7．食道外症状4）Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ, et al. Predictive values of the character, timing, and complica-tions of chronic cough in diagnosing its cause. Arch Intern Med

7．食道外症状

Copyright (c) THE JAPANESE SOCIETY OF GASTROENTEROLOGY. All rights reserved.

CQ7-01 GERDにより虚血性心疾患と見分けのつかない胸痛が生じることがあるか？

1．ステートメント 1-5）

胃食道逆流が狭心症などの虚血性心疾患と区別が困難な胸痛の原因となるか否かはさまざまな方法で検討されてきている．文献 2では実際に冠動脈造影にて異常があり，狭心症を有する例に食道内 pHモニタリングと心電図検査を同時に施行中にみられた胸痛の約半

❶

96

7 食道外症状


1 非心臓性胸痛

クリニカルクエスチョン

ステートメント

解　説

数は ST変化を伴わない胃食道逆流（GER）と一致していたと報告されている．文献 3では胸痛がある冠動脈造影異常例と正常例で食道 pHモニタリングを施行した結果，前者で約30％，後者で約 50％の胸痛が GERとが一致していた．文献 4では冠動脈狭窄が証明されており，狭心症治療中にもかかわらず胸痛がみられる例では食道 pHモニタリングによるGERと一致した胸痛は約 23％であったと報告されている．文献 5では逆流症状を訴えて受診した 6,215 例中，虚血性心疾患を除外した非心臓性胸痛は 14.5％（903/6,215）にみられたと報告されている．これらのコホート研究のメタアナリシスでは，冠動脈疾患がない非心臓性胸痛を有する患者 517 例中，胃食道逆流がみられる患者は230 例（44±7％，10 研究），そのうち 9研究で 212 例の胸痛エピソードと胃食道逆流が関連していたのは 137 例（67±20％）と報告されている．


虚血性心疾患（狭心症）の典型例は運動負荷時に胸痛が生じる点であり，GERDによると考えられる胸痛も運動負荷との関連を検討する必要がある．文献 6，7では，典型的な狭心症様の胸痛を有するが，事前の冠動脈造影で冠動脈狭窄がみられないことを確認した症例を対象に，pHモニタリングによる食道内酸逆流と胸痛出現の関連を検討している．その結果，通常生活時には胸痛がみられなかった例でも運動負荷時には普段自覚するのと同様の胸痛が生じ，その胸痛は食道内酸逆流と一致していた例が存在することが報告されている．よって，GERDが原因と疑われる冠動脈異常を伴わない狭心症様胸痛を有する例の診断には，運動負荷を含めた食道内 pHモニタリングも考慮する必要があると考えられる．

3．ステートメント 8）

GERDと胸痛の関連を検討したこれまでの研究では，両者の関連を直接的に検討した研究と，GERDに対してプロトンポンプ阻害薬（PPI）治療を行いその結果で胸痛が改善するか否かを検討し間接的に両者の関連を検討した研究がある．後者の研究で，プラセボとの効果比較を行った研究がいくつかみられ，文献 8ではこれらの 7研究のメタアナリシスを行っている．その結果，PPIによる治療後も胸痛が持続するリスク比は 0.54 と PPIの有効性が示されるが，症状の完全消失を指標とするとリスク比が 0.83 と有効性が低下した．しかし，これらの研究は全ての試験で症例数が十分とはいえず，十分な症例数による厳密な比較試験が望まれているのが現状である．

❸

❷

1．非心臓性胸痛

97


検索式で 84 の文献が検索され，そのうち 8編が採用された．1）Liuzzo JP, Ambrose JA. Chest pain from gastroesophageal reflux disease in patients with

coronary artery disease. Cardiol Rev 2005 ; 13 : 167-173（レベルⅢ）2）Mehta AJ, de Caestecker JS, Camm AJ, et al. Gastro-oesophageal reflux in patients with coro-

nary artery disease : how common is it and does it matter? Eur J Gastroenterol Hepatol 1996 ;8 : 973-978（レベルⅣa）

3）Lux G, Van Els J, The GS, et al. Ambulatory oesophageal pressure, pH and ECG recording inpatients with normal and pathological coronary angiography and intermittent chest pain.Neurogastroenterol Motil 1995 ; 7 : 23-30（レベルⅣa）

4） Singh S, Richter JE, Hewson EG, et al. The contribution of gastroesophageal reflux to chest painin patients with coronary artery disease. Ann Intern Med 1992 ; 117 : 824-830（レベルⅣa）

5） Jaspersen D, Kulig M, Labenz J, et al. Prevalence of extra-oesophageal manifestations in gas-tro-oesophageal reflux disease : an analysis based on the ProGERD Study. Aliment Pharma-col Ther 2003 ; 17 : 1515-1520（レベルⅣa）

6） Schofield PM, Whorwell PJ, Brooks NH, et al. Oesophageal function in patients with anginapectoris : a comparison of patients with normal coronary angiograms and patients with coro-nary artery disease. Digestion 1989 ; 42 : 70-78（レベルⅣa）

7） Schofield PM, Brooks NH, Colgan S, et al. Left ventricular function and oesophageal func-tion in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. Br Heart J 1987 ; 58 :218-224（レベルⅣa）

8）Cremonini F, Wise J, Moayyedi P, et al. Diagnostic and therapeutic use of proton pumpinhibitors in non-cardiac chest pain : a metaanalysis. Am J Gastroenterol 2005 ; 100 : 1226-1232（レベルⅠ）

98

7 食道外症状


文　献

CQ7-02 GERDにより慢性咳嗽が生じることがあるか？


食道内への酸逆流（GER）が呼吸器疾患などの明らかな原因がない慢性咳嗽の原因となる場合があるか否かに関しては，食道内への酸還流による直接的な検討，横断的に GERDに咳嗽が合併する頻度からの検討などが行われてきた．文献 1は原因不明の慢性咳嗽を有しpHモニタリングで GERが証明されている例とコントロール例に食道内酸負荷を行ったところ，前者で有意に咳の回数，程度とも増強したと報告している．文献 2では逆流症状を訴えて受診した 6,215 例中，慢性咳嗽は 13.0 ％と高頻度にみられたと報告している．介入

❶

99


2 慢性咳嗽



解　説

的手法で GERDと慢性咳嗽の関連を検討した研究として，GERDに対する生活指導や酸分泌抑制薬による治療で慢性咳嗽が改善したとの報告，腹腔鏡下の噴門形成術により合併する慢性咳嗽が改善したなどの報告がある．


GERDを伴う原因不明の慢性咳嗽に対する PPIの効果をプラセボと比較した試験では，PPIの効果ありとする研究がある反面，PPIとプラセボの効果をクロスオーバー法で比較すると，投与の順番により PPIとプラセボの効果に一定の傾向がみられないとする研究など結果が一致しておらず，これらの研究のメタアナリシスでも原因不明の慢性咳嗽に対するPPIの効果は乏しいか，あっても限定的であると結論づけされ，今後も症例数や試験デザインを統一した更なる検討が必要であると考えられる．

検索式で 187 の文献が検索され，うち 10 編が採用された．1） Ing AJ, Ngu MC, Breslin AB. Pathogenesis of chronic persistent cough associated with gas-

troesophageal reflux. Am J Respir Crit Care Med 1994 ; 149 : 160-167（レベルⅡ）2） Jaspersen D, Kulig M, Labenz J, et al. Prevalence of extra-oesophageal manifestations in gas-

tro-oesophageal reflux disease : an analysis based on the ProGERD Study. Aliment Pharma-col Ther 2003 ; 17 : 1515-1520（レベルⅣa）

3）Palombini BC, Villanova CA, Araújo E, et al. A pathogenic triad in chronic cough : asthma,postnasal drip syndrome, and gastroesophageal reflux disease. Chest 1999 ; 116 : 279-284（レベルⅣb）

4）Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ, et al. Predictive values of the character, timing, and complica-tions of chronic cough in diagnosing its cause. Arch Intern Med 1996 ; 156 : 997-1003（レベルⅣb）

5） Jaspersen D, Labenz J, Willich SN, et al. Long-term clinical course of extra-oesophageal man-ifestations in patients with gastro-oesophageal reflux disease : a prospective follow-upanalysis based on the ProGERD study. Dig Liver Dis 2006 ; 38 : 233-238（レベルⅣa）

6）Allen CJ, Anvari M. Does laparoscopic fundoplication provide long-term control of gastroe-sophageal reflux related cough？ Surg Endosc 2004 ; 18 : 633-637（レベルⅣa）

7）Chang AB, Lasserson TJ, Gaffney J, et al. Gastro-oesophageal reflux treatment for prolongednon-specific cough in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2006 ; CD004823（レベルⅠ）

8）Chang AB, Lasserson TJ, Kiljander TO, et al. Systematic review and meta-analysis of ran-domised controlled trials of gastro-oesophageal reflux interventions for chronic cough asso-ciated with gastro-oesophageal reflux. BMJ 2006 ; 332 : 11-17（レベルⅠ）

9）Ours TM, Kavuru MS, Schilz RJ, et al. A prospective evaluation of esophageal testing and a

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100

7 食道外症状


文　献

double-blind, randomized study of omeprazole in a diagnostic and therapeutic algorithm forchronic cough. Am J Gastroenterol 1999 ; 94 : 3131-3138（レベルⅡ）

10）Kiljander TO, Salomaa ER, Hietanen EK, et al. Chronic cough and gastro-oesophageal reflux :a double-blind placebo-controlled study with omeprazole. Eur Respir J 2000 ; 16 : 633-638（レベルⅡ）

2．慢性咳嗽

101


CQ7-03 GERDにより慢性咽喉頭炎（自覚症状のみも含む）が生じることがあるか？

GERDが咽喉頭炎や咽喉頭症状の原因となることがあるか否かに関しては，多数のGERD

例における咽喉頭炎の合併頻度のリスク比が非 GERD例より高いとの検討 1），2チャンネルの pHモニタリングを用いた検討で，咽喉頭炎・症状を有する例では高率に喉頭レベルまでの酸逆流がみられたが，必ずしも胸やけなどの定型的逆流症状を伴ってはいなかった 10）との肯定的な報告がみられる．一方，PPIによる治療で咽喉頭炎や咽喉頭症状の改善がみられるかに関する検討では，PPIにより喉頭炎が改善したとの報告 3）がある反面，喉頭炎または症状の改善に PPIとプラセボで差がみられなかったとの報告が多い 5-7）．しかし，喉頭炎の症状改善には有効だが喉頭炎自体の改善効果には差がないとの報告や 9），急性症状には PPIが有効であるが長期投与の症状改善効果は疑問であるとの報告もみられ 8），PPIの

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7 食道外症状


3 咽喉頭症状



解　説

効果に関しては現時点では確定していないと考えざるを得ない．

検索式で 78 の文献が検索され，そのうち 9編が採用された．さらに 1論文が検索式外で追加された．1） Jaspersen D, Kulig M, Labenz J, et al. Prevalence of extra-oesophageal manifestations in gas-

tro-oesophageal reflux disease : an analysis based on the ProGERD Study. Aliment Pharma-col Ther 2003 ; 17 : 1515-1520（レベルⅣa）

2） el-Serag HB, Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease withesophagitis in United States military veterans. Gastroenterology 1997 ; 113 : 755-760（レベルⅣb）

3）Williams RB, Szczesniak MM, Maclean JC, et al. Predictors of outcome in an open label, ther-apeutic trial of high-dose omeprazole in laryngitis. Am J Gastroenterol 2004 ; 99 : 777-785（レベルⅣa）

4）El-Serag HB, Gilger M, Kuebeler M, et al. Extraesophageal associations of gastroesophagealreflux disease in children without neurologic defects. Gastroenterology 2001 ; 121 : 1294-1299（レベルⅣb）

5）Qadeer MA, Phillips CO, Lopez AR, et al. Proton pump inhibitor therapy for suspectedGERD-related chronic laryngitis : a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gas-troenterol 2006 ; 101 : 2646-2654（レベルⅠ）

6）Vaezi MF, Richter JE, Stasney CR, et al. Treatment of chronic posterior laryngitis withesomeprazole. Laryngoscope 2006 ; 116 : 254-260（レベルⅡ）

7） Steward DL, Wilson KM, Kelly DH, et al. Proton pump inhibitor therapy for chronic laryn-go-pharyngitis : a randomized placebo-control trial. Otolaryngol Head Neck Surg 2006 ; 131 :342-350（レベルⅡ）

8）Eherer AJ, Habermann W, Hammer HF, et al. Effect of pantoprazole on the course of reflux-associated laryngitis : a placebo-controlled double-blind crossover study. Scand J Gastroen-terol 2003 ; 38 ; 462-467（レベルⅡ）

9）El-Serag HB, Lee P, Buchner A, et al. Lansoprazole treatment of patients with chronic idio-pathic laryngitis : a placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2001 ; 96 : 979-983（レベルⅡ）

10） Issing WJ, Tauber S, Folwaczny C, et al. Impact of 24-hour intraesophageal pH monitoringwith 2 channels in the diagnosis of reflux-induced otolaryngologic disorders. Laryngorhi-nootologie. 2003 ; 82 : 347-352（レベルⅣb）（検索式外文献）

3．咽喉頭症状

103


文　献

CQ7-04 GERDにより喘息が生じることがあるか？


喘息と GERDが合併しやすいか否かについては多くの横断的な研究が行われている．GERD症状を有する 3,153 例と GERD症状のない 40,210 例を比較したノルウェーの研究では，GERD症状がある例はない例に比べて 1.6 倍喘息の有病率が高いとされている 1）．反対

❶

104

7 食道外症状


4 喘　息



解　説

に喘息例 261 例と対照 218 例を比較した米国の研究では，胸やけ症状は喘息例の 71％，対照群の 51％に，呑酸症状は喘息例の 45％，対照群の 30％に認められ喘息例に GERD症状が多いとしている 2）．一方，GERD例に喘息の合併は多いが統計的に有意差には達しなかったとする報告もある 9）．2007 年に発表された 28 の研究をまとめたシステマティックレビューでは，喘息例に GERD症状がある例が 59.2％であるのに対して非喘息例では 38.1％であること，反対に GERD例に喘息が合併する頻度が 4.6％であるのに対して，非 GERD

例では 3.9％であり喘息と GERDには関連があるとしている 6）．さらに 2005 年に発表されたコホート研究 7）では，GERD 5,653 例，喘息 9,712 例を 3年間経過観察し GERD例に喘息が出現するリスクは 1.2（0.9～1.6）倍高いこと，反対に喘息例に GERDが出現するリスクは 1.5（1.2～1.8）倍高いことが示されている．これらのエビデンスから，喘息と GERDが合併するリスクは有意に高いと考えられる．ただし，一方が他方の原因となっているのか否かについては十分なエビデンスがない．


GERDの治療，特に薬物による胃酸分泌抑制療法が喘息例の症状や検査データを改善するか否かについては多数の研究が行われている．ところが，それぞれの研究の対象集団，治療薬の種類や投与量，評価項目，評価までの期間などがさまざまであり，各研究の結論も一致していない．このため 1998 年，2001 年，2003 年，2005 年にシステマティックレビューが行われ報告がなされている 10-13）．2005 年のシステマティックレビューでは喘息に対して無作為化，二重盲検，プラセボコントロール試験で PPIまたはプラセボを投与した1994～2002 年までの 7つの研究がレビューされている．評価項目は喘息症状，ピークフロー，1秒率とさまざまで，投与期間も 4週間から 24 週間までにわたっている．7つの研究のうち，5つの研究では PPIはプラセボに比較してどれかの評価項目で有効であり，2つの研究ではどの項目でも有効でなかったとされている．ただこの 2つの研究では PPIの投与量が比較的少なかったり，COPD（慢性閉塞性肺疾患）例が対象例の一部とされており問題点があると考えられる．いずれにしろシステマティックレビューを行っても確定的な結論は得にくく，また全ての喘息例で胃酸分泌抑制療法が有効であるわけではない．ただ，一部の喘息例で GERD治療が有効なことは多くの報告で示されており，今後，どのような喘息例が GERD治療に反応しやすいのかを明確にしていくことが必要である．


GERDを有する喘息例と有しない喘息例で酸分泌抑制療法の喘息症状やピークフローなどの検査データに及ぼす影響を検討した 4つの非無作為化試験の結果が報告されている．文献 29 ではラベプラゾール 20mgを 8週間，文献 30 ではランソプラゾール 30mgを 8週間，文献 31 ではエソメプラゾール 40mgを 3ヵ月間投与し，それぞれ GERD合併例のほ

❸

❷

4．喘　息

105


うが非合併例よりも，ピークフローや 1秒率の改善が著明であったとしている．文献 32 では，ランソプラゾール 30mgに加えてシサプリドの投与を行いロサンゼルス分類 grade C，Dの逆流性食道炎（びらん性 GERD）を有する例ではピークフローと喘息治療目的の吸入薬の使用量が減ったが，逆流性食道炎がない例や grade A，Bでは効果はみられなかったと報告している．それぞれ 53 例，30 例，126 例，72 例を対象とした研究であり 4つの研究の結論も一致しており，GERDを有する喘息例に対して PPIは有効な場合が多いと結論してよいと考えられる．

4．ステートメント 25,27,33）

逆流防止手術の喘息に対する効果に関しては 1999 年にシステマティックレビューが報告されている 33）．このレビューでは 24 の論文がレビューされているが，このうち 2論文のみが無作為化試験の報告で，そのうちの 1つが 90 例の喘息症状を有する例を 30 例ずつ，逆流防止手術，シメチジン投薬，プラセボへと割り振った無作為化試験 25）である．結果は逆流防止手術とシメチジン群では，症状，喘息治療薬の使用，1秒量が改善したとされている．また無作為化されていない 22 の論文を加えた全体解析では逆流防止手術は喘息症状，喘息用の薬剤使用をそれぞれ 79％，88％において改善したが，肺機能の改善は 27％にのみみられたとされている．その後 2002 年に報告された検討 27）では，62 例の GERDと喘息を有する例を無作為に手術群（Nissen fundoplication），薬物治療群（ラニチジン），コントロール（オンデマンドで制酸薬のみ）の 3群に割り付けて治療を行い，2年後に喘息症状について評価を行っている．2年後に手術群では 74.9％，ラニチジン群で 9.1％，コントロール群で 4.2％に喘息症状の著明な改善を認めている．無作為化試験を行っている文献 25 の対象としている例の多く，文献 27 の対象例の全てがGERDを有する喘息例であるため，少なくとも GERDを合併した喘息例の自覚症状や肺機能検査が逆流防止手術で改善する場合はあると考えられる．GERDを合併しない喘息例に逆流防止手術が有効かどうかについてはエビデンスが十分ではない．

検索式で 202 の文献が検索され，そのうち 31 編が採用された．さらに 2論文が検索式外で追加された（文献番号青字は日本人の論文）．1）Nordenstedt H, Nilsson M, Johansson S, et al. The relation between gastroesophageal reflux

and respiratory symptoms in a population-based study : the Nord-Trøndelag health survey.Chest. 2006 ; 129 : 1051-1056（レベルⅣa）

2） Sontag SJ, O’Connell S, Miller TQ, et al. Asthmatics have more nocturnal gasping and refluxsymptoms than nonasthmatics, and they are related to bedtime eating. Am J Gastroenterol

❹

106

7 食道外症状


文　献

2004 ; 99 : 789-796（レベルⅣb）3） Field SK, Underwood M, Brant R, et al. Prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in

asthma. Chest. 1996 ; 109 : 316-322（レベルⅣb）4）El-Serag HB, Gilger M, Kuebeler M, et al. Extraesophageal associations of gastroesophageal

reflux disease in children without neurologic defects. Gastroenterology 2001 ; 121 : 1294-1299（レベルⅣb）

5）Riccioni G, Della Vecchia R, Menna V, et al. Prevalence of bronchial asthma in patients withendoscopically-documented esophagitis. Ann Clin Lab Sci. 2004 ; 34 : 94-98（レベルⅣb）

6）Havemann BD, Henderson CA, El-Serag HB. The association between gastro-oesophagealreflux disease and asthma : a systematic review. Gut 2007 ; 56 : 1654-1664（レベルⅣa）

7）Ruigómez A, Rodríguez LA, Wallander MA, et al. Gastroesophageal reflux disease and asth-ma : a longitudinal study in UK general practice. Chest. 2005 ; 128 : 85-93（レベルⅣa）

8）Chunlertrith K, Boonsawat W, Zaeoue U. Prevalence of gastroesophageal reflux symptoms inasthma patients at Srinagarind Hospital. J Med Assoc Thai 2005 ; 88 : 668-671（レベルⅣb）

9）Locke GR 3rd, Talley NJ, Fett SL, et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophagealreflux : a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 1997 ;112 : 1448-1456（レベルⅣb）

10）Hungin AP, Raghunath AS, Wiklund I. Beyond heartburn : a systematic review of the extra-oesophageal spectrum of reflux-induced disease. Fam Pract 2005 ; 22 : 591-603（レベルⅠ）

11）Gibson PG, Henry RL, Coughlan JL, et al. Gastro-oesophageal reflux treatment for asthma inadults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2003 ; (2) : CD001496（レベルⅠ）

12）Coughlan JL, Gibson PG, Henry RL. Medical treatment for reflux oesophagitis does not con-sistently improve asthma control : a systematic review. Thorax 2001 ; 56 : 198-204（レベルⅠ）

13） Field SK, Sutherland LR. Does medical antireflux therapy improve asthma in asthmaticswith gastroesophageal reflux? : a critical review of the literature. Chest 1998 ; 114 : 275-283（レベルⅠ）（検索式外文献）

14）Littner MR, Leung FW, Ballard ED 2nd, et al. Effects of 24 weeks of lansoprazole therapy onasthma symptoms, exacerbations, quality of life, and pulmonary function in adult asthmaticpatients with acid reflux symptoms. Chest 2005 ; 128 : 1128-1135（レベルⅡ）

15） Shimizu Y, Dobashi K, Kobayashi S, et al. A proton pump inhibitor, lansoprazole, amelio-rates asthma symptoms in asthmatic patients with gastroesophageal reflux disease. Tohoku JExp Med 2006 ; 209 : 181-189（レベルⅡ）

16） Jiang SP, Liang RY, Zeng ZY, et al. Effects of antireflux treatment on bronchial hyper-respon-siveness and lung function in asthmatic patients with gastroesophageal reflux disease.World J Gastroenterol 2003 ; 9 : 1123-1125（レベルⅡ）

17）Kiljander TO, Salomaa ER, Hietanen EK, et al. Gastroesophageal reflux in asthmatics : a dou-ble-blind, placebo-controlled crossover study with omeprazole. Chest 1999 ; 116 : 1257-1264.Erratum in : Chest 2001 ; 120 : 691（レベルⅡ）

18）Kiljander T, Salomaa ER, Hietanen E, et al. Asthma and gastro-oesophageal reflux : can theresponse to anti-reflux therapy be predicted? Respir Med 2001 ; 95 : 387-392（レベルⅡ）

19）Teichtahl H, Kronborg IJ, Yeomans ND, et al. Adult asthma and gastro-oesophageal reflux :the effects of omeprazole therapy on asthma. Aust N Z J Med 1996 ; 26 : 671-676（レベルⅡ）

20）Levin TR, Sperling RM, McQuaid KR. Omeprazole improves peak expiratory flow rate andquality of life in asthmatics with gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 1998 ; 93 :1060-1063（レベルⅡ）

21）Boeree MJ, Peters FT, Postma DS, et al. No effects of high-dose omeprazole in patients withsevere airway hyperresponsiveness and (a)symptomatic gastro-oesophageal reflux. Eur

4．喘　息

107


Respir J 1998 ; 11 : 1070-1074（レベルⅡ）22） Størdal K, Johannesdottir GB, Bentsen BS, et al. Acid suppression does not change respirato-

ry symptoms in children with asthma and gastro-oesophageal reflux disease. Arch Dis Child2005 ; 90 : 956-960（レベルⅡ）

23） Ford GA, Oliver PS, Prior JS, et al. Omeprazole in the treatment of asthmatics with nocturnalsymptoms and gastro-oesophageal reflux : a placebo-controlled cross-over study. PostgradMed J 1994 ; 70 : 350-354（レベルⅡ）

24）野上裕子，上川路信博，下田照文，ほか．気管支喘息における胃食道逆流症の合併―QUEST問診票を用いて．日胸臨 2007 ; 66 : 684-690（レベルⅢ）

25）Larrain A, Carrasco E, Galleguillos F, et al. Medical and surgical treatment of nonallergicasthma associated with gastroesophageal reflux. Chest 1991 ; 99 : 1330-1335（レベルⅡ）

26）Gustafsson PM, Kjellman NI, Tibbling L. A trial of ranitidine in asthmatic children and ado-lescents with or without pathological gastro-oesophageal reflux. Eur Respir J. 1992 ; 5 : 201-206（レベルⅡ）

27） Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Asthmatics with gastroesophageal reflux : longterm results of a randomized trial of medical and surgical antireflux therapies. Am J Gas-troenterol. 2003 ; 98 : 987-999（レベルⅡ）

28）Nagel RA, Brown P, Perks WH, et al. Ambulatory pH monitoring of gastro-oesophagealreflux in ”morning dipper” asthmatics. BMJ 1988 ; 297 : 1371-1373（レベルⅡ）

29）Tsugeno H, Mizuno M, Fujiki S, et al. A proton-pump inhibitor, rabeprazole, improves venti-latory function in patients with asthma associated with gastroesophageal reflux. Scand J Gas-troenterol 2003 ; 38 : 456-461（レベルⅢ）

30）Wong CH, Chua CJ, Liam CK, et al. Gastro-oesophageal reflux disease in ‘difficult-to-control’asthma : prevalence and response to treatment with acid suppressive therapy. Aliment Phar-macol Ther 2006 ; 23 : 1321-1327（レベルⅢ）

31）Böcskei C, Viczián M, Böcskei R, et al. The influence of gastroesophageal reflux disease andits treatment on asthmatic cough. Lung 2005 ; 183 : 53-62（レベルⅢ）

32）Nakase H, Itani T, Mimura J, et al. Relationship between asthma and gastro-oesophagealreflux : significance of endoscopic grade of reflux oesophagitis in adult asthmatics. J Gas-troenterol Hepatol 1999 ; 14 : 715-722（レベルⅢ）

33） Field SK, Gelfand GA, McFadden SD. The effects of antireflux surgery on asthmatics withgastroesophageal reflux. Chest. 1999 ; 116 : 766-774（レベルⅠ）（検索式外文献）

108

7 食道外症状


CQ7-05 GERDにより睡眠障害が生じることがあるか？

GERDが睡眠障害の原因となりうるか否かに関しては多くの横断的な研究が行われている 1-9）．ヨーロッパの 3ヵ国で無作為に選ばれた 2,202 名の一般人を対象とした検討では，酸逆流症状のある人は，ない人に比べて日中の眠気を訴える率が 2.58 倍高いと報告されている 7）．また日本で行われた 475 名の関西ラグビー協会の全員を対象とした研究でもQUEST 4 点以上の例には不眠が多いと報告されている 6）．さらに GERD症状を週に 3回以上経験している 48 例を対象とした米国での研究では pHモニタリング検査で得られた酸逆流と睡眠障害との間に正の相関があることも報告されている 9）．一方，GERDに関連して睡眠障害と夜間の胸やけ症状を有する 675 例をエソメプラゾール 40mg，20mg，プラセボの 3群に多施設で無作為に割り付けた二重盲検，プラセボコントロール研究では，エソメプラゾール投与群は 40mgでも 20mgでも 4週間の投与で睡眠障害をプラセボ群に比べて

109


5 睡眠障害



解　説

著明に改善することが示されている 1）．このようなエビデンスから，胃食道酸逆流は睡眠障害の原因となり，PPIにより改善する場合があるといえる．

検索式で 72 の文献が検索され，そのうち 8編が採用された．さらに 1論文が検索式外で追加された（文献番号青字は日本人の論文）．1） Johnson DA, Orr WC, Crawley JA, et al. Effect of esomeprazole on nighttime heartburn and

sleep quality in patients with GERD : a randomized, placebo-controlled trial. Am J Gastroen-terol 2005 ; 100 : 1914-1922（レベルⅡ）（検索式外文献）

2）Chand N, Johnson DA, Tabangin M, et al. Sleep dysfunction in patients with gastro-oesophageal reflux disease : prevalence and response to GERD therapy, a pilot study. Ali-ment Pharmacol Ther 2004 ; 20 : 969-974（レベルⅢ）

3）Cohen JA, Arain A, Harris PA, et al. Surgical trial investigating nocturnal gastroesophagealreflux and sleep (STINGERS). Surg Endosc. 2003 ; 17 : 394-400（レベルⅢ）

4）Gislason T, Janson C, Vermeire P, et al. Respiratory symptoms and nocturnal gastroe-sophageal reflux : a population-based study of young adults in three European countries.Chest 2002 ; 121 : 158-163（レベルⅣb）

5）Powitzky ES, Khaitan L, Garrett CG, et al. Symptoms, quality of life, videolaryngoscopy, andtwenty-four-hour triple-probe pH monitoring in patients with typical and extraesophagealreflux. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003 ; 112 : 859-65（レベルⅣb）

6） Suganuma N, Shigedo Y, Adachi H, et al. Association of gastroesophageal reflux diseasewith weight gain and apnea, and their disturbance on sleep. Psychiatry Clin Neurosci 2001 ;55 : 255-256（レベルⅣb）

7） Janson C, Gislason T, De Backer W, et al. Daytime sleepiness, snoring and gastro-oesophageal reflux amongst young adults in three European countries. J Intern Med 1995 ;237 : 277-285（レベルⅣb）

8）Guda N, Partington S, Vakil N. Symptomatic gastro-oesophageal reflux, arousals and sleepquality in patients undergoing polysomnography for possible obstructive sleep apnoea. Ali-ment Pharmacol Ther 2004 ; 20 : 1153-1159（レベルⅣb）

9）Dickman R, Green C, Fass SS, et al. Relationships between sleep quality and pH monitoringfindings in persons with gastroesophageal reflux disease. J Clin Sleep Med 2007 ; 3 : 505-513（レベルⅣb）

110

7 食道外症状


文　献

CQ7-06 GERDによりその他の食道外症状が生じることがあるか？

111


6 その他の食道外症状



1．ステートメント 1,2）

dental erosion（歯牙酸食）と GERDの関係については 2003 年にスペインで GERDを有する 181 例と有しない 72 例を比較したケースコントロール研究が報告され 2），GERD例の47.5％，非 GERD例の 12.5％に dental erosionが発見されたと報告されている．2007 年に報告されたレビューでは文献 2の研究を含む 4つのケースコントロール研究，3つの横断研究，2つの観察的研究がまとめて報告されている 1）．この中で検討された 4つのケースコントロール研究はいずれも対照群に比べて GERD例で dental erosionの頻度が高いとする結果となっている．4つのケースコントロール研究では GERD例として 106～181 例が，対照として 31～100 例が用いられている．歯のエナメル質のヒドロキシアパタイトは pHが5.5 以下となると溶解しうるとされている．口腔内への逆流胃酸は唾液によって中和されるが GERD例では唾液分泌が減少しているとする報告もある．dental erosionの原因は多因子的で確定は困難であるが dental erosionのひとつの原因として GERDがあるということはできる．


副鼻腔炎とGERDの関係については，1981～1994 年に米国の退役軍人（VA）病院を退院した 10,1366 例を対象とした横断的研究が 1997 年に報告されており，逆流性食道炎や食道狭窄を有する例はオッズ比 1.60（1.51～1.70）のリスクで副鼻腔炎を合併しやすいとされている 3）．2006 年に発表された報告では 20 例の再発性の副鼻腔炎例と 20 例の健常者に 24 時間の pHモニタリング検査を行い副鼻腔炎群で食道内酸逆流時間が 10 倍程度長いとされている 4）．また，検索式ではみつけることができなかったが，El-Serag HBら a）は 1,980 例のGERDを有する小児と 7,920 例の GERDを有さない小児の比較を行い，GERDを有する小児は有さない小児に比較してオッズ比 2.3（1.7～3.2）で副鼻腔炎を有することが多いと報告している．これらのエビデンスより明確な機序は不明であるが，副鼻腔炎の原因のひとつとして GERDがあるといえると考える．


文献 5，6では肺線維症を有する例に pHモニタリング検査が行われ，コントロール群やGERD症状を有する喘息例よりも肺線維症を有する例のほうが著明な食道内酸逆流をもつことが報告されている．文献 7では 100 例の COPD例と 51 例のコントロール例の GERD

症状と GERD治療薬の内服の有無について検討が行われ，COPD例ではコントロール群に

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112

7 食道外症状


解　説

比べて GERD症状を有することが多く，また GERDの治療薬の内服例も多いことが示されている．さらに文献 3では 101,366 例の VA病院からの退院例を対象とした検討が行われ，逆流性食道炎や食道狭窄を有する例はオッズ比 1.36（1.25～1.48）で肺線維症を，1.26（1.09～1.47）で気管支拡張症を，1.15（1.12～1.18）で肺炎を有するリスクが高いと報告されている．さらに文献検索式で得られた論文ではないが，2～18 歳の 1,980 例の GERDを有する小児例と 7,980 例の GERDを有さない小児例を比較した報告 a）では GERDを有する小児はオッズ比 2.3（1.1～4.6）で気管支拡張症を，2.3（1.8～2.9）で肺炎を合併するリスクが高いと報告されている．これらのエビデンスよりその機序については十分な解析が行われているわけではないが，肺疾患の原因のひとつとして GERDがあるといえる．


今回の文献検索式ではヒットしなかったが，2002 年に Taskerら b）は 2～ 8歳の英国の小児 54 例の中耳の滲出液を材料としてペプシンの免疫活性を調べ 83％の例にペプシンを認めると報告している．その後米国で同様の検討が行われ 152 例の中耳炎の子供の中耳の滲出液の14.4％ 9），7～80 歳までの平均年齢 29.8 歳の慢性中耳炎例 20 例の中耳の滲出液の60％ 10）にペプシンが検出されたと報告されている．さらに，4例の GERDと慢性中耳疾患を有する例に PPIを用いた治療を行うと 4例とも中耳疾患が著明に改善したとの報告がベルギーからなされている 8）．報告は多くはなく，またエビデンスレベルもあまり高くはないが，中耳炎の原因のひとつとして GERDがあるとはいえると考えられる．


閉塞性睡眠時無呼吸症候群（obstructive sleep apnea syndrome：OSAS）と GERDの関係を検討した横断的研究ではその結果が研究間で一致していない．5つの研究 1,2,13-15）ではOSASと GERDの重症度や酸逆流と無呼吸発作の出現時間に一定の関係が認められないとされており，OSASと GERDの関係については否定的である．一方，4つの研究 16-19）ではOSASと GERDの重症度の間に正の相関関係が認められたとされている．さらに 63 例のOSASと 41 例の健常者に pHモニタリングを行って食道内酸逆流を検討した報告 20）では，酸逆流回数，％ time pH＜4.0，酸クリアランスともに OSAS例に異常が多いことが示されている．さらに，この研究では 12 例のOSAS例を無作為に 2群に分け一群にはラニチジンを，一群にはプラセボを 1ヵ月間投与し，呼吸状態への影響を検討している．その結果，ラニチジンではプラセボ群に比べて睡眠中の覚醒脳波の出現が減少したと報告されている．また，検索式ではヒットしなかったが，Bortollottiら c）は 20 例の OSASと GERDを有する例を無作為にオメプラゾール群とプラセボ群に割り振った無作為化二重盲検試験を行いオメプラゾール群で無呼吸発作が減少したと報告している．さらに非無作為化試験ではあるがオメプラゾールが無呼吸発作を減少させた 21），反対にOSASと GERDを合併している

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6．その他の食道外症状

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例に CPAP治療を行うと GERD症状の改善がみられたとする報告 22-24）がある．このように OSASと GERDの関係については，まだ結論が出ているとはいえない．しかし介入試験の結果は GERDと OSASの間に関連があることを強く示すものが多く，OSASの原因のひとつとして GERDがある（レベルⅡ），また逆に GERDの原因のひとつとして OSASがある（レベルⅢ）といえる．

検索式で 76 の文献が検索され，そのうち 23 編が採用された．さらに 1論文が検索式外で追加された（文献番号青字は日本人の論文）．1） Farrokhi F, Vaezi MF. Extra-esophageal manifestations of gastroesophageal reflux. Oral Dis.2007 ; 13 : 349-359（レベルⅢ）

2）Muñoz JV, Herreros B, Sanchiz V, et al. Dental and periodontal lesions in patients with gas-tro-oesophageal reflux disease. Dig Liver Dis. 2003 ; 35 : 461-467（レベルⅣb）

3） el-Serag HB, Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease withesophagitis in United States military veterans. Gastroenterology 1997 ; 113 : 755-760（レベルⅣb）（検索式外文献）

4） Jecker P, Orloff LA, Wohlfeil M, et al. Gastroesophageal reflux disease (GERD), extrae-sophageal reflux (EER) and recurrent chronic rhinosinusitis. Eur Arch Otorhinolaryngol.2006 ; 263 : 664-667（レベルⅣb）

5）Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, et al. High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006 ; 27 : 136-142（レベルⅣb）

6）Tobin RW, Pope CE 2nd, Pellegrini CA, et al. Increased prevalence of gastroesophagealreflux in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 158 :1804-1808（レベルⅣb）

7）Mokhlesi B, Morris AL, Huang CF, et al. Increased prevalence of gastroesophageal refluxsymptoms in patients with COPD. Chest 2001 ; 119 : 1043-1048（レベルⅣb）

8）Poelmans J, Tack J, Feenstra L. Chronic middle ear disease and gastroesophageal reflux dis-ease : a causal relation? Otol Neurotol. 2001 ; 22 : 447-450（レベルⅤ）

9）He Z, O’Reilly RC, Bolling L, Soundar S, Shah M, Cook S, Schmidt RJ, Bloedon E, Mehta DI.Detection of gastric pepsin in middle ear fluid of children with otitis media. OtolaryngolHead Neck Surg. 2007 ; 137 : 59-64（レベルⅣb）

10）Crapko M, Kerschner JE, Syring M, Johnston N. Role of extra-esophageal reflux in chronicotitis media with effusion. Laryngoscope. 2007 ; 117 : 1419-1423（レベルⅣb）

11）Kim HN, Vorona RD, Winn MP, et al. Symptoms of gastro-oesophageal reflux disease andthe severity of obstructive sleep apnoea syndrome are not related in sleep disorders centerpatients. Aliment Pharmacol Ther 2005 ; 21 : 1127-1133（レベルⅣb）

12）Morse CA, Quan SF, Mays MZ, et al. Is there a relationship between obstructive sleep apneaand gastroesophageal reflux disease? Clin Gastroenterol Hepatol 2004 ; 2 : 761-768（レベルⅣb）

13）Valipour A, Makker HK, Hardy R, et al. Symptomatic gastroesophageal reflux in subjects

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7 食道外症状


文　献

with a breathing sleep disorder. Chest 2002 ; 121 : 1748-1753（レベルⅣb）14）Graf KI, Karaus M, Heinemann S, et al. Gastroesophageal reflux in patients with sleep apnea

syndrome. Z Gastroenterol 1995 ; 33 : 689-693（レベルⅣb）15）Penzel T, Becker HF, Brandenburg U, et al. Arousal in patients with gastro-oesophageal

reflux and sleep apnoea. Eur Respir J 1999 ; 14 : 1266-1270（レベルⅣb）16）Demeter P, Visy KV, Magyar P, et al. Correlation between severity of endoscopic findings

and apnea-hypopnea index in patients with gastroesophageal reflux disease and obstructivesleep apnea. World J Gastroenterol 2005 ; 11 : 839-841（レベルⅣb）

17）Wasilewska J, Kaczmarski M, et al. Sleep-related breathing disorders in small children withnocturnal acid gastro-oesophageal reflux. Rocz Akad Med Bialymst 2004 ; 49 : 98-102（レベルⅣb）

18）濱田傳重，城戸総一郎，佐々木伸夫，ほか．睡眠時無呼吸症候群（OSAS）合併逆流性食道炎患者の臨床像と治療に関する検討．消化器科 2007 ; 44 : 282-286（レベルⅣb）

19）田中春仁，蓑島靖丈，梅染佳記，ほか．閉塞型睡眠時無呼吸症候群における Frequency scalefor the symptoms of GERDを用いた胃食道逆流症の検討．Med Postgrad 2007 ; 45 : 140-144（レベルⅣb）

20） Ing AJ, Ngu MC, Breslin AB. Obstructive sleep apnea and gastroesophageal reflux. Am JMed 2000 ; 108 (Suppl 4a) : 120S-125S（レベルⅡ）

21） Senior BA, Khan M, Schwimmer C, et al. Gastroesophageal reflux and obstructive sleepapnea. Laryngoscope 2001 ; 111 : 2144-2146（レベルⅢ）

22）Kerr P, Shoenut JP, Millar T, et al. Nasal CPAP reduces gastroesophageal reflux in obstruc-tive sleep apnea syndrome. Chest 1992 ; 101 : 1539-1544（レベルⅢ）

23）Green BT, Broughton WA, O’Connor JB, et al. Marked improvement in nocturnal gastroe-sophageal reflux in a large cohort of patients with obstructive sleep apnea treated with con-tinuous positive airway pressure. Arch Intern Med 2003 ; 163 : 41-45（レベルⅢ）

24）佐藤英夫，岩島　明，河辺昌哲，ほか．睡眠時無呼吸症候群の胃食道逆流症合併と CPAPによる治療効果の検討．日呼吸管理会誌 2007 ; 14 : 491-495（レベルⅢ）

［参考文献］a）El-Serag HB, Gilger M, Kuebeler M, et al. Extraesophageal associations of gastroesophageal

reflux disease in children without neurologic defects. Gastroenterology 2001 ; 121 : 1294-1299b）Tasker A, Dettmar PW, Panetti M, et al. Reflux of gastric juice and glue ear in children.

Lancet 2002 ; 359 : 493c） Bortolotti M, Gentilini L, Morselli C, et al. Obstructive sleep apnoea is improved by a pro-

longed treatment of gastrooesophageal reflux with omeprazole. Dig Liver Dis 2006 ; 38 : 78-81

6．その他の食道外症状

115


Documents

7．食道外症状4）Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ, et al. Predictive values of the character, timing, and complica-tions of chronic cough in diagnosing its cause. Arch Intern Med