deosebire de BH sau carcinomul anaplazic. Nu prezintă niciodată translocaţii implicînd bcl-2 sau bcl-6.

► Limfomul cu celule B bogat în celule T Reprezintă doar 1-2% din limfoame, şi adesea sunt confundate cu un limfom cu celule T periferice sau cu boala Hodgkin. Tumora are

Gammapatii monoclonale 58

dezvoltare difuză, conţinînd un număr redus de celule tumorale B mari, dispersate sau dispuse în grămezi printre numeroase celule T mici, reactive – aspect global de limfom difuz mixt, cu limfocite mici şi mari.

− Diagnosticul impune analize imunofenotipice şi citogenetice, care pun în evidenţă o populaţie redusă monoclonală de celule B.

Limfomul Burkitt Sub aspect clinic, limfomul Burkitt poate fi împărţit în trei subgrupe – endemic, sporadic şi asociat SIDA – fără diferenţe sub aspect histologic. • Forma endemică a fost descrisă în Africa ecuatorială. Survine la copii

(mediana de vîrstă 7 ani), predominant la sexul masculin. Tumora este frecvent localizată la nivelul maxilarelor (60%) dar şi la nivel abdominal (mase retroperitoneale mari), gastro-intestinal sau gonadal. În >95% din cazuri este prezentă infecţia cu virusul Ebstein-Barr (EBV).

• Forma sporadică este întâlnită în ţările dezvoltate, cu prezenţa infecţiei cu EBV la 25% din pacienţi. Boala survine în decada II-III de vîrstă, cu predominanţă masculină. Mai frecvent se manifestă cu mase mari abdominale, infiltrînd regiunea ileocecală; mai pot fi implicaţi ganglionii abdominali şi periferici, pleura, faringele. În ambele forme, implicarea măduvei osoase şi a SNC este rară la debut, dar apare frecvent în evoluţie.

• Forma asociată cu SIDA este asociată cu infecţia cu EBV în 40% din cazuri, şi implică ganglionii şi teritoriile extraganglionare. − Celulele tumorale sunt sIgM+, (CD19, CD20, CD22, CD79a)+, CD10+, CD5-, CD23-.

Tumora prezintă rearanjarea genelor lanţurilor uşoare. Aproape 80% din cazuri prezintă t(8;14)(q24;q32), cu 2 variante în restul cazurilor: t(2;8)(p11;q24) şi t(8;22)(q24;q11). În toate aceste translocaţii este implicată regiunea 8q24 (situsul oncogenei c-myc), juxtapusă cu gena lanţurilor uşoare sau grele, dereglarea ei favorizând proliferarea celulară.

► Limfomul cu celule B de grad înalt Burkitt-like Apare (rar) la adult, cu predominanţă masculină, şi implică mai des inelul Waldayer şi măduva osoasă decît limfomul Burkitt. Este potenţial curabil sub tratament agresiv.

− Celulele sunt sIg+/–, Ag pan-B+, CD25+, CD38+, CD5–, CD10–. Prezintă rearanjarea lanţurilor Ig şi rearanjarea bcl-2 în 30% cazuri.

LIMFOAMELE CU CELULE T

Limfomul cu celule T precursoare limfoblastice Reprezintă forme extrem de agresive, frecvente la copil şi adultul tînăr (40% din limfoamele copilului şi 15% din LAL). Se manifestă prin mase

Gammapatii monoclonale 59

mediastinale (timice) şi/sau periferice, supradiafragmatice, care cresc rapid, devenind simptomatice; SNC este adesea implicat. În absenţa tratamentului evoluţia este letală, trecînd printr-o fază leucemică finală, însă prezintă un potenţial curabil sub tratament agresiv.

− Majoritatea cazurilor sunt CD7+ şi CD3+ (CD3 citoplasmatic este cel mai specific marker precoce al celulelor T, prezent şi în LAL-T); expresia altor Ag T (CD2, CD5) este variabilă. Celulele tumorale sunt în mod tipic TdT+, CD1a+/–, CD4+CD8+, CD4–CD8–. Ocazional exprimă Ag NK (CD16+, CD57+). Pot apare rearanjamentul genelor receptorului celulelor T (TCR) şi alte anomalii citogenetice variabile [1,2,10,11].

Limfoamele cu celule T periferice Forme leucemice ► Leucemia limfatică cronică T/Leucemia prolimfocitară T Reprezintă 1% din LLC şi 20% din leucemiile cu prolimfocite. Sunt în general, forme hiperleucocitare (frecvent >100.000 leucocite/mm3), care implică ganglionii, ficatul, splina, măduva, tegumentele şi mucoasele. Este mai agresivă decât LLC-B, şi cu un răspuns terapeutic mai slab.

− Celulele tumorale sunt CD7+, CD2+CD3+CD5+, CD4+ (65%) sau CD4+CD8+ (21%), mai rar CD4–CD8+. Se evidenţiază rearanjamentul clonal al genelor TCR, prezenţa inv14(q11;q32) în 75% din cazuri, trisomia 8q.

► Leucemia cu celule mari granulare (tip celule T şi celule NK) Denumită leucemia limfatică cronică cu celule T (LLC-T) în celelalte clasificări. Se manifestă prin leucocitoză moderată cu neutropenie, şi anemie. Tipul cu celule T asociază splenomegalie moderată fără adenopatii sau hepatomegalie. Evoluţia este insidioasă, complicată de citopenii. Imunofenotipic există două tipuri:

− Tipul cu celule T: CD2+, CD3+, CD5–, CD7–, TCR+, CD4–, CD8+, CD16+, CD56–, CD57+/–, CD25–. Este prezent rearanjamentul clonal al TCR.

− Tipul cu celule NK: CD2+, CD3-, TCR–, CD4–, CD8+/–, CD16+, CD56+/–, CD57+/–. ► Leucemia-limfom cu celule T a adultului (ATLL) Este o entitate clinico-patologică distinctă, asociată cu (şi determinată de) infecţia cu un retrovirus (Human T-cell Leukemia/lymphoma Virus 1, HTLV-1), cu incidenţă crescută în Japonia, Africa de Vest, Caraibe, vestul Statelor Unite. Boala survine la adulţi (mediana vîrstei la diagnostic 41 ani). Au fost descrise 4 sindroame clinico-biologice: • forma acută (cea mai frecventă) – adenopatii generalizate,

hepatosplenomegalie, leziuni cutanate, celule neoplazice circulante, hipercalcemie ± leziuni osoase litice. Evoluţia este agresivă, cu o supravieţuire la 1 an de 1-2%.

Gammapatii monoclonale 60

• forma limfomatoasă – adenopatii, tumori extraganglionare, fără hepato-splenomegalie, hipercalcemie, sau prezenţa de celule maligne în sînge.

• forma cronică – leziuni cutanate, adenopatii, tumori extraganglionare, limfocitoză şi celule neoplazice în sânge. Evoluţia este mai lentă (supravieţuire >2 ani).

• forma indolentă (smoldering) – leziuni cutanate şi implicare periferică redusă. Evoluţia este insidioasă, etalată pe mai mulţi ani. − Celulele tumorale exprimă Ag T CD2+, CD3+, CD5+ dar CD7–. Majoritatea sunt CD4+,

CD25+, mult mai rar CD8+. Genele TCR sunt clonal rearanjate. Genomul HTLV-1 este integrat în celulele tumorale. Demonstrarea serologică a Ac anti-virus, sau detectarea acestuia prin Southern blot sau PCR susţin diagnosticul.

Forme ganglionare ► Limfomul cu celule T periferice – variante nespecifice Reprezintă <15% din LMNH în Europa şi America, fiind mai frecvente în Japonia. Survine la adulţi, adesea sub formă generalizată, cu implicare extraganglionară (piele, ficat, plămâni, inel Waldayer), eventual prurit, eozinofilie, sindrom hemofagocitic. Evoluţia este agresivă; deşi este potenţial curabilă, boala prezintă recăderi mai frecvente decât limfoamele B.

− Celulele tumorale sunt de origine T matură şi exprimă Ag asociate celulelor T: (CD3, CD2, CD5, CD7)+/–, CD4+>CD8+ sau CD4–CD8–, fără a exprima şi antigene celulare B. Genele TCR sunt rearanjate, dar nu şi cele ale Ig.

► Limfomul cu celule T periferice – variante specifice Câteva subtipuri de limfoame cu celule T periferice au fost considerate ca având suficiente criterii morfologice, imunologice şi citogenetice definitorii, pentru a fi recunoscute ca entităţi distincte în clasificarea REAL de către anatomo-patologi.

Limfomul angio-imunoblastic cu celule T A fost denumit iniţial (1974) limfadenopatie angioimunoblastică cu disproteinemie, limfadenopatie imunoblastică sau limfogranulomatoză X. Deşi s-a emis ipoteza că acest tip de patologie ar fi o reacţie imunologică anormală, în majoritatea cazurilor s-a demonstrat prezenţa rearanjamentelor clonale ale genelor receptorului celulelor T (TCR). Boala este sistemică la diagnostic: adenopatii generalizate, febră, transpiraţii, scădere în greutate, rash cutanat, hipergamaglobulinemie policlonală. Evoluţia este moderat agresivă, cu posibilitatea unor

Gammapatii monoclonale 61

remisiuni spontane; pot apare complicaţii infecţioase sau progresia spre un limfom agresiv T (sau, mai rar, B).

− Celulele tumorale exprimă Ag T, de obicei CD4+. Genele TCR sunt rearanjate în 75% din cazuri. Au fost identificate o serie de anomalii cromosomiale implicînd crs 3 sau 5. Genomul EBV a fost detectat în celulele tumorale.

► Limfomul cu celule mari anaplazice Este o boală rară, ce poate surveni la orice vîrstă (15-30% din cazuri la vârste <20 ani). Majoritatea cazurilor apar de novo, dar o parte survin în evoluţia mycosis fungoides sau a unei boli Hodgkin. Se poate manifesta sub două forme: sistemică (adenopatii, implicări cutanate şi extraganglionare cu o evoluţie agresivă; survine la copii şi adulţi) şi cutanată primitivă (localizată, moderat agresivă; survine la adulţi). Poate fi vindecată prin terapie agresivă.

− Celulele tumorale sunt CD30+, CD45+/–, CD25+/–, EMA+/–, CD15–/+, CD3–/+, alte AgT+ şi prezintă rearanjamente ale genelor TCR. A fost semnalată t(2;5)(p23;q35) care implică crs 5, juxtapunând gena kinazei limfomului anaplazic de pe crs 2 cu gena fosfoproteinei nucleofosmin nucleolare, şi are ca rezultat o proteină himerică implicată aparent în transformarea neoplazică.

Forme extraganglionare ► Limfomul angiocentric (Limfomul T/NK de tip nazal) Acest grup heterogen de limfoame cu caractere morfologice similare este mai frecvent în Asia, putând afecta orice vârstă. Marea majoritate a cazurilor au localizări extraganglionare (pulmonare, nazofaringiene şi cutanate, mai rar renale şi în SNC); implicarea ganglionară este rară. Adesea se asociază un sindrom hemofagocitic (febră, hepatosplenomegalie, pancitopenie şi semne biologice de hemoliză). Limfoamele angiocentrice pulmonare includ cazuri cu morfologie de granulomatoză limfomatoidă. Deşi toate conţin predominant celule mici T, în majoritatea cazurilor, există o mică populaţie clonală de celule B atipice infectate cu EBV, ceea ce ar putea sugera natura B a limfomului.

− Celulele tumorale exprimă Ag pan-T (CD2+, CD5+/–, CD7+/–), dar sunt adesea CD3–, CD4+ sau CD8+, CD56+ (Ag NK). Se caracterizează prin absenţa rearanjamentelor TCR sau ale imunoglobulinelor. Genomul EBV este prezent în celulele B.

► Limfomul T/NK de tip enteropatic Limfomul intestinal T primitiv este o formă rară, dar cu caracteristici clinico-patologice atât de distincte, încît este descris ca o entitate separată în clasificarea REAL. Iniţial a fost denumit histiocitoza malignă

Gammapatii monoclonale 62

intestinală, datorită morfologiei celulare; imunofenotiparea a permis însă evidenţierea apartenenţei celulelor tumorale la linia celulară T matură. Boala survine la adulţi (>40 ani), şi deşi iniţial a fost descrisă la pacienţi cu istoric de enteropatie la gluten sau boală celiacă, care se asociază frecvent cu un limfom, boala survine şi la pacienţi fără acest istoric. Manifestările de debut sunt adesea durerile abdominale, inapetenţa şi scăderea în greutate, mai rar diareea; în evoluţie se poate instala ocluzia sau perforaţia intestinală. Este o formă agresivă de limfom, majoritatea pacienţilor decedând în primii 2 ani de la debutul bolii.

− Celulele tumorale exprimă Ag pan-T (CD2, CD5, CD7)+, inclusiv CD3+, sunt adesea CD4–CD8– sau CD4–CD8+; majoritatea sunt CD103+ (Ag exprimat de limfocitele normale din mucoasa intestinală), iar recent a fost semnalată şi prezenţa CD30+. Genele TCR-β şi TCR-γ sunt rearanjate.

► Limfomul hepatosplenic cu celule T gamma/delta Îşi are probabil originea în celulele γ/δ din pulpa roşie splenică. Majoritatea cazurilor apar la adulţi tineri de sex masculin; se manifestă prin simptome de tip B, absenţa adenopatiilor, hepatosplenomegalie enormă, anemie, trombocitopenie. Evoluţia este agresivă, majoritatea deceselor survenind în primii 2 ani de la diagnostic.

− Celulele tumorale sunt CD2+, CD3+, CD4–, CD5–, CD7+, CD8–, TCR-α/β– şi TCR γ/δ+, şi exprimă şi Ag NK, CD16+, CD56+. Există rearanjament clonal al genelor lanţurilor γ şi δ ale TCR. Sunt semnalate trisomia 8, pierderea crs Y, izocromosomul 7q.

► Limfomul T cu implicare subcutanată, mimînd o paniculită Este o formă de limfom recent recunoscută introdusă în clasificarea REAL ca o cateorie provizorie. Boala survine la adult şi se manifestă prin noduli subcutanaţi eritematoşi multipli mici, uneori pînă la 12 cm pe extremităţi sau trunchi. Evoluţia este moderat agresivă, dar la 1/3 din pacienţi se poate complica cu un sindrom hemofagocitic fatal.

− Celulele tumorale exprimă antigene T, majoritatea sunt CD4 sau CD8 cu expresia TCR alfa/beta. Rareori sunt CD4-, CD8- şi TCR gamma/delta. Asociază expresia CD56 (NK). Au fost identificate rearanjamente clonale ale genelor TCR.

► Mycosis fungoides/Sindromul Sézary Un spectru variat de limfoame B şi T pot lua naştere la nivelul tegumentelor. Mai mult, un număr variabil de limfoame T pot implica tegumentele, în evoluţia lor. Mycosis fungoides reprezintă aproximativ 70% din limfoamele T cutanate şi, împreună cu sindromul Sézary (forma leucemică a bolii), constituie grupul limfoamelor T cutanate epidermotrope. Mulţi pacienţi pot avea un interval simptomatic de până

Gammapatii monoclonale 63

la câţiva ani, până la stabilirea diagnosticului. La început pot apare pete mici sau plăci limitate, ulterior boala se extinde cu plăci generalizate şi tumori cutanate, iar tardiv apari diseminări extracutanate. În sindromul Sézary, pacienţii prezintă eritrodermie generalizată, adenopatii şi celule Sézary în piele şi sânge. În funcţie de extensie s-a stabilit stadializarea bolii, care este şi un factor prognostic: • stadiul I – boală limitată la piele (evoluţie lentă de până la 30 ani) • stadiul II – afectare cutanată şi adenopatii (fără confirmare bioptică) • stadiul III – implicare ganglionară dovedită histologic • stadiul IV – visceralizare Pentru formele strict cutanate tratamentul topic poate fi suficient, dar celelate cazuri necesită combinaţii chimioterapice.

− Celulele neoplazice au fenotip de celule T mature: CD2+, CD3+, CD5+; 1/3 sunt CD7+, iar majoritatea sunt CD4+, mult mai rar CD8+. Există o rearanjare clonală a genelor TCR.

FORME CLINICE Limfoamele sunt un grup heterogen în plan clinico-evolutiv şi anatomo-patologic, ceea ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului în adoptarea unei atitudini terapeutice corespunzatoare. Recunoscând această dificultate, clasificarea Working Formulation a încercat să simplifice lucrurile prin gruparea limfoamelor pe criterii clinico-biologice şi mai ales prognostice, în 3 mari categorii: de malignitate joasă, intermediară şi înaltă. Deşi este o clasificare imperfectă, care grupează entităţi separate şi nu ţine seama de imunofenotipaj, această grupare merită a fi reţinută [1,2,10,11].

Limfoamele cu malignitate redusă • Reprezintă 25-40% din LMNH. Survin aproape exclusiv la adult

(vârsta medie la diagnostic 55 ani), mai frecvent la bărbaţi. Sub aspect histologic, includ limfomul limfocitic, limfoplasmocitic, limfoplasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul marginal, limfomul cu celule din manta. Se manifestă prin adenopatii periferice, adesea generalizate. La unii pacienţi, prezenţa de adenopatii care apar şi dispar poate preceda cu câţiva ani diagnosticul. Semnele generale apar la 25% din pacienţi.

• Celula limfomatoasă de joasă malignitate este frecvent circulantă, astfel încât circa 70% din cazuri sunt în stadiul III-IV la diagnostic.

Gammapatii monoclonale 64

Majoritatea pacienţilor au infiltrare medulară, iar implicarea altor organe extralimfatice este mai rară.

• Evoluţia bolii este indolentă, putându-se etala pe mai mulţi ani (mediana de supravieţuire 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontană (aparent legată de numărul de celule T normale, prezente la nivelul tumorii. Decesul survine fie prin înlocuirea ţesutului hematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare într-un limfom agresiv, rezistent la tratament (sugerată de creşterea de volum a unei adenopatii, apariţia de simptome de evolutivitate, apariţia de localizări rare – SNC, os, testicul). În aceste situaţii se impune o nouă biopsie ganglionară de reevaluare.

• Răspunsul terapeutic este relativ modest, în general fără a se obţine vindecări.

Limfoamele agresive (cu malignitate intermediară şi crescută) • Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediară (folicular

cu celule mari, difuze mixte, difuze cu celule mici) şi cu malignitate crescută (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt), 80% fiind de origine B. Mediana vârstei la diagnosic este 57 ani, dar cu limite mult mai largi (limfomul limfoblastic şi limfomul Burkitt apar adesea înainte de 30 ani). Peste 50% din cazuri sunt limfoame difuze cu celule mari sau imunoblastice. Celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic.

• Celulele limfoide normale, corespondente celor neoplazice, nu circulă, astfel încât pacienţii (15-20%) se prezintă frecvent la diagnostic cu o formă localizată.

• Localizările extralimfatice primitive / asociate cu cele limfatice sunt mai frecvente, cu predilecţie în sfera digestivă, ORL, os, SNC (impun bilanţ şi profilaxie sau tratament). Unele forme (limfoblastice) invadează frecvent (50%) măduva osoasă, cu fenomene de insuficienţă medulară. Semnele generale sunt frecvent prezente.

• Sunt rapid evolutive, cu deces în scurt timp în absenţa terapiei, dar sub tratament intensiv au un răspuns terapeutic şi potenţial de curabilitate superior precedentelor.

PROGNOSTIC Tratamentul pacienţilor cu LMNH este o sarcină complexă şi dificilă. Peste 30 de tipuri diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS şi, în plus, există o mare heterogenitate în cadrul fiecărui subtip.

Gammapatii monoclonale 65

Progresele continue realizate de biologia moleculară permit ameliorări în clasificarea limfoamelor (recunoaşterea de noi entităţi, omogenizarea subtipurilor). Totusi, la momentul actual, clinicienii sunt confruntaţi cu provocarea de a trata pacienţi care au, teoretic, diagnostice similare, dar prezintă manifestări clinice şi profile moleculare şi evolutive diferite. Identificarea factorilor prognostici este esenţială, deoarece predicţia evoluţiei cazului şi răspunsului terapeutic permite o alegere adaptată a strategiei terapeutice [16-23]. TABEL 5. Factori prognostici în LMNH Parametri tumorali Stadiul (I-II vs. III-IV) Masa tumorală (<10 cm vs. >10 cm) Numărul situs-urilor extralimfatice (<2 vs. >2) Implicarea măduvei hematopoietice Linia celulară (B vs. T) şi histologia (forme agresive vs. indolente) Indexul de proliferare (Ki-67) Cariotipul (prezenţa anomaliilor cromosomiale) Genotipul Parametri biologici Lactatdehidrogenaza (LDH) Beta2-microglobulina (β2M) Nivelul seric al receptorului pentru interleukina-2 (IL-2R) Nivelul seric al tumor necrosis factor (TNF-α) Parametri legaţi de pacient Vârsta (<60 ani vs. >60 ani) Simptomele B Statusul de performanţă (ECOG 1 vs. 2-4) Hipoalbuminemia (<35 g/l) Parametri terapeutici Numărul de cicluri necesar pentru obţinerea remisiunii complete (≤5 vs. >5)

Protocoalele terapeutice recente ţin cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza câtorva date clinico-biologice:

− vârsta − stadiul − statusul de performanţă − nivelul LDH

Pe baza acestora s-a creat un Indice Prognostic Internaţional (International Prognostic Index, IPI) care a condus la crearea a 4 grupe de prognostic cu evoluţie diferită şi o supravieţuire globală la 5 ani variind de la 26% la 73%.

Gammapatii monoclonale 66

TABEL 6. Indicele Prognostic Internaţional (IPI) Factor de prognostic Grupe valorice Vârsta (ani) <60 60-69 ≥70 Statusul de performanţă (ECOG) 0-1 ≥2 Nivelul LDH Normal Crescut Localizări extralimfatice 0-1 ≥2 Stadiul anatomo-clinic I-II III-IV Grupa de risc Număr de factori prezenţi Scăzut 0-1 Intermediar–scăzut 2 Intermediar–crescut 3 Crescut 4-5

PRINCIPII DE TRATAMENT În ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacienţilor cu LMNH. Strategia terapeutică variază de la caz la caz şi trebuie nuanţată în funcţie de diverşi factori incluzând subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, vârsta pacientului, statusul performant şi de alţi factori de prognostic. Prezenţa unor complicaţii acute (fenomene de compresie medulară sau de venă cavă superioară, hipercalcemie etc.) pot influenţa atitudinea terapeutică iniţială. Terapia limfoamelor impune o colaborare multidisciplinară între chirurgi, hematooncologi, şi radioterapeuţi. Obiectivul principal al tratamentului este obţinerea remisiunii complete, definite ca dispariţia oricărui semn de boală din toate teritoriile implicate in momentul diagnosticului (nu este echivalentă cu vindecarea). După obţinerea răspunsului terapeutic complet, tratamentul de întreţinere nu prezintă nici un avantaj (spre deosebire de leucemii). Se impune o supraveghere a acestor pacienţi până la 5 ani după tratament, prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv.

STRATEGIE TERAPEUTICĂ LMNH DE JOASĂ MALIGNITATE (LIMFOAME FOLICULARE GRAD I-II)

Alegerea atitudinii terapeutice la aceşti pacienţi trebuie să ţină cont de 2 elemente aparent contradictorii: evoluţia spontană a acestor bolnavi este lentă, etalată pe mai mulţi ani, cu o calitate a vieţii relativ bună, ceea ce impune ca tratamentul iniţial să antreneze o iatrogenitate minimă/nulă; pe de altă parte, răspunsul la terapia iniţială este un criteriu prognostic de prim rang – în caz de eşec se imune o atitudine mai agresivă.

Gammapatii monoclonale 67

• Factorii de prognostic care influenţează negativ evoluţia şi durata de supravieţuire sunt următorii: subtipul histologic, stadiul avansat, vârsta >60 ani, sexul masculin, semnele de evolutivitate, volumul tumoral al formelor localizate, localizările extraganglionare, alterarea stării generale, creşterea LDH, absenţa răspunsului la tratamentul iniţial [1,3,24,25,26,27].

Stadiile localizate (I şi II) Opţiunile terapeutice sunt următoarele: • Radioterapie (RT) – este indicată în formele fără masă tumorală mare.

Se poate utiliza de primă intenţie în formele compresive, sau adjuvant chimioterapiei (CHT) pe masele tumorale reziduale. Se administrează în doză totală (DT) de 35-40 Gy în fracţii de 1.8-2.5 Gy, 4-5 săptămâni. Iradierea poate fi limitată strict la teritoriul ganglionar implicat, sau şi la teritoriile limitrofe. La pacienţii în stadiul II, datorită frecvenţei crescute a recăderilor în teritoriile invecinate sau la distanţă de teritoriile iradiate, se recomandă iradierea ganglionară totală.

• Supraveghere periodică (abstenţie terapeutică) – până la apariţia semnelor de evolutivitate a bolii.

• Chimio-radioterapia – asocierea CHT (protocol CVP sau CHOP) cu RT nu pare superioară RT singure, dar ameliorează răspunsul terapeutic în cazul pacienţilor cu factori de prognostic rezervat.

• Rituximab – anticorp monoclonal anti-CD20, singur sau în combinaţii cu CHT.

• Alte terapii utilizate în stadiile avansate. Recomandările European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007: „La un procent redus de pacienţi cu boală limitată, în stadii I-II, radioterapia pe câmpuri limitate (involved field) sau extinse, în DT 30-40 Gy, reprezintă tratamentul de elecţie cu potenţial curativ (II,B). La pacienţii cu tumori mari cu evoluţie rapidă, se recomandă terapia sistemică, identică cu aceea din sadiile avansate, administrată înaintea radioterapiei (IV,B)” [40].

Stadiile extinse (III şi IV) Înaintea deciziei terapeutice trebuie testată expresia antigenului CD20 în ţesutul limfoid. Opţiunile terapeutice în aceste stadii sunt: • Abstenţie terapeutică cu supraveghere – în cazurile asimptomatice sau

cu puţini factori de prognostic negativ

Gammapatii monoclonale 68

• Agenţi alkilanţi (clorambucil/ciclofosfamid, ± corticoizi) – în limfoamele indolente în stadii avansate, monoterapia este capabilă să inducă rate de răspuns (RR) de 54-72% (răspunsuri complete [RC] 30-70%) şi o supravieţuire mediană de 4.5-9 ani.

• Polichimioterapia – protocol CVP, C-MOPP, CHOP repetat la 3-4 săptămâni.

• Analogi nucleozidici purinici (fludarabină, 2-clorodeoxiadenozină) – monoterapia poate obţine RR de 60-70% (RC 30-37%), totuşi nici supravieţuirea fără progresie nici cea globală nu au fost influenţate semnificativ faţă de polichimioterapie. Regimurile pe bază de fludarabină cu antracicline (mitoxantron ± dexametazonă [FM±D] sau idarubicin [FI]) sau ciclofosfamid (FC) au fost capabile să inducă RR crescute (81-94%, cu RC 39-79%) şi ameliorarea supravieţuirii.

• Rituximab (MabThera®) 375 mg/m2/zi – de elecţie, în monoterapie sau în asociere cu CHT (protocol R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM).

• Radio-imunoterapia (anticorp monoclonal, de preferinţă anti-CD20, cuplat cu un izotop radioactiv) – ibritumomab tiuxetan+Yitrium-90 (90Y) şi tositumomab+131I sunt disponibili pentru pacienţii netrataţi sau cei recăzuţi cu implicare medulară minimă (<25%) sau absentă.

• Terapie intensivă (CHT ± iradiere corporală totală, sau radioimunoterapie în doze mari urmate de grefa de celule stem) – în studiu.

• Radioterapie (numai in stadiul III) – RT pe câmpuri extinse (iradiere ganglionară totală) poate fi utilizată singură în stadiile III fără factori de prognostic negativ, sau în asociere cu CHT.

TABEL 7. Protocoale uzuale în tratamentul LMNH de joasă malignitate COP (CVP)* Ciclofosfamid 400 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 1 Prednison 100 mg/m2 P.O. zilele 1-5 CH(E)OP* Ciclofosfamid 750 mg/m2 I.V. ziua 1 Doxorubicin 50 mg/m2 I.V. ziua 1 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 1 Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-5 şi eventual Etoposid 100 mg/m2 I.V. zilele 1-3 CHOP - IFN Ciclofosfamid 600 mg/m2 I.V. ziua 1 Doxorubicin 50 mg/m2 I.V. ziua 1 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 1

Gammapatii monoclonale 69

Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri), apoi la fiecare 8 săptămâni (6 cicluri). Interferon 5 MU/zi x 3/săptămână S.C. 18 luni Cladribin monoterapie* Cladribina 0.12 mg/kg I.V. zilele 1-5 Fludarabină monoterapie* Fludarabină 25 mg/m2 I.V. zilele 1-5 FC(M)* Fludarabină 25 mg/m2 I.V. zilele 1-3 Ciclofosfamid 200 mg/m2 I.V. zilele 1-3 şi eventual Mitoxantron 10 mg/m2 I.V. ziua 1 FND* Fludarabină 25 mg/m2 I.V. zilele 1-3 Mitoxantron 10 mg/m2 I.V. ziua 1 Dexametazonă 20 mg/m2 I.V. zilele 1-5 ANTI-CD20 monoterapie Rituximab 375 mg/m2 I.V. zilele 1,8,15,22,28,(35,42,49,56) 131I-ANTI-CD20 Tositumomab 5 mCi (doză dozimetrică), urmată de 75 cGy (doză terapeutică) la 7-14 zile 90Y-ANTI-CD20 Ibritumab 0,4 mCi/kg (Dmax 32 mCi) *Se repetă la fiecare 4 săptămâni (în general 6 cicluri). În regimurile cu rituximab (R-CVP, R-CHOP, R-FC, R-FCM etc.), acesta se administrează in doza de 375 mg/m2 in ziua 1 a fiecărui ciclu. Recomandări ESMO 2007: Terapia de inducţie „La cea mai mare parte a pacienţilor cu stadii avansate (III şi IV) nu există actual un tratament curativ. Deoarece evoluţia naturală a bolii este caracterizată de regresii spontane în 15-20% din cazuri (variaţii individuale de la caz la caz), chimioterapia va trebui iniţiată numai în prezenţa simptomelor (inclusiv cele de tip B), a modificărilor hematologice, a adenopatiilor voluminoase sau a progresiei spre forme de limfom mai agresive (II,B). Dacă se obţine remisiunea completă sau supravieţuire fără progresie pe termen lung se recomandă asocierea rituximab cu asociaţia CVP (ciclofosfamid, vincristin, prednison) sau cu analogi purinici (ex. fludarabină, ciclofosfamid, mitoxantron – FCM). La pacienţii cu contraindicaţii la imunochimioterapia agresivă se poate opta pentru monoterapie cu fludarabină, agenţi alkilanţi (clorambucil, bendami’ustin) sau anticorpi monoclonali (rituximab) (III,B). Terapia de consolidare

Gammapatii monoclonale 70

Meta-analizele actuale indică un beneficiu limitat după terapia de menţinere cu interferon-α, dar care trebuie echilibrat cu toxicitatea secundară asociată. Rituximab ca terapie de menţinere ameliorează substanţial supravieţuirea la pacienţii cu boală recidivată după terapia de inducţie cu anticorpi monoclonali (I,B) dar este în continuare în curs de investigaţie ca terapie de primă linie. Radio-chimioterapia mieloablativă urmată de transplant autolog de celule stem rămâne în continuare în curs de investigaţie ca tratament de linia I. Radioimunoterapia cu transplant alogenic de celule stem potenţial curativ poate fi discutată la pacienţii cu boală recidivată” [40].

Pacienţii in stadiul I-II • Pacienţii vârstnici, cu stadiul I şi fără simptome sau LDH crescut, şi

mai ales atunci când a fost îndepărtat întreaga masă tumorală, pot urma supraveghere fără tratament.

• Pacienţii în stadiile I-II trebuie trataţi de la început. Cei cu masă tumorală mică vor urma RT externă (DT 30-36 Gy) pe teritoriul ganglionar implicat; CHT adjuvantă nu este recomandată. Pacienţii cu masă tumorală mare sau scor IIP >1 sau FLIPI >2 vor beneficia de CHT plus RT.

Pacienţii în stadiul III-IV • Tratamentul poate fi amânat fără consecinţe majore, cu condiţia ca nici

unul dintre semnele de evolutivitate (simptome B, masă tumorală mare, implicare splenică, boală extraganglionară, citopenii prin infiltrare medulară, fază leucemică, serozite, VSH >20 mm/h, niveluri crescute de LDH) să nu fie prezente. Strategia de supraveghere armată este recomandată, în special, la pacienţii în vârstă (>70 ani).

• Pacientii care trebuie trataţi vor urma CHT convenţională în primă intenţie plus rituximab, fie concomitent, fie secvenţial.

• Pacienţii în stadiul III cu masă tumorală mică pot beneficia (opţional) doar de RT.

• Pacientii mai tineri nu trebuie să primească monoterapie cu agenti alkilanţi datorită lipsei capacităţii de a induce remisiune moleculară şi reducerii potenţialului de mobilizare a celulelor stem pentru o eventuală autogrefă.

• Răspunsul molecular trebuie verificat la sfârşitul terapiei de primă linie la toţi pacienţii care au obţinut remisiune clinică completă.

Atitudinea după terapia de primă linie depinde de răspuns:

Gammapatii monoclonale 71

• răspuns complet – nu este recomandată terapia de întreţinere cu CHT / interferon; utilizarea rituximab trebuie luată însă în considerare (studii în curs).

• răspuns parţial – terapie de consolidare – opţiuni: rituximab, autogrefă de celule stem hematopoietice, radioimunoterapie (tositumomab, ibritumomab).

• absenţa răspunsului terapeutic – linia a doua de tratament dacă boala este evolutivă (simptome, afectare organică severă, citopenie secundară infiltraţiei medulare, masa tumorală voluminoasă sau o progresie constantă în ultimile 6 luni). − CHT iniţială cu agenţi alkilanţi → antracicline sau fludarabină plus rituximab. − CHT iniţială cu antraciclină sau fludarabină → CHT high-dose cu auto-/alogrefă de celule

stem; pacientul non-grefabil va primi radioimunoterapie (tositumomab, ibritumomab). LMNH CU MALIGNITATE INTERMEDIARĂ ŞI ÎNALTĂ (AGRESIVE)

Acest grup include limfoamele cu malignitate intermediară (folicular cu celule mari, difuz cu celule mici clivate, difuz mixt şi difuz cu celule mari) şi malignitate înaltă (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt si Burkitt-like). În alegerea strategiei terapeutice se ţine cont de IPI [1,3,24,28,29,30].

Stadiile localizate (I şi II) Opţiunile terapeutice sunt următoarele: • RT singură (DT 30-36 Gy) – în formele strict localizate (stadiu I), cu

masă tumorală mică (<5 cm diametru) şi fără factori de prognostic negativ; antrenează remisiuni în 90% din cazuri, dar cu un procent variabil de recăderi.

• CHT plus rituximab (4-8 cicluri) – tratamentul standard pentru restul cazurilor; se asociază sau nu cu RT ariilor ganglionare implicate.

• CHT singură (6-8 cicluri) – în formele cu factori prognostici negativi; se poate apela la asocieri de generaţia I (CHOP) sau II-III (ACVBP, mBACOD), eventual asociate cu RT (masă tumorală voluminoasă la diagnostic, sau reziduală postchimioterapie).

Stadiile extinse (III şi IV) Tratamentul de elecţie pentru pacienţii cu limfom agresiv în stadii avansate este polichimioterapia, asociată sau nu cu radioterapia pe teritoriile ganglionare implicate. Vindecarea trebuie să fie obiectivul principal al terapiei de primă linie.

Gammapatii monoclonale 72

• Protocolul de prima generaţie CHOP a rămas tratamentul standard de referinţă, administrarea a 6-8 cicluri determinând remisiuni complete (RC) în 50-70% cazuri, cu o supravieţuire la 10 ani de 30%. Totuşi, un procent de pacienţi nu răspund, iar alţii reevoluează, cu deces în următoarele 12 luni. Toxicitatea hematologică şi digestivă este moderată.

• Protocoalele de a doua generaţie (m-BACOD, ProMACE-MOPP, COPBLAM) au antrenat 70-76% RC prin creşterea dozelor, asocierea mai multor agenţi fără rezistenţă încrucişată, unii fără toxicitate medulară (bleomicin, metotrexat).

• În scopul intensificării şi scurtării duratei tratamentului, au fost create protocoale de a treia generaţie (ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III şi IV, ProMACE-CytaBOM), complexe, Determină peste 80% remisiuni complete, dar cu toxicitate crescută (mai ales aplazii de scurtă durată, complicaţii infecţioase, mucite).

• Asocierea rituximab cu CHOP (R-CHOP) a demonstrat ameliorarea supravieţuirii fără evenimente (EFS) şi a celei globale, devenind terapia standard de primă linie la pacienţii nou diagnosticaţi cu LMNH difuz cu celulă mare.

• Rolul grefei medulare terapeutice în limfoame agresive cu prognostic rezervat şi/sau cu recăderi rămâne a fi definit. Se utilizează autogrefa medulară (cu măduvă purjată sau nu), sau de celule stem periferice, condiţionată cu CHT intensivă ± TBI. Alogrefa este mai rar utilizată.

• Profilaxia SNC (de obicei cu 4-6 administrări de metotrexat I.T.) este recomandată la pacienţii cu implicare a sinusurilor paranazale sau testiculară, eventual medulară (controversată), şi la pacienţii cu limfom difuz cu celule mici neclivate/Burkitt sau limfom limfoblastic (risc de implicare SNC 20-30%). Se poate utiliza metotrexat I.V. high-dose (4 administrări) ca alternativă pentru reducerea morbidităţii.

Recomandări ESMO 2007: „Planul terapeutic al fiecărui pacient se va efectua în funcţie de Indicele Prognostic Internaţional (IPI) care va împărţi pacienţii în: tineri, cu risc scăzut (IPI <1); tineri, cu risc crescut (IPI >2); şi vârstnici. În cazul tumorilor cu agresivitate crescută se va avea în vedere riscul apariţiei sindromului de liză tumorală după tratament. Tratamentul curativ standard a LMNH difuze cu celule mari B, CD20+ presupune administrarea a 6-8 cicluri CHOP plus 8 doze de rituximab la 3 (2) săptămâni, asociate cu G-CSF (I,A). CHT high-dose cu transplant de celule stem rămâne experimentală ca terapie de linia I la pacienţi cu risc scăzut. Consolidarea răspunsului prin RT pe sedii cu boală

Gammapatii monoclonale 73

voluminoasă nu a obţinut beneficii (III,C). Se va evita reducerea dozelor datorită hematotoxicităţii; riscul de neutropenie febrilă justifică utilizarea G-CSF profilactic la pacienţii trataţi cu intenţie curativă” [38].

ASPECTE TERAPEUTICE ÎN FUNCŢIE DE TIPUL HISTOLOGIC

Tratamentul LMNH difuz cu celulă mare În această categorie poate fi inclus şi LMNH imunoblastic (limfom agresiv), din clasificările anterioare, care prezintă un comportament şi potenţial evolutiv similar celui difuz cu celulă mare şi, în consecinţă, un răspuns terapeutic comparativ. ► Boala localizată (stadiile I-II) Pacienţii fără nici un factor de prognostic rezervat (absenţa unei mase tumorale mari, IPI 0, LDH seric normal, ECOG PS <2), indiferent de vârstă, trebuie să primească: • CHT pe bază de antracicline, cu număr redus de cicluri (4 x CHOP, la

4 săptămâni) şi asociind RT (DT 35-40 Gy) pe câmpurile implicate; se va evita iradierea teritoriilor de la nivelul capului şi gâtului, pentru a preveni mucitele şi xerostomia.

• CHT cu un numar complet de cicluri (6-8 x CHOP), fără RT. Pacienţii cu cel puţin un factor de prognostic negativ (masă tumorală voluminoasă, LDH crescut, ECOG PS >1) vor fi trataţi similar stadiilor III-IV. ► Boala extinsă (stadiile III-IV) Pacienţii cu boală avansată vor primi ca tratament de primă linie CHT (regim CHOP sau analog, sau protocoale de generaţia III) plus rituximab 375 mg/m2, la fiecare 4 săptămâni, 8 cicluri. Rezultatele par superioare protocolului CHOP singur. Utilizarea în prima linie de rituximab singur nu este recomandată, cu excepţia pacienţilor care au contraindicaţii temporare/definitive pentru CHT. • Pacienţi <60 ani cu IPP scăzut / intermediar-scăzut – 6-8 cicluri R-

CHOP; răspunsul tumoral va fi apreciat după 3-4 cicluri, în vederea deciziei terapeutice.

• Pacienţi <60 ani cu IPP intermediar-crescut / crescut – protocoale de generaţie II-III (ex. R-ACVBP), deoarece au risc crescut de a nu răspunde la tratamentul standard sau de a reevolua rapid.

• Pacienţi >60 ani fără tare organice asociate – CHOP cu eventuală adaptare a dozelor.

Gammapatii monoclonale 74

• Pacienţi >60 ani disfuncţii cardio-pulmonare – CHT fără antracicline: CVP, CEOP (ciclofosfamid, etoposid, vincristin, prednison), COPP (ciclofosfamid, vincristin, procarbazină, prednison), CEPP (ciclofosfamid, etoposid, procarbazină, prednison).

RT pe masele tumorale reziduale sau cele voluminoase (bulky) iniţiale este indicată ca terapie complementară postchimioterapie, sau în scop paliativ (antialgic, decompresiv). La pacienţii care obţin RC nu se indică terapie de întreţinere, în afara unui studiu clinic. Profilaxia recăderilor în SNC, la pacienţii cu implicarea unor teritorii extralimfatice specifice (testicul, sinus paranazal, palat dur, orbită, măduvă), constă în administrări I.T. de metotrexat la începutul fiecărui ciclu de CHT (în primele 14 zile de la primul ciclu). TABEL 8. Protocoale uzuale în tratamentul LMNH intermediare şi agresive BACOP (CHOP-Bleo) Ciclofosfamid 750 mg/m2 I.V. ziua 1 Doxorubicin 50 mg/m2 I.V. ziua 1 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Bleomicin 8 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Prednison 100 mg/m2 P.O. zilele 1-5 ACVBP Doxorubicin 75 mg/m2 I.V. ziua 1 Ciclofosfamid 1200 mg/m2 I.V. ziua 1 Vindesin 2-4 mg/m2 I.V. zilele 1,5 Bleomicin 15 mg I.V. zilele 1,6 Prednison 60 mg/m2 P.O. zilele 1-5 Metotrexat 15 mg I.T. ziua 3 MACOP-B Metotrexat 400 mg/m2 I.V. ziua 1, săptămânile 2,6,10 Doxorubicin 50 mg/m2 I.V. ziua 1, săptămânile 1,3,5,7,9,11 Ciclofosfamid 350 mg/m2 I.V. ziua 1, săptămânile 1,3,5,7,9,11 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 1, săptămânile 2,4,6,8,10,12 Bleomicin 10 mg/m2 I.V. ziua 1, săptămânile 4,8,12 Prednison 75 mg P.O. zilele 1-5, săptămânile 1-12 ProMACE – CytaBOM* Ciclofosfamid 650 mg/m2 I.V. ziua 1 Etoposid 120 mg/m2 I.V. ziua 1 Doxorubicin 25 mg/m2 I.V. ziua 1 Citarabină 300 mg/m2 I.V. ziua 8 Bleomicin 5 mg/m2 I.V. ziua 8 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. ziua 8 Metotrexat 120 mg/m2 I.V. ziua 8 Folinat de calciu 25 mg/m2 x 4/zi P.O. ziua 9 Prednison 60 mg/m2 P.O. zilele 1-14 Cotrimoxazol 2 cp x 2/zi P.O. zilele 1-14

Gammapatii monoclonale 75

m-BACOD* Metotrexat 200 mg/m2 I.V. zilele 8,15 Folinat de calciu 50 mg/m2 x 4/zi P.O. zilele 9-10,16-17 Bleomicin 5 mg/m2 I.V. ziua 1 Doxorubicin 45 mg/m2 I.V. ziua 1 Ciclofosfamid 600 mg/m2 I.V. ziua 1 Vincristin 1 mg/m2 I.V. ziua 1 MIME* Ifosfamid 1.500 mg/m2 I.V. zilele 1-3 Mitoxantron 10 mg/m2 I.V. ziua 1 Etoposid 80 mg/m2 I.V. ziua 1-3 *Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

Tratamentul LMNH limfoblastic Majoritatea cazurilor au fenotip T imatur. Se recomandă, înaintea oricărui tratament, evaluarea factorilor de prognostic negativi, stadiului de extensie şi nivelului LDH seric. • Se poate utiliza fie un protocol folosit pentru LAL, fie unul pentru

limfoame agresive (Hyper CVAD/ MTX-Cytosar), cu asocierea obligatorie a profilaxiei neuromeningee (metotrexat 15 mg x 2/săptămână I.T., 6 cicluri).

• Pentru pacienţii tineri, cu mai mulţi factori de prognostic negativ, se poate recurge la intensificare terapeutică cu auto-/alogrefă.

• La pacienţii cu prognostic rezervat (stadiul IV, LDH crescut, implicare medulară sau SNC) se recomandă consolidarea răspunsului terapeutic (după terapia de inducţie) prin grefă alogenă/autologă de celule stem.

Tratamentul LMNH cu celulă mică neclivată (Burkitt sau Burkitt-like) Reprezintă tipul de limfom agresiv cu creşterea şi extensia cea mai rapidă. Se impune diagnostic şi stadializare rapidă pentru a debuta tratamentul în cel mai scurt timp, cu protocoale speciale pentru aceste forme şi pentru LAL cu celule Burkitt [1,3]. Exemplu de protocol utilizat de National Cancer Institute (SUA) – CODOX-M/IVAC: • Se începe terapia cu allopurinol în doze mari (300 mg x 2/zi) şi o

hidratare agresivă cu fluide alcalinizate, administrate în ritm de 200-300 ml/oră.

• Pacienţii vor fi monitorizaţi pentru prevenirea unei complicaţii potenţiale (sindromul de liză tumorală) prin monitorizarea frecventă a electroliţilor (K+, Ca2+, PO4

–).

Gammapatii monoclonale 76

• Pacienţii cu masa tumorală voluminoasă sau implicare medulară semnificativă, cu niveluri crescute de LDH, pot necesita dializă temporară.

• Pacienţii cu o formă de boală cu risc scăzut (un singur focar de boală, măsurând <10 cm diametru, cu LDH normal), primesc 3 cicluri cu regimul A (CODOX-M). Toti ceilalţi vor primi o schemă A/B/A/B, în care ciclul B este de tip IVAC.

• Pacientiii cu afectare SNC la diagnostic primesc suplimentar terapie intratecală cu ara-C 50 mg în ziua 5 şi metotrexat 12 mg în ziua 10 a ciclului A (CODOX-M). În timpul ciclului B (IVAC) pacienţii primesc ara-C în zilele 3 şi 5.

TABEL 9. Tratamentul limfoamelor Burkitt sau Burkitt-like CODOX-M (Regimul A)* Ciclofosfamid 800 mg/m2 I.V. zilele 1-2 Doxorubicin 50 mg/m2 I.V. ziua 1 Vincristin 1.5 mg/m2 I.V. zilele 1,8,(15) Metotrexat 3.5 g/zi I.V. ziua 10 Folinat de calciu 50 mg/m2 x 4/zi P.O. (iniţiat la 24h după MTX) zilele 11-12 G-CSF 5 μg/kg S.C. zilele 3-9 Citarabină 50 mg I.T. zilele 1,3 Metotrexat 12 mg/m2 I.T. ziua 1 IVAC (Regimul B)* Ifosfamid 1.500 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Citarabină 2 g/m2 x 2/zi I.V. zilele 1-2 Etoposid 60 mg/m2 P.O. zilele 1-5 Metotrexat 12 mg/m2 I.T. ziua 15 *Regimurile A şi B se repetă alternativ, la fiecare 4 săptămâni (în total 4 cicluri). TRATAMENTUL LMNH CU CELULE DIN MANTA Este o formă particulară, cu prognostic mai rezervat decât cel al limfoamelor indolente, răspunsul la CHT fiind mai puţin durabil decât în alte tipuri de limfoame difuze [1,3]. • Agenţii alkilanţi antrenează un răspuns bun, cu rate de RC de până la

50%, cu o durata mediană de 1-3 ani. • Fludarabina în monoterapie antrenează un răspuns global de 41%, însă

cu RC rare. • Protocolul R-CHOP determină răspunsuri favorabile, cu dispariţia în

unele cazuri a translocaţiei t(11;14). Rituximab poate fi mai eficace în eliminarea celulelor limfomatoase din sânge şi măduvă decât din ganglioni.

Gammapatii monoclonale 77

• Terapia intensivă de primă intenţie (protocolul Hyper-CVAD [ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin, dexametazonă] în alternanţă cu metotrexat şi ara-C, urmat de auto-/alotransplant medular) determină o rată a RC de 38%. Studii în curs urmăresc efectul asocierii rituximab la Hyper-CVAD.

• Bortezomib 1.5 mg/m2 în zilele 1,4,8,11 ale fiecărui ciclu de 21 zile a demonstrat eficacitate (studii de fază II), obţinând până la 41% răspunsuri (la pacienţii recăzuţi după Hyper-CVAD şi transplant).

TABEL 10. Protocolul Hyper-CVAD/MC în LMNH cu celule din manta Hyper-CVAD Ciclofosfamid 300 mg/m2 x 2/zi I.V. zilele 1-3 Doxorubicin 25 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 4-6 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V. zilele 4,11 Dexametazonă 40 mg/zi I.V. zilele 1-4,11-14 MTX-Cytosar Metotrexat 1.000 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1 din care: 200 mg/m2 I.V. în primele 2h 800 mg/m2 I.V. în următoarele 22h Folinat de calciu 50 mg/m2 x 4/zi P.O. (iniţiat la 12h după MTX) zilele 1-2 Citarabină 3 g/m2 x 2/zi I.V. zilele 2,3 Se repetă alternativ la fiecare 3 săptămâni (8 cicluri). Se poate asocia rituximab 375 mg/m1 în ziua care precede fiecare ciclu. Se asociază tratament de susţinere (factori de creştere, antibiotice, antimicotice şi antivirale).

Abordul optim în cazurile de reevoluţie a bolii nu a fost definit. Se recomandă includerea pacienţilor în studii clinice. Opţiunile terapeutice sunt: • monoterapia cu cladribină sau bortezomib • protocoale tip FC, PCR (pentostatin, ciclofosfamid, rituximab), FCM-

R (fludarabină, ciclofosfamid, mitoxantron, rituximab), RT (rituximab, thalidomid).

• Radio-imunoterapia este eficientă la pacienţii netrataţi, cât şi la cei cu boală recidivată.

Tratamentul LMNH tip MALT În cadrul bilanţului diagnostic, in funcţie de manifestările la debut, se impun câteva examene specificeîn funcţie de localizare [1,3,30]:

− Stomac: endoscopie + echoendoscopie + examen histologic sistematic pentru H. pylori − Intestin: colonoscopie ± radiografie cu dublu contrast de intestin subţire; dacă tumora

aparţine de intestinul subtire – PCR, FISH şi/sau imunhistochimie − Plămân: fibroscopie + lavaj bronhoalveolar (LBA) − Cap şi gât (glande salivare, amigdale, parotide): examen ORL + echografie

Gammapatii monoclonale 78

− Tiroidă: echografie ± exmen CT + teste funcţionale tiroidiene − Orbită (anexe oculare): IRM + examen oftalmologic; Chlamydia psyttaci: PCR în biopsia

limfomatoasă şi în celulele mononucleate din sânge − Piele (Borrelia burgdorferi): PCR din biopsie − Sân: examen CT

Patogenia particulară a limfoamelor de tip MALT, care corelează apariţia bolii cu rolul posibil al microorganismelor, are un important impact terapeutic. • Pentru boala localizată există argumente care indică că antibioticele

pot fi utilizate eficient chiar ca singură modalitate terapeutică de primă intenţie. Terapia locală (RT sau chirurgie) duce în general la un bun control al bolii.

• Pentru boala localizată la nivelul stomacului (IE), cu reacţie pozitivă pentru H. pylori, terapia se începe cu antibiotice plus inhibitori ai pompei de protoni, pentru a inhiba secreţia gastrică. Răspunsul tumoral poate fi lent, iar reevaluarea endoscopică nu trebuie realizată mai devreme de trei luni de la tratament decât în contextul deteriorării clinice a pacientului. Dacă se evidenţiază prezenţa translocaţiei t(11;18), tratamentul infecţiei cu antibiotice poate fi insuficient, încât se impune asocierea RT.

• Pacienţii cu stadiu IE H. pylori-negativ sau stadiul II pot fi trataţi empiric cu antibiotice şi reevaluaţi endoscopic la trei luni. Se poate recomanda RT locală (DT 30-33 Gy), mai ales dacă este prezentă t(11;18). Rituximab este o opţiune terapeutică dacă RT este contraindicată.

• La pacienţii cu boală avansată, tratamentul este similar cu al celorlalte tipuri de LMNH extinse. Monoterapia cu agenţi alkilanţi (ciclofosfamid, clorambucil) sau fludarabină a antrenat aproximativ 75% RC, cu o supravieţuire globală la 5 ani de 75%. Chimioterapia cu antracicline a fost rezervată pacienţilor cu transformare histologică sau cu mase tumorale mari (LDH crescut, tumori >7 cm).

• Rituximab a antrenat răspunsuri global de 75%, cu rezultate superioare în utilizarea de primă intenţie, şi poate avea un loc important în terapia limfoamelor MALT.

Recomandări ESMO 2007: „Terapia cu antibiotice trebuie iniţiată pentru eradicarea infecţiei cu H. pylori în limfoamele gastrice MALT H. pylori-pozitive (II,A).

Gammapatii monoclonale 79

În limfoamele MALT H. pylori-negative, care nu au răspuns la terapia cu antibiotice se va administra RT şi terapie sistemică în funcţie de stadiu; chirurgia nu a demonstrat rezultate superioare în comparaţie cu alte proceduri conservatoare. RT în doze moderate (30-40 Gy în 4 săptămâni) determină rezultate excelente la pacienţii în stadii I-II de boală limitată la stomac, fără prezenţa infecţiei cu H. pylori sau cu limfom MALT persistent după antibiotice (III,B). Pacienţii cu boală extinsă vor primi CHT sistemică şi/sau imunoterapie cu anticorpi monoclonali anti-CD20. Monoterapia cu agenţi alkilanţi orali (ciclofosfamid sau clorambucil) poate determina rate crescute de control local al bolii. Rituximab a demonstrat de asemenea activitate în studii de fază II. Limfoamele cu infiltraţie cu celule mari trebuie trataţi conform recomandărilor de tratament ale LMNH cu celule mari” [41].

Tratamentul LMNH splenic cu celule din zona marginală • Pacienţii cu splenomegalie moderată, asimptomatică pot fi doar

urmăriţi periodic. Absenţa terapiei nu influenţează evoluţia bolii, care se menţine adesea stabilă >10ani.

• Atunci când tratamentul este indicat (splenomegalie tumorală simptomatică şi/sau citopenii), splenectomia este de elecţie; determină dispariţia hipersplenismului, dar şi reducerea infiltrării medulare.

• CHT singură poate fi propusă (iniţial) la pacienţi cu contraindicaţii pentru chirurgie dar care necesită tratament, sau (ulterior) la cei ce progresează după splenectomie. În aceste situaţii, se recomandă fludarabina ± rituximab.

• În cazurile care asociază infecţie cu VHC, tratamentul antiviral cu interferon-alfa (IFN-α) ± ribavirin a fost asociat, în serii mici de pacienţi, cu o reducere marcată a limfocitozei şi splenomegaliei.

TRATAMENTUL RECĂDERILOR În funcţie de răspunsul terapeutic, 3 categorii de pacienţi vor necesita un tratament de a doua linie: cei refractari la tratamentul de primă linie, cei cu răspuns parţial la acesta, şi cei care reevoluează după un interval variabil de remisiune completă. Factorii de prognostic la aceşti pacienţi sunt: • legaţi de tumoră, sau de pacient – similari celor din momentul

diagnosticului • legaţi de răspunsul iniţial la tratament (complet, parţial, eşec) şi de

durata acestuia • legaţi de răspunsul la tratamentul pentru recădere

Gammapatii monoclonale 80

Tratamentul recăderilor în LMNH de joasă malignitate Recăderea trebuie reevaluată histologic înainte de a se lua o decizie terapeutică. Pacientii trebuie să continue tratamentul atât timp cât sunt simtomatici, au o alterare severă a unei funcţii organice, citopenie secundară infiltrării medulare, masă tumorală mare la diagnostic sau progresie constantă în ultimele 6 luni. • Pacienţii care recad după o terapie de primă linie fără antracicline /

fludarabină trebuie să primească CHT pe bază de antracicline / fludarabină plus rituximab.

• Pacienţii <65 ani cu recădere extinsă după o primă linie terapeutică cu antracicline/ fludarabină trebuie trataţi cu CHT high-dose şi autogrefă de celule stem. Autogrefa trebuie practicată după obţinerea a cel puţin o RC cu terapia de citoreducţie adecvată. Se recomandă utilizarea oricărei proceduri capabile să obţină un grefon fără limfocite. Răspunsul molecular trebuie verificat după autogrefă la toţi pacienţii cu probe de ţesut disponibile şi la care s-a obţinut o RC clinică, dar supravegherea periodică a menţinerii acestuia nu este recomandată, încă, în afara studiilor clinice.

• Dacă autogrefa de celule stem nu este realizabilă (slabă mobilizare periferică a celulelor stem sau absenţa răspunsurilor cel puţin parţiale înainte de grefă), dar există un donor familial compatibil disponibil se recomandă realizarea unei grefe alogenice. Pacienţii <65 ani cu recădere după autogrefă şi cu donor compatibil din fratrie trebuie de asemenea să beneficieze de grefa alogenă de celule stem. În caz contrar, se poate căuta un donor compatibil neînrudit, cu condiţia sa aibă <55 ani.

• Alogrefa de celule stem hematopoietice cu CHT mieloablativă trebuie rezervată unor pacienţi selectaţi, în general <45 ani. Răspunsul molecular trebuie verificat dupa alogrefă la toţi pacienţii cu probă de ţesut disponibilă şi o remisiune clinică. Ulterior răspunsul trebuie supravegheat periodic.

• Radio-imunoconjugatele sunt recomandate pentru pacienţii care recad după CHT pe bază de antracicline / fludarabină utilizate în prima linie terapeutică şi pentru care grefa de celule stem nu este fezabilă, sau care recad după auto-/alogrefă [25].

TABEL 11. Protocoale „de salvare” utilizate în terapia LMNH de joasă malignitate

Gammapatii monoclonale 81

ESHAP* Etoposid 40 mg/m2 I.V. zilele 1-4 Solu-Medrol 250-500 mg I.V. zilele 1-5 Citarabină 2 g/m2 I.V. ziua 5 Cisplatin 25 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 EPOCH* Etoposid 50 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-5 Vincristin 0.4 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-5 Doxorubicin 10 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-5 Ciclofosfamid 750 mg I.V. ziua 6 Prednison 60 mg/m2 P.O. zilele 1-5 DHAP* Cisplatin 100 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) ziua 1 Citarabină 2 g/m2 x 2 zi I.V. ziua 2 Dexametazonă 40 mg/m2 I.V. zilele 1-4 ICE* Ifosfamid 5.000 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) ziua 2 Carboplatin 800 mg/m2 I.V. ziua 2 Etoposid 100 mg/m2 I.V. zilele 1-3 Mesna doză echivalentă cu cea de ifosfamid IVE* Ifosfamid 3.000 mg/m2 I.V. zilele 1-3 Etoposid 200 mg/m2 I.V. zilele 1-3 Epirubicin 50 mg/m2 I.V. ziua 1 Mesna doză echivalentă cu cea de ifosfamid GDC* Gemcitabină 1.000 mg/m2 I.V. zilele 1,8 Dexametazonă 40 mg I.V. zilele 1-4 Cisplatin 75 mg/m2 I.V. ziua 1 *Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

Tratamentul recăderilor în LMNH agresive Pentru recăderile limfoamele agresive atitudinea terapeutică nu este standardizată. Au fost create protocoale de CHT (prin utilizarea de agenţi fără rezistenţă încrucişată, sau diferite de cele utilizate în prima linie) care au la bază antracicline noi, agenţi alkilanţi, etoposid (MIME, DHAP, ESHAP, MINE, EPOCH). Marea majoritate au răspunsuri de scurtă durată (<1 an). Se evaluează rolul grefei de celule stem hematopoietice, auto- sau alogenice. Atitudinea depinde de vârstă şi răspunsul terapeutic [28,31,32]: • Pacienţii <65 ani fără RC după terapia de primă linie vor primi

regimuri mai agresive, fără rezistenţă încrucişată (ICE, DHAP, MIME, GDC), ± rituximab.

Gammapatii monoclonale 82

− Pacienţii cu status de performanţă bun şi sensibili la CHT de salvare trebuie dirijaţi spre CHT în doze mari cu grefă de celule stem.

− Pacienţii rezistenţi la CHT de salvare trebuie înrolaţi în studii clinice cu noi molecule / terapii experimentale (ex. radioimunoconjugate), sau vor primi alogrefă de celule stem, sau doar terapie de susţinere.

• Pacienţii >65 ani care nu obţin RC la terapia de linia I trebuie să primească radio-imunoconjugate sau protocoale de CHT fără rezistenţă incrucişată.

• Pacienţii care reevoluează după un răspuns la terapia de linia I trebuie restadializaţi, cu evaluarea pozitivităţii CD20 înainte de a iniţia o terapie care să conţină rituximab. − Pacienţii <65 ani cu recădere la >6 luni de la răspuns, PS bun şi boală chimiosensibilă vor

primi regimuri de CHT fără rezistenţă incrucişată ± rituximab, urmate de CHT high-dose şi autogrefă de celule stem periferice (preferate celor medulare), cu condiţionare mieloablativă (TBI) la pacienţii <50 ani, şi non-mieloablativă (fludarabină) la restul.

− Pacientii ineligibili pentru autogrefă (recădere precoce <6 luni, IPI crescut, >65 ani) vor fi înrolaţi în studii clinice (radioimunoconjugate, alogrefă) sau primesc terapie de susţinere.

• Toti pacientii cu masă tumorală mare trebuie să primească RT (DT 30-36 Gy) pe teritoriul respectiv, după CHT convenţională sau CHT high-dose.

Recomandări ESMO 2007: „Studiile de fază II cu rituximab [R] şi chimioterapie (CHT) „de salvare” sau high-dose au sugerat evident supravieţuiri fără boală mai crescute faţă de CHT singură (II,A). La pacienţii cu status bun de performanţă (fără disfuncţii majore de organ, vârsta ~65 ani) se recomandă CHT convenţională „de salvare”, urmată de CHT high-dose asociată cu suport de celule stem la pacienţii responsivi. Orice regim ([R-]DHAP, [R-]ESHAP, [R-]EPOCH, [R-]ICE etc.) poate fi adecvat, deoarece nu sunt disponibile studii comparative. Totuşi, asocierea rituximab nu este recomandată în cazurile refractare la administrarea prealabilă de rituximab. Alegerea unui protocol tip high-dose depinde de experienţa instituţională. Asocierea RT tip involved field sau „iceberg” poate fi propusă la un număr redus de pacienţi cu boală în stadiu limitat, dar nu a fost evaluată în studii controlate. La pacienţii ineligibili pentru terapia high-dose se pot utiliza aceleaşi regimuri convenţionale sus-menţionate sau altele ([R]-IMVP16, [R]-GEMOX, etc.), asociate cu RT involved field. Tratamentul paliativ individualizat poate fi necesar la pacienţii vârstnici, cu comorbidităţi asociate sau pacienţii-HIV pozitivi” [39].

TRATAMENTUL FORMELOR SPECIALE Tratamentul limfoamelor cutanate ► Tratamentul limfoamelor cutanate B primitive Sunt limfoame extrem de radiosensibile, radioterapia (RT) fiind tratamentul de bază.

Gammapatii monoclonale 83

• forme rezecabile – excizie chirurgicală cu extindere de 2-3 cm în piele sănătoasă urmată de RT complementară

• forme extinse – RT (DT 30-35 Gy) • forme recăzute – repetarea RT • forme agresive (LMNH difuz cu celulă mare) sau cu extensie

extracutanată – polichimioterapie (regim preferat: CHOP). ► Tratamentul limfoamelor cutanate T primitive RT este eficace mai ales în formele rezistente sau cu formaţiuni tumorale voluminoase. Se utilizează fascicule de electoni care interesează numai pielea (profunzime 5 mm), fără să antreneze toxixitate medulară. • iradiere tegumentară totală (DT 36 Gy). • CHT topică (mecloretamină 10 mg/zi în 50 ml unguent apos/ apă,

carmustin [BCNU] 20 mg/zi, timp de 6-8 săptamâni) – se asociază RT, reducând astfel riscul recăderilor.

• PUVA terapie – ingestie de 8-metoxipsoralen (compus chimic fotosensibil) urmată la 2 ore de expunerea la radiaţii ultraviolete cu lungime de undă de 330-340 nm (RUV-A) care îl activează, determinând inhibarea sintezei ADN şi ARN la nivelul celulelor în care este prezent; se vor efectua 3 şedinţe/săptămână până la dispariţia leziunilor.

• CHT sistemică – se utilizează în formele refractare sau care reevoluează după terapia topică, sau în formele extinse (protocoale similare celor utilizate în LMNH agresive, interferoni, retinoizi [ex. acid 13-cis-retinoic 0.5-1 mg/kg/zi]).

► Tratamentul limfoamelor cu celule T periferice Nu există consens referitor la terapia de primă intenţie optimă în aceste limfoame, dar este cert că terapia convenţională antrenează răspunsuri nesatisfăcătoare (rate de RC de 50% şi o rată a supravieţuirii la 5 ani de 25-45%). • Se utilizează protocolul CHOP sau regimuri analoge, similar cu

limfomul difuz cu celule mari B. Încercarea de intensificare a terapiei prin utilizarea regimului CHOP14 (cicluri la 2 săptămâni), ca şi a regimurilor de generaţia II (ABVD, VIP) sau III (MACOP-B) nu au evidenţiat avantaje în termeni de răspuns sau supravieţuire.

• În contextul evoluţiei nefavorabile şi progresiei bolii după terapia de tip CHOP, s-a încercat introducerea CHT intensive urmate de

Gammapatii monoclonale 84

transplant autolog de celule stem, însă utilizarea sistematică a acestei strategii după obţinerea primei RC rămâne controversată; autotransplantul este utilizat la pacienţii cu forme refractare/recăzute de boală chimiosensibilă. Experienţa privind alogrefa la aceşti pacienţi este limitată.

Recent au fost dezvoltate noi abordări terapeutice, în cadrul unor studii clinice: • analogii purinici (pentostatin, fludarabină, cladribin) – răspunsuri

variabile (20-70%) • analogii pirimidinici (gemcitabină) – activi în boala reevoluată, ca

monoterapie • denileukin diftitox (proteină de fuziune între domeniul de legare la

receptorul IL-2 şi toxina difterică, care ţinteşte celulele tumorale ce exprimă receptorul IL-2) – rezultate bune în limfoamele T cutanate, dar asociate cu o toxicitate ridicată.

• pralatrexat (derivat de metotrexat) – afinitate mai mare pentru celulele tumorale.

• alemtuzumab (anticorp monoclonal anti-CD52 – antigen exprimat pe celulele T) – administrat în asociere cu CHT de tip FC, cu rezultate bune dar cu toxicitate crescută (infecţie cu CMV)

• inhibitori de histon-deacetilază Limfoamele cutanate difuze cu celule mari Radioterapia va fi luată în considerare în leziunile izolate sau grupate (III,B). Datorită prognosticului mai puţin favorabil, se va avea în vedere tratamentul cu regimul CHOP asociat cu rituximab la pacienţii cu boală larg diseminată (II,A). Mycosis fungoides / sindromul Sézary Opţiunile de tratament în stadiile precoce includ: corticosteroizii administraţi topic, psoralen cu iradiere cu UV tip A (PUVA) şi radioterapie cu radiaţii X sau cu electroni. În stadiile mai avansate se administrează: PUVA asociat cu retinoizi (II,B), inclusiv bexaroten, sau interferon (III,B) înaintea utilizării chimioterapiei cu clorambucil, metotrexat, 2-clorodeoxiadenozină sau polichimioterapia cu regimuri tip CHOP. În boala refractară se poate lua în considerare denileukin-difitox. În formele CD30+ cu celule mari se preferă metotrexat în doză redusă. Tratamentul limfoamelor cutanate cu celule B, low-grade (foliculare ale zonei marginale). Având în vedere prognosticul excelent, se vor evita tratamentele agresive (II,A). Excizia chirurgicală poate fi adecvată. Rituximab intralezional poate fi eficace în cazuri izolate. Rituximab sistemic este considerat adecvat ca tratament de linia I în limfoamele cutanate primare diseminate indolore. În limfoamele cutanate secundare, terapia va fi individualiată în funcţie de manifestările necutanate [42].

Gammapatii monoclonale 85

Tratamentul limfomului primitiv al sistemului nervos central Limfomul primitiv al sistemului nervos central (SNC) este un limfom extraganglionar care işi are originea în parenchimul cerebral, ocular, meninge sau măduva spinării în absenţa bolii sistemice. Factorii prognostici la diagnostic au o puternică influenţă asupra evoluţiei pacienţilor, cei mai importanţi fiind: vârsta >60 ani; PS (ECOG) >1; nivelul seric crescut al LDH; proteinorahie crescută; implicarea teritoriilor cerebrale profunde [1,3,33,34]. Opţiunile terapeutice sunt: • Radioterapia (RT) singură – antrena răspunsuri, dar recăderile erau

frecvente. Spre deosebire de limfoamele extraganglionare (stadiul IE) localizate în afara SNC, care sunt radiosensibile la DT de 40-45 Gy, limfomul SNC în stadiul IE, tratat în acelaşi mod, are rate de recurenţă mult mai mari şi o supravieţuire mai scurtă. Actual, RT se asociază în general cu CHT şi se preferă iradierea cerebrală totală celei focale (datorită caracterului multicentric şi infiltrativ al bolii).

• Terapia combinată (CHT-RT) – regimurile chimioterapice bazate pe metotrexat în doze mari, care asigură penetrabilitatea prin bariera hematoencefalică (1-3.5 g/m2), asociat cu alte citostatice şi eventual şi în administrare intratecală, cu radioterapie cerebrală totală (DT 40 Gy), duc la creşterea ratei remisiunilor până la 90% şi a medianei de supravieţuire la 60 luni. Neurotoxicitatea se manifestă prin demenţă subcorticală progresivă (lentoare psihomotorie, disfuncţie executivă şi de memorie, modificări de comportament, ataxie, incontinenţă), studiile imagistice evidenţiind afectarea substanţei albe şi atrofie cortico-subcorticală.

• Chimioterapia (CHT) – datorită toxicităţii crescute a asocierii CHT-RT, mai ales la vârstnici, s-au administrat regimuri chimioterapice pe bază de metotrexat, cu rezultate favorabile; renunţarea la RT la pacienţii mai tineri este controversată.

• Chimioterapie intratecală – necesitatea la pacienţii cu limfom cerebral primitiv este controversată, datorită administrării sistemice de metotrexat/citarabină high-dose, care pot atinge niveluri tumoricide în LCR; în plus, asociază neurotoxicitate, meningită chimică, infecţii.

TABEL 12. Recomandări terapeutice în LMNH primitiv al SNC Metotrexat 2.500 mg/m2 I.V.(perfuzie 3h) zilele 1,15,29,43,57 Folinat de calciu 20 mg x 4/zi P.O zilele 2-4,16-18.30-32,44-46,58-60 Vincristin 1.4 mg/m2 I.V.(perfuzie 3h) zilele 1,15,29,43,57

Gammapatii monoclonale 86

Procarbazină 100 mg/m2 P.O. zilele 1-7,29-35,57-63 Metotrexat 12 mg/zi I.T. zilele 8,22,36,50,64 Dexametazonă 16 mg/zi P.O. zilele 1-36 (doza se reduce treptat) RT cerebrală totală DT 40 Gy Citarabină 3.000 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) zilele 106-107,128-129 Temozolomid 150 mg/m2 P.O. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

TRATAMENTUL ALTOR LOCALIZĂRI PARTICULARE • Sindrom de venă cavă superioară – protocoale de CHT

corespunzătoare histologiei, cu asocierea profilaxiei sindromului de liză tumorală.

• Sindrom de compresiune medulară – dexametazonă 12 mg I.V. (doză de încărcare) apoi 16-24 mg/zi P.O. în prima săptămînă de RT (DT 45 Gy/20-25 fracţii)

• Infiltraţie meningeală – metotrexat 15 mg I.T. x 2/săptămână (până la clarifierea LCR), apoi x 1/săptămână, 4 săptămâni.

• LMNH gastric – explorarea inelului Waldayer şi ulterior chirurgie (nu extinsă!) doar în cazurile strict localizate (IE), în rest RT sau CHT. Eventual, dacă leziunile nu sunt prea avansate, se iniţiază un tratament anti H. pylori.

• LMNH colo-rectal – rezecţia zonei implicate, pentru a evita riscul perforării colice sub CHT sau stenoza post-RT.

• LMNH cu localizare sinusală – se va asocia profilaxia infiltrării neuromeningee.

• LMNH testicular – orhiectomie urmată de CHT şi iradierea scrotului.

URMĂRIRE Pacienţii care au obţinut RC trebuie supravegheaţi prin vizite periodice care încep la 3 luni de la evaluarea post-terapeutică şi se repetă la 3 luni, în primii 2 ani, apoi la 6 luni în următorii 3 ani: • Anamneza şi examenul clinic – la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi la

fiecare 6 luni în următorii 3 ani, apoi anual, mai ales pentru depistarea tumorilor secundare.

• Hemograma şi LDH – la 3, 6, 12, şi 24 luni, apoi numai când este nevoie pentru evaluarea unor simptome care ridică suspiciuni la pacienţii potenţial tratabili.

Gammapatii monoclonale 87

• Evaluarea disfuncţiei tiroidiene (TSH) la pacienţii cu iradiere cervicală, la 1, 2, şi cel puţin la 5 ani.

• Screening pentru cancer secundar de sân (examen clinic, iar după 40-50 ani şi mamografie) la pacientele de vârstă premenopauzală, în special <25 ani, care au primit iradiere toracică.

• Examene radiologice minime (examen CT în teritoriile afectate iniţial) la 6, 12, şi 24 luni de la terminarea tratamentului.

Bibliografie 1. Gribben JG, LaCasce AS. Clinical manifestations, staging and treatment of non-Hodgkin’s lymphoma. In:

Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1397-1420 2. Jaffe ES, Pittaluga S. The pathologic basis for the classification of non-Hodgkin’s lymphoma. In:

Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1379-96. 3. National Comprehensive Cancer Network. Non-Hodgkin’s lymphoma. In> NCCN Clinical Practice

Guidelines in Oncology June 2006, available online at www.nccn.org 4. Clarke CA, Glaser SL. Changing incidence of non-Hodgkin lymphomas in the United States. Cancer

2002;94:2015-23. 5. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD: Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas:

distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 1998;9:717-720.

6. Heslop HE. Biology and treatment of Epstein-Barr virus-associated non-Hodgkin lymphomas. Hematology 2005:260-266.

7. Rabkin CS, Biggar RJ, Horm JW. Increasing incidence of cancers associated with the human immunodeficiency virus epidemic. Int J Cancer 1991;47:692-696.

8. Manns A, Hisada M, La Grenade L. Human T-lymphotropic virus type I infection. Lancet 1999; 353:1951-1958,

9. Silvestri F, Pipan C, Barillari G, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 1996;87:4296-4301.

10. Greer JP, Macon WR, McCurley TL. Non-Hodgkin lymhomas. In: Wintrobe’s clinical hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2437-2537.

11. Hagenbeek A, Kluin PM. Non-Hodgkin’s lymhomas. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds. Textbook of malignant haematology. Paris: Martin Dunitz Ltd. 1999:635-684.

12. Lukes R, Collins R. Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer 1974; 34:1488-1503,.

13. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-1392.

14. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory Committee, November, 1997. Ann Oncol 1999;10:1419-1432.

15. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 1998;16:2780-2795.

16. Sehn LH. Optimal use of prognostic factors in non-Hodgkin lymphoma. Hematology ASH 2006. 17. Project TIN-HsLPF. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International

Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-994. 18. Lossos IS, Morgensztern D. Prognostic biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol

2006;24:995-1007. 19. Gascoyne RD. Emerging prognostic factors in diffuse large B cell lymphoma. Curr Opin Oncol 2004;

16:436-441. 20. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after

chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:1937-1947. 21. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood

2004;104:1258-1265.

Gammapatii monoclonale 88

22. Perea G, Altes A, Montoto S, et al. Prognostic indexes in follicular lymphoma: a comparison of different prognostic systems. Ann Oncol 2005;16:1508-1513.

23. Glas AM, Kersten MJ, Delahaye LJ, et al. Gene expression profiling in follicular lymphoma to assess clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment. Blood 2005;105:301-307.

24. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 1999;17:1244-1253.

25. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal indolent (non marginal-zone) non-Hodgkin’s lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, Italian Society of Experimental Hematology and Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2005; 90:1236-1257

26. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003;362 (9383):516-22.

27. European Society for Medical Oncology. Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed follicular lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i56-i57.

28. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal diffuse large B-cell lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006;91:96-103.

29. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed large cell non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i58-i59.

30. Thieblemont C. Clinical presentation and management of marginal zone .ymphomas. Hematology 2005:307-313

31. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of relapsed large cell non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i60-i61.

32. Sweetenham JW. Diffuse large B-Cell lymphoma: risk stratification and management of relapsed disease. Hematology 2005:252-259.

33. DeAngelis L M, Iwamoto F M. An update on therapy of primary central nervous system lymphoma. Hematology ASH 2006.

34. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary CNS lymphoma: the next step. J Clin Oncol 2000;18:3144-3150.

35. Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and curent concepts. J Clin Oncol 2000;18(15):2908-2925.

36. Savage KJ. Aggressive peripheral T-cell lymphomas (specified and unspecified types). Hematology 2005:267-277

37. Delmer A. Current treatment of T-cell lymphomas: are we making any progress? Hematology EHA 2007;1:83-88.

38. Jost L. Newly diagnosed large B-cell non-Hodkin’s lymphoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and folow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii55-ii56.

39. Jost L. Relapsed large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii57-ii58.

40. Hiddemann W, Dreyling M. Newly diagnosed follicular lymphoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii63-ii64.

41. Zucca E. Gastric marginal zone lymphoma of mucossa-associated lymphoid tissue type: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii59-ii60.

42. Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii61-ii62.

GAMMAPATII MONOCLONALE

Gammapatiile monoclonale (Tabel 1), denumite şi paraproteinemii sau disproteinemii, reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin proliferarea unei singure clone de celule plasmocitare. Acestea produc o proteină monoclonală cu caractere electroforetice şi

Gammapatii monoclonale 89

imunologice omogene. Proteina monoclonală este denumită generic proteina M sau paraproteina. TABEL 1. Clasificarea gammapatiilor monoclonale Gammapatii monoclonale maligne

Mielomul multiplu (MM) MM secretant: IgG, IgA, IgD, IgE, lanţuri uşoare libere MM nesecretant MM subclinic (Smoldering Multiple Myeloma, SMM) MM osteosclerotic (sindromul POEMS) Leucemia cu plasmocite

Plasmocitomul Plasmocitomul solitar Plasmocitomul extramedular

Macroglobulinemia Waldenström Boala lanţurilor grele

Boala lanţului γ (gamma) Boala lanţului α (alfa) Boala lanţului µ (miu)

Amiloidoza primară

Gammapatia monoclonală cu semnificaţie neprecizată (Monoclonal Gammapathies of Undetermined Significance, MGUS)

Gammapatia benignă Gammapatia biclonală Proteinurie Bence-Jones idiopatică

Proteinele monoclonale, prin proprietăţile lor fizico-chimice speciale, pot antrena o serie de complicaţii ce pot contribui la tabloul clinico-biologic al bolii. Aceste proprietăţi sunt: precipitarea la rece, activitate aglutininică la rece pe eritrocite, formarea de complexe cu alte proteine (factori ai coagulării), activitate de tip autoanticorp (anti-trombocite, anti-mielină etc.), vâscozitate intrinsecă, formarea de amiloid de către unele lanţuri uşoare monoclonale.

Gammapatia cu semnificaţie nedeterminată. Mielomul multiplu subclinic

Gammapatia monoclonală cu semnificaţie neprecizată (Monoclonal Gammapathies of Undetermined Significance, MGUS) şi MM subclinic (Smoldering Multiple Myeloma, SMM) sunt afecţiuni premaligne asimptomatice, caracterizate prin proliferare plasmocitară monoclonală la

Gammapatii monoclonale 90

nivelul măduvei osoase fără asocierea de alterări organice (leziuni osteolitice, anemie, insuficienţă renală). Pacienţii cu această patologie necesită supraveghere de lungă durată, datorită riscului permanent de progresie spre MM sau alte neoplazii, care au durate mediane de supravieţuire de 3-4 ani sau mai puţin. În ultimii cinci ani au fost facute progrese importante în înţelegerea patogeniei, evoluţiei şi prognosticului în MGUS şi SMM [1,2].

DIAGNOSTIC Termenul de MGUS a fost creat pentru a defini situaţia pacienţilor care prezintă la nivel electroforetic o proteină monoclonală, dar care nu asociază nici un semn clinic/ paraclinic de discrazie plasmocitară malignă (MM, boală Waldenström, amiloidoză). Iniţial a fost utilizat termenul de gammapatie monoclonală benignă, dar datorită riscului de evoluţie a unor cazuri spre boala malignă, s-a trecut la noua denumire [3]. MGUS este cea mai frecventă discrazie plasmocitară, cu o incidenţă de aproximativ 3% în populatia generală de peste 50 ani. Prevalenţa creşte cu vârsta: 1.7% între 50-59 ani şi >5% la cei peste 70 ani. MGUS survin în numeroase contexte patologice, dar termenul nu include şi cazurile care survin în asociere cu sindroamele limfoproliferative maligne (LLC, BH, LMNH). Mare parte dintre pacienţi sunt asimptomatici. Atunci când manifestările clinice sunt prezente, acestea se datorează bolii asociate.

Criteriile de diagnostic pentru MGUS • prezenţa unei componente monoclonale serice <3 g/dl • infiltare medulară plasmocitară <10% • absenţa anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienţei

renale, atribuibile proliferării plasmocitare • absenţa semnelor datorate altor limfoproliferări de tip B, amilodozei cu

lanţuri uşoare sau alterărilor tisulare datorate lanţurilor uşoare sau grele Componenta monoclonală poate fi IgG (74%), IgA (11%) sau IgM (15%). Proteina Bence-Jones este absentă în marea majoritate a cazurilor, sau este detectată doar în cantităţi mici. SMM reprezintă aproape 15% din toate cazurile noi diagnosticate cu MM. Prevalenţa acestei forme este dificil de evaluat, deoarece multe raportări includ în această categorie cazurile asimptomatice, dar cu leziuni osteolitice.

Gammapatii monoclonale 91

Criterii de diagnostic pentru SMM • prezenţa unei componente monoclonale serice >3 g/dl, sau • infiltrarea medulară plasmocitară >10%, plus • absenţa anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienţei

renale, atribuabile proliferarii plasmocitare Din punct de vedere clinic, principalul criteriu de separare a proliferărilor plasmocitare premaligne în aceste 2 patologii distincte este riscul diferit de progresie spre boala malignă (1% anual pentru MGUS, faţă de 10-20% anual pentru SMM), ceea ce se reflectă şi în diferenţe în supravegherea pacienţilor şi strategia chimioprofilactică. În plan biologic, cele două patologii reprezintă un continuum evolutiv al unei proliferări plasmocitare clonale!

EVOLUŢIE Rata de progresie a MGUS spre MM sau alte neoplazii înrudite este de 1% pe an. Astfel, riscul de neoplazie la un pacient de 50 ani cu o speranţă de viaţă de 25 ani este de 25%. Riscul de progresie se mentine şi după 25-30 ani de evoluţie astfel că pacienţii diagnosticaţi cu MGUS trebuie supravegheaţi tot restul vieţii. Este important să se evalueze riscul evolutiv spre MM al fiecărui caz de MGUS, pentru ca pacienţii cu risc crescut să poată fi orientaţi spre o strategie terapeutică mai agresivă, iar cei cu risc scăzut să evite terapiile cu potenţial toxic. Diferite studii au evidenţiat ca factori prognostici nivelul şi tipul componentului monoclonal sau infiltrarea plasmocitară medulară – riscul la cei cu infiltrare 6-9% fiind dublu faţă de cei cu infiltrare sub 5% [8-12]. Recent, a fost decelat (1148 pacienţi) un alt factor de risc – nivelul raportului lanţurilor uşoare libere în ser. Mecanismul dezechilibrului între lanţurile grele şi uşoare pare legat de supresia expresiei lanţurilor grele şi nu de supraexpresia celor uşoare [13-14]. Nivelul raportului lanţurilor uşoare libere este măsurat folosind o tehnică foarte sensibilă, care determină cantitativ lanţurile libere kappa (κ) si lambda (λ) secretate de plasmocite (limite normale κ, 0.33-1.94 mg/dl; λ, 0.57-2.63 mg/dl; raport κ/λ, 0.26-1.65 – pacienţii cu raport <0.26 au lanţ uşor monoclonal λ, iar cei cu raport >1.65 au lanţ uşor monoclonal κ).

Gammapatii monoclonale 92

A fost realizat un nou sistem de stratificare a riscului de progresie, utilizând 3 factori: mărimea componentei monoclonale, tipul de imunglobulină, şi raportul nivelurilor lanţurilor uşoare [13-14]: • Pacienţii cu un raport anormal şi componentă monoclonală non-IgG

≥1.5 g/dl prezintă risc crescut de progresie la 20 ani (58%), necesită supraveghere susţinută şi eventual, introducere în protocoale de chimioprevenţie.

• Pacienţii cu raport normal şi componentă monoclonală tip IgG <1.5 g/dl au un risc scăzut de progresie la 20 ani (sub 5%) şi necesită doar supraveghere anuală.

Identificarea de plasmocite circulante prin tehnici de imunofluorescenţă reprezintă un factor negativ pentru evoluţia bolii, deoarece sugerează prezenţa unor alterări în expresia moleculelor de adeziune. Majoritatea pacienţilor cu SMM progresează spre boala simptomatică, riscul de progresie fiind net superior celui al MGUS. Totuşi, există pacienţi care rămân asimptomatici mai mulţi ani de la diagnostic. Timpul până la progresie este de aproximativ 3-4 ani, în funcţie de criteriile de definire ale SMM. Studii diferite au evaluat riscul de progresie spre MM ca fiind de circa 10% pe an.

Factori de risc • Determinarea prezenţei de plasmocite circulante prin tehnici de

imunofluorescenţă – nu sunt disponibile în mod curent [15] • Nivelul componentei şi tipul de imunglobulină:

− proteina monoclonală <3 g/dl şi tipul IgG (aproximativ 45% dintre pacienţi) – timp median până la progresie 4 ani

− proteina monoclonală >3 g/dl sau tipul IgA (aproximativ 45% din pacienţi) – timp median până la progresie 2 ani

− proteina monoclonală >3 g/dl şi tipul IgA – timp median până la progresie 9 luni. Prezenţa (la examenul IRM) a unor leziuni osoase la pacienţii asimptomatici creşte riscul de progresie, cu reducerea intervalului liber de boală de la 5 ani la 1.5 ani.

TRATAMENT Atitudinea standard pentru ambele proliferări premaligne este reprezentată de supraveghere, fără terapie. • Pacienţii cu MGUS cu risc scăzut vor fi reevaluaţi la 6 luni de la

diagnostic, apoi la 2 ani interval sau dacă apar elemente care sugerează progresia.

Gammapatii monoclonale 93

• Pacienţii cu MGUS cu risc crescut trebuie reevaluaţi la 6 luni de la diagnostic, apoi anual pe durată indefinită, şi ar putea fi introduşi în protocoale de chimioprofilaxie (dehidroepiandrosteron [DHEA], anakinra, celecoxib).

• Pacienţii cu SMM vor fi evaluaţi la fiecare 3-4 luni, iar tratamentul se va temporiza până la apariţia unor semne clare de evolutivitate. La pacienţii asimptomatici, dar cu semne radiologice de leziuni osoase, terapia trebuie iniţiată cât mai rapid [16,17].

Mielomul multiplu

Mielomul multiplu (MM, mielomul plasmocitar, mielomatoza, boala Kahler) este o neoplazie a liniei limfocitare B, caracterizată prin proliferarea necontrolată şi acumularea la nivelul măduvei hematopoietice a unei clone de plasmocite, şi supraproducţia unei proteine monoclonale (detectabilă la nivel electroforetic după acumularea a ≥5 x 109 plasmocite patologice) [18-20]. Elementele sugestive pentru diagnosticul de MM sunt: • prezenţa unei cantităţi crescute şi omogene de imunoglobuline

monoclonale sau de fragmente ale acestora în ser şi/sau urină (proteinuria Bence-Jones)

• infiltrat plasmocitar al măduvei osoase şi/sau al altor ţesuturi • leziuni osteolitice asociate sau nu cu dureri osoase sau fracturi

patologice • prezenţa frecventă a anemiei secundare datorată invaziei medulare

plasmocitare • în unele cazuri, prezenţa insuficienţei renale şi a hipercalcemiei.

EPIDEMIOLOGIE MM reprezintă 1% din cancere, în totalitate, şi 10% din neoplaziile hematologice. Incidenţa brută în Europa este de 6.0 cazuri/100.000 locuitori/an şi creşte cu vârsta; mortalitatea este de 4.1 cazuri/100.000 locuitori/an. Mediana vârstei la diagnostic este de 63-70 ani, incidenţa la vârste mai tinere fiind mult mai redusă (doar 13% dintre pacienţi au <50 ani la diagnostic, şi 2% <40 ani). Boala survine la toate rasele, dar cu o frecvenţă mai scăzută la populaţia asiatică, iar incidenţa la rasa neagră este dublă faţă de cea la rasa albă.

Gammapatii monoclonale 94

MM pare a surveni mai frecvent la bărbaţi (4.7 cazuri/100.000 bărbaţi şi 3.3 cazuri/100.000 femei) [1,18,21].

ETIOLOGIE Etiologia MM rămâne, ca şi pentru alte neoplazii, o necunoscută. Se discută rolul mai multor factori etiologici. Expunerea la acţiunea acestora pare a antrena un risc sporit de apariţie a bolii, dar implicarea lor nu constituie o certitudine [1,18,19,21,23]. • Expunerea la radiaţii

− incidenţă crescută printre supravieţuitorii atacului nuclear din Japonia, printre cei care au fost în zonele de testare a armelor nucleare, la cei cu expunere profesională, dar nu şi printre cei cu iradiere diagnostică şi terapeutică.

• Expuneri profesionale − agricultură: praf de cereale, seminţe, animale, utilaje, şi mai ales insecticide − industria metalelor: metalurgie, rafinarea nichelului − industria cauciucului − industria lemnului şi hârtiei − industria petrolieră, a lacurilor şi vopselelor: benzen şi derivaţi, hidrocarburi aromate

• Factori genetici şi familiali − agregarea familială (în unele cazuri) a MM sau altor gammapatii monoclonale − relaţia între anumite antigene HLA şi mielom

• Condiţii de viaţă − corelaţia MM cu fumatul, consumul de alcool, unele medicamente, utilizarea vopselelor

de păr rămâne de evaluat • Stimularea antigenică cronică (controversată)

− boli alergice, boli musculo-scheletice, artrita reumatoidă

PATOGENIE Morfologia tipică a clonei de celule plasmocitare proliferate neoplazic în MM este cea a unui plamocit matur care, în mod normal, reprezintă stadiul terminal al diferenţierii liniei limfocitare B. Sub aspect fenotipic, aceste celule exprimă imunoglobuline citoplasmatice (cIg+), CD38+ (exprimarea intensă a acestui marker este o caracteristică a celulelor plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+, CD45RO+; numai o minoritate dintre ele exprimă CD10(CALLA)+, HLA-DR+ şi CD20+. Ca şi alte neoplazii hematologice (LLC, LMNH de joasă malignitate, LMC, SMD), MM reprezintă un proces malign cu evoluţie în trepte, multistadială, de la un proces relativ benign spre o fază de înaltă malignitate [1,19,20].

Gammapatii monoclonale 95

DIAGNOSTIC Examen clinic Manifestările clinice prezente la pacienţii cu MM sunt reflexia fiziopatologiei bolii şi, în primul rând, consecinţa proliferării celulelor mielomatoase şi a producţiei de proteină monoclonală. Debutul real al bolii este adesea asimptomatic, putând fi marcat doar de modificări ale tabloului biologic (VSH mult accelerată, proteinurie inexplicabilă, proteină monoclonală evidenţiată la examenul electroforetic). Odată cu progresia bolii apar manifestări clinice nespecifice ca astenie, fatigabilitate, scădere în greutate, dureri osoase. Debutul clinic este marcat frecvent de dureri osoase, care adesea sunt considerate de origine inflamatorie, degenerativă, putând întârzia diagnosticul [1,19]. ► Manifestări datorate proliferării tumorale Proliferarea plasmocitară tumorală afectează, de obicei, scheletul axial şi extremităţile proximale ale oaselor lungi. În majoritatea cazurilor survin leziuni osteolitice, asociind osteoporoză generalizată. • Durerea osoasă (70% dintre pacienţi în momentul diagnosticului)

poate lua iniţial aspectul unei dureri cu caracter inflamator, ulterior devenind mai persistentă, mai intensă, cedând greu sau deloc la medicaţia antialgică sau antiinflamatorie uzuală.

• Deformările osoase pot fi determinate de apariţia de tumori localizate (plasmocitom), adesea la nivelul calotei craniene.

• Fracturile pe os patologic (la debut, ocazionând diagnosticul, sau în evoluţie) pot apărea la orice nivel (mai frecvent coloană şi grilaj costal). Fracturile vertebrale influenţează negativ prognosticul cazului, indiferent dacă sunt cu tasare (scurtări ale trunchiului, deformări ale coloanei), sau cu protruzie (compresiune medulară, manifestări neurologice).

• Când sunt extinse, leziunile osteolitice pot determina hipercalcemie manifestă (astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greţuri, vărsături, anorexie şi constipaţie, alterarea stării de conştienţă, confuzie, stupoare). Hipercalcemia acută reprezintă o urgenţă medicală, impunând recunoaştere şi tratament rapid.

• Proliferarea plasmocitară infiltrează măduva osoasă, cu reducerea spaţiului vital pentru celulele autohtone, conducând la insuficienţă medulară cu citopenii variabile, manifeste sau nu.

Gammapatii monoclonale 96

► Manifestări datorate prezenţei proteinei monoclonale • Prezenţa imunglobulinei monoclonale în cantitate mare poate antrena

un sindrom de hipervâscozitate: − semne generale (astenie, fatigabilitate, anorexie) − tulburări vizuale şi aspecte particulare la examenul fundului de ochi – vase cu aspect de

„cârnaţi”, hemoragii şi exudate retiniene − manifestări neurologice (cefalee, ameţeli, vertij, mergând până la somnolenţă, stare

confuzională, stupor şi comă, ca urmare a ocluziilor vasculare intracerebrale); eventual manifestări de tip AVC (pareze, crize jacksoniene)

− fenomene de decompensare cardiacă (mai ales la vârstnici sau cei cu afecţiuni cardiace subjacente)

− hemoragii cu diferite localizări (agravate de activitatea de anticorp a componentei monoclonale asupra factorilor coagulării)

− manifestări dermatologice (sindrom Raynaud, purpură vasculară, livedo reticularis, infarcte ale extremităţilor cu sau fără gangrenă).

• Proteina monoclonală poate avea un comportament de tip autoanticorp, fiind dirijată împotriva unor structuri proprii: − eritrocite – boala hemaglutininelor la rece, tendinţa la formarea de rulouri − trombocite – afectarea funcţiilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor − mielină (mai ales IgM, 80% din cazuri) – neuropatie senzitivo-motorie demielinizantă − factori ai coagulării (II, V, VII, VIII, fibrinogen) – fenomene hemoragice − factorul von Willebrand − lipoproteină – hiperlipemie şi xantoame − hormoni tiroidieni (T3, T4) – hipotiroidie − structuri ale peretelui vascular – manifestări de tip vasculitic

• La unii pacienţi, proteinele monoclonale se pot manifesta ca crioglobuline care precipită la rece conferind pacientului o sensibilitate crescută la temperaturi scăzute (acrocianoză, urticarie la rece, parestezii, fenomen Raynaud; în situaţii extreme se poate ajunge la hemoragii, tromboze, gangrene ale extremităţilor).

• La aproximativ 10% dintre pacienţi, prin modificări ale proteinei monoclonale, poate surveni o amiloidoză secundară, ca o complicaţie evolutivă.

► Susceptibilitate crescută la infecţii Deficitul imun al pacienţilor cu MM se datorează coroborării mai multor factori:

− scăderea producţiei şi deci, şi a concentraţiei serice a Ig normale − afectarea răspunsului imun humoral, mai ales cel primar − deficit în diferenţierea celulelor pre-B în formele mature − deficit în diferenţierea celulelor cu memorie în celule producătoare de anticorpi − scăderea numărului de celule T helper CD4+ − deficit al funcţiei complementului şi granulocitelor

Gammapatii monoclonale 97

• Aceste perturbări favorizează o incidenţă crescută a infecţiilor, cu diverse localizări, mai ales cu germeni încapsulaţi ca S. pneumoniae, H. influenzae. Odată cu evoluţia bolii, creşte incidenţa infecţiilor cu germeni Gram-negativi şi S. aureus.

► Afectarea renală Afectarea funcţiei renale este constantă în MM, putând fi prezentă de la diagnostic (alterarea clearance-ului de creatinină – 47% dintre bărbaţi, 53% dintre femei), sau survenind în evoluţie; este mai frecventă în formele secretante de IgD, urmând cele cu IgA şi cu IgG. Cauza principală este eliminarea la nivel renal a lanţurile uşoare (proteina Bence-Jones), care antrenează modificări secvenţiale ce conduc în final la tabloul de tubulopatie mielomatoasă. Alţi factori pot contribui la agravarea alterării renale sunt: hipercalcemia cu hipercalciurie, hiperuricemia prin distrucţie celulară, amiloidoza. • Uneori, apare un tablou de insuficienţă renală acută, favorizată de

hipercalcemie, deshidratare, infecţii, medicamente (AINS, interferon, antibiotice nefrotoxice). În majoritatea cazurilor, funcţia renală se ameliorează sub tratamentul bolii.

► Alte manifestări • Manifestări neurologice

− sindrom de compresiune medulară (plasmocitom / fractură vertebrală) − invazia mielomatoasă a meningelui sau bazei craniului (paralizie de nervi cranieni) − polineuropatie senzitivo-motorie moderată (areflexie, dureri, ataxie) − leucoencefalie multifocală − encefalopatie hipercalcemică

• Manifestări cutanate − vasculita leucocitoclazică − în cadrul sindromului de hipervâscozitate − în cadrul crioglobulinemiilor − în cadrul amiloidozei şi depunerilor de lanţuri uşoare − plasmocitom cutanat − în cadrul sindromului POEMS

• Manifestări cardiovasculare − în cadrul sindromului de hipervâscozitate (decompensare cardiacă) − infiltrarea cu amiloid şi cardiomiopatie restrictivă sau dilatativă

• Boli asociate − la pacienţii cu supravieţuire suficient de lungă, mai ales cu tratamente citostatice multiple,

se semnalează apariţia, în evoluţie, a unei a doua neoplazii (cancere de sân, intestin, căi biliare, mai rar leucemii acute).

Gammapatii monoclonale 98

Investigaţii paraclinice • Examenul hematologic

− anemie normocromă, normocitară, aregenerativă (60-65% din cazuri la diagnostic 100% în evoluţie), ce poate fi accentuată de creşterea volumului plasmatic prin efectul osmotic al proteinei monoclonale; prezenţa de rulouri (fişicuri) eritrocitare pe frotiul de sânge periferic sugerează diagnosticul

− liniile granulocitară/trombocitară afectate variabil, în funcţie de infiltraţia plasmocitară medulară, activitatea de tip autoanticorp a proteinei monoclonale, tratamentele primite

• Viteza de sedimentare a eritrocitelor − mult accelerată (>100 mm/1h)

• Analiza proteinelor serice − hiperproteinemie cu prezenţa la electroforeză a unui vârf îngust, înalt, localizat (peak

monoclonal), asociind hipogammaglobulinemie (10% din cazuri); componenta monoclonală poate migra în zona γ- (mai frecvent) sau β-globulinelor

− analiza imunelectroforetică, imunofixarea şi imunodifuziunea permit identificarea şi cuantificarea componentei monoclonale în serul a aproximativ 90% din pacienţi (restul fiind forme non-secretante sau non-excretante). În 55% din cazuri aceasta este IgG, 25% IgA, 1% IgD, 1% IgM, iar aproximativ 20% secretă lanţuri uşoare cu un raport κ/λ de 2:1

• Analiza urinei − prezenţa proteinei monoclonale Bence Jones (80% din cazuri); electroforeza urinară

permite diferenţierea între proteinuria selectivă (tubulară) şi cea neselectivă (glomerulară), iar imunoelectroforeza şi imunofixarea evidenţiază componenta monoclonală.

• Analiza funcţiei renale − creşterea creatininei serice (>50% din cazuri la diagnostic); clearance-ul creatininei este

un test mai sensibil. • Ionograma

− creşterea calcemiei (>30% dintre pacienţi la diagnostic) • Examenele imagistice

− Examenul radiologic osos – standard pentru screening-ul la diagnostic şi supravegherea leziunilor osoase (evidenţiază >75% din cazuri). Leziunile tipice sunt de tip osteolitic (lacune multiple, rotunde, fără condensare periferică sau reacţie periostică ± leziuni de osteoporoză difuză, eventual fracturi patologice costale/vertebrale), necesitând diagnostic diferenţial cu metastazele carcinomatoase (sân, tiroidă). Leziunile condensante sunt rare (mai frecvent post-chimio-/radioterapie). În 20% din cazuri radiografiile sunt normale.

− Scintigrama osoasă – indicaţii limitate (sensibilitate inferioară radiografiei standard) − Examenul IRM – util la pacientii cu radiografii normale şi în evaluarea cazurilor cu

invazie a ţesuturilor moi, de elecţie pentru cazurile în care se suspicionează invazia canalului medular sau un plasmocitom osos solitar.

− Examenul CT – sensibilitate superioară radiologiei standard în detectarea leziunilor osteolitice mici, util în cazurile simptomatice fără leziuni evidente pe radiografie, şi în evaluarea teritoriilor mai greu accesibile (coaste, stern, omoplat)

− Examenul PET – util în detectarea leziunilor oculte şi în studiul plasmocitomului solitar • Examinarea măduvei osoase hematoformatoare – decisivă pentru

diagnosticul MM − analiza puncţiei medulare (mielograma) şi a biopsiei osoase

Gammapatii monoclonale 99

− prezenţa în aspiratul medular a >15-20% plasmocite imature (v.n. 5-10%) este în favoarea diagnosticului, mai ales când celulele sunt aşezate în plaje; gradul de asincronism nucleo-citoplasmatic se corelează cu agresivitatea bolii.

− biopsia poate rămâne negativă (plasmocitoamele solitare, cazurile incipiente, formele cu creştere multinodulară şi nu interstiţială) [1,18-19].

• Alte analize − dozarea acidului uric – hiperuricemie (accentuată mai ales post-terapeutic) − dozarea LDH şi β2-microglobulinei – markeri indirecţi ai volumului tumoral şi rol

prognostic − dozarea fosforului seric – hiperfosfatemie − dozarea proteinei C reactive – rol prognostic − examen citogenetic şi/sau prin FISH al celulelor tumorale – rol prognostic

Unele examene sunt necesare numai în anumite circumstanţe: • biopsia unor mase tumorale

− diagnosticarea plasmocitoamelor osoase/extraosoase • determinarea vâscozităţii sangvine

− suspicionarea sindromului de hipervâscozitate • osteodensitometrie

− în formele cu leziuni de osteoporoză difuză • determinarea raportului lanţutilor uşoare libere serice

− rol prognostic • determinarea indexului de proliferare plasmocitară (IPP)

− rol prognostic

Investigaţii citogenetice Studiul citogenetic clasic al MM este dificil, datorită activităţii proliferative reduse a clonei celulare neoplazice, gradului variabil de infiltrare medulară de către celulele tumorale şi complexităţii modificărilor numerice şi structurale semnalate. • Prezenţa de anomalii cromosomiale la examenul convenţional (20-60%

dintre pacienţi, procentaj mult crescut în stadiile avansate [III]) ar putea fi asociată cu progresia bolii, şi nu cu iniţierea ei, şi determină un prognostic mai rezervat. Studiul anomaliilor cromozomiale cu ajutorul citometriei de flux şi tehnicii FISH au evidenţiat anomalii citogenetice la peste 90% dintre pacienţi.

• Majoritatea cazurilor prezintă o combinaţie de anomalii structurale şi numerice, şi doar 10-12% prezentau doar anomalii structurale. − anomalii structurale – similare celor întâlnite în alte proliferări B: translocaţii implicând

14q32 (20-30% din cazuri) – t(11;14)(q13;q32), t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21), deleţia crs 13, anomalii ale crs 1 (40%), crs 16, crs 19.

− anomalii numerice – hiperdiploidia (48-75 cromosomi)

Gammapatii monoclonale 100

• Analiza prin metode de biologie moleculară a celulelor mielomatoase sugerează implicarea alterării unor oncogene sau gene supresoare de tumori (c-myc, ras; p53) în patogeneza MM [6,32,33,34].

DIAGNOSTIC POZITIV

Prezenţa acuzelor menţionate asociate cu hiperproteinemie, prezenţa unei componente monoclonale la electroforeză (confirmată de imunelectroforeză şi imunofixare), şi infiltraţie medulară cu celule plasmocitare imature cu anomalii morfologice, permite diagnosticul de MM. În cazul unei suspiciuni de MM se impune realizarea unui bilanţ clinico-biologic complet care să permită diagnosticul bolii, eliminarea unui alt context patologic cu manifestări similare, şi încadrarea stadială [26]. TABEL 2. Bilanţul diagnostic clinico-biologic în cazul suspiciunii de MM Anamneză şi examen clinic complet Hemogramă completă (inclusiv frotiu de sânge periferic) Examenele biochimice (inclusiv uree, creatinină, clearance-ul creatininei) Ionograma serică (inclusiv calciului ionic şi total) Electroforeza şi imunelectroforeza proteinelor serice şi în urina din 24 ore Determinarea prezenţei proteinei Bence-Jones în urină şi dozarea ei pe 24 ore Determinarea vâscozităţii sanguine Radiografii osoase (calotă craniană, grilaj costal, coloană vertebrală, bazin, humerus şi femur) Mielograma (± biopsia osoasă) şi determinarea indexului de proliferare plasmocitară medulară LDH, β2-microglobulina, proteina C reactivă, VSH

TABEL 3. Criterii de diagnostic ale MM Criteriile Salmon-Durie Majore Plasmocitom la biopsia tisulară Infiltraţie medulară cu peste 30% plasmocite Peak monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice (IgG>35g/l, IgA>20g/l), prezenţa de lanţuri uşoare >1g/24h, la electroforeza proteinelor urinare Minore Infiltraţie medulară cu 10-30% plasmocite Peak monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus Leziuni osteolitice Criteriile Kyle-Greipp Paraproteină în ser (>30 g/l) sau urină Biopsie medulară cu >10% plasmocite sau agregate plasmocitare Unul sau mai multe din elementele următoare (care nu pot fi atribuite unei alte cauze):

- anemie - leziuni osteolitice / osteoporoză şi >30% plasmocite în măduva osoasă - index de proliferare plasmocitară >1% - insuficienţă renală - hipercalcemie

Gammapatii monoclonale 101

Asocierea unui criteriu Salmon-Durie minor cu unul major (1m+1M) sau a trei criterii minore (3m), dintre care primele două sunt obligatorii, permit diagnosticul. Comitetul de studiu al leucemiei cronice şi mielomului din cadrul National Cancer Institute (S.U.A.) a formulat 3 criterii necesare pentru diagnostic: • imunoglobulină monoclonală serică în concentraţie >3 g/dl • plasmocitoză medulară >10% • leziuni osteolitice fără altă etiologie posibilă DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

• alte gammapatii monoclonale (gammapatia monoclonală benignă, MGUS, macroglobulinemia Waldenström, boala lanţurilor grele, amiloidoza)

• creşterea imunglobulinelor şi/sau plasmocitoza medulară din colagenoze, vasculite, boala complexelor imune, ciroză, alte limfoproliferări cronice (LLC, LMNH, BH)

• leziunile osoase litice (metastaze cu punct de plecare pulmonar, prostatic, mamar, renal) sau osteoporotice (dezechilibre metabolice în hiperparatiroidism, boli renale)

STADIALIZARE Stadiul MM este dat de masa tumorală/ masa celulară mielomatoasă prezentă în organism la un moment dat, care poate fi determinată experimental prin evaluarea raportului între rata de sinteză a componentei monoclonale de către organism şi de către fiecare celulă mielomatoasă (pe culturi celulare in vitro). Durie şi Salmon au utilizat criterii care exprimă indirect masa tumorală (valoarea hemoglobinei, calcemia, cantitatea de proteină monoclonală prezentă în ser, cantitatea de proteină Bence-Jones eliminată zilnic în urină şi aspectul radiologic al oaselor ţintă), în funcţie de care grupează boala în trei stadii (I-III). Prezenţa sau absenţa alterării funcţiei renale subclasifică fiecare stadiu în B, sau respectiv A [27]. TABEL 4. Stadializarea Salmon-Durie a MM Stadiul I (masă tumorală mică: <0.6 x 1012 celule/m2) Toate criteriile de mai jos:

Gammapatii monoclonale 102

Hemoglobina >10 mg/dl sau Ht >32% Calciul seric normal (<12 mg/dl) Structură osoasă normală / plasmocitom solitar pe radiografiile osose Proteina monoclonală la niveluri scăzute: IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl Proteina Bence-Jones urinară <4 g/24h

Stadiul II (masă tumorală intermediară: 0.6-1.2 x 1012 celule/m2) Toţi cei care nu se încadrează în categoriile de MM cu masă tumorală mică sau mare Stadiul III (masă tumorală mare: >1.2 x 1012 celule/m2) Toate criteriile de mai jos:

Hemoglobina <8.5 mg/dl Calciul seric >12 mg/dl Leziuni osteolitice avansate Proteina monoclonală la concentraţii crescute: IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl Proteina Bence-Jones urinară >12 g/24h

Subclasificare A: Funcţia renală normală (creatinina <2 mg/dl) B: Funcţia renală alterată (creatinina >2 mg/dl)

PROGNOSTIC Prognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravieţuire a pacienţilor, care variază de la câteva luni până la 10 ani, cu o mediană de 30-36 luni [28-35]. Principalii factori care influenţează prognosticul sunt:

Factori legaţi de capacitatea proliferativă a clonei maligne • indexul de proliferare plasmocitară (IPP) (Plasma Cell Labeling Index,

PCLI) >1% – se referă la procentul de celule mielomatoase ce suferă mitoze la un moment dat.

• timidinkinaza serică (TKS) crescută • prezenţa plasmoblaştilor în măduva osoasă • prezenţa de plasmocite circulante • expresia genei multi-drug resistance (MRD) în celulele tumorale • prezenţa anumitor anomalii genice

Factori legaţi de volumul tumoral • LDH şi/sau β2-microglobulina crescută • stadiul clinico-biologic Salmon-Durie

Factori legaţi de funcţia renală • ureea şi creatinina (clearance-ul creatininei) crescute

Factori legaţi de interacţiunea între tumoră şi organism • IL-6 şi sIL-6R serice crescute

Gammapatii monoclonale 103

• proteina C reactivă (CRP) crescută • IL-2 şi celulele circulante CD38+ • angiogeneza (densitatea vasculară mare) [2]

Alţi factori • procentul de celule mielomatoase circulante • albumina serică scăzută • anemia Deoarece marea majoritate a pacienţilor cu MM sunt clasificaţi de la diagnostic în stadiul III Salmon-Durie, acest tip de stadializare nu s-a dovedit foarte util în identificarea pacienţilor cu risc, ceea ce poate afecta decizia terapeutică corectă. Drept consecinţă, au fost încercate diferite combinaţii de factori de prognostic pentru a stratifica pacienţii în grupe de risc cu supravieţuiri variabile. • β2-microglobulina (β2m) s-a dovedit un marker de prognostic

independent fiabil, permiţând, alături de IPP, încadrarea pacienţilor în grupe de risc [3]:

Risc scăzut β2m + IPP scăzute supravieţuire mediană 71 luni Risc intermediar β2m / IPP crescută supravieţuire mediană 40 luni Risc crescut β2m + IPP crescute supravieţuire mediană 16 luni

• Concentraţia serică a CRP, ca marker surogat al IL-6, este un factor

prognostic independent de β2m. Combinând cei doi parametri, pacienţii pot fi stratificaţi în 3 grupe cu prognostic distinct sub terapia standard:

Risc scăzut β2m <6 mg/l + CRP scăzută supravieţuire mediană 54 luni Risc intermediar β2m / CRP crescută supravieţuire mediană 27 luni Risc crescut β2m >6 mg/l + CRP crescută supravieţuire mediană 6 luni

• Pe baza analizei datelor a 11.171 de pacienti cu terapii standard şi

high-dose, The International Myeloma Working Group (IMWG) a formulat sistemul internaţional de stadializare (SIS), cu utilitate practică mai mare [4]:

Risc scăzut β2m <3.5 mg/l + albumină >3.5 g/dl supravieţuire mediană 62 luni Risc intermediar β2m <3.5 mg/l + albumină < 3,5 g/dl

β2m 3.5-5.5 mg/l + albumină > 3.5 g/dl supravieţuire mediană 44 luni Risc crescut β2m >5.5 mg/l supravieţuire mediană 29 luni

Gammapatii monoclonale 104

PRINCIPII DE TRATAMENT MM este o afecţiune cu potenţial curabil redus, scopul principal al tratamentului fiind asigurarea unei durate de supravieţuire cât mai mare cu o calitate a vieţii optimă, prin stoparea progresiei clonei maligne, tratarea bolii osoase (limitarea extensiei leziunilor distructive osoase şi prevenirea deformărilor şi fracturilor patologice), prevenirea şi tratamentul durerii (simptom central al bolii) şi al complicaţiilor. Tratamentul clasic, specific bolii, cuprindea două opţiuni terapeutice, utilizate separat sau în combinaţie: chimioterapia şi radioterapia. Ulterior, au fost introduşi corticoizii high-dose, grefa autologă/alogenă de celule stem, molecule antiangiogenice, inhibitori de proteasom, cu avantaje clare faţă de terapia clasică [1,18,19,37,38,39].

Radioterapia Radioterapia (RT) are în general doar un rol paliativ în MM. Indicaţiile de elecţie sunt: • leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie (rol antialgic) • fracturile patologice şi alte leziuni litice (rol de consolidare) • leziunile tumorale compresive pe structuri de vecinătate (compresie

medulară etc.) • plasmocitomul solitar • formele extramedulare Utilizarea RT este, în general, limitată de efectul mielosupresor şi de rezultatele relativ tranzitorii, leziuni noi survenind ulterior, în alte teritorii. • RT se aplică focalizat, pe leziunea vizată. În scop antalgic se preferă o

doză totală (DT) unică crescută (ex. 8 Gy) celor fracţionate (ex. 30 Gy în 2 săptămâni). Leziunile mielomatoase răspund în general la doze reduse, de 5-15 Gy. Leziunile compresive medulare, ca şi unele leziuni litice mari, pot necesita administrarea unei DT de până la 30 Gy, fracţionate pe o durată de 3 săptămâni.

• Iradierea hemicorporală (cranial 7.5 Gy şi caudal 10 Gy) poate fi folosită în scop paliativ, cu rezultate acceptabile, şi în formele rezistente la alte terapii.

• RT mai face parte, alături de chimioterapie, din terapia de condiţionare pentru grefele medulare (iradiere corporală totală cu doze fracţionate de 2,5 Gy).

Gammapatii monoclonale 105

Chimioterapia Reprezintă tratamentul de elecţie, ţinând seama că boala este, cel mai adesea, sistemică. • Pacienţii asimptomatici, în stadiul I de boală, fără implicare renală, nu

trebuie trataţi. Supravegherea periodică va avea în vedere (ca semne de evolutivitate): creşterea proteinei monoclonale circulante, creşterea β2m, creşterea IPP >1%.

• Trebuie trataţi pacienţii asimptomatici, dar în stadiul II (prevenirea complicaţiilor), cei simptomatici (complicaţii, markeri de evolutivitate tumorală), şi cei cu afectare renală (în multe cazuri poate fi reversibilă, sub tratament)

Tratamentul corect va antrena o ameliorare clinică şi biologică în majoritate cazurilor. Pentru aprecierea răspunsului terapeutic se vor lua în considerare criteriile Karnofsky: • scăderea concentraţiei componentei monoclonale serice şi urinare • scăderea β2-microglobulinei • creşterea valorilor hemoglobinei • dispariţia leziunilor osteolitice • normalizarea imunoglobulinelor • corecterea hipercalcemiei Opţunile terapeutice pentru pacienţii cu mielom simptomatic variază de la pulsurile de dexametazonă ± thalidomid, terapia convenţională până la CHT high-dose urmată de alo-/autogrefa de celule stem. Alegerea terapiei este determinată, în mare parte, de vârstă şi statusul de performanţă al pacientului, şi trebuie adaptată preferinţelor acestuia.

Tratamentul convenţional Chimioterapia (CHT) convenţională cu agenţi alkilanţi prelungeşte supravieţuirea mediană a pacienţilor simptomatici la 40-46 luni pentru cei cu stadiul I, 35-40 luni în stadiul II şi 24-30 luni în stadiul III la diagnostic [40-42].

Monoterapia ► Melfalan (Melphalan®, Alkeran®) Tratamentul standard al bolii a fost reprezentat (1960) de asocierea melfalan-prednison (MP, cura Alexanian). Aceasta tinde să fie mai puţin utilizată, mai ales la pacienţii candidaţi la transplantul de celule stem, dar îşi păstrează utilitatea la pacienţii mai în vârstă, la care se înregistrează o toleranţă bună (efecte secundare: mielosupresie tardivă, şi posibil

Gammapatii monoclonale 106

insuficienţă renală). Se pot utiliza următoarele varinte ale protocolului MP: Melfalan 8-9 mg/m2 (1 mg/kg) /zi P.O. zilele 1-4 Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1-4 Melfalan 8-9 mg/m2 (1 mg/kg) /zi P.O. zilele 1-4 Prednison 80 mg/zi P.O. zilele 1-4

60 mg P.O. ziua 5 40 mg P.O. ziua 6

Se repetă la fiecare 4-6 săptămâni (în funcţie de masa tumorală şi răspunsul terapeutic) Melfalan 16 mg/m2 I.V. ziua 1 Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 2 săptămâni, ulterior (după obţinerea răspunsului terapeutic) la 4 săptămâni.

► Ciclofosfamid (Endoxan®) Ciclofosfamid este un agent alkilant eficace, mai toxic asupra celulelor în activitate, cu efect doză-dependent; se administrează în asociere cu prednison, în mai multe scheme: Ciclofosfamid 1.000 mg/m2 I.V. ziua 1 Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. Ciclofosfamid 250 mg/m2/zi P.O. zilele 1-4 Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. Ciclofosfamid 300 mg/m2 I.V. / P.O. ziua 1 Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1,3,5,7,9... Se repetă săptămânal. Ciclofosfamid 60-150 mg/m2/zi P.O. continuu

Alte medicamente utilizate în monoterapie (în asociere cu prednison) sunt • ifosfamid (Holoxan®) în doze similare cu ciclofosfamid • carmustin (BCNU) 150 mg/m2 la fiecare 4-6 săptămâni

Polichimioterapia Asocierea de droguri citostatice a fost introdusă în tratamentul MM la începutul anilor ’70, utilizându-se protocoale cum ar fi VBMCP (vincristin, BCNU, melfalan, ciclofosfamid, prednison), VMCP (aceeaşi,

Gammapatii monoclonale 107

fără BCNU), VBAP (vincristin, BCNU, adriamicin, prednison), alternarea curelor VBAP/VMCP. Comparaţia cu cura standard (Alexanian) a evidenţiat superioritate în termenii numărului de răspunsuri, dar fără avantaj asupra supravieţuirii; polichimioterapia pare mai utilă în cazurile cu prognostic rezervat şi în a doua linie de tratament (forme rezistente sau reevoluate). Protocolul VAD (vincristin, doxorubicin, dexametazonă) este mai eficace, cu rezultate superioare faţă de cura clasică; răspunsul (reducerea masei tumorale) este rapid, iar administrarea nu este influenţată de funcţia renală. Este util în special la pacienţii care au o grefă în perspectivă. Au fost create variante ale protocolului VAD în scopul ameliorării răspunsului terapeutic şi a duratei acestuia: asocierea de ciclofosfamid (C-VAD), înlocuirea adriamicinei cu mitoxantron (MOD) sau idarubicin (VID) [52]. TABEL 5. Polichimioterapia în MM VBMCP Vincristin 1 mg/m2 I.V. ziua 1 BCNU 20 mg/m2 I.V. ziua 1 Melfalan 8 mg/m2/zi P.O. zilele 1-4 Ciclofosfamid 400 mg/m2 I.V. ziua 1 Prednison 20 mg/m2/zi P.O. zilele 1-14 Se repetă la fiecare 5 săptămâni. VMCP/VBAP Vincristin 1 mg/m2 I.V. ziua 1 Melfalan 6 mg/m2/zi P.O. zilele 1-4 Ciclofosfamid 125 mg/m2/zi P.O. zilele 1-4 Prednison 60 mg/zi P.O. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Alternativ cu: Vincristin 1 mg/m2 I.V. ziua 1 BCNU 30 mg/m2 I.V. ziua 1 Adriamicin 30 mg/m2 I.V. ziua 1 Prednison 60 mg/zi P.O. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. VAD Vincristin 0.4 mg/m2 I.V. ziua 1 Doxorubicin 9 mg/m2/zi I.V. zilele 1-4 Dexametazonă 40 mg/zi I.M. zilele 1-4,9-12,17-20 Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

Gammapatii monoclonale 108

Corticosteroizii Corticosteroizii (introduşi în tratamentul MM de către Salmon) pot fi utilizaţi ca agent terapeutic unic, sau (mai frecvent) în asociere cu agenţi citostatici. Dexametazona singură, în doze de 40 mg/zi, administrată în zilele 1-4, 9-12 şi 17-20, în cure lunare, are (se pare) aceeaşi eficacitate ca protocolul MP, antrenând o rată a răspunsurilor relativ ridicată chiar şi în cazurile refractare (până la 40-50%, în funcţie de numărul de receptori pentru glucocorticoizi, prezenţi pe celulele mielomatoase); monoterapia este particular utilă la pacienţii cu insuficienţă renală sau citopenii.

Agenţii antiangiogenici ► Thalidomid Thalidomid prezintă mecanisme de acţiune multiple: • efecte imunomodulatorii (inducerea secreţiei de IFN-γ şi IL-2 de către

celulele T citotoxice, inhibarea producţiei de TNF-α, IL-6 şi VEGF în micromediul medular)

• prevenirea inducerii leziunilor ADN de către radicalii liberi de oxigen • suprimarea angiogenezei • stimularea efectelor citotoxice mediate celular • modularea expresiei unor molecule de adeziune celulară • inhibarea transcripţiei NF-κB şi activităţii COX-1 şi -2 Doza optimă nu este încă precizată. Thalidomid este utilizat în doze iniţiale de 200 mg/zi, crescând treptat (1-2 săptămâni) la 400 mg/zi, în funcţie de toleranţă; în asocierile cu alte medicamente, nu se utilizează doze >200 mg/zi. Asocierea de thalidomid la terapiile convenţionale (MP, MD) a antrenat un procent mai mare de efecte adverse, dar cu rate de recădere mai mici (33% vs. 49%) şi o supravieţuire la 2 ani superioară (54% vs. 27%). Administrarea de doze mici (50-100 mg/zi), mai ales ca terapie de întreţinere, pentru reducerea efectelor secundare la distanţă, este în studiu. Durata optimă a tratamentului cu thalidomid, la pacienţii care răspund la tratament, nu este precizată. În general, se recomandă continuarea terapiei cât timp este bine tolerată. Efectele secundare ale thalidomid sunt: • astenie, sedare • constipaţie • rash cutanat

Gammapatii monoclonale 109

• neuropatie periferică (doză-limitantă, în cazul utilizării pe intervale mai lungi)

• accidente trombotice şi tromboembolice − 1-3% în monoterapie − 10-15% în asocieri terapeutice (MPT, MDT, şi mai ales VAD, C-VAD)

• edeme • hipotiroidism • bradicardie • impotenţă [44,45,46,47] ► Lenalidomid (Revlimid®) Lenalidomid este un nou agent imunomodulator, mult mai puternic decat thalidomid, care şi-a demonstrat eficacitatea în MM prin potenţarea eficacităţii steroizilor şi o toxicitate redusă faţă de cea a thalidomid. TABEL 6. Tratamentul cu agenţi antiangiogenici în MM Thalidomid monoterapie Thalidomid 200-400 mg P.O. zilele 1-28 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. ThalDex Thalidomid 200 mg P.O. zilele 1-28 Dexametazonă 40 mg/zi P.O. zilele 1-4,9-12,17-20 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. MPT Melfalan 4 mg/m2 P.O. zilele 1-7 Prednison 40 mg/m2 P.O. zilele 1-7 Thalidomid 100 mg/zi P.O. zilele 1-28 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. MDT Melfalan 8 mg/m2 P.O. zilele 1-4 Dexametazonă 40 mg/zi P.O. zilele 1-4 Thalidomid 300 mg/zi P.O. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 5 săptămâni. CTD Ciclofosfamid 50 mg/zi P.O. zilele 1-21 Thalidomid 200-800 mg/zi P.O. zilele 1-21 Dexametazonă 40 mg P.O. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Lenalidomid monoterapie Lenalidomid 25-30 mg/zi P.O. zilele 1-21 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. R-MP

Gammapatii monoclonale 110

Lenalidomid 5-10 mg/zi P.O. zilele 1-21 Melfalan 0.18-0.25 mg/kg/zi P.O. zilele 1-4 Prednison 2 mg/kg/zi P.O. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

Inhibitorii proteasomici Bortezomib (PS-341, Velcade®) este primul inhibitor de proteasom care a primit aprobarea FDA pentru utilizarea în terapia MM, având un efect citotoxic direct şi unul indirect, prin intermediul micromediului medular. Una din consecinţele majore ale inhibiţiei proteasomului prin administrarea de bortezomib este acumularea de IκB (inhibitor al factorului de transcripţie al NF-κB), care determină: • scăderea expresiei unor molecule de adeziune, factori de creştere,

factori angiogenici şi deci a supravieţuirii tumorale • scăderea nivelurilor proteinelor care previn apoptoza (Bcl-2),

declanşând eliberarea de citocrom C, activarea caspazei 9 şi apoptoza celulelor mielomatoase

TABEL 7. Tratamentul cu bortezomib în MM Bortezomib monoterapie Bortezomib 1.3 mg/m2/zi I.V. (bolus) zilele 1,4,8,11 (ciclurile 1-8) Se repetă la fiecare 3 săptămâni. şi 1.3 mg/m2/zi I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22 (ciclurile 9-11) Se repetă la fiecare 5 săptămâni. PAD Bortezomib 1.3 mg/m2/zi I.V. (bolus) zilele 1,4,8,11 Doxorubicin 9 mg/m2/zi I.V. (bolus) zilele 1-4 Dexametazona 40 mg/zi P.O. zilele 1-4,8-11,15-18 (ciclul 1) şi

zilele 1-4 (ciclurile 2-4) Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

Efectele adverse ale bortezomib sunt: manifestări gastro-intestinale, astenie, citopenii, neuropatie periferică (30% dintre pacienţi, uneori severă). În caz de toxicitate şi în funcţie de importanţa ei, dozele pot fi diminuate la 1 sau chiar 0.7 mg/m2 [48,49].

Transplantul de celule stem hematopoietice Eşecul terapiei convenţionale de a vindeca MM a determinat cercetătorii să testeze eficacitatea administrării unor doze mai mari de citostatice (melfalan), posibilă prin dezvoltarea tehnicilor de recoltare a celulelor

Gammapatii monoclonale 111

stem din măduva/sângele periferic al pacientului (autogrefă) sau de la donor înrudit (alogrefă), şi infuzia lor pentru a promova refacerea hematopoiezei. Transplantul de celule suşe hematopoietice (TCSH) reprezintă o alternativă terapeutică a pacienţilor cu MM (mai ales în cazurile care au reevoluat şi cele rezistente la tratamentele convenţionale), fiind singura terapie cu potenţial curativ.

Autogrefa • Această metodă utilizează celule suşe medulare / periferice recoltate de

la pacient într-un moment de remisiune. Este mai accesibilă, limita de vârstă fiind mai puţin strictă (>65 ani), şi nu există problema existenţei unui donor compatibil.

• Terapia standard de condiţionare constă în administrarea de melfalan 200 mg/m2 (140 mg/m2 la pacienţi >70 ani); nu se mai asociază RT corporală totală (total body iradiation, TBI), care suplimentează toxicitatea fără a aduce beneficii de supravieţuire. Mortalitatea este redusă (1-5%, datorită absenţei reacţiei grefă-contra-gazdă), circa 50% dintre pacienţi putând fi trataţi în regim ambulator.

• Riscul contaminării grefonului cu celule mielomatoase scade numărul de remisiuni şi creşte numărul de recăderi. Totuşi, tehnicile de purjare ale grefonului nu sunt recomandate, deoarece cresc costurile fără un beneficiu evident.

• Autogrefa simplă după regimul de condiţionare standard antrenează RC la 20–40% dintre pacienţi, cu o supravieţuire până la progresie de 1.5–2 ani şi o supravieţuire globală de 4-5 ani. Răspunsul este superior la cei trataţi cât mai precoce după diagnostic, puţin pretrataţi şi cu un status de performanţă mai bun (ECOG 0-1). Factorii prognostici care influenţează negativ evoluţia post-grefă sunt similari cu cei de la diagnostic. Depistarea t(4:14) sau del(17p13) (deleţia p53) prin examen citogenetic convenţional poate conferi un prognostic extrem de rezervat [5].

• Utilizarea de celule stem periferice asigură prinderea mai rapidă a grefonului, dar recoltarea se face mai dificil ca în alte boli, necesitând mai multe citafereze după mobilizare (doze mari de ciclofosfamid ± GM-CSF).

• Autotransplantul poate fi utilizat ca terapie de primă intenţie sau cu ocazia primei recăderi după răspunsul obţinut la CHT în doze standard. Nu există diferenţe în ceea ce priveşte supravieţuirea, dar amânarea

Gammapatii monoclonale 112

transplantului implică necesitatea de mai multe cure chimioterapice, cu toxicitate suplimentară [50-53].

• O strategie alternativă este dubla grefă, cu câteva variante: − al doilea autotransplant realizat imediat după recuperarea organismului după prima

autogrefă – RC 41%, supravieţuire globală mediană 79 luni − colectarea iniţială a unui număr de celule stem suficient pentru două autogrefe, cea de a

doua fiind rezervată pentru recădere − autogrefă urmată de o allogrefă – în studiu

Alogrefa • Utilizează un grefon (măduvă osoasă/celule suşe periferice obţinute

prin citafereză) de la un donor compatibil HLA (în principal din fratrie). Dată fiind vârsta maximă admisă şi şansa de a avea un donor, numărul celor astfel tratabili este redus (5-10%).

• Terapia de condiţionare utilizează doze mari de ciclofosfamid sau melfalan (140-200 mg/m2) şi TBI. Alogrefa antrenează morbiditate şi mortalitate crescute, datorită recţiei grefă-contra-gazdă (15-30%, în funcţie de centrul de transplant).

• Dintre cei trataţi, 30-75% vor intra în remisiune completă, cu o supravieţuire la 5 ani de peste 40%, dar cu o rată anuală a recăderilor de 7% [54,55].

• În încercarea de a reduce mortalitatea legată de grefă, menţinând efectul pozitiv, au fost utilizate regimuri de condiţionare reduse, non-mieloablative – „mini”-alogrefe – care au antrenat reducerea mortalităţii la 15-20%. În paralel, susţinerea efectului grefă-contra-mielom poate fi realizată prin perfuzia de limfocite de la donor. Aceste metode rămân, încă, a fi evaluate în cadrul unor studii clinice.

Tratamente noi

Trioxidul de arsen • Induce apoptoza în diverse linii celulare mieloide şi limfoide prin

intermediul căii dependente de caspaza 3, inhibarea Bcl-2, pierderea potenţialului mitocondrial transmembranar, stimularea CD54 şi CD38 (implicate în interacţiunile celulare).

• Datele preliminarii (studii de fază II) recomandă administrarea în doză de încărcare pe o durată de 5 zile, apoi în ritm bisăptămânal. Efectele secundare observate au fost infecţii, tromboze profunde, astenie. Se asociază acid ascorbic, pentru a scădea nivelul intracelular al glutation-

Gammapatii monoclonale 113

S-transferazei (enzimă de detoxifiere implicată în rezistenţa la tratament).

Nucleotidele antisens Bcl-2 • Bcl-2 este o proteină ubiquitară, asociată cu membrana externă

mitocondrială şi nucleară, care reprezintă un factor de supravieţuire pentru multe tipuri celulare; supraexpresia sa conduce la chimiorezistenţă.

• In vitro, oligodeoxinucleotidele antisens Bcl-2 (oblimersen) antrenează apoptoza în multe tipuri de celule maligne, iar utilizarea lor la pacienţii cu MM în reevoluţie este încă în studiu (au fost obţinute răspunsuri parţiale).

Inhibitorii de farnesiltransferază • Induc apoptoza celulelor mielomatoase şi previn creşterea lor ca

răspuns la IL-6. • Rezultatele studiilor clinice nu sunt încurajatoare.

Inhibitorii de histon-deacetilază (HDAC) • Induc apoptoza celulelor mielomatoase in vitro

Inhibitorii de proteine de şoc termic (HSP) • Reduc supravieţuirea şi creşterea celulară.

Inhibitorii receptorilor pentru factorul de creştere insulin-like (IGF-R) • Blocheaza acţiunea IGF (stimularea creşterii celulelor mielomatoase şi

protejarea acestora de apoptoză).

STRATEGIE TERAPEUTICĂ Utilizând criteriile recomandate de IMWG, pacienţii cu MM sunt grupaţi după cum urmează: • Pacienţii asimptomatici şi fără afectare organică (MGUS, MM

asimptomatic) nu trebuie trataţi până în momentul în care boala progresează (apariţia de noi leziuni osoase la examenele imagistice, a hipercalcemiei sau anemiei, creşterea nivelului seric al proteinei monoclonale). Pentru a confirma necesitatea iniţierii terapiei, poate fi necesară o perioadă suplimentară de 6-8 săptămâni pentru supravegherea peak-ului monoclonal.

Gammapatii monoclonale 114

• Pacienţii cu boală simptomatică trebuie să urmeze CHT în doze mari susţinută de grefă de celule stem hematopoietice, mai degrabă decât CHT în doze standard. Terapia intensivă asigură o rată superioară a răspunsurilor complete şi prelungirea supravieţuirii globale şi a celei fără boală. Totuşi, ţinând cont de anumite criterii la diagnostic (vârsta, statusul de performanţă, bolile asociate, factorii de prognostic), unii pacienţi vor avea ca indicaţie terapeutică de primă linie grefa de celule stem hematopoietice, iar ceilalţi vor primi numai CHT standard. Tipul de tratament iniţial la pacienţii simptomatici depinde de eligibilitatea pentru grefă.

Pacienţii candidaţi la autogrefă Majoritatea pacienţilor nou diagnosticaţi cu vârste <65 ani (uneori peste) sunt candidaţi pentru autogrefă de celule stem hematopoietice (CSH). La aceşti pacienţi, terapia iniţială are drept scop citoreducţia cât mai rapidă, dar în acelaşi timp trebuie să evite agenţii cu efect mielosupresor cumulativ, pentru a permite colectarea de CSH în număr corespunzător pentru un grefon. • Cele mai folosite terapii în perioada pregrefă sunt dexametazona în

monoterapie sau regimurile de tip VAD. Se pot asocia, eventual, ciclofosfamid şi metotrexat în cure de tip C-VAD, VAMP şi C-VAMP.

• Asocierea thalidomid-dexametazonă (ThalDex) evită dezavantajele cateterismului venos central (tromboze venoase profunde). A fost testată şi asocierea thalidomid-VAD, care a crescut rata RC fără alterarea recoltării de CSH sau a grefei în sine. Aceste protocoale pot fi alternate, în funcţie de răspunsul terapeutic.

• O altă asociere creată cu scopul de a înlocui administrarea I.V. (VAD) este idarubicin-dexametazonă (Z-Dex) P.O., cu un procent de răspunsuri aparent similar.

Ciclurile terapeutice sunt administrate până la obţinerea răspunsului maxim (scăderea şi stabilizarea componentei monoclonale şi a infiltratului plasmocitar medular), după care se va proceda la recoltarea de CSH de la nivel medular sau al circulaţiei periferice (citafereză), de preferinţă în cantitate suficientă pentru două grefe. Recoltarea se va face după o pregătire cu ciclofosfamid high-dose ± etoposid şi G-CSF/GM-CSF. Se va continua CHT până la momentul realizării grefei. Durata tratamentelor pregrefă este de 4-6 luni, ceea ce antrenează un maximum de răspuns cu toxicitate minimă.

Gammapatii monoclonale 115

Condiţionarea grefei se va realiza cu melfalan 200 mg/m2 I.V. (140 mg/m2 la pacienţii cu insuficienţă renală sau >70 ani). În funcţie de prognosticul individual, răspunsul terapeutic, experienţa centrului, protocolul agreat la nivel instituţional, se va recurge la transplant simplu sau dublu – dublă autogrefă sau autogrefă/alogrefă, cu secvenţialitatea corespunzătoare. Aceleaşi principii vor ghida atitudinea post-transplant – supraveghere / tratament de întreţinere.

Pacienţii ineligibili pentru autogrefă Scopul terapiei la aceşti pacienţi este de a obţine un răspuns terapeutic maxim cu o toxicitate terapeutică minimă, fiind preferabile protocoalele cu administrare orală. • Melfalan-prednison/prednisolon (MP) şi ciclofosfamid-

prednison/prednisolon (CP) au reprezentat pentru mulţi ani terapia standard, de primă linie, la aceşti pacienţi.

• Asocierea MP cu thalidomid (MPT) pare a reprezenta actual tratamentul de elecţie (răspunsuri mai frecvente şi mai rapide, cu ameliorarea evidentă a supravieţurii). Protocolul MPT, sau oricare altă combinaţie incluzând un agent imunomodulator şi un steroid / o antraciclină, sau chiar ambele, trebuie să asocieze şi terapia profilactică a complicaţiilor tromboembolice. La pacienţii cu un status de performanţă alterat, care asociază alte patologii şi au contraindicaţii pentru anticoagulante, regimurile de tip MP/CP rămân standardul de tratament.

Studiile citogenetice au evidenţiat posibilitatea de a grupa pacienţii după anomalia cromosomială prezentă, ce antrenează un prognostic individual şi o strategie aparte: • Pacienţii cu risc scăzut – examen citogenetic normal sau t(11;14) –

MPT, sau MP/CP • Pacienţii cu leziuni ale crs 13, incluzând del(13) sau del(13q14) –

VMP (bortezomib, melfalan, prednison) sau MPT/MP/CP • Pacienţii cu risc înalt – t(4;14) sau supraexpresia FGFR-3 – ar putea

beneficia de regimul MP asociat cu un inhibitor al acestui receptor de tirozinkinază; ar putea fi utile şi protocoalele MPT sau VMP.

• Nu sunt disponibile date prind cazurile cu t(14;16) sau del(17p13.1), astfel încât poate fi indicată asocierea MPT.

Utilizarea unui tratament de întreţinere după obţinerea unui răspuns rămâne încă în discuţie, pentru aceşti pacienţi existând prea puţine studii

Gammapatii monoclonale 116

care să demonstreze avantajul unui astfel de tratament de întreţinere în termenii supravieţuirii.

Tratamentul de întreţinere Tratamentul trebuie continuat până la obţinerea fazei de platou (confirmată prin menţinerea constantă a unui nivel scăzut al proteinei monoclonale şi al IPP, fără semne de progresie pe o durată de 4 luni). Obţinerea şi durata acestei faze vor influenţa pozitiv durata de supravieţuire. În toată această perioadă vor fi supravegheate lunar componenta monoclonală, timidinkinaza serică, sIL-6R, şi periodic mielograma şi IPP. După obţinerea fazei de platou atitudinea ulterioară este nuanţată în funcţie de centru: • oprirea terapiei, supraveghere şi reluarea terapiei în caz de recădere. • terapii de întreţinere:

− Interferon (IFN) 3-5 MUI x 3/săptămână ameliorează durata de supravieţuire fără recădere (27% vs. 19% la 3 ani, p<0.001) şi supravieţuirea globală; efectele toxice pot fi importante, contrabalansând potenţialele beneficii.

− Prednison 50 mg x 3/săptămână poate prelungi durata răspunsului şi a supravieţuirii, cu o toxicitate acceptabilă.

− Administrarea de thalidomid (monoterapie sau în asociere cu corticoizi/pamidronat) a fost studiată recent (mai ales după autogrefa simplă sau în tandem); toxicitatea reprezentată de neuropatia periferică rămâne o problemă.

− Sunt în studiu protocoale de întreţinere cu lenalidomid sau bortezomib.

Tratamentul recăderilor Noile terapii (mai ales CHT high-dose urmată de grefă de celule stem hematopoietice, simplă sau în tandem) antrenează un procent sporit de răspunsuri terapeutice parţiale şi chiar complete. În ciuda acestor rezultate, şi a încercării de a prelungi durata răspunsurilor prin terapie de susţinere, boala recade în majoritatea cazurilor, la un interval variabil (câteva luni-3 ani), ceea ce impune reluarea terapiei. Scopul tratamentului la pacienţii cu boală reevolutivă sau progresivă este obţinerea controlului bolii, ameliorarea simptomelor şi a calităţii vieţii. Atitudinea terapeutică depinde de tratamentul de primă linie, de durata răspunsului şi de caracteristicile bolii la recădere.

MP sau CP în prima linie de tratament: • durata răspunsului ≥6-12 luni – terapia iniţială (50% dintre pacienţi

răspund din nou)

Gammapatii monoclonale 117

• durata răspunsului <6 luni, sau a doua recădere după acelaşi tip de tratament –VAD, thalidomid/lenalidomid; dexametazona high-dose ± ciclofosfamid high-dose sau bortezomib pot fi utilizate în linia a doua.

• VAD şi CHT high-dose + autogrefă de celule stem: • durata răspunsului ≥12-18 luni – reinducţie (protocol VAD) urmată de

a doua grefă • durata răspunsului <12 luni – a doua grefă sau thalidomid 400 mg/zi,

8-10 săptămâni; în linia II se poate asocia dexametazonă high-dose ± ciclofosfamid high-dose, sau se poate utiliza bortezomib.

În toate aceste cazuri, în caz de răspuns insuficient se poate recurge la tratament cu bortezomib, sau CHT de tip DCEP, DT-PACE, EDAP. În caz de răspuns favorabil, dar cu o nouă recădere se poate utiliza bortezomib, ciclofosfamid, dexametazonă în monoterapie, sau se poate recurge la doi agenţi în cadrul unor studii terapeutice.

Tratamentul formelor rezistente Aproximativ 30-35% din pacienţi nu vor răspunde la tratamentul iniţial (cazuri rezistente), impunând o abordare mai intensivă. Tratamentul de elecţie a acestor cazuri este protocolul VAD, prin care se pot obţine remisiuni în aproximativ 40% din cazuri. O altă opţiune este utilizarea de corticoizi high-dose în monoterapie (dexametazonă 40 mg/zi, metilprednisolon [Solumedrol®] I.V. 2 g x 3/săptămână, timp de 4 săptămâni, cu scăderea ulterioară a dozelor). TABEL 8. Protocoale terapeutice în formele rezistente de MM VAD Vincristin 0.4 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Doxorubicin 9 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Dexametazonă 40 mg/zi P.O. zilele 1-4,9-12,17-20 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. DVD Vincristin 0,4 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Doxorubicin liposomal 9 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Dexametazonă 40 mg/zi P.O. zilele 1-4,9-12,17-20 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. VAMP Vincristin 0.4 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Doxorubicin 9 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Metilprednisolon 1000 mg/zi I.V. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. C-VAD

Gammapatii monoclonale 118

Ciclofosfamid 600 mg/m2 I.V. ziua 1 Vincristin 0.4 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Doxorubicin 9 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Dexametazonă 40 mg/zi P.O. zilele 1-4,9-12,17-20 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. MOD Mitoxantron 4 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Vincristin 0.4 mg/m2/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Dexametazonă 40 mg/zi P.O. zilele 1-4,9-12,17-20 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. EDAP Etoposid 200 mg/m2/zi I.V. zilele 1-4 Dexametazonă 40 mg/zi P.O. zilele 1-5 Citarabină 1000 mg/m2 I.V. ziua 5 Cisplatin 20 mg/m2/zi I.V. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. DCEP Dexametazonă 40 mg/zi P.O. zilele 1-4 Ciclofosfamid 400 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Etoposid 40 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Cisplatin 10 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. DTPACE Cisplatin 10 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Ciclofosfamid 400 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Dexametazonă 40 mg/zi P.O. zilele 1-4 Doxorubicin 10 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Etoposid 40 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4 Thalidomid 400 mg/m2 P.O. (seara la culcare) zilele 1-42 Se repetă la fiecare 4-6 săptămâni. HD-MP Melfalan 140 mg/m2 I.V. ziua 1 Metilprednisolon 1000 mg/zi I.V. zilele 1-4 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. CyE Ciclofosfamid 600 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Etoposid 180 mg/zi I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

În cazurile rezistente la terapiile de mai sus se pot administra: • melfalan 100 mg/m2 în doză unică (mortalitate 15%) • ciclofosfamid 3000 mg/m2 + etoposid 900 mg/m2 + GM-CSF

(remisiune 8 luni)

Gammapatii monoclonale 119

Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală Scopul terapiei la aceşti pacienţi este de a obţine reducerea rapidă a nivelului proteinei monoclonale şi a lanţurilor uşoare prin utilizarea unor protocoale care să influenţeze cât mai puţin funcţia renală şi care să fie afectate cât mai puţin de o insuficienţă renală (IR) preexistentă. • Se recomandă de primă intenţie CHT de tip VAD, sau monoterapia cu

dexametazonă high-dose (40 mg/zi, timp de 5 zile), care nu necesită ajustarea dozelor în insuficienţa renală.

• Melfalan este hidrolizat şi eliminat pe cale renală, totuşi poate fi indicat la pacienţii cu IR care au contraindicaţii pentru schemele precedente; dacă clearance-ul de creatinină este <30 ml/min dozele vor fi reduse cu 25% de la prima administrare, cu supravegherea toxicităţii medulare.

• Thalidomid poate fi utilizată în dozele standard, fără adaptare la funcţia renală.

• Bortezomib este indicat la pacienţii cu functie renală alterată. • Indicaţia de autogrefă rămâne valabilă în prezenţa IR la debut. Recomandări European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007: „Stadiul I Tratamentul imediat nu este recomandat la pacienţii cu MM asimptomatic. Stadiile II-III ( avansate) Pacienţii vârstnici (≥65 ani) Asociaţia orală de melfalan (9 mg/m2/zi x 4 zile) cu prednison (30 mg/m2/zi x 4 zile) este tratamentul standard la pacienţii ineligibili pentru chimioterapia high-dose cu suport de celule stem (I,A). Ciclurile se repetă la fiecare 4-6 săptămâni, până la obţinerea unui răspuns. Polichimioterapia nu s-a dovedit superioară, ci chiar detrimentală la pacienţii vârstnici (I,A). Noi agenţi (bortezomib, lenalidomid) sunt în curs de testare în asociaţie cu melfalan- prednison la pacienţii vârstnici. La pacienţii care obţin răspuns stabil (RS) duupă chimioterapia iniţială (faza de platou) se va opri tratamentul, cu rezultate bune. Administrarea de interferon-α (3 MU/m2 x 3/săptămână S.C.) ameliorează semnificativ supravieţuirea indusă de chimioterapia convenţională (I,C). Pacienţii tineri (<65 ani) La pacienţii cu stare generală bună, chimioterapia high-dose cu transplant de celule stem reprezintă tratamentul standard (II,B). Se preferă administrarea de melfalan 200 mg/m2 ca regim de pregătire înaintea transplantului autolog (II,B). Ca sursă pentru transplant se utilizează mai degrabă celulele stem din sângele periferic decât cele din măduva osoasă.

Gammapatii monoclonale 120

Transplantul dublu autolog pare superior la pacienţii care nu au obţinut o foarte bună remisiune după primul transplant. Tentative de creştere a procentului de remisiuni complete pretransplant sunt în studiu. Terapia de inducţie se bazează pe dexametazonă, în locul utilizării agenţilor alkilanţi care pot leza celulele stem. Regimul de inducţie clasic VAD a fost înlocuit cu asociaţii de dexametazonă cu thalidomid sau alţi noi agenţi (bortezomib şi lenalidomid). Nu există dovezi concludente că terapia de menţinere posttransplant cu interferon-α ar aduce avantaje, dar thalidomid pare să amelioreze supravieţuirea fără eveniment şi supravieţuirea generală. Administrarea P.O./I.V. de bisfosfonaţi pe termen lung reduce incidenţa evenimentelor scheletice; se va utiliza în stadiul III sau în recidivele după CHT convenţională (I,A). Tratamentul recidivelor Regimuri similare cu cele utilizate în linia I de tratament pot induce o a doua remisiune. Regimul VAD reprezintă opţiunea standard la pacienţii în eşec după terapia iniţială cu alkilanţi, sau cu recidivă rapidă după terapie (IV,B). Thalidomid singur sau în asociaţie cu dexametazonă high-dose sau bortezomib poate fi foarte eficace la pacienţii cu MM recidivat sau rezistent la terapie (IV,B). Noul imunomodulator lenalidomid pare să fie mai bine tolerat decât thalidomid” [63].

Tratamentul complicaţiilor Hipercalcemia Survine la circa 30% dintre pacienţii cu MM. Tratamentul de urgenţă este necesar datorită riscului de apariţie a insuficienţei renale şi tulburărilor electrolitice [61]: • corectarea deshidratării prin perfuzii cu ser glucozat izoton sau ser

fiziologic (de preferat) pentru a permite o diureză cotidiană de minim 2.000 ml. − în hipercalcemia uşoară (12 mg/dl) sau medie (12-15 mg/dl) ritmul de perfuzie va fi de

120-150 ml/h; în formele severe (>15 mg/dl) se administrează 5-6 l/24h şi ulterior 3 l/24h. • dacă diureza rămâne scăzută sub rehidratare se vor utiliza diuretice

(furosemid 40-80 mg la 2 ore), în funcţie de diureză şi sub controlul ionogramei.

• administrarea de corticoizi (prednison 60-90 mg/zi P.O. sau doza corespunătoare de preparat injectabil); răspunsul este rapid, prin scăderea absorbţiei intestinale a calciului, inhibarea activităţii osteoclastelor, controlul asupra celulelor tumorale

• instituirea rapidă a CHT la cei încă netrataţi sau aflaţi la distanţă de ultima cură

• administrarea de bisfosfonaţi (posibil şi P.O., în scop preventiv) − etidronat 7.5 mg/kg/zi I.V. (perfuzie 4h), timp de 3-7 zile − clodronat 300-600 mg/zi I.V. sau 800-3.200 mg/zi P.O., timp de 3-6 zile

Gammapatii monoclonale 121

− pamidronat 30-90 mg/lună I.V. (perfuzie 3h), 9-12 administrări – activ în hipercalcemia malignă, prezintă activitate antiplasmocitară

− zoledronat 15 mg I.V. – de 100-1000 de ori mai potent decât pamidronat • mitramicin 25 μg/kg se utilizează în caz de eşec al precedentelor;

inhibă sinteza ARN în osteoclaste, dar acţiunea este întârziată (debut la 24-48h de la administrare)

• calcitonina 4 U/kg la fiecare 12 ore scade absorbţia intestinală şi creşte eliminarea renală a calciului; se administrează în asociere cu corticoizii.

Recomandări American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2007: „La pacienţii cu MM cu leziuni osoase dovedite prin studii radiologice (distrucţii litice, compresiuni osoase, fracturi după osteopenie) se recomandă pamidronat 90 mg I.V. în 2 ore SAU acid zoledronic 4 mg I.V. în 15 minute, la fiecare 3 -4 săptămâni. Clodronat poate fi de asemenea utilizat (nu este aprobat în S.U.A.). Este necesară evaluarea funcţiei renale când administrează atât acidul zoledronic cât şi pamidronat. Acidul zoledronic nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ca tratamentul cu bisfosfonaţi să continue o perioadă de 2 ani. Ulterior, se recomandă întreruperea terapiei la pacienţii responsivi sau cu boală stabilă, dar prelungirea administrării acestora rămâne la latitudinea medicului curant” [64].

Durerea Este simptomul dominant al tabloului clinic la aceşti pacienţi (peste 80% din cazuri) şi se datorează adesea afectării osoase; poate fi localizată sau generalizată, şi afectează major calitatea vieţii pacienţilor. Controlul durerii este un proces strict individualizat. Scopul terapiei antialgice este de a asigura o supresie continuă a durerii, cu o toxicitate implicită a medicamentelor utilizate cât mai redusă [61]. Se pot face următoarele recomandări: • mobilizarea pe cât posibil a pacienţilor • utilizarea unui analgezic corespunzător intensităţii durerii, administrat

regulat (schemă orară) şi nu “on demand”; se vor prefera analgezicele orale şi se va acorda atenţie efectelor secundare − debut – antalgice uzuale (paracetamol, AINS – contraindicate în trombocitopenii) − eşec – antalgice mai potente (codeină 2-4 cp/zi, Mialgin, morfină P.O./I.V.)

• asocierea de droguri non-analgezice − corticoizi şi bisfosfonaţi – dureri provocate de leziuni osteolitice − antidepresive triciclice (amitriptilină 50-150 mg), carbamazepin, gabapentin – dureri de

etiologie neuropată • chimioterapia – reducerea durerilor prin controlul bolii • radioterapia locală – efect rapid asupra durerii rezistente la antalgice

− DT reduse (8-20 Gy), fracţionate sau în doză unică – aceeaşi eficacitate

Gammapatii monoclonale 122

Hiperuricemia • hidratare (minim 2.000 ml/zi în cursul tratamentului) • alcalinizarea urinilor (ser bicarbonatat 200-400 ml/zi) • allopurinol 200-400 mg [61]

Hipervâscozitatea • plasmafereze repetate (schimbarea a 2-4 litri de plasmă la 2 săptămâni) • chimioterapie (efect de lungă durată) [61].

Insuficienţa renală Afectarea funcţiei renale la pacienţii cu MM (peste 30% din cazuri la diagnostic) poate fi determinată de multipli factori:

− prezenţa componentei monoclonale (în special IgA) şi a lanţurilor uşoare − hipercalcemie, hiperuricemie − deshidratare − medicamente nefrotoxice – AINS, antibiotice (aminoglicozide, vancomicin, amfotericin),

inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, bisfosfonaţi, cisplatin, substanţe de contrast − boli asociate – HTA, diabet, nefropatii preexistente

Afectarea renală este mai uşor de prevenit decât de tratat, ceea ce impune: • tratarea rapidă a oricărei infecţii urinare • plasmafereza în caz de necesitate • hidratarea corectă (≥3.000 ml/zi) sub tratament şi în afara lui, cu

diureză alcalină • tratamentul prompt al hipercalcemiei • demararea terapiei specifice, cât mai rapid pentru reducerea proteinei

monoclonale. • evitarea drogurilor nefrotoxice Odată instalată, insuficienţa renală poate răspunde la hidratare (pentru a asigura o diureză corectă) asociată cu chimioterapia. În cazurile severe, se impun manevre de rehidratare, corecţie a bilanţului electrolitic, plasmafereză, hemodializă. La cei cu leziuni tubulare ireversibile, şedinţe periodice de hemodializă pot ameliora evoluţia. Pacienţii cu creşteri ale creatinemiei >4 mg/dl, sau durabile, au şanse mai mici de redresare. Insuficienţa renală non-oligurică are un potenţial mai mare de recuperare. Puncţia-biopsie renală se recomandă (nu obligatoriu!) pentru a orienta prognosticul şi atitudinea terapeutică: • necroza tubulară acută – se ameliorează în timp

Gammapatii monoclonale 123

• depunerea de amiloid şi lanţuri uşoare – nu răspunde decât la tratamentul MM

• nefropatia cilindrică – se poate ameliora prin scăderea rapidă a lanţurilor uşoare

La pacienţii cu afectare renală majoră se preferă CHT tip VAD sau dexametazona în monoterapie (nu sunt influenţate de clearance-ul renal şi au eficacitate rapidă) [61].

Infecţiile Infecţiile reprezintă o complicaţie majoră la pacienţii cu MM. Factorii de risc (boala activă, defecte ale celulelor B cu hipogammaglobulinemie, alterarea funcţiei celulelor T, neutropenia, patologii asociate [diabet], utilizarea corticoizilor, prezenţa de catetere venoase centrale, grefa) favorizează infecţii severe cu germeni agresivi (cel mai frecvent pneumococ, H. influenzae şi Herpes zoster) [61]. Orice episod febril la un pacient cu mielom trebuie considerat în context infecţios. • Infecţiile sunt mai frecvente în perioadele de activitate ale bolii, în

primele 3 luni de tratament şi în caz de recădere, când antibioprofilaxia poate fi utilă (Biseptol în primele 2 luni de la iniţierea CHT cu alkilanţi; în cazul pacienţilor grefaţi trebuie utilizate de rutină antibioterapia cu spectru larg şi G-CSF). Se recomandă vaccinarea împotriva H. influenzae şi S. pneumoniae dar eficacitatea nu poate fi garantată.

• Se poate corecta imunitatea umorală prin administrări săptămânale de imunoglobuline 0.4 g/kg I.V. – indicate, mai ales, la pacienţii cu infecţii repetate.

• Apariţia infecţiilor impune tratamentul prompt cu asocieri de antibiotice sau terapia corespunzătoare germenului cauzal; vor fi evitate aminoglicozidele.

Complicaţiile osoase Prevenirea leziunilor (demineralizarea) şi complicaţiilor osoase impune [61]: • mobilizare frecventă (imobilizarea prelungită a pacientului antrenează

demineralizare şi hipercalcemie) • evitarea traumatismelor de orice natură care pot determina fracturi pe

os patologic

Gammapatii monoclonale 124

• utilizarea mijloacelor ortopedice de contenţie (ex. corset, aparat gipsat) pentru leziuni osteolitice mari

• adresarea rapidă în servicii de neurochirurgie, ortopedie sau radioterapie pentru instabilitatea vertebrală cu risc de colaps, durere şi posibilă compresiune nervoasă − laminectomie de decompresiune − vertebroplastie – injectarea percutană de polimetaacrilat sau un material biologic

echivalent, în corpul vertebral afectat antrenează calmarea durerii şi fixarea vertebrei (fără a reface însă înălţimea acesteia; pot fi tratate mai multe vertebre odată.

− cifoplastie – inserţia unui mic balon gonflabil în corpul vertebrei afectate (pentru refacerea volumului), apoi extragerea şi injectarea de ciment în cavitatea creată

− radioterapie locală (DT 8 Gy) • stabilizarea ortopedică a fracturilor oaselor lungi urmată de o iradiere

în doză unică (8 Gy) pe zona afectată • administrarea de bisfosfonaţi (clodronat, pamidronat, ibandronat,

zoledronat) • utilizarea cronică de fluoraţi (Ossin®) în asociere cu carbonat de calciu

poate pozitiva balanţa calcică, cu remineralizare şi diminuarea durerilor osoase.

Compresiunea medulară Diagnosticul va fi stabilit de CT/IRM, sau mielografie. Se instalează treptat sau brutal: • ca urmare a dezvoltării intrarahidiene a unui plasmocitom vertebral • prin fractură sau tasare vertebrală cu deplasare anterioară În primul caz se impune intervenţia de urgenţă cu laminectomie de necesitate şi corticoizi în doze mari (dexametazonă 8 mg x 4/zi). Se va asocia şi radioterapia locală, (DT 30 Gy), cu rezultate bune. În a doua situaţie se impune o laminectomie de necesitate şi reconstrucţia osoasă a peretelui posterior al vertebrei [61].

Anemia Anemia (aproximativ 65% dintre pacienţii cu MM, valoare mediană a Hb 10.5 g/dl) este favorizată de terapia bolii dar şi de alte cauze asociate (deficitul de fier, acid folic, vitamina B12, hipotiroidism) [61]. Anemia la pacienţii cu MM reprezintă o indicaţie de elecţie pentru tratamentul cu eritropoietine (EPO), însă utilizarea acestora impune câteva reguli: • eliminarea unor cauze reversibile ale anemiei – deficitul de fier sau

vitamine

Gammapatii monoclonale 125

• iniţiere la pacienţi sub chimioterapie, cu anemie manifestă (Hb <10 g/dl) sau cu insuficienţă renală cronică

• dozarea EPO serice înainte de tratament • supravegherea sideremiei şi feritinei serice; eventual terapie marţială Factorii care influenţează negativ răspunsul la EPO sunt: • EPO serică >200 UI/ml • necesar transfuzional crescut • trombocite scăzute Doza optimă este 30.000-40.000 U/săptămână doză unică sau 3 x 10.000 UI la 2 zile, cu verificarea răspunsului la fiecare 4 săptămâni: • răspuns insuficient (creşterea Hb <1 g/dl) – se creşte doza la 60.000

UI/săptămână • răspuns insuficient persistent (absenţa creşterii Hb cu 2 g la 8

săptămâni) – oprirea administrării EPO • răspuns eficient (creşterea Hb >13 g/dl) – oprirea administrării EPO În caz de anemie severă, prost tolerată se pot asocia transfuzii cu masă eritrocitară, până la dispariţia simptomelor.

EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Pacienţii trataţi cu chimioterapie în doze standard, fără transplant

Nivelul componentei monoclonale din sânge şi/sau urină reprezintă un indicator al masei tumorale, măsurarea periodică a acestui nivel fiind metoda cea mai accesibilă de apreciere a răspunsului terapeutic la pacienţii cu MM. Sub tratament, componenta monoclonală scade până la un nivel la care rămâne stabilă – faza de platou – care semnifică starea de repaus a bolii, corelată cu valori scăzute ale IPP şi timidinkinazei serice (TKS), şi acalmie simptomatică. Studiile au demonstrat că nivelul şi viteza scăderii componentei monoclonale au mai puţină semnificaţie prognostică, mult mai importantă fiind atingerea fazei de platou şi menţinerea ei cel puţin 4-6 luni. Scăderea dramatică şi rapidă a Ig monoclonale ar putea semnifica o chimiosensibilitate mare a celulelor mielomatoase, ceea ce implică însă şi o activitate tumorală crescută, cu recuperare rapidă şi supravieţuire scurtă. La 3-4 luni de tratament se impune un bilanţ complet al bolii, inclusiv medular, pentru a stabili atitudinea terapeutică ulterioară.

Gammapatii monoclonale 126

Remisiunea completă • dispariţia completă a componentei monoclonale (imunofixarea serului) • aspect normal al măduvei osoase

Remisiunea parţială • scăderea cu >50% a componentei monoclonale

Boala progresivă (rezistentă) • absenţa scăderii proteinei monoclonale serice şi persistenţa proteinuriei

Bence-Jones după 3-4 luni de tratament • impune trecerea la o terapie de a doua linie

Pacienţii transplantaţi Evaluarea răspunsului terapeutic reprezintă un element esenţial în terapia mielomului, mai ales la pacienţii trataţi cu chimioterapie în doze mari asociată cu transplantul de celule stem hematopoietice. Se realizează după transplant, în raport cu situaţia existentă înainte de terapia de condiţionare. Au fost realizate două seturi de clasificări ale răspunsului terapeutic, unul de către Grupul European de Transplant Medular (European Bone Marrow Transplant Group, EBMTG) şi unul de catre IMWG. Deoarece al doilea sistem nu a fost încă validat, primul are o utilizare largă [36]:

Remisiunea completă (RC) • dispariţia din ser şi urină a proteinei monoclonale (imunofixare),

pentru ≥6 săptămâni • MM nesecretant – prezenţa a <5% plasmocite în măduva osoasă

(examen citologic sau histologic) • absenţa creşterii numărului de leziuni osteolitice; apariţia unei fracturi

pe os patologic pe o leziune preexistentă nu infirmă răspunsul • dispariţia plasmocitoamelor din ţesuturile moi (examen clinic sau

radiologic)

Răspunsul parţial (RP) • reducerea nivelului proteinei monoclonale cu >50%, pentru ≥6

săptămâni • reducerea eliminării renale a lanţurilor uşoare cu >90% sau la <200

mg/24h, pentru ≥6 săptămâni

Gammapatii monoclonale 127

• MM nesecretant – reducerea infiltraţiei plasmocitare medulare cu >50%, pentru ≥6 săptămâni

• reducerea volumului plasmocitoamelor din ţesuturile moi cu >50% (examen clinic sau radiologic)

• absenţa creşterii numărului de leziuni osteolitice; apariţia unei fracturi pe os patologic pe o leziune preexistenta nu infirmă răspunsul

Răspunsul minor (RM) • reducerea nivelului proteinei monoclonale cu 25-49%, pentru ≥6

săptămâni • reducerea excreţiei urinare a lanţurilor uşoare cu 50-89% dar la >200

mg/24h, pentru ≥6 săptămâni • MM nesecretant – reducerea a infiltraţiei plasmocitare medulare cu 25-

49%, pentru ≥6 săptămâni • reducerea volumului plasmocitoamelor de părţi moi cu 25-49%

(examen clinic sau radiologic) • absenţa creşterii numărului de leziuni osteolitice; apariţia unei fracturi

pe os patologic pe o leziune preexistenta nu infirmă răspunsul

Boala stabilă (BS) • absenţa criteriilor pentru răspuns minor sau pentru boală progresivă

Faza de platou • valori stabile (cu variaţii maxime de ±25% faţă de valoarea la

momentul evaluării răspunsului) pentru ≥3 luni

Recăderea bolii (după obţinerea unei RC) Cel puţin unul dintre următoarele criterii: • reapariţia proteinei monoclonale în ser / urină (examen de imunofixare

de rutină), confirmată de cel puţin un control ulterior • MM nesecretant – creşterea plasmocitelor medulare la >5% • apariţia de noi leziuni osteolitice sau plasmocitoame de ţesuturi moi,

sau creşterea evidentă a unei leziuni osteolitice reziduale • apariţia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2,9

mmol/l) fără alte cauze evidente

Boala progresivă Cel puţin unul dintre următoarele criterii, confirmat de un test ulterior:

Gammapatii monoclonale 128

• creşterea nivelului proteinei monoclonale cu >25% (valoare absolută ≥5 g/l)

• creşterea excreţiei urinare a lanţurilor uşoare cu >25% sau la >200 mg/24h,

• MM nesecretant – creşterea infiltraţiei plasmocitare medulare cu >25% (valoare absolută >10%)

• creşterea de volum evidentă a leziunilor osteolitice preexistente / a plasmocitoamelor de ţesuturi moi

• dezvoltarea de leziuni osteolitice noi sau apariţia de plasmocitoame noi • apariţia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2.9

mmol/l) fără alte cauze evidente

Forme particulare de mielom malign

MM secretant de IgG • creştere tumorală mai lentă • valori crescute ale proteinei monoclonale serice • hipogammaglobulinemie importantă, cu risc infecţios crescut • asociază rar hipercalcemie şi evoluţie spre amiloidoză

MM secretant de IgA • hipercalcemie frecventă (trăsătura predominantă) • hipervâscozitate (datorită tendinţei IgA de a forma polimeri) • infecţiile şi amiloidoza sunt rare

MM secretant de IgD • mai frecvent la bărbaţi (majoritatea >60 ani), adesea diagnosticat tardiv • proteina monoclonală are valori scăzute, uneori dificil de depistat pe

electroforeză • hepatosplenomegalie, limfadenopatii, leziuni extramedulare • se complică frecvent cu insuficienţă renală, hipercalcemie, anemie şi

amiloidoză • proteinurie Bence-Jones cvasiconstantă, adesea severă şi în majoritatea

cazurilor de tip λ • supravieţuire inferioară celorlalte forme

Gammapatii monoclonale 129

MM secretant de lanţuri uşoare • evoluţie agresivă marcată de complicaţii frecvente: insuficienţă renală

(toxicitatea majoră a lanţurilor uşoare asupra tubilor renali), leziuni osteolitice, hipercalcemie, amiloidoză

• supravieţuire scurtă, comparabilă cu a formelor cu IgD

MM nesecretant • 1% din cazuri • absenţa completă a proteinei monoclonale din sânge şi urină • poate fi nonexcretant (proteina monoclonală poate fi evidenţiată în

plasmocite prin reacţii de imunperoxidază şi imunofluorescenţă) sau nonsecretant (fără proteină monoclonală în plasmocite)

MM osteosclerotic (sindromul POEMS) Asocierea dintre discrazia plasmocitară şi neuropatia periferică a fost recunoscută în anii ’50 (Crow), iar acronimul POEMS a fost stabilit în 1980 (Bardwick). Principalul element clinic al sindromului POEMS este o polineuropatie cronică progresivă, cu implicare predominant motorie. Numai 1-8% dintre pacienţii cu MM tipic au neuropatie, spre deosebire de 33-50% dintre cei cu mielom osteosclerotic. Există şi alte elemente patologice asociate (neincluse în acronim): leziuni osoase sclerotice, boala Castleman, edem papilar, trombocitoză, edeme periferice, ascită, policitemie, oboseală, degete hipocratice. Nu este necesară prezenţa tuturor elementelor pentru a stabili diagnosticul, minimul necesar fiind reprezentat de neuropatia periferică, mielomul osteosclerotic (discrazie plasmocitară cu cel puţin o leziune osteosclerotică) sau boala Castleman, şi cel puţin unul dintre celelalte elemente [60]: • Polineuropatie (100%) – afectare periferică de tip inflamator-

demielinizant cronică, cu deficit motor predominant (încetinirea vitezei de conducere, perioadă de latenţă distală prelungită, dispersie progresivă a componentei musculare a potenţialului de acţiune al nervilor motori proximal). Simptomele debutează la nivelul picioarelor (parestezii, senzaţie de răceală, uneori dureri semnificative). Implicarea motorie urmează după cea senzitivă; ambele sunt distale, simetrice şi progresive, cu extindere graduală, deşi există şi extinderi rapide. Afectarea neuro-musculară poate implica muşchii respiratori, cu tulburări de ventilaţie. În general, biopsiile nervoase demonstrează o degenerare axonală combinată cu demielinizare primară.

Gammapatii monoclonale 130

• Organomegalie – hepatomegalie (50%), splenomegalie şi adenopatii (mai rar), rinichi măriţi de volum; 11-30% dintre pacienţi au boală Castleman documentată.

• Endocrinopatii – tulburări de tip disfuncţie gonadică (70%), intoleranţă la glucoză, hiperprolactinemie, hipotiroidism; se pot manifesta prin ginecomastie, edeme ale membrelor, hipocratism digital, hipertricoză, atrofie testiculară, impotenţă

• M (proteina M) – proliferare plasmocitară monoclonală (la toţi pacienţii). Proteina monoclonală este tipic scăzută (va fi omisă la examenul electroforetic seric în circa 35% din cazuri, dacă nu se face şi imunofixare) şi are o restricţionare λ. În general, infiltraţia plasmocitară medulară este redusă (valoare mediană 5%) iar măduva osoasă este frecvent hipercelulară, de tip “inflamator” sau “mieloproliferativ”.

• Skin (modificări cutanate) – hiperpigmentaţie, îngroşare de tip sclerodermic a pielii (scleroza hialină a dermului papilar), hipertrichoză, sindrom Raynaud.

• leziuni osoase de tip sclerotic / mixt (sclerotic şi litic) – element definitoriu (>95%); în 50-60% din cazuri leziunea este solitară, în timp ce 35% prezintă leziuni multiple.

• anomalii hematologice – trombocitoză (>50% din cazuri, pretând la confuzii cu trombocitemia esenţială), anemie (rar semnalată şi necaracteristică) sau eritrocitoză uşoară (20% dintre pacienţi). Sub tratament corect hemograma se normalizează.

• edem papilar (55% dintre pacienţi) – cefalee, tulburări vizuale tranzitorii, scotom, îngustarea progresivă a câmpului vizual, edem bilateral al discului optic

• retenţie lichidiană – edem al membrelor inferioare, pleurezie şi/sau ascită (30%)

• hipertensiune pulmonară – boală pulmonară restrictivă şi tulburări ale capacităţii de difuziune a oxigenului

• tromboze venoase şi arteriale – infarct miocardic, sindrom Budd-Chiari • disfuncţie renală (rară) – mai ales la pacienţii care asociază boală

Castleman Evoluţia bolii este cronică, mediana de supravieţuire fiind de aproape 4 ori superioară celei a pacienţilor cu MM tipic. Numărul manifestărilor POEMS nu influenţează supravieţuirea. Recăderea poate surveni la pacienţii care au răspuns la tratament. Cele mai frecvente cauze de deces

Gammapatii monoclonale 131

sunt: insuficienţă cardiorespiratorie, sindrom consumptiv progresiv, infecţii, insuficienţă renală. Tratamentul depinde de tipul de manifestări: • Leziune osteosclerotică unică / leziuni multiple dar restrânse la un

teritoriu limitat – RT (DT 40-50Gy) pe teritoriul implicat şi pe ţesutul sănătos înconjurător, sub care tind să răspundă şi celelalte manifestări, cele non-neurologice mai rapid. Se poate încerca terapie osoasă ţintită, utilizând izotopi radioactivi (98Sr).

• Leziuni multiple, generalizate – CHT cu agenţi alkilanţi (ciclofosfamid, melfalan) în asociere cu corticoizi. Se pot utiliza şi corticoizi în doze mari în monoterapie, dar această atitudine pare mai mult o terapie de aşteptare şi nu una definitivă.

• Plasmafereza şi administrarea I.V. de imunoglobuline nu au nici un efect, spre deosebire de neuropatia inflamatorie cronică demielinizantă.

• CHT high-dose (fără agenţi alkilanţi!) urmată de grefa de celule stem reprezintă o opţiune terapeutică eficace la pacienţi selectaţi.

Eventualul răspuns terapeutic va fi vizibil iniţial asupra modificărilor cutanate (prima lună), în timp ce manifestările neurologice vor fi ultimele (după 6 luni).

Plasmocitomul solitar Aproximativ 5% dintre pacienţii cu neoplazii plasmocitare prezintă o leziune solitară osoasă (plasmocitomul solitar osos) sau, mult mai rar, extraosoasă (plasmocitomul solitar extramedular).

Plasmocitomul solitar osos Plasmocitomul solitar osos (PSO) este de 2 ori mai frecvent la bărbaţi (vârsta mediană de apariţie de 55 ani), şi afectează cu predilecţie scheletul axial, în special vertebrele (30% dintre tumorile maligne ale coloanei vertebrale). Se manifestă prin durere, semne de compresiune medulară, compresiune nervoasă sau paralizii de nervi cranieni. Leziunile sunt optim vizualizate prin examen CT, sau IRM (evidenţiază leziuni diseminate în >25% din cazuri). Pentru diagnosticul de certitudine (plasmocite tumorale în leziunea osoasă) se practică biopsie percutană ghidată radiologic. Prezenţa unei proteine monoclonale este semnalată în 24-72% din cazuri. Criteriile de diagnostic sunt: • Leziune osoasă litică unică datorată proliferării plasmocitare • Mielogramă normală (plasmocite <5%)

Gammapatii monoclonale 132

• Bilanţ osos negativ (absenţa altor leziuni osteolitice la examenul IRM osos)

• Absenţa anemiei, hipercalcemiei, afectării renale secundare proliferatului plasmocitar

• Absenţa / nivele joase de imunoglobuline monoclonale în ser / urină (nivele >20 g/l ridică suspiciunea de MM)

Majoritatea cazurilor evoluează spre MM după un interval variabil (în medie 2-4 ani), cu o durată mediană de supravieţuire între 7.5-12 ani. Factorii care par a favoriza evoluţia spre MM sunt: imunglobuline scăzute, leziuni axiale, vârstă >65 ani, leziune mare (>5 cm diametru), persistenţa proteinei monoclonale după tratament; ultimul factor pare cel mai semnificativ. • Tratamentul de elecţie al PSO este radioterapia (RT) radicală (DT 40

Gy/20 fracţii; DT 50 Gy/25 fracţii pentru plasmocitoamele >5 cm în diametru), pe un câmp care cuprinde zona tumorală şi o margine suplimentară (2 cm) în jur.

• O alternativă pentru leziunile voluminoase o reprezintă chimioterapia (CHT) urmată de iradiere.

• Chirurgia este contraindicată în absenţa unei alterări structurale cu risc neurologic. În acest ultim caz, va fi utilizată şi RT, dar secvenţialitatea şi intervalul între cele două metode terapeutice rămâne a fi stabilit individual. Pentru PSO vertebrale se poate indica o intervenţie ortopedică de reconstrucţie (cifoplastie, vertebroplastie).

Postradioterapie, pacienţii sunt supravegheaţi periodic (la 4-6 luni interval), prin anamneză, examen clinic, hemogramă, bilanţ biochimic (inclusiv electroforeza proteinelor serice) şi bilanţ osos. La 25-50% dintre pacienţi, proteina monoclonală prezentă la diagnostic dispare sub tratament. Cei la care paraproteina persistă la 1 an după RT au risc crescut de evoluţie spre MM [62].

Plasmocitomul solitar extramedular Tumori plasmocitare se pot dezvolta (mai rar) şi în alte teritorii decât măduva osoasă hematoformatoare. Plasmocitomul solitar extramedular (PSE) poate apare în orice organ, cu extindere ulterioară locală sau evoluţie spre MM (foarte rară); majoritatea sunt localizate (80%) în tractul respirator superior (cavitate nazală, nazofaringe, sinusuri, laringe), sau în tubul digestiv, SNC, tiroidă, sân, testicul, vezica urinară, ganglioni.

Gammapatii monoclonale 133

Diagnosticul se bazează pe examenul clinic, imagistic şi histologic al tumorii, şi absenţa semnelor de MM la investigaţiile standard. O proteină monoclonală este detectată în serul şi/sau urina a 25% dintre pacienţi. Criteriile de diagnostic sunt similare cu cele din PSO, exceptând localizarea leziunii. • Tratamentul standard constă în iradierea (RT) tumorală în doze

tumoricide (similar cu PSO). De asemenea, alternativa pentru tumorile >5 cm este CHT urmată de RT.

RT singură este tratamentul de elecţie pentru localizările la nivelul capului şi gâtului. În aceste cazuri trebuie evitată excizia chirurgicală, în schimb se vor iradia şi ganglionii cervicali, care pot fi adesea implicaţi (mai ales în plasmocitomul inelului Waldayer). • Pentru restul localizărilor, excizia tumorală chirurgicală este fezabilă. • Administrarea de thalidomid a dat rezultate bune, mai ales în formele

recidivate. Recăderea poate fi locală (5% cazuri), sau la distanţă (<30% cazuri) – apare în primii 2-3 ani, impunând supraveghere periodică. Supravieţuirea globală este mai mare de 10 ani la >65% pacienţi [62].

Leucemia cu plasmocite • prezenţa a >20% plasmocite în sânge (valoare absolută >2000/mm3) • poate fi primitivă (mai ales la tineri; hepatosplenomegalie, adenopatii,

leziuni litice puţine, concentraţie mai mică a proteinei monoclonale; supravieţuire superioară) sau secundară (leucemizarea unui MM; supravieţuire mai redusă)

• tratamentul standard asociază melfalan şi prednison, cu oarecare eficacitate în cazurile primitive dar fără răspuns în cele secundare care au primit deja acest tip de tratament.

Bibliografie 1. Tricot G. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In: Hoffman R, ed. Hematology: basic

principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier Inc. 2005:1501-1536 2. Rajkumar SV. MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: update on pathogenesis, natural history, and

management. Hematology ASH 2005:359. 3. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies,

multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121:749-757.

4. Roodman GD. Role of the bone marrow microenvironment in multiple myeloma. J Bone Min Res 2002; 17:1921-1925

5. Vacca A, Ria R, Ribatti D, et al. A paracrine loop in the vascular endothelial growth factor pathway triggers tumor angiogenesis and growth in multiple myeloma. Haematologica 2003.

6. Fonseca R, Barlogie B, Bataille R, et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report. Cancer Res 2004;64:1546-1558

Gammapatii monoclonale 134

7. Fonseca R, Bailey RJ, Ahmann GJ, et al. Genomic abnormalities in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2002;100:1417-1424

8. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long-term study of prognosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2002;346:564-569

9. Kyle RA. "Benign" monoclonal gammopathy – after 20 to 35 years of follow-up. Mayo Clin Proc 1993; 68:26-36

10. Cesana C, Klersy C, Barbarano L, et al. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2002; 20:1625-1630.

11. Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 1980;302:1347-1349. 12. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Update on smoldering multiple myeloma. Haematologica

2005;90(suppl.1):12. 13. Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for

progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Blood 2005; 106:812-817.

14. Drayson M, Tang LX, Drew R, et al. Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring patients with nonsecretory multiple myeloma. Blood 2001;97:2900-2902.

15. Kumar S, Rajkumar SV, Kyle RA, et al. Prognostic value of circulating plasma cells in monoclonal gammopathy of undetermined significance. J Clin Oncol 2005;23:5668-5674.

16. Barosi G, Boccadoro M, Cavo M, et al. Management of multiple myeloma and related-disorders: guidelines from the Italian Society of Hematology (SIE), Italian Society of Experimental Hematology (SIES) and Italian Group for Bone Marrow Transplantation (GITMO). Haematologica 2004;89:717-741

17. Durie BGM, Kyle RA, Belch A, et al. Myeloma management guide lines: a consensus report from scientific advisors of International Myeloma Foundation. Hematol J 2003;4:379-398.

18. Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA, et al. Myeloma: biology and management. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders Co. 2004.

19. Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2005; 80(10):1371-1382.

20. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004;351:1860-1873. 21. Riedel DA, Pottern LM. The epidemiology of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992;

6:225. 22. Bergsagel PL, Kuehl WM. Chromosomal translocations in multiple myeloma. Oncogene 2001; 20:5611-

5622. 23. Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in

myeloma. Blood 2003;101:4569-4575. 24. Avet-Loiseau H, Facon T, Grosbois B, et al. Oncogenesis of multiple myeloma: 14q32 and 13q

chromosomal abnormalities are not randomly distributed, but correlate with natural history, immunological features, and clinical presentation. Blood 2002;99:2185-2191.

25. Hayman SR, Bailey RJ, Jalal SM, et al. Translocations involving the immunoglobulin heavy-chain locus are possible early genetic events in patients with primary systemic amyloidosis. Blood 2001; 98:2266-2268.

26. Kyle RA. Diagnostic criteria of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:347. 27. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin

Oncol 2005;23(15):3412-3420. 28. Rajkumar SV, Greipp PR. Prognostic factors in multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am

1999;13:1295. 29. Vacca A, Ribatti D, Roncali L, et al. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma. Br

J Haematol 1994;87:503. 30. Pruneri G, Ponzoni M, Ferreri AJ, et al. Microvessel density, a surrogate marker of angiogenesis, is

significantly related to survival in multiple myeloma patients. Br J Haematol 2002;118:817. 31. Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pretreatment serum beta 2

microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Blood 1990;75(4):823-30. 32. Greipp PR, Leong T, Bennett JM, et al. Plasmablastic morphology-an independent prognostic factor with

clinical and laboratory correlates: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) myeloma trial E9486 report by the ECOG Myeloma Laboratory Group. Blood 1998;91:2501.

33. Rajkumar SV, Fonseca R, Lacy MQ, et al. Plasmablastic morphology is an independent predictor of poor survival after autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 1999; 17:1551.

Gammapatii monoclonale 135

34. Witzig TE, Kyle RA, O'Fallon WM, et al. Detection of peripheral blood plasma cells as a predictor of disease course in patients with smouldering multiple myeloma. Br J Haematol 1994;87:266.

35. Greipp PR, Lust JA, O'Fallon WM, et al. Plasma cell labeling index and beta 2-microglobulin predict survival independent of thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma. Blood 1993; 81:3382.

36. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 1998;102:1115-1123.

37. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G, et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004;103(1):20-32. 38. Reece D. Treatment of multiple myeloma. Hematology ASH 2005:359. 39. Orlowski RZ. Initial therapy of multiple myeloma patients who are not candidates for stem cell

transplantation. Hematology ASH 2006:359. 40. Osterborg A, Ahre A, Bjorkholm M, et al. Oral versus intravenous melphalan and prednisone treatment in

multiple myeloma stage II: a randomized study from the myeloma group of central Sweden. Acta Oncologica 1990;29:27.

41. Blade J, Lopez-Guillermo A, Bosch F, et al. Impact of response to treatment on survival in multiple myeloma: results in a series of 243 patients. Br J Haematol 1994;88:117.

42. Oivanen TM. Plateau phase in multiple myeloma: an analysis of long-term follow-up of 432 patients. Finnish Leukaemia Group. Br J Haematol 1996;92:834.

43. Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma. Am J Hematol 1990;33:86.

44. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;341:1565-71.

45. Rajkumar J, Hayman S, Gertz MA, et al. Therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002;20:4319-23.

46. Weber D, Rankin K, Gavino M, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated myeloma. J Clin Oncol 2003;21:16-19.

47. Zonder JA. Thrombotic complications in myeloma treatment. Hematology ASH 2005 48. Richardson P, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase II multicenter study of the proteasom inhibitor

bortezomib (VELCADE) in multiple myeloma patients with refractory/relapsed disease. N Engl J Med 2003;348: 2609-17.

49. Richardson P, Sonneveld P, Schuster MW et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;352:2487-98.

50. Cunningham D, Paz-Ares L, Gore ME, et al. High-dose melphalan for multiple myeloma: long-term follow-up data. J Clin Oncol 1994;12:764.

51. Fassas A, Tricot G. Results of high-dose treatment with autologous stem cell support in patients with multiple myeloma. Semin Hematol 2001;38:231.

52. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. New Engl J Med 2003;349:2495–2502.

53. Cavo M, Zamagni E, Cellini C, et al. Single versus tandem autologous transplants in multiple myeloma: Italian experience. Hematol J 2003;4(suppl.1):S60.

54. Gahrton G. Allogenic bone marrow transplantation in multiple myeloma. Br J Hematol 1996;92:251-54. 55. Gahrton G, Svensson H, Cavo M, et al. Progress in allogenic bone marrow transplantation for multiple

myeloma: a comparison between transplants performed in 1994-1998. Br J Hematol 2001;112:209-216. 56. Kroger N, Kruger W, Reneges H, et al. Donor lymphocytes infusion enhances remission status in paients

with persistent disease after allografting for multiple myeloma. Br J Hematol 2001;112:421-423 57. Facon T, Mary Jy, Pegourle B, et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for

elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose therapy. Blood 2006;107:1292-1298. 58. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical practice

guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Cl Oncol 2002;20:3719-3736. 59. Yeh HS, Berenson JR. Treatment for myeloma bone disease. Clin Cancer Res 2006;12(suppl.20):6279-84 60. Mehrotra B, Ruggiero S. Complications of bisphosphonate treatment, including osteonecrosis of jaw.

Hematology ASH 2005. 61. Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology ASH 2006 62. Smith A, Wisloff F, Samson D. Guidelines on diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br

J Hematol 2005;132:410-451. 63. United Kingdom Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis an management of solitary plasmocytoma

of bone and solitary extramedullary plasmocytoma. Br J Hematol 2004;124:717-726.

Gammapatii monoclonale 136

64. Harrosseau J-L. Multiple myeloma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii44-ii46.

65. Bartl R, Frish B, von Tresckow E, et al. Bisphosphonates in medical practice – actions, side effects, indications, strategies. Berlin: Springer, 2007:199-213.

MIELOMUL MULTIPLU

RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT SI MONITORIZARE

J.-L. Harousseau1 & M. Dreyling2 1Department of Hematology, University Hospital Hotel-Dieu, Nantes, France; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv97–iv99, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp140 Incidenta Incidenta mielomului multiplu (MM) este de 6.0/100.000/an in Europa cu o varsta medie de diagnosticare intre 63 si 70 ani; mortalitatea este de 4.1/100.000/an Diagnostic: Diagnosticul trebuie bazat pe urmatoarele teste: Detectia si evaluarea componentei monoclonale (M) prin electroforeza proteinelor serice si urinare ( urina pe 24 ore); cuantificarea imunoglobulinelor IgG, IgA si IgM; caracteristicile lanturilor grele si usoare prin imunofixare; determinarea lanturilor libere serice pentru monitorizarea MM nonsecretor. Evaluarea functiei medulare si infiltratului plasmocitar. Medulograma si biopsie osoasa sunt optiunile standard in detectarea cantitativa si/sau calitativa a celulelor plasmocitare medulare. Evaluarea leziunilor litice osoase. Radiografierea intregului sistem osos este recomandata. Imaginile de rezonanta magnetica (MRI) aduc detalii importante si sunt recomandate daca se suspicioneaza compresie medulara. Evaluarea biologica indicata in diferentierea MM simptomatice si asimptomatice : hemoglobina ( hemograma completa), creatinina serica, calcemia ( clasificarea CRAB) Aceste teste permit diferentierea dintre MM simptomatic, MM smoldering (sau indolent) si gamapatia monoclonala de semnificatie nedeterminata.

Gammapatii monoclonale 137

Stadializare si factori de risc Cel mai comun sistem de stadializare utilizat a fost clasificarea Durie-Salmon (Tabelul 1) . Un numar de parametri biologici au importanta in prognosticul bolii (beta 2 microglobulinemia, proteina C reactiva, lactat dehidrogenaza si albumina serica) Tabelul 1.Clasificarea Durie-Salmon

Parametru Stadiul I : toate criteriile de mai jos

Stadiul II: unul sau mai multe din criteriile de mai jos

Stadi mai m criter

Hemoglobina 10 g/dl 8,5-10.0 g/dl < 8,5 Calciu < 3.0 mmol/l <3.0 mmol/l M-protein IgA IgG Lanturi usoare urinare

< 30 g/l <50g/l < 4 g/24h

30-50 g/l 50-70g/l 4-12 g/24 h

>50 g >70g >12 g

Radiografie osoasa normala - Trei Subclasificare: Stadiul A Creatinina serica < 177

micromol/l

Stadiul B Creatinina serica >/= 177 micromoli/l

Nivelul de beta 2 microglobulina este utilizata cel mai frecvent. Asocierea ei cu albumina serica a condus la aparitia Sistemului de Stadializare International ( International Staging System – ISS) care este o clasificare mai usor de utilizat. ( Tabel 2). Tabelul 2. Sistemul international de stadializare IPI Grup I Beta 2 M < 3.5 mg/l si albuminele serice > 3.5

g/dl IPI Grup II Beta 2 M < 3.5 mg/l si albumina serica > 3.5 g/dl

sau beta 2M 3.5-5.5 mg/l IPI grup III Beta 2 M > 5.5 mg/l Beta 2 M = beta 2 microglobulina Citogenetica reprezinta factorul de prognostic major si ar trebui efectuata fie prin cariotiparea conventionala sau analiza FISH. Cele mai relevante anormalitati sunt del (13q), t(4;14) si del (17p) care sunt asociate cu un prognostic rezervat..

Gammapatii monoclonale 138

Tratament Stadiul I sau mielomul asimptomatic Tratamentul imediat nu este recomandat pentru pacientii cu mielom indolent Stadiu avansat sau mielom simptomatic (CRAB) (II sau III) Pacienti varstnici. Combinatie orala de melfalan ( 9 mg/mp/zi timp de 4 zile) si prednison (30 mg/mp/zi timp de 4 zile) a fost terapia standard anterioara pentru pacientii ce nu au indicatie de chimioterapie in doza mare urmata de transplant de celule stem.(I,A) Ciclurile terapeutice se repeta la fiecare 4-6 saptamani pana cand se obtine un raspuns stabil. Polichimioterapia nu s-a dovedit a fi superioara si uneori a fost chiar inferioara in tratamentul pacientilor varstnici.(I,A) Recent , doua studii randomizate au aratat ca asocierea de melfalan-prednison cu talidomida (100 mg/zi) este superioara tratamentului cu melfalan-prednison.(I,A) Bortezomib in combinatie cu melfalan-prednison de asemenea a adus cresterea semnificanta a supravietuirii.(I,A) Un alt agent nou ( lenalidomida) este in prezent testat in asociere cu doze mici de dexametazona la pacientii de peste 65 de ani. Pacienti tineri. (<65 ani) . Pentru pacientii cu stare generala buna, chimioterapia in doza mare cu transplant autolog de celule stem este tratamentul standard.(II,B) Incercarile de a creste rata remisiuniilor complete inainte de transplant sunt in desfasurare. In prezent terapia de inductie ar trebui sa fie bazata pe dexametazona pentru a evita distrugerea celulei stem produsa de agentii alkilanti. In studii randomizate, combinatiile de agenti noi (talidomida sau bortezomib) cu dexametazona sunt superioare regimului clasic VAD ( vincristin, adriamicina si doza mare de dexametazona) Melfalan 200 mg/mp i.v. este regimul preparator inainte de transplantul autolog. Celulele progenitoare din sangele periferic ar trebui folosite ca sursa de celule stem mai curand decat maduva osoasa.(III,B) Dublu transplantul autolog de celule stem: trei studii randomizate au aratat superioritatea dublu transplantului fata de efectuarea unui singur transplant autolog de celule stem. Cu toate ca studiile efectuate in Franta (IFM 94) si Italia sugereaza ca dublu transplantul autolog de celule stem nu aduce avantaje pacientilor aflati in remisie completa dupa o singura procedura de transplant autolog.

Gammapatii monoclonale 139

Asocierea pe termen lung de bifosfonati ( oral sau iv) reduce incidenta fracturilor, si ar trebui administrata pacientilor cu stadii III sau recazuti dupa chimioterapia standard. (II,A) Consolidare Nu exista nici o evidenta convingatoare ca terepia cu interferon post-transplant este utila, dar bazandu-ne pe 3 studii randomizate, intretinerea cu Talidomida creste rate remisiunii complete si prelungeste perioada de supravietuire fara semne de boala si supravietuirea totala.Cu toate ca sunt date incurajatoare legate de dublu transplant/ conditionarea de intensitate redusa a allotransplantului au fost publicate , aceasta strategie nu ar trebui propusa pentru pacientii cu risc standard ca prima linie de tretament datorita mortalitatii legate de transplant de 10-15% si riscului de sindrom grefa contra gazda cronic. In pacientii cu risc crescut, inainte de transplantul allogenic ar trebui practicat in studii clinice. Tratamentul mielomului recazut/refractar Regimuri similare celor folosite initial pot induce o a doua remisiune. VAD nu mai este considerat optiunea standard pentru pacientii recazuti. Talidomida este folosita mai mult in combinatie cu dexametazona si/sau chimioterapie ( initial doza de 100-200 mg/zi) si poate duce la cresterea riscului de tromboza venoasa profunda, cu toate acestea cel putin la pacientii cu risc inalt ( sindrom de liza tumorala, istoric de tromboza) tratamentul anticoagulant profilactic ar trebui administrat. Bortezomib este folosit fie ca agent unic fie in combinatie cu dexametazona sau chimioterapia, in special fiind activ la pacientii cu citogenetica nefavorabila. Un trial randomizat recent finalizat arata ca regimul terapeutic bortezomib in combinatie cu doxorubicina pegylat lipozomala este superior administrarii de bortezomib in monoterapie. Lenalidomida (in combinatie cu dexametazona) este superioara regimului cu dexametazona in monoterapie si pare a fi utila in cazurile cu citogenetica nefavorabila. Evaluarea raspunsului Evaluarea raspunsului se bazeaza pe electroforeza proteinelor serice si urinare. La pacientii fara componenta M in ser sau urina, evaluarea remisiunii complete necesita efectuarea medulogramei ( < 5% plasmocite) si imunofixare. Evaluarea lanturilor libere si/sau cuantificarea lor poate fi utila.

Gammapatii monoclonale 140

Remisiunea partiala foarte buna este acum acceptata ca raspuns relevant si este definita de disparitia componentei M ( sau > 90% reducerea componentei M serice) dar cu imunofixare pozitiva. Remisiunea partiala este definita de > 50% reducerea componentei M in ser si > 90% redurece in urina pe 24 ore. Monitorizarea. Hemograma completa, electroforeza serica si urinara si/sau determinarea lanturilor libere in ser sau urina, creatinina, calciu si beta 2 microglobulina ar trebui sa fie urmarite la fiecare 3-6 luni. In cazul durerilor osoase , radiografia sau RMN ar trebui efectuate pentru a evidentia noile leziuni osoase. Nota Nivelurile de evidenta (I-V) si gradele de recomandare (A-D) asa cum sunt utilizate de catre Societatea Americana de Oncologie Clinica sunt notate in paranteze. Afirmatiile fara adnotare sunt considerate standarde in practica clinica de catre experti si corpul profesoral ESMO. Bibliografie 1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders. Br J Haematol 2002; 121: 749–757. 2. Attal M, Harousseau JL. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996; 335: 91–97. 3. Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 2495–2502. 4. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in multiple myeloma patients. Blood 2006; 108: 3289–3294. 5. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004; 103: 20–32. 6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 1875–1883. 7. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 2123–2132. 8. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 1467–1473. 9. Facon T, Mary JY, Hulin C et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99–06): a randomized trial. Lancet 2007; 370: 1209–1218.

Gammapatii monoclonale 141

10. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412–3420. 11. Harousseau JL. Role of stem cell transplantation. Hematol Oncol Clin N Am 2007; 21: 1157–1174. 12. Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT et al. Serum free light chains for monitoring multiple myeloma. Br J Haematol 2004; 126: 348–354. 13. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 825–831. 14. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P et al. Thalidomide for multiple myeloma: 10 years later. Blood 2008; 112: 3107–3114. 15. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW et al. Assessment of proteasome inhibition for extending remissions (APEX) investigators. Bortezomib or high dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352: 2487–2498. 16. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359: 906–917. 17. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341: 1565–1571. 18. Weber DM, Chen C, Nievisky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 2133–2142.

Macroglobulinemia Waldenström Macroglobulinemia Waldenström (MW) este o hemopatie malignă limfoidă cronică caracterizată printr-o proliferare monoclonală de plasmocite şi limfocite B capabile să secrete IgM. Acest fapt va avea drept consecinţă infiltrarea măduvei osoase (şi a altor organe) de către un proliferat limfoid polimorf, cu aspect limfoplasmocitar şi prezenţa în circulaţie a unei IgM monoclonale, a cărei activitate biologică determină majoritatea manifestărilor clinico-biologice ale bolii. MW corespunde limfomului limfoplasmocitic/ imunocitomului din clasificarea REAL a sindroamelor limfoproliferative [1-5].

EPIDEMIOLOGIE

• MW este o boală rară (mai frecventă la rasa albă), având o incidenţă de 5-10 ori mai mică decât mielomul multiplu (circa 2% dintre toate

Gammapatii monoclonale 142

neoplaziile hematologice – variază între 3.4/1.000.000 persoane/an la bărbaţi şi 1.7/1.000.000/an la femei).

• Survine extrem de rar înainte de 30 ani, incidenţa crescând după 50 ani; mediana vârstei de apariţie este de 63 ani.

Trebuie remarcată prezenţa unei IgM monoclonale izolate, cronice, „benigne”, la aproximativ 2% din populaţia de peste 65 ani. La unii pacienţi va surveni ulterior o proliferare limfoplasmocitară, ceea ce justifică supravegherea acestora [6].

ETIOPATOGENIE • Etiologia bolii, ca şi pentru celelalte limfoproliferări, rămâne

necunoscută. Intră în discuţie o predispoziţie familială, genetică, pe fondul căreia intervin o serie de factori de mediu.

MW este o hemopatie limfoidă cronică ce afectează o clonă sau un număr limitat de clone de limfocite B, care proliferează şi se maturează până la stadiul de plasmocit. Celulele mature ale seriei vor secreta o cantitate mare de IgM monoclonală; în consecinţă, nu există o corelaţie strictă între concentraţia serică a IgM şi proliferarea celulară. IgM monoclonală poate avea activităţi de tip autoanticorp, ce pot antrena manifestări integrate în tabloul bolii: activitate contra unei glicoproteine asociate cu mielina (GAM) (determină neuropatie, activitate anti-factor II cu hemoliză), hipervâscozitate, crioglobulină, crioprecipitanţă etc. [1-5].

Citogenetică La pacienţii cu MW au fost descrise câteva anomalii cromosomiale, dar nici una specifică. Au fost comunicate trisomii şi anomalii ale cromosomilor 10, 11, 12, 15, 20, 21. Translocaţia recurentă t(9;14) (p13;q32) se asociază cu LMNH limfoplasmocitoid (şi mai rar cu alte subtipuri), care însă nu asociază paraproteinemie. Această translocaţie duce la supraexpresia PAX-5, care joacă un rol important în diferenţierea şi proliferarea celulelor B, dar studii recente nu au evidenţiat acestă supraexpresie la pacienţii cu MW tipică [7,8].

DIAGNOSTIC

Examen clinic Boala poate deveni manifestă clinic după o perioadă variabilă de “gammapatie monoclonală benignă”. Cu cât manifestările survin mai tardiv, cu atât boala are o formă mai uşoară, cu o evoluţie mai îndelungată.

Gammapatii monoclonale 143

• Manifestările de debut pot consta în: stare de rău general, astenie şi fatigabilitate, anorexie, scădere în greutate, febră, transpiraţii predominant nocturne, tulburări neurologice, manifestări hemoragice cutaneo-mucoase, mai rar, tulburări de vedere.

• Odată cu progresia bolii, tabloul clinic devine mai complex, pe de o parte datorită proliferării limfo-plasmocitare cu infiltrarea diferitelor organe, pe de altă parte datorită diferitelor activităţi ale proteinei monoclonale, prezente în exces [1-5].

► Manifestări datorate proliferării limfo-plasmocitare • Infiltrarea organelor limfoide

− adenopatii superficiale generalizate (uneori localizate) dar fără fenomene compresive; se poate asocia prezenţa de adenopatii profunde, adesea mediastinale

− splenomegalie (semnul clinic cel mai frecvent) − hepatomegalie (40% din cazuri), adesea fără alterare funcţională hepatică

• Manifestări pleuro-pulmonare − implicarea pulmonară (rară) se poate prezenta clinic ca tuse, dispnee şi dureri toracice. − radiologic se pot evidenţia noduli/mase tumorale, infiltrate parenchimatoase difuze sau

pleurezie − examenul histologic al acestor leziuni evidenţiază infiltrate limfo-plasmocitare

monoclonale, iar lavajul bronhoalveolar prezenţa de celule producătoare de IgM monoclonală

• Manifestări digestive − scaune diareice şi malabsorbţie, eventual hemoragii − se datorează implicării stomacului, duodenului (ulceraţii, tumori, infiltraţie parietală

difuză) sau intestinului (infiltraţie limfo-plasmocitară difuză a peretelui sau depuneri acelulare de macroglobulină, predominant la nivelul vârfurilor vililor şi în interstiţiu)

• Manifestări cutanate − noduli sau placarde tumorale eritematoase sau violacee (infiltrate limfoplasmocitare

dense), predominant la nivelul faciesului • Manifestări osteo-articulare

− mai frecvent apare osteoporoză difuză; leziunile osteolitice sunt rare (sub 2%), şi au fost semnalate infiltraţii limfo-plasmocitare sinoviale

• Manifestări neurologice − se pot datora sindromului de hipervâscozitate, infiltraţiei SNC de către proliferatul limfo-

plasmocitar sau activităţii antimielinice a IgM − infiltrarea SNC poate apare ca infiltraţie difuză sau tumorală (sindromul Bing-Neel –

confuzie, pierderi de memorie, dezorientare, disfuncţie motorie) − alte manifestări: hipoacuzie bruscă, exoftalmie şi paralizii de nervi oculari, atrofia

progresivă a musculaturii spinale, leucoencefalopatie multifocală • Manifestări renale

− sunt mai rare decât în cadrul mielomului, deşi proteinuria Bence-Jones este semnalată în 10-30% din cazuri

Gammapatii monoclonale 144

− sindromul nefrotic se poate datora depunerilor de amiloid, nefropatiei urice, infiltrării interstiţiale cu celule tumorale, ocluziei capilarelor glomerulare prin depozite subendoteliale de IgM (trăsătura caracteristică), glomerulonefritei autoimune

► Manifestări datorate excesului de IgM monoclonală Efectele biologice ale IgM monoclonale pot domina tabloul clinic. IgM monoclonală poate induce manifestări clinice prin câteva mecanisme: ► Sindrom de hipervâscozitate

− spre deosebire de MM, unde hipervascozitatea este rar manifestă înainte ca paraproteina să depăşească 50 g/l, în MW simptomele apar când nivelul de IgM depăşeşte 30 g/l

− IgM monoclonală creşte agregarea eritrocitară (formarea de rulouri) şi vâscozitatea eritrocitară internă (cu scăderea deformabilităţii); la aceasta poate contribui şi prezenţa crioglobulinei

− este afectată, predominant, circulaţia cerebrală (cefalee, ameţeli, vertije, confuzie, somnolenţă, stupor, mergând până la comă); se pot asocia pareze, crize convulsive, tulburări ale acuităţii vizuale şi auditive

− examenul fundului de ochi are un aspect sugestiv (“lanţ de cârnaţi”) al venelor retiniene, asociind exudate şi hemoragii retiniene, şi edem papilar

− se pot asocia manifestări cardiace cu decompensare, şi fenomene hemoragice prin interferarea cu factorii coagulării

► Manifestări de tip crioglobulinemie

− IgM monoclonală se poate manifesta ca crioglobulină de tip I (numai IgM) sau de tip II (IgM + complement) antrenând manifestări de tip sensibilitate la rece (aglutinare şi hemoliză): sindrom Raynaud, fenomene de ocluzie vasculară periferică, livedo reticularis, acrocianoză, necroza extremităţilor expuse la frig

► Manifestări ale interacţiunii proteină-proteină (manifestări hemoragice)

− se datorează afectării adezivităţii şi agregabilităţii trombocitare şi alungirii timpului de sângerare: purpură peteşială şi echimotică, hemoragii mucoase, hematoame, hemoragii retiniene, hemoragii cerebrale.

− IgM poate interfera cu factori ai coagulării (VIII, V, VII), poate împiedica polimerizarea monomerilor de fibrină cu formarea unui cheag gelatinos, ineficient.

► Manifestări ale activităţii de tip anticorp • IgM monoclonală poate avea capacitatea de a recunoaşte şi reacţiona

cu antigene autologe. − Activitatea anti-structuri neurologice, dirijată contra unei glicoproteine asociate cu

mielina (GAM), conduce la o neuropatie periferică, cronică, demielinizantă, manifestă la 5% dintre pacienţi ca polineuropatie simetrică, distală, progresivă, predominantă la membrele inferioare, senzitivo-motorie (predominant senzitivă profundă) cu parestezii, ataxie, tremor postural şi slăbiciune musculară. IgM poate avea activităţi dirijate şi împotriva altor structuri nervoase (gangliozide, condroitinsulfat) manifestate prin neuropatie senzitivă algică, simetrică, distală, progresivă sau neuropatie motorie pură.

− Activitatea anti-IgG este de tip factor reumatoid şi reprezintă baza crioglobulinemiei de tip II; crioprecipitatele survin ca o consecinţă a creşterii rapide şi progresive a

Gammapatii monoclonale 145

complexelor imune formate la temperaturi scăzute. Boala se caracterizează printr-un proces vasculitic care afectează vasele mici şi se poate asocia cu infecţia cu VHC, manifestările mergând de la purpura vasculară simplă la vasculite cu potenţial letal. Se manifestă prin astenie, purpură, artralgii, fenomene Raynaud, proteinurie, insuficienţă renală sau hepatică, neuropatie senzitivo-motorie periferică. Afectarea renală (glomerulonefrită membrano-proliferativă cu infiltrare monocitară particulară) reprezintă complicaţia cea mai severă şi cu valoare prognostică.

− Activitate dirijată contra unor antigene eritrocitare la temperaturi scăzute, IgM monoclonală (posedă la 10% din pacienţi o activitate de tip aglutinine la rece) fiind capabilă să recunoască antigene eritrocitare, predominant de tip I/I, să fixeze complementul şi să-l activeze, cu declanşarea unei hemolize extravasculare, rar intravasculare. Rezultă o anemie hemolitică cronică cu exacerbare la frig, care asociază manifestări de tip Raynaud, acrocianoză, livedo reticularis.

► Manifestări ale tendinţei de depunere în ţesuturi • Depunerea sub formă de agregate amorfe – proteina monoclonală se

poate depune sub formă de agregate amorfe în diferite organe, antrenând disfuncţii ale acestora: − membrana bazală cutanată - dermatită buloasă − lamina propria şi/sau submucoasa intestinală - diaree, malabsorbţie, hemoragii − ansele glomerularecu precipitare şi depunere subendotelială - proteinurie uşoară

• Depunerea sub formă de amiloid – amiloidoza TABEL 1. Manifestări cauzate de prezenţa IgM monoclonale

Proprietăţi ale IgM monoclonale Consecinţa clinico-biologică Proprietăţi fizicochimice: Vâscozitatea intrinsecă Precipitarea la rece Interacţiune proteină-proteină: Activitate de tip autoanticorp anti-: Constituenţi neuronali IgG Antigene eritrocitare Tendinţa la depuneri în ţesuturi ca: Agregate amorfe Fibre de amiloid

Sindromul de hipervâscozitate Crioglobulinemie de tip I Anomalii ale hemostazei Polineuropatii Crioglobulinemie de tip II Anemie hemolitică cu aglutinine la rece Disfuncţie organică specifică (piele, tract digestiv, rinichi) Amiloidoză tip AL

Investigaţii paraclinice ► Examenul hematologic • anemie normocromă, normocitară datorată diminuării producţiei

(infiltrare medulară, inhibiţie), hemolizei, sindromului hemoragic; pe frotiul sangvin apar fişicuri eritrocitare şi fenomene de eritrofagocitoză.

• leucocitele apar frecvent normale ca număr global, dar se poate asocia neutropenie (infiltraţie medulară) şi prezenţa de limfo-plasmocite în sângele circulant

Gammapatii monoclonale 146

• trombocitopenie – prezentă la 50% din cazuri • determinarea timpului de protrombină (TP), timpului de

tromboplastină parţial activată (pTTA), timpului de trombină (TT) şi fibrinogenului (sunt semnalate anomalii ale coagulării)

► Examenul măduvei osoase • frecvent, mielograma este “albă” datorită hipercelularităţii medulare şi

a hipervâscozităţii, astfel încât se impune o biopsie osoasă • măduva este hipercelulară, cu infiltraţie limfo-plasmocitară nodulară

sau difuză (în primul caz prognosticul fiind mai bun), cu predominanţa aspectului limfocitar. Coloraţia PAS este adesea intensă, datorită conţinutului crescut de polizaharide în celulele tumorale. Se semnalează o mare heterogenitate morfologică a clonei maligne, cu aspecte variind de la limfocite mici la limfoplasmocite şi plasmocite mature cu imunglobulină intracitoplasmatică. Această heterogenitate este reflectată şi de variabilitatea aspectelor imunofenotipice; în mod invariabil, alături de IgM de suprafaţă şi intracitoplasmatic, majoritatea celulelor exprimă CD19, CD20, CD22, şi FMC7. CD38, markerul tipic pentru mielom, este prezent numai pe plasmocite. Markerii tipici pentru LLC (CD5, CD23) sunt exprimaţi în aproximativ 20-30% din cazuri.

• MW este caracterizată în majoritatea cazurilor prin markerii membranari: IgM+ sIgD+/- CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, CD75-, CD79+, CD103-, CD138-, FMC7+, BCL-2+, BCL-6-, PAX-5+. În practică, un fenotip sIgM+ CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-, asociat cu o infiltrare non-paratrabeculară, este în favoarea unui diagnostic de MW.

• Biopsia ganglionară evidenţiază un ganglion cu arhitectura fie păstrată, fie complet destructurată prin infiltaţia cu celule tumorale cu aspect limfo-plasmocitoid (amestec de limfocite mici şi celule plasmocitoide), limfo-plasmocitic (amestec de lifocite mici şi plasmocite mature) sau polimorf (amestec de limfocite mici, celule plasmocitoide, plasmocite mature, celule mari transformate, imunoblaşti).

► Examenele biochimice • vâscozitatea sanguină poate fi crescută, VSH mult accelerată, factorul

reumatoid prezent, componenta C4 scăzută, CRP crescută

Gammapatii monoclonale 147

• β2-microglobulina crescută nu este patognomonică, dar indică o masă tumorală crescută, ca şi LDH seric crescut

• ca mobilitate electroforetică, componenta monoclonală este situată între β şi γ; imunelectroforeza precizează natura IgM, cu predominanţa lanţului uşor κ. Concentraţia serică variază între 10-120 g/l, şi se manifestă în 10-20% din cazuri ca o crioglobulină, iar în 10% din cazuri ca o aglutinină la rece.

• proteină Bence-Jones urinară prezentă (> 40% dintre pacienţi), însă rar > 1 g/zi

• funcţie renală ocazional alterată (creşterea creatininei, alterarea ionogramei)

• hipercalcemie (3-4% dintre pacienţi) • examinarea LCR la pacienţii cu alterarea statusului mental poate

evidenţia hiperproteinorahie şi prezenţa de IgM monoclonală. ► Examene imagistice • Radiografie toracică – infiltrate pulmonare, noduli, pleurezie sau

insuficienţă cardiacă congestivă • Examen CT abdomino-pelvin – adenopatii abdominale şi/sau

hepatosplenomegalie • Examen IRM – nu este necesar pentru diagnostic

EVOLUŢIE Boala se poate menţine stabilă timp de ani de zile. În momentul în care a progresat suficient pentru a deveni manifestă în plan clinic şi/sau biologic, se impune tratamentul, în absenţa căruia se ajunge la insuficienţă medulară şi alte complicaţii. Evoluţia depinde de sensibilitatea tumorală la tratament. În evoluţia bolii pot apare diferite complicaţii, care sunt şi principalele cauze de deces: • complicaţii infecţioase (deficit imunitar) • alte hemopatii maligne: LMNH imunoblastic, LAM, LMC, SMD

(sindrom Richter) • insuficienţă cardiacă, insuficienţă renală • accidente vasculare cerebrale • hemoragii digestive • amiloidoză secundară

Gammapatii monoclonale 148

PROGNOSTIC

Prognosticul bolii depinde de o serie de factori cu influenţă negativă, cum ar fi: • vârsta > 65 ani • albumina < 40 g/l • sexul masculin • hemoglobina < 10 g/dl • trombocite < 150.000/mm3 • leucocite < 4.000/mm3 • răspunsul terapeutic minim/absent Aceşti factori au permis clasificarea pacienţilor în grupe cu risc scăzut, intermediar şi crescut, cu supravieţuiri la 5 ani de 87%, 62%, şi respectiv 25%. Un alt studiu a demonstrat rolul β2-microglobulinei ca singur factor predictiv pentru supravieţuirea fără boală şi cea globală [9-13].

PRINCIPII DE TRATAMENT Terapia MW vizează 2 obiective – complicaţiile antrenate de prezenţa paraproteinei, şi tratamentul bolii în sine. Mijloacele terapeutice disponibile sunt plasmafereza, agenţii alkilanţi, interferon, analogii nucleozidici, CHT în doze mari, splenectomia, rituximab (anticorp anti-CD20), thalidomid, transplantul medular, şi alţi agenţi noi [15-18].

Răspunsul terapeutic Nu există criterii de răspuns terapeutic uniform acceptate, fiind utilizate, în general, cele adaptate de la MM şi LMNH: • diminuarea peak-ului monoclonal • reducerea tumorilor limfo-plasmocitare • pacienţi asimptomatici şi cu hemogramă normală La cel de al treilea Workshop Internaţional asupra macroglobulinemiei Waldenström au fost formulate criteriile de răspuns [14]: • Răspuns complet (RC) – dispariţia componentei monoclonale la

electroforeza proteinelor serice, fără semne histologice de infiltrare medulo-osoasă (<20% limfocite în măduvă), dispariţia oricărei organomegalii (adenopatii, spleno-/hepatomegalie) şi a oricărui semn sau simptom legat de boală

• Răspuns parţial (RP) – reducerea ≥ 50% a nivelului proteinei monoclonale serice şi a organomegaliilor; absenţa oricărui simptom sau semn legat de boala activă

Gammapatii monoclonale 149

• Răspuns minor (RM) – o scădere a proteinei monoclonale serice între 25-50%, fără semne sau simptome de boală activă

• Boală stabilă – o reducere < 25% sau o creştere < 25% a proteinei monoclonale serice la electroforeză, fără progresia organomegaliilor, citopeniei sau a semnelor şi simptomelor semnificative datorate bolii

• Boală progresivă – creşterea ≥ 25% a proteinei monoclonale serice (confirmată de o a doua electroforeză) sau progresia evidentă a semnelor sau simptomelor atribuite bolii

În cele mai multe cazuri nu se obţine un răspuns complet, ci doar o diminuare până la atingerea unui platou care se menţine, în medie, 3-4 ani. Obţinerea platoului poate autoriza întreruperea temporară a tratamentului. Mediana de supravieţuire este de 9 ani pentru cei cu răspunsuri bune, şi de 4 ani la cei fără răspuns.

Modalităţi terapeutice Agenţii alkilanţi Agenţii alkilanţi în monoterapie sau asociaţi cu corticoizii, au reprezentat principala terapie sistemică în ultimele 3 decenii; aproximativ jumătate din pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi au avut o durată mediană de supravieţuire de aproximativ 60 luni. Se utilizează următoarele regimuri [19]: Clorambucil (Leukeran®; agentul cel mai utilizat, cu aproximativ 50% răspunsuri parţiale)

0.1 mg/kg/zi P.O. continuu, sau 0.3 mg/kg/zi P.O. timp de 7 zile, sau 8 mg/m2/zi P.O. + prednison 40 mg/m2/zi P.O. timp de 10 zile, cu repetare la fiecare 6 săptămâni.

Melfalan 6 mg/m2/zi + ciclofosfamid 125 mg/m2/zi + prednison 40 mg/m2/zi, timp de 7 zile, cu repetare la 4-6 săptămâni Clorambucil 3 mg/m2/zi + prednison 6 mg/m2/zi P.O., continuu Cure de polichimioterapie utilizate în LLC şi LMNH: COP, CAP, CVP, CHOP, VBMCP.

Analogii nucleozidici Au fost mult folosiţi la pacienţii cu BW, în terapia de primă linie, cu răspunsuri variind între 38% şi 90% [20,21]: Fludarabina 25 mg/m2/zi x 5 zile la fiecare 4 săptămâni 2-clorodeoxiadenozina (2-CdA) 0.1 mg/kg/zi timp de 7 zile, 2 cicluri, sau

Gammapatii monoclonale 150

0.12 mg/kg/zi I.V. (perfuzie 2 ore) timp de 5 zile, 4 cicluri, cu repetare la fiecare 4 săptămâni

Pentru ambele medicamente, numărul optim de cicluri nu este standardizat şi rămâne a fi determinat. Acest tip de tratament ar putea fi de elecţie la pacienţii cu complicaţii severe (hipervâscozitate, pancitopenie, neuropatie severă) şi la cei care nu răspund la prima linie terapeutică, cu agenţi alkilanţi. Studiile au arătat o rată a răspunsurilor la fludarabină de 36% cu 3% RC şi o supravieţuire mediană de 84 luni.

Interferon A fost testat cu oarecare rezultate, dar pe un număr mic de pacienţi [22, 24].

Chimioterapie intensivă urmată de autogrefă cu celule stem Tratamentul a obţinut în studii clinice un procentaj superior de remisiuni complete, fiind rezervat pacienţilor tineri cu prognostic rezervat [23].

Anticorpi monoclonali Rituximab (MabThera®), un anticorp monoclonal himeric anti-CD20, a fost testat în studii restrânse (monoterapie la 30 pacienţi cu BW ca tratament de a doua/treia linie). Pacienţii au primit în medie 4 perfuzii cu doze de 375 mg/m2, obţinându-se o rată de răspuns parţial de 44%, după o durată mediană de 3 luni [25,26]. Asocierile de noi agenţi: fludarabină+rituximab (FR), fludarabină+ciclofosfamidă (FC), cladribină+ciclofosfamidă±rituximab şi R-CHOP, au antrenat răspunsuri la peste 75% dintre pacienţi.

Splenectomia Poate fi utilă la pacienţii rezistenţi la tratamentul chimioterapic, prin îndepărtarea unei surse majore de celule producătoare de IgM.

Alţi agenţi • Thalidomid – eficacitate demonstrată în MW. Coleman et al. au

comunicat rezultate pozitive ale asocierii claritromicinei cu thalidomid şi dexametazonă la pacienţii pretrataţi [27].

• Sildenafil (Viagra®, inhibitor de fosfodiesterază utilizat în disfuncţia erectilă) – activitate apoptotică demonstrată asupra celulelor din MW.

• Oblimersen (oligonucleotid antisens Bcl-2) – activitate de modulare a apoptozei în MW.

Gammapatii monoclonale 151

• Bortezomib (inhibitor proteazomic) – 6 răspunsuri parţiale din 16 pacienţi evaluaţi.

Transplantul medular Se află încă în studiu.

STRATEGIE TERAPEUTICĂ • Se recomandă abţinerea de la tratament, sub o supraveghere clinico-

biologică periodică, la pacienţii asimptomatici, cu componenta monoclonală scăzută şi stabilă, fără organomegalii, fenomene neurologice, hipervâscozitate, anemie, sângerări. Se impune. Terapia se va iniţia în cazul apariţiei semnelor/simptomelor de evolutivitate.

• La pacienţii simptomatici se va iniţia tratamentul chimioterapic. Terapia de primă linie constă în agenţi alkilanţi, analogi nucleozidici, anticorpi monoclonali sau combinaţii ale acestora (nu există studii randomizate comparative, decizia fiind individualizată pe baza vârstei, statusului de performanţă, agresivităţii bolii, manifestărilor paraproteinemiei). − la pacienţii care asociază complicaţii severe de la început, se utilizează analogii

nucleozidici ca tratament de primă linie. • La pacienţii rezistenţi sau care au reevoluat rapid sub, sau după,

tratamentul standard, se va administra fludarabină sau 2-CdA. − la pacienţii tineri se poate apela la chimioterapie high-dose (melfalan 140-200 mg/m2 sau

ciclofosfamid, asociate cu iradiere corporală totală) urmată de autogrefă. − la pacienţii în vârstă se poate utiliza rituximab sau noi agenţi, experimentali.

Eficacitatea chimioterapiei este monitorizată prin intermediul nivelelor serice de IgM monoclonală şi al evaluării semnelor şi simptomelor bolii active [15-17].

Tratamentul de urgenţă Manifestările sindromului de hipervâscozitate reprezintă o urgenţă terapeutică. • Tratamentul de elecţie este plasmafereza de urgenţă, care se bazează

pe faptul ca 80% din IgM monoclonală se află în spaţiul intravascular. Trebuie îndepărtate aproximativ 2-4 U de plasmă la fiecare 1-2 săptămâni, deoarece efectele sunt temporare; plasma trebuie înlocuită cu albumină şi soluţii saline. Cel mai adesea, trebuie îndepartată >50% din cantitatea totală de paraproteină pentru a ameliora semnificativ vâscozitatea sangvină şi tabloul clinic. Vâscozitatea trebuie măsurată înainte şi după plasmafereză.

Gammapatii monoclonale 152

• Chimioterapia trebuie iniţiată rapid după stabilizarea pacientului, pentru a reduce producţia de paraproteină de către limfocitele maligne.

Plasmafereza urmată de chimioterapie poate fi indicată şi în tratarea manifestărilor de tip neuropatie periferică, crioglobulinemie sau amiloidoză datorate prezenţei IgM monoclonale, chiar dacă valorile serice ale acesteia nu sunt foarte crescute.

Tratamentul simptomatic • Radioterapia se utilizează în caz de mase tumorale mari, rezistente la

chimioterapie. • Corticoterapia singură poate fi indicată în cazul apariţiei de fenomene

autoimune (anemia hemolitică). • Splenectomia se utilizează în caz de splină manifestă prin volum sau

funcţie. Bibliografie 66. Dimopoulos MA, Galani E, Matsouka C. Waldenström’s macroglobulinemia. Hematol Oncol Clin North

Am 1999;13(6):1351-66. 67. Dimopoulos MA, Panayiotidis P, Moulopoulos LA, et al. Waldenström’s macroglobulinemia: clinical

features, complications, and management. J Clin Oncol 2000;18(1):214-26. 68. Foerster J. Waldenström's macroglobulinemia. In: Lee GR, Foerster J, Lukens J, eds. Wintrobe's Clinical

Hematology. 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1999:2681. 69. Merlini G. Waldenström's macroglobulinemia: clinical manifestations and prognosis. Hematology 1999:

359. 70. Tricot G. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In: Hoffman R, ed. Hematology: Basic

principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1501-1536 71. Groves FD, Travis LB, Devesa SS, et al. Waldenström’s macroglobulinemia: incidence patterns in the

United States, 1988-1994. Cancer 1998;82:1078. 72. Jankovic GM, Colovic MD, Wiernik PH, et al. Multiple karyotypic aberrations in a polymorphous variant

of Waldenström macroglobulinemia. Cancer Genet Cytogenet 1999;111:77. 73. Schop RF, Kuehl WM, Van Wier SA, et al. Waldenström macroglobulinemia neoplastic cells lack

immunoglobulin heavy chain locus translocations but have frequent 6q deletions. Blood 2002;100:2996. 74. Facon T, Brouillard M, Duhamel A, et al: Prognostic factors in Waldenström’s macroglobulinemia: A

report of 167 cases. J Clin Oncol 11:1553, 1993. 75. Morel P, Monconduit M, Jacomy D, et al. Patients with the description of a new scoring system and its

validation on 253 other patients. Blood 2000;96:852. 76. Morel P, Monconduit M, Jacomy D. Prognostic factors in Waldenström macroglobulinemia: a report on

232 patients with the description of a new scoring system and its validation on 253 other patients. Blood 2000; 96: 852-58.

77. Facon T, Brouillard M, Duhamel A, et al. Prognostic factors in Waldenström’s macroglobulinemia: a report of 167 cases. J Clin Oncol 1993;11:1553.

78. Merlini G, Baldini L, Broglia C. Prognostic factors in symptomatic Waldenström’s macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30:211-215.

79. Kimby E, Treon SP, Anagnostopoulos A. Update on recommendations for assessing response from the Third International Workshop on Waldenström’s macroblobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma 2006; 6:380-383.

80. Kyle RA, Treon SP, Alexanian R. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenström’s macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30:116-120.

Gammapatii monoclonale 153

81. Jonhson SA, Birchall J, Luckie C. Guidelines on the management of Waldenström macroglobulinaemia. Brit Soc Haematol 2006;132:683-697.

82. Gertz M. Waldenström macroglobulinemia: a review of therapy. Am J Hematol 2005;79:147-57. 83. Treon SP, Gertz MA, Dimopoulos M. Update on treatment recommendations from the Third International

Workshop on Waldenström’s macroglobulinemia. Blood 2006;107:3442-46. 84. Kyle RA, Greipp PR, Gertz MA, et al. Waldenström’s macroglobulinaemia: a prospective study

comparing daily with intermittent oral chlorambucil. Br J Haematol 2000;108:737. 85. Leblond V, Ben-Othman T, Deconinck E, et al. Activity of fludarabine in previously treated

Waldenström’s macroglobulinemia: a report of 71 cases. Groupe Cooperatif Macroglobulinemie. J Clin Oncol 1998;16(6):2060-2064.

86. Leblond V, Levy V, Maloisel F, et al. Multicenter, randomized comparative trial of fludarabine and the combination of cyclophosphamide-doxorubicin-prednisone in 92 patients with Waldenström macroglobulinemia in first relapse or with primary refractory disease. Blood 2001;98:2640.

87. Quesada JR, Alexanian R, Kurzrock R, et al. Recombinant interferon gamma in hairy cell leukemia, multiple myeloma, and Waldenström’s macroglobulinemia. Am J Hematol 1988;29(1):1-4.

88. Dreger P, Glass B, Kuse R, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by reinfusion of purged autologous stem cells for Waldenström’s macroglobulinaemia. Br J Haematol 1999;106:115.

89. Anagnostopoulos A, Giralt S. Stem cell transplantation (SCT) for Waldenström's macroglobulinemia (WM). Bone Marrow Transplant 2002;29:943.

90. Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, et al. Treatment of Waldenström's macroglobulinemia with rituximab. J Clin Oncol 2002;20:2327.

91. Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, et al. Extended rituximab therapy for previously untreated patients with Waldenström’s macroglobulinemia. Clin Lymphoma 2002;3:163.

92. Dimopoulos MA, Zomas A, Viniou NA, et al. Treatment of Waldenström’s macroglobulinemia with thalidomide. J Clin Oncol 2001;19:3596.

154

SINDROAMELE MIELODISPLAZICE Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afecţiuni clonale ale celulelor stem (suşe) hematopoietice, caracterizate prin hematopoieză ineficace (citopenii variabile în sângele periferic, în contrast cu măduva hematopoietică normo-/hipocelulară), care asociază risc crescut de transformare în leucemii acute. Asocierea „creşterii” şi „morţii” celulare anormale fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat [1].

EPIDEMIOLOGIE Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vârstnice (vârstă medie 60-75 de ani); doar 8-10% dintre adulţii cu SMD au vârste <50 ani. Apariţia SMD la copii nu este excepţională, multe cazuri fiind familiale, şi majoritatea asociind o monosomie 7. În ultimii 20 ani s-a înregistrat o creştere a incidenţei bolii, evaluată actual la 3-15 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele între 50-70 ani, şi 15-50 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele peste 70 ani [2].

ETIOLOGIE În marea majoritate a cazurilor, etiologia rămâne necunoscută (SMD „de novo”), dar la 20% dintre pacienţi boala apare ca urmare a expunerii la toxice medicamentoase sau industriale, sau în contextul unor anomalii constituţionale la copii (SMD „secundare”): • Tratamentul antineoplazic Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acută mieloblastică (LAM) care survin după tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o fază de SMD. Cel mai adesea, sunt implicaţi agenţii alkilanţi, mai ales în administrare continuă pe durate mari. SMD apar la 3-7 ani de la expunere şi asociază, în 50% din cazuri, pierderea unui cromosom 7 [3,4,5,17]. SMD au fost raportate la 3-5% dintre pacienţi care au suferit un transplant de celule stem medulare autologe, cel mai frecvent (20%) la cei cu LMNH, datorită tratamentului de condiţionare (iradiere corporală totală şi agenţi alkilanţi) [6,7]. • Agenţi chimici din mediu sau profesionali Expunerea la benzen şi derivaţi a fost corelată în mod evident cu apariţia de SMD şi leucemii acute precedate de SMD. Date mai puţin

Sindroamele mielodisplazice 155

concludente sunt disponibile pentru expunerea la insecticide, pesticide sau fumat [8,9]. • Boli constituţionale la copil La copiii cu SMD a fost semnalată, în antecedente, o incidenţă crescută a unor boli constituţionale (anemie Fanconi, sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază frecvent monosomia 7.

Patogenie Mielodisplazia, în esenţa sa, reprezintă rezultatul unei transformări patologice a unei celulei stem mieloide normale. Faptul că SMD se transformă foarte rar în leucemie acută limfoblastică (LAL) sugerează că celula implicată în procesul de transformare displazică este o celulă stem angajată deja spre linia mieloidă. Trecerea de la aceasta la celula displazică are loc în urma unor evenimente succesive care conferă celulei rezultante o capacitate proliferativă crescută. Rezultatul final al transformării este o hematopoieză clonală (fapt demonstrat iniţial prin studierea izo-enzimelor G6PD în celulele hematopoietice) ineficientă, procesul fiind reglat de mutaţii genice [18,20,21]. Studiile medulare la pacienţii cu SMD au remarcat un turnover celular medular crescut. Creşterea dramatică a ratei diviziunii celulare medulare contrastează în mod evident cu citopeniile periferice, ceea ce a sugerat existenţa unei apoptoze crescute; aceasta a fost documentată în celulele CD34+ medulare [19]. Alterarea funcţiei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei. Precursorii eritrocitari au un răspuns scăzut la eritropoietină, ceea ce contribuie la anemie. În plus, celulele terminale diferenţiate din SMD au alterări funcţionale. Granulocitele mature au activitate mieloperoxidazică scazută, iar trombocitele au funcţia de agregare afectată [1]. Studiile de citogenetică au evidenţiat anomalii cromozomiale structurale şi numerice al căror studiu ar putea lămuri mecanismul patogenic.

Citogenetică Analizele au evidenţiat prezenţa de anomalii citogenetice clonale la aproximativ 50% dintre pacienţii cu SMD de novo, şi la 80% din cei cu SMD secundare [11,12,13]. Incidenţa anomaliilor cromosomiale este crescută în formele agresive, cu risc evolutiv crescut (AREB, AREB-t) faţă de AR, ARS. Anomaliile cu

Sindroamele mielodisplazice 156

prognostic bun (del(5q)) predomină în RA, iar cele cu prognostic rezervat (monosomia 7) în cazurile de AREB, AREB-t. În formele secundare chimioterapiei predomină monosomia 7, translocaţiile, anomaliile complexe. TABEL 1. Anomaliile de cariotip în SMD Anomalii Incidenţă aproximativă (%)

SMD de novo SMD secundare Deleţii parţiale Del 5q 20 20 Del 20q 3-4 <1 Del 7q 1-2 10 Del 11q 2-3 <1 Del 12p 1-2 3-4 Pierderi cromosomiale Monosomie 7 10-15 50 Pierderea crs Y 3-4 10 Monosomie 17 3 5-7 Câştiguri cromosomiale Trisomie 8 10-15 10 Trisomie 11 3 1 Trisomie 21 2 1 Translocaţii t(3;3)(q21;q26) 1-2 3 t(1;7)(p11;p11) <1 4-5 t(5;17)(q11;p11) 1-2 4-5 t(7;17)(q11;p11) 1-2 2 Anomalii cromosomiale complexe (>3) 15-20 50

Analiza cariotipului poate grupa pacienţii cu SMD în pacienţi cu: • cariotip normal (nu exclude diagnosticul de SMD!) – prezent la

aproape 1/2 din cazuri, aparent datorită incapacităţii clonei neoplazice de a se divide în cultură.

• anomalii cromosomiale echilibrate – duc la generarea de oncogene de fuziune; translocaţiile sunt mai frecvente în formele secundare (ex. translocaţii implicând PDGFR-β au fost identificate în 5-10% din cazurile de leucemie mielo-monocitară cronică [LMMC]) [14].

• anomalii cromozomiale dezechilibrate (pierderi sau câştigare de material genetic) – plusurile de material genetic mai frecvent semnalate sunt trisomia 8, 11 şi 21, dar anomaliile predominant descoperite în SMD sunt deleţii neîntâmplătoare (sugerând un mecanism patogenic bazat pe pierderea unor gene supresoare de tumori

Sindroamele mielodisplazice 157

sau haploinsuficienţa genelor necesare mielopoiezei normale): pierderea crs 7 şi Y, deleţii parţiale ale crs 5q, 20q, 11q, 7q16; la nivel molecular, aceastea se traduc în: − afectarea unor gene codante pentru GM-CSF, M-CSF, IL-3, PDGF – del(5q) − implicarea genei codante pentru eritropoietină – del(7q) − implicarea genei codante pentru G-CSF – del(17q)

• cariotip complex (prezenţa a >3 anomalii cromozomiale) – asociat cu cel mai nefavorabil prognostic printre subtipurile de SMD şi LAM; cazurile de SMD cu cariotip complex au „şansă” mai mare de a evolua către LAM [16].

Anomaliile citogenetice constituie atât un factor de prognostic independent, cât şi un factor predictiv pentru răspunsul terapeutic [1,10].

Imunologie La pacienţii cu SMD au fost puse în evidenţă anomalii imunologice care afectează toate elementele participante la realizarea răspunsului imunitar: • Limfocitele B (LyB)– hipergammaglobulinemie policlonală (mai ales

în LMMC), sau hipogammaglobulinemie; a fost semnalată prezenţa de globuline monoclonale (unele cu activitate de autoanticorp anti-eritrocit sau anti-citoplasmă neutrofil), şi pot fi prezente anomalii funcţionale ale LyB.

• Limfocitele T (LyT) pot fi scăzute cantitativ cu reducerea predominantă a CD4+, asociind şi anomalii funcţionale.

• Celulele natural killer (NK) sunt reduse numeric şi imature funcţional • Monocitele, ca şi celelalte linii celulare sangvine, îşi au originea în

clona patologică, ceea ce le poate afecta numărul, dar mai ales funcţia de prezentare a antigenului şi de secreţie citokinică [22,23].

Aceste anomalii se traduc în plan clinic prin: • Creştere a susceptibilităţii la infecţii – septicemii cu germeni Gram-

negativi, bronhopneumopatii bacteriene; infecţiile fungice şi virale sunt rare.

• Asociere de patologii autoimune – manifestări vasculitice cutanate, sarcoidoză, granulomatoză Wegener, periarterită nodoasă, sindrom Behçet, sindrom Sweet, eritem nodos, sindrom Sjögren, lupus eritematos sistemic, spondilită anchilozantă, fasciită cu eozinofile.

• Creştere a complicaţiilor autoimune – trombopenie cu anticorpi antitrombocitari (20%), care poate răspunde la tratamentul PTI (steroizi, danazol, imunglobuline I.V.)

Sindroamele mielodisplazice 158

• Asociere frecventă cu neoplazii (mai ales limfoide şi secretante de imunoglobuline)

DIAGNOSTIC Diagnosticul de SMD poate fi pus doar după o examinare amănunţită a frotiului din sângele periferic, a mielogramei şi, eventual, a biopsiei osoase, şi se stabileşte pe o combinaţie de trăsături displazice, şi nu doar pe una solitară. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunând infirmarea carenţei în vitamina B12 sau folaţi, expunerii la metale grele, tratamentelor citostatice recente, unui proces inflamator în evoluţie (inclusiv infecţie HIV), sau a unei hepatopatii cronice [1,24-26].

Examen clinic SMD nu prezintă simptome/semne clinice specifice (datorate în special citopeniilor). Aproximativ 50% dintre pacienţi sunt asimptomatici la diagnostic, atenţia fiind atrasă de hemograma realizată de rutină sau pentru o altă suferinţă, sau de manifestări de tip general ca inapetenţă şi scădere în greutate. Hematopoieza ineficace progresivă duce la citopenii periferice în asocieri şi severităţi variabile, care pot deveni simptomatice: • sindrom anemic progresiv (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort) ce

poate duce la confuzia cu o afecţiune pulmonară sau cardiacă, în special la vârstnici

• infecţii recurente, cu diferite localizări (30% din cazuri), în contextul neutropeniei şi afectării funcţiei neutrofilelor

• sindrom hemoragipar (peteşii, purpură, echimoze, sângerări gingivale, hematoame la traumatisme minore), sau (rar) hemoragii severe digestive, urinare, retiniene, în SNC

• splenomegalie grad I (10-20% din cazuri, mai frecventă în LMMC), hepatomegalie (5-25% dintre pacienţi), adenopatii (5-15% din cazuri)

• afecţiuni dermatologice – dermatoza neutrofilică acută (sindrom Sweet), pioderma gangrenosum

Investigaţii paraclinice ► Hemograma

− anemie (80% dintre pacienţi) normo-/macrocitară, sau microcitară la cei cu anemie sideroblastică; pe frotiu pot fi evidenţiate anomalii morfologice şi precursori nucleaţi. Diagnosticul de SMD este puţin probabil în absenţa anemiei.

− număr de leucocite normal sau leucopenie (25-30% din cazuri, dar procentajul variază cu subtipul de SMD – 80% din pacienţii cu AREB-t). Când monocitele depăşesc 1.000/mm3, este vorba de subtipul LMMC; o parte dintre aceşti pacienţi se pot prezenta cu leucocitoză

Sindroamele mielodisplazice 159

≤100.000/mm3. Granulocitele pot prezenta anomalii morfologice cu hipogranulaţie şi/sau hiposegmentare (fenomen pseudo-Pelger-Hüet) şi anomalii citochimice (scăderea mieloperoxidazei, creşterea α-naftil esterazei). Pe frotiu pot fi puse în evidenţă mielocite şi blaşti. Mulţi pacienţi prezintă limfopenie (subpopulaţia CD4+ scăzută, subpopulaţia CD8+ normală / uşor crescută). Celulele NK pot fi scăzute, cu activitate deficitară.

− trombocitopenie (40% dintre cei cu anemie sideroblastică, 65% dintre ceilalţi, <25% din cazuri în LMMC). Se pot asocia anomalii morfologice şi funcţionale.

− pancitopenie (35% din cazuri) ► Examenul morfologic Diagnosticul de SMD implică prezenţa unei displazii evidenţiabile la examenul în microscopia optică pe toate cele trei linii celulare medulare, dată fiind expansiunea monoclonală a unei celule stem multipotente, care duce la o afectare a procesului de diferenţiere şi maturare având drept consecinţă citopenia periferică. TABEL 2. Caracterele displazice în SMD

De obicei, măduva este normo-/hiperplazică, cu excepţia unei variante cu hipoplazie medulară. Anomaliile calitative sunt acelea care predomină, şi nu cele cantitative. Pentru diagnosticul SMD şi definirea subtipului, este foarte important să se determine procentul de blaşti din sângele periferic şi măduva osoasă, care reprezintă un factor important de prognostic în ceea ce priveşte supravieţuirea şi riscul de evoluţie spre o leucemie acută. În funcţie de acest procentaj (<5%, 5-20%, 20-30%), prognosticul poate fi stratificat pe trei nivele. Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blaşti.

Mielodisplazia Măduva osoasă Sângele periferic Diseritropoieza Multinuclearitate

Fragmente nucleare Aspecte megaloblastoide Anomalii citoplasmatice Sideroblaşti inelari Hipercelularitate

Anizocitoză Poikilocitoză Macrocitoză Elemente nucleate

Disgranulopoieza Anomalii nucleare - hipolobulare - bastoane nucleare - nuclei „în inel” Hipogranulaţie

Anomalii nucleare (aceleaşi) Hipogranulaţie

Dismegacariopoieza

Micromegacariocite Forme gigante mononucleare Nuclei multipli mici Număr scăzut

Trombocite mari, hipo-/ hipergranulare

Sindroamele mielodisplazice 160

− Tipul I – celule asemănătoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte laxă, cu 1, mai frecvent 2-3 nucleoli, şi o citoplasmă uşor bazofilă, fără zona Golgi; granulaţiile azurofile, ca şi corpii Auer, sunt întotdeauna absente.

− Tipul II – câteva granulaţii azurofile, şi raport nucleo-citoplasmatic mai mic. − Tipul III – peste 20 de granulaţii azurofile.

Procentajul de blaşti utilizat în clasificarea FAB include doar tipurile I şi II. Celulele blastice au, în majoritatea cazurilor, mofologie şi imunofenotip mieloblastic (CD13+, CD14+, CD33+, peroxidază+); au fost semnalate cazuri cu celule blastice limfoide (TdT+, CD19+, CD10+) sau bifenotipice. Blaştii exprimă markerul de celulă stem (CD34+) mai frecvent decât cei din LAM, şi în 50% din cazuri exprimă glicoproteina-P codată de gena multirezistenţei la citostatice (multidrug resistance gene, MDR) ceea ce explică, în parte, rezistenţa mai mare la chimioterapie faţă de LAM de novo. Tipul de blaşti prezenţi constituie un factor de prognostic suplimentar. Pacienţii cu blaşti de tipul III au un prognostic mai rezervat. • Biopsia osoasă Rolul biopsiei osoase este apreciat diferit, fiind important totuşi în evaluarea:

− celularităţii medulare − modificării arhitectonicii medulare – aspect sugestiv: localizare anormală a precursorilor

imaturi (abnormal localization of immature precursors, ALIP) − fibrozei medulare − prezenţei de infiltraţii focale cu celule blastice

Biopsia osoasă poate fi utilă mai ales în diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post-terapeutice) sau cu mielofibroză, la care sărăcia celulară la nivelul mielogramei, respectiv puncţia „albă” pot pune probleme în recunoaşterea semnelor de dispoieză. ► Analiza citogenetică Identificarea unei anomalii citogenetice confirmă prezenţa unei boli clonale, ajutând la diferenţierea SMD de displaziile secundare, reactive, şi având valoare prognostică. Analiza citogenetică se va realiza la toţi pacienţii la care este indicat examenul medular. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

În general, diagnosticul SMD tipice se realizează relativ uşor pe baza anamnezei, şi mai ales aspectului citologic al sângelui periferic şi măduvei.

Sindroamele mielodisplazice 161

Se poate impune realizarea diagnosticului diferenţial cu: • anemia aplastică sau alte cazuri de hematopoieză prin hipoplazie

medulară, mai ales în formele de SMD hipoplazice (dozări de vitamina B12 şi acid folic)

• modificările medulare similare celor din SMD, induse iatrogen (cloramfenicol, tuberculostatice, penicilamină), prin consum de alcool, intoxicaţii cu plumb/benzen

• modificările medulare din neoplazii, insuficienţă hepatică sau renală, colagenoze

• modificările medulare la pacienţii infectaţi cu HIV Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenţierea de sindroamele mieloproliferative (LMC, osteomielofibroza).

CLASIFICARE Clasificarea FAB

Asociaţia de citologi franco-americano-britanică (FAB) a realizat (1982) o clasificare a SMD cu semnificaţie clinico-evolutivă, prognostică, şi terapeutică. Pentru definirea celor 5 subtipuri, s-au luat în considerare: gradul de dismielopoieză, procentul de blaşti în sângele periferic şi în măduvă, procentul sideroblaştilor „în inel”, numărul de monocite din sânge şi măduvă, prezenţa corpusculilor Auer [27,28].

Anemia refractară (AR) Această formă se caracterizează prin anemie cu număr scăzut de reticulocite (<5%), eventual însoţită de trombocitopenie şi/sau leucopenie. La nivel medular, pe un fond de hipercelularitate, anomaliile de diseritropoieză sunt prezente izolat, sau însoţite de semne de disgranulopoieză/ dismegacariopoieză. Ceea ce o diferenţiază de alte forme sunt procentul de blaşti <1% în periferie şi <5% în măduvă, monocitele <1.000/mm3, şi sideroblaştii <5%. Asociază anomalii de cariotip în mai puţin de 30% din cazuri, marea lor majoritate fiind del(5q). Prognosticul este favorabil.

Anemia refractară sideroblastică (ARS) Aspectul clinic, prognostic şi morfologic este similar cu cel din AR, dar procentajul de sideroblaşti depăşeşte 15%. Anomaliile de digranulopoieză şi dismegacariopoieză sunt mai rare, iar anemia este mai frecvent izolată; spre deosebire de celelalte forme, trombocitoza este prezentă în 25-30% din cazuri. Anomaliile citogenetice sunt mai rare (15-20% din cazuri) şi, în general, nu antrenează un prognostic rezervat. Complicaţia principală o reprezintă necesarul transfuzional mare, cu risc crescut de hemocromatoză secundară.

Anemia refractară cu exces de blaşti (AREB) Această formă se defineşte prin creşterea procentajului de blaşti medulari (5-20%), dar cu prezenţă în sângele periferic <5%. Disgranulopoieza este evidentă, mai ales prin hipogranulaţie şi hiposegmentare. În plan clinic, simptomele şi semnele datorate citopeniilor, sunt evidente. Anomaliile citogenetice sunt prezente în peste 45% din cazuri, adesea cu prognostic negativ

Sindroamele mielodisplazice 162

(monosomia 7, trisomia 8, anomalii complexe). Prognosticul este mai rezervat, cu un procentaj mai mare (44%) de evoluţii spre o leucemie acută şi mediana duratei de supravieţuire diminuată.

Anemia refractară cu exces de blaşti în transformare (AREB-t) Caracteristicile care permit încadrarea în această formă de SMD sunt: blaştii medulari prezenţi în proporţie de 21-30% şi/sau blaşti periferici >5%, cu corpi Auer prezenţi (indiferent de procentajul medular). Anomaliile de cariotip sunt prezente în peste 60% din cazuri. Au prognosticul cel mai rezervat, majoritatea evoluând spre LAM.

Leucemia mielo-monocitară cronică (LMMC) Elementul definitoriu pentru această formă este prezenţa monocitelor în sângele periferic >1.000/mm3, eventual cu trăsături displazice (hiperlobulare, granule citoplasmatice, creşterea bazofiliei). Displazia este prezentă pe toate cele trei linii, dar mai puţin severă. Blaştii medulari nu depăşesc 5%. Survine la vârste mai înaintate decât celelalte SMD. În plan clinic, această formă se caracterizează prin splenomegalie, tendinţa la formare de exudate ale seroaselor, şi infiltrări tisulare la nivelul pielii, ficatului, splinei, gingiilor; se înregistrează o creştere a incidenţei fenomenelor autoimune diverse. Dat fiind aspectul clinic (splenomegalie), şi prezenţa mai frecventă a leucocitozei, este necesar diagnosticul diferenţial cu un sindrom mieloproliferativ. TABEL 3. Clasificarea FAB a SMD Tip AR ARS AREB AREB-t LMMC Frecvenţă (%) 30 5-10 15-20 10 <10 Blaşti circulanţi (%) <1 <1 <5 >5 <5 Blaşti medulari (%) <5 <5 5-20 20-30 <20 Sideroblaşti „în inel” (%) <15 >15 <15 <15 <15 Corpusculi Auer (+/–) – – – ± – Monocite (x 103/mm3) <1 <1 <1 <1 >1 Evoluţie către LAM (%) 12 8 44 60 14 Supravieţuire (luni) 48-60 50 11-15 5-9 20

Clasificare FAB include LAM şi SMD, diagnosticul de LAM necesitând prezenţa a >30% blaşti medulari sau în sânge; restul pacienţilor sunt încadraţi în grupul mielodisplaziei. Cu excepţia ARS şi LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt stratificate potrivit procentajului de blaşti în sânge sau măduvă. Clasificarea FAB a dus la ameliorarea diagnosticului SMD, servind şi ca factor prognostic. Totuşi, există variaţii considerabile în interiorul grupurilor în privinţa supravieţuirii şi evoluţiei.

Clasificarea OMS Organizaţia Mondială a Sănătăţii a definit (1999) un nou sistem de clasificare a SMD, care diferă de FAB. În primul rând, studiul genetic a fost identificat ca o tehnică importantă şi independentă în diagnosticul şi în evaluarea prognostică a SMD. În al doilea rând, anumite subtipuri (LMMC şi AREB-t) au fost reclasificate, şi au fost create subtipuri noi:

Sindroamele mielodisplazice 163

citopenia refractară cu displazie multiliniară (CRDM), SMD neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q–. Conform clasificării FAB, era necesară cel puţin o displazie bilineară pentru a stabili diagnosticul de SMD; stadializarea OMS acceptă displazia monolineară pentru diagnosticul de AR şi ARS, cu următoarele condiţii: • absenţa altor cauze de displazie • persistenţa displaziei cel puţin 6 luni Pentru a stabili diagnosticul de SMD, trebuie realizată o reevaluare atentă a morfologiei şi corelarea cu manifestările clinice, pentru că o serie de medicamente şi infecţii virale (inclusiv HIV) pot antrena unele modificari morfologice medulare similare celor care caracterizează SMD [29,30].

LMMC Pacienţii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au încercat să facă o distincţie între LMMC „mielodisplazică” (fără hiperleucocitoză şi organomegalie, dar cu pancitopenie semnificativă şi displazie medulară trilineară), şi LMMC „mieloproliferativă” (cu hiperleucocitoză, splenomegalie şi simptome datorate hipermetabolismului). S-a observat, însă, că prima formă evoluează spre cea de a doua, încât ar trebui privite ca două etape ale aceleaşi afecţiuni şi nu ca entităţi separate. OMS a plasat LMMC, împreună cu LMMC juvenilă şi LMC, într-un grup independent: sindroame mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMP). Analiza acestui grup de pacienţi a individualizat un subgrup, de obicei cu formă „proliferativă” de LMMC, caracterizat prin t(5;12)(q33;p13). Consecinţa acestei translocaţii este fuziunea care apare între domeniul tirozinkinazic al receptorului PDGF-β şi un membru al familiei ETS de factori de transcripţie (TEL), conducând la proliferare mieloidă crescută; la aceşti pacienţi s-a utilizat cu succes tratamentul cu imatinib.

AREB-t Datorită tendinţei accentuate de evoluţie spre LAM, a prognosticului şi atitudinii terapeutice similare cu aceasta, AREB-t a fost exclusă în clasificarea OMS din grupul SMD şi trecută în grupul LAM (limita arbitrară pentru definirea leucemiilor acute, de 30% blaşti în măduvă, a fost coborâtă la 20%). La aceasta se adaugă toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip leucemic: t(8;21)(q22;p22), inv(16)(p13 ;q22), t(15 ;17) 11q23. Această schimbare are implicaţii asupra atitudinii terapeutice. În acest context, trebuie reţinut faptul că SMD nu sunt definite numai de procentul de blaşti, dar şi de un ritm diferit de evoluţie a bolii, legat de trăsături biologice distincte care le diferenţiază de LAM de novo. În plus, raspunsurile terapeutice pot diferi între cele două grupuri de pacienţi. Decizia de a trata pacienţii care au blaşti medulari între 20 şi 30% cu terapie intensivă ca în cazul LAM este complexă şi trebuie individualizată. Clinicianul trebuie să ia în considerare factori ca vârsta, antecedentele, citogenetica, comorbidităţi, ritmul bolii, statusul de performanţă.

SMD-n Sistemul de clasificare OMS defineşte cazurile cu caracteristici SMD, care însă nu se încadrează în nici un alt subtip, ca SMD-n.

Sindroamele mielodisplazice 164

CRDM Pacienţii cu CDRM prezintă neutropenie, trombocitopenie, blaşti >1% în sânge şi >5% în măduvă. Anomaliile cromosomiale sunt similare celor din AREB.

Sindromul 5q– Deleţia 5q reprezintă cea mai frecventă anomalie citogenetică întâlnită în SMD (10-25% din cazurile de SMD şi 5-10% din cazurile de LAM), izolată sau asociată cu alte anomalii. Deleţia 5q este semnalată şi în 20% din cazurile de SMD induse de chimio-/radioterapie, dar de obicei asociată cu alte anomalii (cel mai frecvent monosomia 7) [31]. Din punct de vedere clinico-biologic şi evolutiv, SMD cu del(5q) se împart în două categorii:

− SMD cu 5q– izolat (50% din cazuri, predominanţă feminină 2.5:1, media vârstei la diagnostic 65-70 ani) – se caracterizează prin anemie severă, recidivantă şi sistematică care antrenează un necesar transfuzional crescut, asociind constant o macrocitoză adesea marcată. Neutropenia şi trombocitopenia sunt prezente în 20% din cazuri, trombocitoza fiind mai frecvent semnalată. Splenomegalia (adesea absentă în restul SMD) este prezentă în 25% din cazuri. Din punct de vedere al tipului FAB, în 75% din cazuri sunt anemii refractare, AREB în 15% din cazuri, AREB-t şi ARS în restul. Dismegacariopoieza este constantă, cu aspect tipic (megacariocite mari, hipolobulate sau unilobulate, cu nucleu excentric). Evoluţia spre LA este rară (10%), prognosticul fiind relativ bun cu excepţia necesarului transfuzional mare şi risc de hemocromatoză secundară (supravieţuire mediană de aproximativ 60 luni).

− SMD cu 5q– asociat cu alte anomalii (predominanţă feminină) – anemia este constantă şi recidivantă; leucopenia şi trombocitopenia sunt mai frecvente, trombocitoza fiind semnalată în <10% cazuri. Sub aspect FAB, 66% din cazuri sunt AREB şi AREB-t. Prognosticul este nefavorabil (supravieţuire mediană 10-12 luni).

Forme variante SMD secundare tratamentelor citostatice Se manifestă printr-o continuitate a transformării de la pancitopenie cu displazie şi <5% blaşti medulari, via SMD de tip AREB/AREB-t, în LAM. Cel mai frecvent survin după CHT pe bază de agenţi alkilanţi (mai ales cu metil-CCNU) pentru BH, LMNH, MM, cancere gastro-intestinale; în cazul epipodofilotoxinelor, boala se manifestă direct prin LAM. Majoritatea cazurilor au cariotip anormal, anomalia depinzând de tratamentul anterior. Agenţii alkilanţi induc del(5) sau del(7), în timp ce inhibitorii de topoizomerază II produc translocaţii echilibrate (11q23;21q22). Circa 1/3 din cazuri sunt neclasificabile citologic datorită hipocelularităţii, fibrozei şi procentului crescut de blaşti. Prognosticul este rezervat, cu evoluţie rapidă spre LAM şi rezistenţă la tratament.

LAM cu displazie trilineară Aproximativ 10-15% din cazurile de LAM de novo sau apărute în evoluţia unui SMD prezintă displazii pe cele 3 linii celulare, fiind mai rezistente la tratament (rată de remisiune cu 20% mai mică). În plus, prezenţa displaziilor după obţinerea remisiunii indică un risc crescut de recădere.

SMD în contextul infecţiei cu HIV Aspectul este similar SMD de novo, fără creşterea riscului de transformare în LA.

SMD cu mielofibroză Fibroza medulară este prezentă la aproximativ 25-45% din toate tipurile FAB de SMD, iar SMD cu mielofibroză reprezintă 5% din toate SMD, mai frecvent în cele induse terapeutic. Se manifestă prin pancitopenie, organomegalie minimă, măduvă hipercelulară cu fibroză importantă, displazie pe toate liniile (mai ales dismegacariopoieză), blaşti <20%, aceste cazuri având o mediană de supravieţuire mai mică. Aspectul impune diagnosticul diferenţial cu mielofibroza acută, LA cu

Sindroamele mielodisplazice 165

megacariocite (absenţa blaştilor megacariocitari), mielofibroza cu metaplazie mieloidă (absenţa splenomegaliei, dacriocitelor şi eritroblasto-mielemiei) [32,34].

SMD hipocelular 10-15% din cazurile cu SMD (mai frecvent cele induse terapeutic) prezintă măduvă hipoplazică, cu celularitate scăzută (25-30%), dar asociază frecvent anomalii genetice (monosomia 7), spre deosebire de anemia aplastică. Celularitatea sangvină scăzută şi apiratul medular sărac fac dificilă identificarea anomaliilor morfologice de dismielopoieză, şi aproape imposibilă diferenţierea de o anemie aplastică; în acelaşi timp, trebuie excluse şi alte boli ce evoluează cu măduvă hipocelulară (LA aleucemică, leucemia cu tricholeucocite, limfocitoza cu celule granulare) [33,34].

SMD la copil SMD reprezintă 3-9% dintre neoplaziile hematologice pediatrice, manifestările clinico-biologice fiind similare cu ale adultului. Se foloseşte tot clasificarea FAB, totuşi ARS este rară, în schimb LMMC (denumită „juvenilă”) este mai frecventă decât la adult. În plan citogenetic, cel mai frecvent apare monosomia 7 (40%), în 20% din cazuri anomaliile fiind complexe; este asociat adesea cu anomalii constituţionale (sindroame Down, Pearson, Schwachman-Diamond).

EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC SMD au fost denumite frecvent „stări preleucemice”, ceea ce subliniază riscul crescut (10-40%, în funcţie de subtipul din clasificarea FAB) de evoluţie spre leucemie acută (cel mai adesea LAM). Supravieţuirea mediană variază în funcţie de subtip: 20-65 luni în AR şi 21-76 luni în ARS, faţă de 5-12 luni în AREB-t. Deşi în SMD au fost definiţi numeroşi factori prognostici asupra evoluţiei spre LAM şi a supravieţuirii, câţiva sunt independenţi, fiind suficienţi în practică: procentul de blaşti medulari, importanţa citopeniei periferice, prezenţa şi tipul de anomalii ale cariotipului. Pe baza acestor factori au fost create diferite scoruri, cel mai utilizat fiind Sistemul de scor prognostic internaţional (SSPI). O variantă a acestuia este scorul Lille [35,36,37]. TABEL 4. Factori de risc şi sisteme de scor prognostic în SMD [4] Sistemul de scor prognostic internaţional (SSPI) Valoarea prognostică a factorilor de risc 0 0.5-1.0 1.5-2.0 ≥2.5 Blaşti medulari (%) <5 5-10 11-20 21-30 Cariotip* (semnificaţie) Normal Bun Intermediar Rău Citopenie (număr de linii)** 0 1 2 3 *Cariotip: normal, 46XY; bun, Y– / 5q– / 20q– izolat; rău, cariotip complex (>3 anomalii) sau anomalii ale crs 7; intermediar, toate celelalte anomalii. **Citopenie: Hb <10 g/dl, PMN <1.500/mm3, Tr <100.000//mm3. Grupa de risc Scor Supravieţuire mediană (luni) Evoluţie spre LAM (ani)* Scăzut 0 67 9.4 Intermediar-1 0.5-1 42 3.3 Intemediar-2 1.5-2 15 1.1

Sindroamele mielodisplazice 166

Înalt ≥2.5 5 0.2 * Intervalul până când 25% dintre pacienţii din grupul respectiv dezvoltă LAM. Scorul prognostic Lille Valoarea prognotică a factorilor de risc Blaşti medulari Trombocite Cariotip 0: <5% 0: Tr >75.000/mm3 0: normal, diploid, sau anomalii unice 1: 5-10% 1: Tr <75.000/mm3 1: anomalii complexe (≥ 3 crs implicaţi) 2: >10% Grupa de risc Scor Supravieţuire mediană (luni) Evoluţie spre LAM (%) Scăzut 0 55 14 Intermediar 1-2 24 32 Crescut 3-4 6 60

PRINCIPII DE TRATAMENT Obiectivele principale ale terapiei în SMD includ: • amânarea momentului transformării în leucemie acută • rată sporită a răspunsurilor (clar definite) • ameliorare hematologică cu scăderea necesarului transfuzional • scăderea incidenţei complicaţiilor infecţioase • ameliorarea calităţii vieţii Ori de câte ori este posibil, atitudinea terapeutică se va baza pe scorul prognostic (SSPI), vârsta şi statusul de performanţă al pacientului, acestea având o influenţă determinantă asupra toleranţei faţa de anumite terapii intensive. SSPI va fi calculat în timpul unei faze stabile a bolii şi nu într-o fază dezechilibrată (ex. asocierea unui proces infecţios activ). Determinarea stabilităţii relative a valorilor hemogramei pe un interval de câteva luni (urmărirea în timp) este foarte importantă pentru a aprecia dacă boala pacientului este stabilă sau progresează, şi inclusiv transformarea incipientă în LAM [1,24-26,39,40].

Răspunsul la tratament Pentru decizia terapeutică în SMD (terapie de susţinere, terapie de joasă intensitate, terapie intensivă, şi/sau terapii noi, experimentale) este importantă utilizarea criteriilor de răspuns standardizate de către International Myelodisplastic Syndromes Working Group (IMDSWG) [41]:

Sindroamele mielodisplazice 167

Remisiune completă (RC) − Evaluare medulară: <5% mieloblaşti, cu maturaţia normală a tuturor liniilor celulare, fără

semne de displazie. Când precursorii eritroizi constituie <50% dintre celulele medulare nucleate, procentajul de blaşti se bazează pe toate celulele nucleate; în caz contrar, acesta se raportează la celulele non-eritroide.

− Evaluarea sângelui periferic: Hb >11 g/dl (fără transfuzii şi fără EPO, persistent >2 luni), PMN >1.500/mm3 (fără CSF, persistent >2 luni), Tr >100.000/mm3 (fără factor de creştere, persistent >2 luni), blaşti 0%, fără displazie.

Remisiune parţială (RP) − Toate criteriile de la RC, cu excepţia: − Evaluare medulară: scăderea procentului de blaşti cu >50%, sau trecerea într-o formă mai

puţin avansată din clasificarea FAB. Celularitatea şi morfologia nu sunt relevante.

Boală stabilă − Incapacitatea de a obţine o RP fără semne de progresie a bolii pe o perioadă ≥2 luni.

Eşec terapeutic − Deces în timpul tratamentului, sau progresia bolii (agravarea citopeniilor, creşterea

procentajului de blaşti medulari, sau stadiu FAB mai avansat decat cel preterapeutic).

Recădere după RC/RP Reprezentată prin unul sau mai multe din următoarele criterii:

− Revenirea la procentul de blaşti medulari preterapeutic − Scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul maxim atins în RC/RP − Reducerea Hb cu ≥2 g/dl − Dependenţă transfuzională

Progresia bolii − <5% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >5% − 5-10% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >10% − 10-20% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >20% − >20-30% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >30% − Una din următoarele: scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul

maxim atins în RC/RP, reducerea Hb cu ≥2 g/dl, sau dependenţă transfuzională

Transformarea bolii − transformarea în LA (>30% blaşti medulari)

Răspuns citogenetic Necesită analiza a ≥20 metafaze prin examen citogenetic clasic:

− Major: nici o anomalie citogenetică detectabilă, dacă existau preterapeutic − Minor: reducerea metafazelor anormale cu >50% (se poate utiliza suplimentar FISH)

Sindroamele mielodisplazice 168

Beneficiu clinic Evaluarea se face cu ajutorul unor chestionare specifice (ex. FACT):

− ameliorarea calităţii vieţii în termeni fizici, funcţionali, emoţionali, sociali şi spirituali

Răspuns hematologic (RH) Trebuie să dureze ≥2 luni, în absenţa tratamentului citotoxic, şi va fi texprimat prin numărul de linii influenţate pozitiv la fiecare individ. • Răspuns eritrocitar (RE)

− Major: creştere a Hb cu >2 g/dl (pacienţi cu valoare preterapeutică a Hb <11 g/dl); independenţă transfuzională (pacienţi dependenţi de transfuzii de sânge)

− Minor: creştere a Hb cu 1-2 g/dl (pacienţi cu valoare preterapeutică a Hb <11 g/dl); scăderea necesarului transfuzional cu 50% (pacienţi dependenţi de transfuzii de sânge)

• Răspuns trombocitar (RT) − Major: creştere absolută a Tr >30.000/mm3 (≥100%) (pacienţi cu nivel preterapeutic al Tr

<100.000/mm3); stabilizarea valorii Tr şi independenţă transfuzională (pacienţi dependenţi de transfuzii de masă trombocitară).

− Minor: creştere absolută a valorii Tr de 10.000-30.000/mm3 (>50%) (pacienţi cu nivel preterapeutic al Tr <100.000/mm3).

• Răspuns neutrofilic (RN) − Major: creştere absolută a PMN >500/mm3 (≥100%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3). − Minor: creştere absolută a PMN <500/mm3 (≥50%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3).

• Progresie/recădere după RH − Una din următoarele: scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul

maxim atins în RC/RP, reducerea Hb cu ≥2 g/dl, sau dependenţă transfuzională

Tratamentul de susţinere Tratamentul de susţinere rămâne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la pacienţii cu SMD cu prognostic bun, dar şi pentru cei cu prognostic rezervat a căror vârstă sau status general contraindică utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul principal este de a reduce morbiditatea şi mortalitatea, asigurând în acelaşi timp o calitate a vieţii corespunzătoare. Terapia de susţinere constă în administrarea de produse sangvine şi a antibioticelor atunci când sunt necesare, eventual a chelatorilor de fier şi a factorilor de creştere hematopoietici.

Tratamentul anemiei La diagnostic, aproximativ 80% din pacienţii cu SMD au anemie (Hb <10 g/dl), datorată, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar şi altor factori (deficite nutriţionale, hemoragii, hemoliză şi infecţii). Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD trebuie să includă şi alte cauze de anemie, dozări de fier, vitamină B12 şi folaţi; după excluderea sau asigurarea unui

Sindroamele mielodisplazice 169

tratament corespunzător pentru acestea, trebuie avută în vedere terapia anemiei datorate SMD. ► Transfuziile de masă eritrocitară Atitudinea terapeutică standard este reprezentată de transfuzia de concentrat eritrocitar administrată, în general, când pacientul este simptomatic sau când Hb scade sub 8-9 g/dl (valoarea-prag a Hb sub care transfuzia este obligatorie este dificil de definit, deoarece trebuie avut în vedere şi impactul clinic al anemiei), momentul transfuziilor şi ritmul fiind însă adaptate individual. Pacienţii cu anemie cronică trebuie transfuzaţi pentru a permite oxigenarea tisulară adecvată, o bună calitate a vieţii şi o activitate fizică şi intelectuală corespunzătoare. Transfuzia se va realiza cu concentrat eritrocitar izogrup, izoRh, de preferinţă deleucocitat; pentru pacienţii candidaţi la transplant de celule stem hematopoietice se preferă produsele deleucocitate, iradiate, negative pentru CMV, de la alţi donatori decât cei familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta alogrefa). ► Chelatorii de fier Deşi terapiile specifice pentru SMD pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre pacienţi nu vor raspunde la acestea, transfuziile antrenând, în timp, încărcarea organismului cu fier. Fierul nelegat de transferină (generat când capacitatea de legare a transferinei este depăşită) se combină cu O2 pentru a forma radicali liberi de oxigen, ce antrenează peroxidarea lipidelor (alterări membranare), alterarea proteinelor, ADN şi a organelor (ficat, cord, glande endocrine) [42]. Terapia eficientă a acestei sideroze transfuzionale la pacientii cu SMD (terapia chelatorie) se realizează cu ajutorul desferoxaminei (DFO): • Indicaţii: pacienţi care au primit deja 20-30 unităţi de concentrat

eritrocitar, la care se aşteaptă administrarea de transfuzii ulterioare, cu feritină serică >2.500 mcg/l.

• Dozare: 20-40 mg/kg/zi S.C. în 12h, pe timpul nopţii, 5-7 zile/săptămână; o formă alternativă de administrare este 1-2 g bolus S.C. x 2/zi. Datorită T1/2 scurt al DFO, administrarea în bolus I.V. nu este utilă în supraîncărcările marţiale cronice. − După o lună de tratament cu DFO trebuie iniţiat tratamentul cu vitamină C 100–200 mg/zi

(după instalarea perfuziei de DFO). • Monitorizare: Se recomandă scăderea nivelului feritinemiei sub 1.000

mcg/l; dacă concentraţia serică de feritină scade sub 2.000 mcg/l, doza

Sindroamele mielodisplazice 170

de DFO trebuie redusă (≤25 mg/kg/zi). Se va practica audiometrie şi examen oftalmologic înainte de începerea tratamentului DFO, care vor fi repetate cel puţin anual. Se va urmări funcţia cardiacă, hepatică, pancreatică.

Datorită dificultăţilor logistice de administrare a DFO şi complianţei scăzute a pacienţilor la acest tratament, au apărut 2 forme cu administrare orală: deferiprone/L1 şi deferasirox/ICL670, ultimul fiind deja aprobat de FDA. ► Factorii de creştere Eritropoietina (EPO) şi factorii de creştere leucocitari (G-CSF) promovează creşterea şi diferenţierea progenitorilor hematopoietici, fiind şi inhibitori puternici ai apoptozei. EPO poate ameliora nivelul Hb, reducând sau eliminând necesarul transfuzional la aproximativ 20-25% dintre pacienţii neselectaţi cu SMD cu risc scăzut (SSPI), cu o rată mai mare a răspunsurilor în AR decât în ARS. Avantajul EPO faţă de transfuzii este că evită fluctuaţiile valorilor Hb. Adăugarea de doze scăzute de G-CSF acţionează sinergic, stimulând rata răspunsurilor eritroide (în special la pacienţii cu ARS FAB), prin inhibarea puternică a eliberării citocromului C şi a apoptozei secundare în eritroblaştii ARS [43-45]. Răspunsul la tratamentul cu EPO+G-CSF poate fi anticipat combinând informaţii despre necesarul transfuzional preterapeutic (</>2 unităţi/lună) şi nivelul seric al EPO (</> 500 U/l). Pacienţii cu 2 factori nefavorabili (necesar transfuzional crescut şi nivel crescut al EPO) au o probabilitate scăzută de a răspunde la tratament [12]. • Pacienţii cu AR şi cu AREB (fără indicaţie de chimioterapie /

transplant de celule stem) simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau scăzut (< 2 unităţi/lună) şi nivel bazal de EPO <200 U/l (măsurat la nadirul nivelului Hb la pacienţii dependenţi de transfuzii) – monoterapie cu EPO 10.000 U/zi, timp de 6 săptămâni: − Non-responderi – asocierea de G-CSF zilnic sau dublarea dozei de EPO, sau ambele

pentru încă 6 săptămâni. Doza de G-CSF trebuie crescută săptămânal, de la 75 mcg/zi la 150 mcg/zi şi apoi la 300 mcg/zi, pentru a menţine GA între 6.000-10.000/mm3.

− Responderi – odată ce răspunsul maxim a fost atins, EPO poate fi redus la 5, apoi 4, apoi 3 administrări săptămânale, iar G-CSF (dacă au fost utilizaţi) la 3 administrări săptămânale, la 4 săptămâni interval, până se ajunge la doza minimă eficientă.

• Pacienţii cu ARS simptomatici, cu nivel bazal al EPO serice <500 U/l şi necesar transfuzional <2 unităţi/lună – utilizarea de la început a combinaţiei EPO+G-CSF în aceleaşi doze, cu recomandarea de a

Sindroamele mielodisplazice 171

creşte doza de EPO după 6 săptămâni la non-responderi, pentru alte 6 săptămâni.

• Deşi majoritatea pacienţilor cu SMD au aport crescut de fier (transfuzii anterioare sau absorbţie intestinală crescută), unii pot avea deficit marţial – se vor verifica depozitele de fier la diagnostic (examen medular); dacă acestea sunt inadecvate, se recomandă suplimentarea fierului pentru a nu se altera răspunsul la EPO.

Deoarece răspunsul la EPO este întârziat, tratamentul trebuie continuat cel puţin 8 săptămâni înainte de a afirma eşecul. Deşi este eficace, tratamentul rămâne costisitor.

Tratamentul trombocitopeniei Trombocitopenia este mai puţin frecventă decât anemia la pacienţii mielodisplazici, dar cei aflaţi în stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronică severă şi sângerări la nivelul mucoaselor, uneori cu risc vital (în SNC sau gastro-intestinale). • La pacienţi cu trombocitopenie severă, manifestă clinic, se va recurge

la terapie de substituţie cu concentrat plachetar, care trebuie de asemenea deleucocitat şi iradiat înainte de utilizare. Se recomandă ca transfuziile să ţină seama de manifestările clinice, şi nu de cifra trombocitară. La pacienţii cu necesar transfuzional crescut se impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea aloimunizărilor, reacţiilor de incompatibilitate şi ineficacităţii transfuzionale.

• Utilizarea de agenţi antifibrinolitici se indică la pacientul trombocitopenic care sângerează în ciuda transfuziilor.

• Nu există nici un factor de creştere trombocitar cu utilitate clinică. Trombopoietina (hormonul homeostatic responsabil pentru menţinerea cifrei trombocitare în limite normale), este crescută la pacienţii cu SMD, astfel încât răspunsul la doze farmacologice de proteină recombinată pare improbabil; studiile cu trombopoietină nativă şi pegilată au fost un eşec.

• Interleukina 11 (IL-11) – glicoproteină produsă de limfocite, fibroblaşti şi celulele epiteliale – induce proliferare, diferenţiere şi maturare a progenitorilor trombocitari prin promovarea intrării lor în ciclul celular şi scurtarea duratei acestuia. IL-11 recombinantă umană este utilizată în terapia trombocitopeniilor neoplazice/post-terapeutice în doze de 10 mcg/kg/zi S.C., 2 cicluri de câte 2 săptămâni, la 2 săptămâni interval.

Sindroamele mielodisplazice 172

Tratamentul neutropeniei şi infecţiilor La pacienţii cu SMD, deficitul cantitativ şi calitativ al liniei neutrofilice antrenează un risc infecţios crescut, constituind o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate. Nu există suficiente date care să susţină utilizarea de rutină a transfuziilor profilactice cu granulocite, şi nici a antibioticelor la pacienţii cu SMD. La pacienţii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei asociate, cu spectru larg la apariţia febrei, după efectuarea bilanţului bacteriologic. Dacă perioada de neutropenie este prelungită, se poate recurge la factori de creştere pentru scurtarea ei. Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienţii cu SMD a determinat creşterea relativ rapidă (<1 săptămână) a numărului de PMN în sângele periferic (75% din cazuri), şi ameliorarea funcţiei acestora. Efectul stimulant se exercită atât asupra hematopoiezei normale, cât şi celei clonale, totuşi se pare că nu favorizează transformarea în leucemie acută decât la pacienţii cu exces de blaşti medulari (AREB-t).

− Indicaţii: pacienţii cu neutropenie şi cu infecţii repetitive, fie în cursul episoadelor infecţioase (pentru scurtarea duratei lor), fie în administrare continuă în doze mici (în scop profilactic); după chimioterapia (CHT) în doze mici / intensivă (pentru reducerea perioadei de neutropenie post-terapeutică); în asociere cu CHT (pentru recrutarea de celule clonale, în vederea creşterii sensibilităţii la acţiunea citostaticelor); pentru recrutarea de celule suşe circulante în vederea autogrefei; în perioada post-allo-/ autogrefă (pentru scurtarea perioadei de aplazie).

− Dozare: G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi; GM-CSF : 100-200 mcg/m2/zi − Precauţii: utilizarea mai îndelungată se va face sub supravegherea procentului de blaşti

medulari; nu se vor folosi ca medicaţie unică la cei cu blastoză medulară >20%; nu se vor folosi la cei cu SMD cu risc crescut (SSPI).

Terapia non-intensivă Chimioterapia în doze mici • Citozin-arabinozid (ara-C) – utilizat în doze reduse (diverse scheme:

3-10 mg/m2/12h, 2-4 săptămâni; 25 mg/zi, 5-10 zile; 50 mg/zi, 6 zile), cu scopul de a induce un proces de diferenţiere normală pe clona patologică. Eficacitatea a fost limitată (răspuns doar la 30% dintre pacienţi, în mare parte parţial şi cu o durată medie de 12-18 luni, fără ameliorarea evoluţiei), şi pare a fi datorată mai degrabă efectului citotoxic. S-au utilizat.. Acest tratament nu se recomandă decât stadiilor AREB, AREB-t, LMMC.

• Hidroxiuree – utilizată fără rezultate notabile.

Sindroamele mielodisplazice 173

Terapia imunosupresivă • Mult timp, principalul tratament al pacienţilor cu SMD au fost

corticoizii, cu o rată a răspunsurilor în jur de 20%, dar cu complicaţii multiple.

• Administrarea globulinei anti-timocitare (GAT) poate fi eficace la un subgrup de pacienţi cu SMD cu risc scăzut (AR FAB), răspunsurile fiind semnificativ asociate cu pozitivitatea HLA-DR15, vârsta tânără (< 60 ani) şi istoricul transfuzional scurt.

• Tratamentul cu ciclosporină A (CyA) a indus ameliorări hematologice la 60% dintre pacienţii trataţi, în special cei cu AR. Factorii predictivi ai răspunsului par a fi aceiaşi ca pentru GAT, dar amplitudinea răspunsului este mai mică [46].

Agenţii manipulatori ai micromediului medular Studiile recente au pus în evidenţă participarea micromediului medular (celule endoteliale, fibroblaşti, alte celule stromale, celulele imune efectoare şi unele citokine elaborate de acestea) în patogenia SMD şi menţinerea clonei neoplazice. • Densitatea microvascularizaţiei este crescută în măduva pacienţilor cu

LAM şi SMD. Este recunoscut rolul unor substanţe proangiogenice (VEGF) în creşterea celulelor neoplazice, prin intermediul microvascularizaţiei.

• În SMD (mai ales cele indolente), citopeniile periferice în contextul unei măduve hipercelulare au sugerat existenţa unei apoptoze crescute, probabil datorită secreţiei de către celulele stromale a unor substante proapoptotice (TNF).

Aceste constatări au condus la ideea utilizarii unor molecule cu rol antiangiogenic şi antiapoptotic în tratarea pacienţilor cu SMD. • Thalidomid are numeroase efecte biologice, printre care

imunomodularea şi inhibarea angiogenezei. A fost folosit la pacienţii cu SMD ca monoterapie sau în asociere, în doze de 300 mg/zi, rezultatele fiind favorabile mai ales la cei cu nivel citokinic scăzut. Thalidomid poate duce la scăderea semnificativă a necesarului transfuzional la circa 20% dintre pacienţii cu SMD de risc scăzut. Răspunsul este predominant eritrocitar, cu un efect minor asupra altor citopenii. Poate fi eficient la unii pacienţi care nu au răspuns la EPO [46].

• Lenalidomid, analog 4-amino-glutarimidic al thalidomid, este mai puternic decât acesta şi nu are toxicitate neurologică şi teratogenă. Este

Sindroamele mielodisplazice 174

activ în unele subgrupe de pacienţi cu SMD, în special cei cu del(5q31). Rezultate preliminarii recente sugerează că aproximativ 40% dintre pacienţii cu SMD expuşi la lenalidomid îşi amelioreaza cifra eritrocitară sau îşi scad necesarul transfuzional [47].

• Trioxidul de arsen poate induce apoptoză şi diferenţiere în liniile celulare hematopoietice in vitro. În studii clinice, doze de 0.25 mg/kg/zi x 5/săptămână, 2 săptămâni, cu 2 săptămâni de pauză terapeutică au determinat scăderea necesarului transfuzional, după 8-12 săptămâni de tratament.

• Molecule cu acţiune anti-TNF directă sau antireceptor TNF – în studiu • Anticorpii monoclonali umanizaţi anti-CD33 – proteină aparţinând

diferenţierii mieloide precoce, exprimată de mieloblaşti la >90% dintre pacienţii cu LAM şi la 20-50% dintre cei cu SMD (mai ales AREB şi AREB-t, blastoză medulară crescută, cariotip anormal) – simpli / conjugaţi cu caliacheamicin (gemtuzumab) sau izotopi radioactivi, pot constitui o alternativă mai puţin toxică la terapia standard în LAM şi SMD. Produc adesea citopenii prelungite (risc la persoanele în vârstă).

Agenţii diferenţiatori Clona hematopoietică displazică prezintă un blocaj al procesului de diferenţiere fiziologic, agenţii diferenţiatori putând induce parcurgerea etapelor intermediare până la stadiile mature, cu caractere morfo-funcţionale normale. • Acidul 13-cis-retinoic 1-4 mg/kg/zi (25-125 mg/m2/zi) şi acidul all-

trans-retinoic (ATRA) 45 (10-250) mg/m2/zi au obţinut rezultate mediocre.

• 1,25-dihidroxivitamina D3 0.25-0.75 mg/zi şi analogii săi pot induce diferenţierea, antagonizează apoptoza şi inhibă proliferarea anumitor celule tumorale in vitro, dar cu rezultate clinice slabe; dozele sunt limitate de apariţia hipercalcemiei.

• Interferonii (în special IFN-α) au determinat la unii pacienţi remisiuni parţiale sau complete după 6-12 luni de tratament.

Modularea epigenetică Modularea epigenetică a funcţiei genice este un mecanism celular foarte puternic în procesul transcripţional, a cărui înţelegere a permis apariţia unor noi ţinte terapeutice, cum ar fi deblocarea transcripţiei unor gene supresoare de tumori (GST) „silenţioase” în SMD, ceea ce ar promova maturarea hematopoietică.

Sindroamele mielodisplazice 175

Barierele structurale in calea transcripţiei rezultă fie din suprametilarea ADN, fie din subacetilarea histonelor asociate ADN. • Analogii pirimidinici hipometilanţi ai ADN, 5-azacitidina şi 5-aza-2-

deoxicitidina (decitabina), reduc hipermetilarea şi induc re-exprimarea unor GST-cheie în SMD. − 5-azacitidina (inhibitor al metiltransferazei ADN, DMTI), şi-a demonstrat (studii de fază

III) rolul în scăderea riscului de transformare leucemică, ameliorarea calităţii vieţii şi chiar a supravieţuirii. Tratamentul (75 mg/m2/zi S.C. x 7 zile/lună, 4-6 cicluri) este indicat la pacienţii cu SMD cu forma progresivă sau cu risc relativ crescut, obţinând răspunsuri hematologice în 60% din cazuri (7% RC, 16% RP) [39,49].

− 5-aza-2-deoxicitidina (decitabina) 15 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) x 3/zi, 3 zile consecutive la fiecare 6 săptămâni (10 cicluri) a antrenat rezultate încurajatoare la pacienţii cu SMD cu risc relativ crescut (conversie citogenetică 30%, răspuns global 49%, rată de răspuns 64%). Deoarece are o toxicitate redusă, se are în vedere utilizarea şi la pacienţii cu risc relativ scăzut [50].

• Statusul de acetilare al histonelor joacă un rol cheie în reglarea transcripţiei genelor şi este strâns legat de metilarea ADN. Creşterea activităţii histon-deacetilazei (increased histone deacetylase activity, HDACs) poate duce la diminuarea epigenetică a expresiei GST în SMD. − Acidul valproic, inhibitor al deacetilării histonei administrat P.O., în combinaţie cu

ATRA, pare a fi eficient la un număr limitat de pacienţi cu SMD şi leucemie.

Terapia intensivă Chimioterapia intensivă Scopul CHT este eradicarea clonei neoplazice (mai rezistentă decât în alte hemopatii), permiţând regenerarea hematopoiezei normale (reziduale), cu remisiuni pe termen lung. Este rezervată cazurilor cu risc evolutiv înalt şi celor transformate în LAM. Deoarece biologia SMD cu risc înalt este similară celei a LAM, se utilizează, cel mai adesea, protocoale de tip ara-C+antraciclină („3+7” sau „3+5”) sau ara-C în doze mari; rezultatele sunt însă mai slabe (remisiuni mai scurte şi recăderi mai frecvente), durata aplaziei post-terapeutice este mai mare, şi numărul de decese toxice este superior. Răspunsul terapeutic pare influenţat de: • Vârstă – rezultate mai bune la pacienţii <50-55 ani • Tipul FAB – răspunsul este proporţional cu procentul de blaşti

medulari (AREB-t răspunde cel mai bine) • Stadiul bolii – răspunsul este superior înainte de transformarea în LAM • Cariotipul medular – răspunsul este mai bun în absenţa anomaliilor

„defavorabile” (monosomie 7, trisomie 8, anomalii complexe)

Sindroamele mielodisplazice 176

• Expresia genei MDR (multi-drug resistance) • Prezenţa de mutaţii în gena p53 • Caracterul bolii – formele induse medicamentos răspund mai puţin

favorabil decât cele de novo Pentru ameliorarea rezultatelor sunt studiate mai multe opţiuni: • intensificarea CHT (trecerea de la protocolul „3+5” la „4+7” sau ara-C

high-dose) asociind factori de creştere (G-CSF/GM-CSF) fie pentru reducerea efectelor adverse ale terapiei, fie pentru recrutarea de celule blastice din faza G0 în faza S.

• asocieri cu alte citostatice: − fludarabină + ara-C high-dose (protocolul FLA) − fludarabină + ara-C high-dose + G-CSF (protocolul FLAG) − mitoxantron + etoposid

• agenţi reversori ai genei MDR (chinina), în asociere cu ara-C high-dose

Grefa de celule stem hematopoietice

Alogrefa Alogrefa de celule suşe hematopoietice (ACSH) este singurul tratament actual cu potenţial curativ la pacienţii cu SMD, şi reprezintă o indicaţie de elecţie la pacienţii tineri. Aproximativ 40% dintre pacienţii alogrefaţi (de la un donor familial identic HLA) au intrat în remisiuni complete durabile. Amintim totuşi, existenţa a două limitări ale alogrefei: vârsta pacienţilor (SMD survine adesea la vârste superioare celei grefabile) şi existenţa unui donor potenţial în fratria bolnavului. Rezultatele depind de subtipul SMD, vârstă, anomaliile citogenetice, procentul de blaşti în măduvă, intervalul de timp de la diagnostic până la grefă (se preferă efectuarea grefei în cursul primului an de la diagnostic), SSPI. • Pacienţii <40 ani par a răspunde mai bine, şi au supravieţuire

superioară. • Pacienţii cu AR/ARS obţin rate crescute de răspuns, cu procent scăzut

de recăderi şi durată de supravieţuire crescută. Răspunsul la pacienţii cu AREB şi AREB-t este mai puţin bun, mai ales datorită procentului crescut de recăderi, dar ACSH reprezintă singurul tratament care oferă şanse de vindecare, ca şi în LMMC. Transformarea în LA scade considerabil şansa unui răspuns terapeutic bun.

Sindroamele mielodisplazice 177

• Anomaliile de cariotip par a nu influenţa răspunsul la alogrefă, dar antrenează un procentaj superior de recăderi, mai ales la pacienţii cu blastoză medulară crescută (AREB, AREB-t).

• Complicaţiile post-grefă, mai ales reacţia grefă-contra-gazdă, sunt mai frecvente în SMD decât în LAM.

• SSPI este un factor de prognostic important, influenţând durata de supravieţuire fără boală la 5 ani (IPS scăzut/INT-1 60%, INT-2 36%, IPS crescut 28%).

Sursa de celule suşe o reprezintă măduva osoasă (alogrefa medulară), sângele periferic (după stimularea cu factori de creştere), şi mai nou, încă în studiu, sângele din cordonul ombilical. Se preferă utilizarea de celule suşe periferice mobilizate cu G-CSF, deoarece oferă, aparent, o reacţie grefă-contra-boală mai intensă o putere de grefare mai mare, deşi cu preţul unei incidenţe crescute a bolii grefă-contra-gazdă, mai ales forma cronică (ar putea fi redusă prin utilizarea pretransplant a GAT). Reacţia grefă-contra-boală boate fi stimulată şi potenţată prin injectarea postgrefă de celule limfoide de la donor (donor lymphocytes infusion, DLI), eficientă în prevenirea recăderilor mai ales dacă au fost utilizate regimuri non-mieloablative de condiţionare a grefei. • Regimuri intensive de condiţionare pentru grefă:

− iradiere corporală totală (total body iradiation, TBI) 6 x 200 cGy + busulfan 7 mg/kg + ciclofosfamid 120 mg/kg

− TBI + ciclofosfamid − busulfan + ciclofosfamid

• Regimuri non-mieloablative de condiţionare a grefei: − Rusell: fludarabină I.V. x 5 zile + busulfan 3.2 mg/kg I.V. x 4 zile (+ GAT 4.5 mg/kg +

metotrexat + ciclosporină A, pentru profilaxia bolii grefă-contra-gazdă) − MD Anderson: fludarabină I.V. 40 mg/m2/zi + busulfan 130 mg/m2/zi I.V. x 4 zile − FAI: fludarabină 120 mg/m2 + ara-C 4 g/m2 + idarubicin 36 mg/m2 − FM: fludarabină 100-150 mg/m2 + melfalan 140-180 mg/m2

Momentul grefei, în raport cu diagnosticul, depinde de factorii de risc: • pacienţii cu exces de blaşti medulari, citopenii severe (cu excepţia unei

anemii izolate) sau anomalii de cariotip cu risc (7–, 8+, anomalii complexe) trebuie grefaţi rapid, atunci când există donor.

• pacienţii fără exces de blaşti şi cu cariotip normal sau doar del(5q) sau del(20q) vor primi terapie de susţinere, vor fi supravegheaţi periodic şi grefaţi doar în caz de evoluţie spre o formă mai agresivă.

În absenţa unui donor familial (din fratrie), se poate apela la un donator neînrudit, sau chiar la autogrefă.

Autogrefa Se află încă în studiu, datorită riscului potenţial de contaminare a grefonului cu celule stem hematopoietice clonale patologice, chiar şi la pacienţii cu „remisiune completă” post-chimioterapie. Totuşi, unele

Sindroamele mielodisplazice 178

studii susţin existenţa celulelor reziduale policlonale normale, care pot fi recoltate şi autogrefate. Se aplică, în general, doar după obţinerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de condiţionare sunt variabile. Se pot utiliza celule stem medulare sau recoltate din sângele periferic (citafereză), fie în fază stabilă, fie după CHT asociată cu un factor de creştere. În acest ultim caz rezultatele sunt mai puţin bune, cu şanse crescute de reevoluţie a bolii [1,51-54].

Combinaţii terapeutice Utilizarea de asocieri terapeutice, cu medicamente aparţinând diferitelor categorii, ar putea ameliora răspunsul. Astfel de asocieri sunt în studiu: • acid 13-cis-retinoic 60 mg/m2/zi + ara-C 5 mg/m2/12h, 14 zile/lună • interferon 3 MU/zi + acid retinoic / vitamină D3 • ATRA 45 mg/m2/zi, 12 săptămâni + G-CSF 5 μg/kg/zi • ara-C + G-CSF/GM-CSF sau IL-3

STRATEGIE TERAPEUTICĂ Până în prezent nu există un consens în ceea ce priveşte strategia terapeutică în SMD. Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-a dovedit capabil să amelioreze hematopoieza ineficace, şi deci evoluţia şi prognosticul bolii. Singurul tratament cu potenţial curativ este alogrefa medulară, dar aceasta este aplicabilă doar la un număr redus de cazuri. Principala atitudine terapeutică rămâne tratamentul de susţinere. Pentru stabilirea algoritmului terapeutic în SMD, toţi pacienţii trebuie să beneficieze de o terapie de susţinere corespunzătoare. S-a propus o stratificare iniţială a pacienţilor în funcţie de citopeniile semnificative, în două mari grupe: • cu risc relativ scăzut, care cuprinde grupele de risc SSPI scăzut şi

intermediar-1 • cu risc crescut, care cuprinde grupele de risc SSPI intermediar-2 şi

crescut Ţinând cont de criteriile IMDSWG, pentru primul grup obiectivul terapeutic major este ameliorarea hematologică, în timp ce pentru al doilea scopul este modificarea evoluţiei bolii. Răspunsul citogenetic şi ameliorarea calităţii vieţii sunt alţi parametri importanţi. La pacienţii cu SMD cu prognostic favorabil se poate opta pentru o perioadă de supraveghere fără utilizarea unei terapii specifice („watch

Sindroamele mielodisplazice 179

and wait”). Atunci când este posibil, această atitudine va fi adoptată şi la pacienţii cu forme mai avansate de boală, pentru a atinge o fază de stabilitate a bolii, şi a evalua necesitatea unei anumite terapii.

Terapia pacienţilor cu risc scăzut/intermediar (IPSS Low/Intermediate-1)

Se recomandă monitorizarea atentă pentru progresia bolii şi luarea în considerare a dorinţelor pacientului în ceea ce priveşte terapia.

Pacienţii cu SSPI scăzut • Chimioterapia intensivă sau ACSH nu sunt de regulă recomandate.

Pacienţii cu SSPI Intermediar-1 • Toţi pacienţii <65 ani trebuie evaluaţi pentru alogrefă cât mai rapid

după diagnostic. − Dacă sunt eligibili şi au un donor disponibil, se recomandă ca toţi pacienţii <50 ani să facă

grefa cu condiţionare intensivă, iar pacienţii între 50-65 ani să fie orientaţi spre grefă cu condiţionare non-mieloablativă.

− Pacienţii fără donor familial, dar cu donor neînrudit disponibil trebuie recomandaţi pentru grefă mieloablativă (<40 ani) sau non-mieloablativă (>40 ani), deşi mortalitatea legată de grefa în aceste situaţii rămâne ridicată. CHT intensivă citoreductivă pre-grefă nu este recomandată.

− Pacienţii >65 ani şi cei <65 ani ineligibili pentru grefă trebuie orientaţi spre terapie de susţinere sau cu factori de creştere.

• Pacienţii cu anomalii citogenetice de tip 5q– trebuie să primească lenalidomid.

• Pacienţii cu nivel seric al eritropoietinei <500 U/l trebuie să primească terapie cu EPO umană recombinantă ± G-CSF. − Pacientii care nu răspund la această combinaţie trebuie dirijaţi spre studii clinice cu

azacitidină, decitabină, sau alte preparate noi. • Pacienţii anemici cu un nivel seric al EPO >500 UI/l trebuie evaluaţi

pentru prezenţa HLA-DR15. Pacienţii HLA-DR15+ vor urma terapie imunosupresoare cu GAT şi/sau ciclosporină; non-responderii, ca şi pacienţii HLA-DR15–, vor primi terapia cu azacitidină/decitabină sau încluşi studii clinice.

• Pacienţii cu alte citopenii severe, în special trombocitopenie manifestă, vor urma terapie cu azacitidină/decitabină; non-responderii vor primi terapie cu GAT.

Terapia pacienţilor cu risc intermediar/crescut (IPSS Intermediate-2/High)

Decizia terapeutică la pacienţii cu risc crescut este dependentă de faptul că aceştia sunt sau nu candidaţi la tratament intensiv (ACSH sau CHT

Sindroamele mielodisplazice 180

intensivă). Parametrii clinici care se iau în discuţie pentru evaluarea acestei posibilităţi sunt vârsta pacientului, statusul de performanţă, prezenţa sau absenţa unor comorbidităţi majore. Terapia de susţinere va fi administrată tuturor pacienţilor. • Toţi pacienţii <65 ani trebuie evaluaţi rapid pentru alogrefa de celule

stem. Transplantul trebuie luat în considerare numai pentru cei care răspund la CHT de inducţie (RC sau RP bun), deoarece prognosticul pacienţilor care nu răspund la terapia de inducţie este foarte rezervat. Pentru pacienţii <65 ani, eligibili pentru alotransplant şi care răspund la CHT se recomandă terapie de consolidare postgrefă.

• Pacienţii >65 ani şi cei <65 ani ineligibili pentru alogrefă sunt orientaţi spre CHT intensivă (cu protocoale ca în LAM) fără grefă. Diferite studii sugerează că dintre toţi pacienţii cu SMD cu risc crescut (SSPI ≥INT-2), cei cu AREB-t (20-30% blaşti medulari) şi fără un factor de prognostic advers independent (cariotip, vârstă, status de performanţă, durata bolii anterioară terapiei) răspund cel mai bine la CHT intensivă.

Bibliografie 93. DeAngelo DJ, Stone RM. Myelodysplastic syndromes: byology and treatment. In: Hoffman R, Benz E,

Shattil S, eds. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 2005:1195-1208.

94. Aul C, Gatterman N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1992; 82:385.

95. Pederson-Bjergaard J. Radiotherapy- and chemotherapy-induced myelodysplasia and acute myeloid leukemia: a review. Leuk Res 1992;16:61.

96. Ratain MJ, Kaminer LS, Bitran JD, et al. Acute nonlymphocytic leukemia following etoposide and cisplatine combination chemotherapy for advanced non-small-cell carcinoma of the lung. Blood 1987; 70:1412.

97. Kantarjian HM, Keating MJ. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1987;14(4):435-443.

98. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 1994;12(12):2527-2534.

99. Anderson JR, Vose J, Kessinger A. Myelodysplastic syndrome after autologous transplant for lymphoma. Blood 1994;84(11):3988-3989.

100. Farrow A, Jacobs A, West RR. Myelodysplasia, chemical exposure and other environmental factors. Leukemia 1989;3:33.

101. Brandt L. Exposure to organic solvents and risk of hematological malignancies. Leuk Res 1992;16:67. 102. Look T. Molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH 2005 103. LeBeau MM, Albain KS, Larson R, et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with

therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: further evidence for characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986;4:325.

104. Nowell P. Chromosome abnormalities in myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1992;19:25. 105. Anastasi J, Feng J, LeBeau MM, et al. Cytogenetic clonality in myelodysplastic syndromes studied with

fluorescence in-situ hybridization: lineage, response to growth factor therapy and clonal expansion. Blood 1993;81:1580.

106. Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell 1994;77:307.

Sindroamele mielodisplazice 181

107. Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 1996;33(2): 127-138.

108. Rossi G, Pelizzari AM, Bellotti D, et al. Cytogenetic analogy between myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia of elderly patients. Leukemia 2000;14:636-641.

109. Pederson-Bjergaard J, Philip P, Larsen SO, et al. Chromosome aberrations and prognostic factors in therapy-related myelodysplasia and acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1990;76:1083.

110. Janssen JWG, Buschle M, Layton M, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of multipotent stem cell origin. Blood 1989;73:248.

111. Lepelley P, Campergue L, Grardel N, et al. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes? Br J Haematol 1996;95:368.

112. Tsukamoto N, Morita K, Maehara T, et al. Clonality in MDS: demonstration of pluripotent stem cell origin using X-linked restriction fragment length polymorphisms. Br J Haematol 1993; 83:589.

113. Gerritsen WR, Donohue J, Bauman J, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndrome: monosomy 7 is expressed in the myeloid lineage, but not in the lymphoid lineage as detected by fluorescence in situ hybridization. Blood 1992;80:217.

114. Heaney ML, Golde DW. Myelodisplasia. N Engl J Med 1999;340(21):1649-1660. 115. Hamblin T. Immunologic abnormalities in myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am

1992;6:571 116. Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. In: Degos L, ed. Textbook of malignant hematology. Paris: Martin

Dunitz 1999:787-813 117. Miescher PA, Jaffé ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes I. Semin Hematol 1996;33(2) 118. Miescher PA, Jaffé ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes II. Semin Hematol 1996;33(3) 119. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic

syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-199. 120. Kouides P, Bennett J. Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their

pathologic variants. Semin Hematol 1996;33:95-110. 121. Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. WHO Classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and

lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-3849. 122. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the

myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292-2302. 123. Fenaux P, Kelaidi C. Treatment of the 5q– syndrome. Hematology ASH, 2006. 124. Ohyashiki K, Ohyashiki JH, Iwabuchi A, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic

syndromes developing myelofibrosis. Cancer 1991;68:178. 125. Nand S, Godwin JE. Hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1988;62:958. 126. Vardiman JW. Hematopathological concepts and controversies in the diagnosis and classification of

myelodysplastic syndromes. Hematology ASH, 2006. 127. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in

myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89:2079-2088. 128. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. Erratum: International scoring system for evaluating prognosis

in myelodysplastic syndromes. Blood 1998;91:1100. 129. Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of

primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000;24:983-992.

130. Schiffer CA. Clinical issues in the management of patients with myelodysplasia. Hematology ASH 2006. 131. Hellström-Lindberg E. Update on supportive care and new therapies: immunomodulatory drugs, growth

factors and epigenetic-acting agents. Hematology ASH, 2005. 132. Koeffler HP. Mielodysplastic syndromes. Hematol/Oncol Clin N Am 1992;6(3):485-722. 133. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize

response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96(12):3671-3674. 134. Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J

Natl Compr Cancer Netw 2006;4:91-96. 135. Tehranchi R, Fadeel B, Forsblom AM, et al. Granulocyte colony-stimulating factor inhibits spontaneous

cytochrome C release and mitochondria-dependent apoptosis of myelodysplastic syndrome hematopoietic progenitors. Blood 2003;101:1080-1086.

136. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic Syndromes. A randomized double-blind placebo-controlled study with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients with low-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:1070-1074.

Sindroamele mielodisplazice 182

137. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor: significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120:1037-1046.

138. Biesma DH, van den Tweel JG, Verdonck LF. Immunosuppressive therapy for hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1987;79:1548.

139. Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al. Thalidomide abolishes transfusion-dependence in selected patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2002;87:884-886.

140. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005;352:549-557.

141. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: A study of the CALGB. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440.

142. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006;106(8):1794-803.

143. Deeg HJ. Optimization of transplant regimens for patients with myelodysplastic syndrome (MDS). Hematology ASH 2005.

144. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1986;63:477-483.

145. Cutler C, Lee SJ, Greenberg P et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 2004;104:579-585.

146. Beran M, Shen Y, Kantarjian H et al. High-dose chemotherapy in high-risk myelodysplastic syndrome: covariate-adjusted comparison of five regimens. Cancer 2001;92(8):1999-2015.

Sindroamele mielodisplazice 183